CN104853753A - 包含艾地苯醌、n-乙酰基-s-法呢基-l-半胱氨酸和麦角硫因的制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了减轻环境应激因素造成的损伤的组合物。应激因素包括但不仅限于紫外线辐射造成的损伤。该组合物包括有效量的艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。在部分实施方案中，这些组合物局部施加于人的皮肤。

Description

包含艾地苯醌、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸和麦角硫因的制剂及其用途
发明领域
本发明涉及来自环境应激因素的损伤的防护领域。
发明背景
皮肤经常受到来自多种环境应激因素的攻击，例如来自太阳的紫外线(UV)辐射。这些应激因素能够对皮肤造成损伤，损伤随着年龄的增长而积累，并能导致慢性炎症、DNA损伤和氧化应激反应(ROS)。
为了防御环境应激因素和修复这些应激因素造成的损伤，研究人员已经开发出包含某些活性成分的局部用化妆用品和皮肤病学制剂。例如，研究人员已经发现艾地苯醌是强力的抗氧化剂，能对抗皮肤衰老。由于该化合物的益处，它被包括在市售的面部精华素中。
尽管很多消费者认识到使用的益处，但是研究者们仍在寻找提供新的和改良制剂的方法，以能够预防或修复环境应激因素造成的损害。本发明针对这个目标。
发明概述
本发明提供了用于对抗皮肤损伤的制剂以及制备和使用该制剂的方法。通过本发明各种实施方案，人可获得对环境应激因素造成的损伤的保护和/或修复。
根据第一实施方案，本发明涉及制剂，其包括：(1)艾地苯醌或其衍生物；(2)N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和(3)麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
根据第二实施方案，本发明涉及预防皮肤改变或减轻对皮肤损伤的方法，包括向生物体(例如，人)施用制剂，所述制剂组包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
根据第三实施方案，本发明提供组合物或制剂在制备可用于治疗皮肤疾病状态或美容需要的药物中的用途。该药物可用于治疗有需要的个体(包括人)的炎症、降低炎症的严重性和/或延迟炎症的开始的方法，所述方法包含以下步骤：施用有效量的制剂、载体和可选的额外活性成分，所述制剂包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。在其他方面，本发明提供了治疗有需要的个体(包括人)的炎症、降低炎症的严重性和/或延迟炎症的开始的方法，所述方法包含以下步骤：施用所提供的制剂。
本发明的各个实施方案提供以下优势中的一个或多个：(1)IL-6和TNF-α协同降低；(2)通过调节MMP-1和IL-6水平获得抗衰老和抗炎益处；和(3)防御UVB诱发的晒伤细胞形成和IL-6产生。
发明具体描述
以下参考本发明各个实施方案进行详细描述，实施方案的实例显示于附图中。在以下的描述中，许多具体细节是为了提供本发明的深入理解。然而，除非另外指出或上下文中另有暗示，所述细节意图为举例，并且不应以任何方式被视为限制本发明的范围。
根据实施方案之一，本发明涉及制剂，所述制剂可以具有美容用途或皮肤病学用途，所述制剂包含：(1)艾地苯醌或其衍生物；(2)N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯；和(3)麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。术语“制剂”指的是溶液、悬液、乳膏、软膏、粉末或其他组合，例如，包含每个所述成分的混合物。此外，制剂可为固体、液体、凝胶或其组合。
本领域普通技术人员应当认识到，当提到分子或其药学上可接受的盐或酯时，该分子可以主要地或唯一地以中性pH值形式存在，主要地或唯一地以酸性形式存在(例如，具有羧酸基团)，主要地或唯一地以碱性形式存在，主要地或唯一地以盐的形式存在或不同形式的组合存在。不同形式的数量可以由标准平衡方程、制剂的环境条件和制剂的其他组分来决定。
术语“药学上可接受的盐”指的是在合理的医学判定的范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，无过大毒性、刺激、过敏反应等，并具有合理的利益/风险率的盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。此类盐能够在本发明的化合物的最终分离和纯化时原位制备，或单独地制备(例如，通过自由碱官能团与合适的有机或无机酸反应)。
可选地或另外地，盐可以于化合物制备时形成。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的例子为氨基与无机酸或有机酸形成的盐或使用本领域所用的其他方法(如离子交换)形成的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如为醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在合适的情况下，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子。
术语“药学上可接受的酯”指的是在体内水解的酯，并包括在人体内容易分解并留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，来源于药学上可接受的脂肪族羧酸的酯，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸、链烷双酸，其中有利的是，每个烷基或烯基部分不多于6个碳原子。具体的酯的例子包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。在某些实施方案中，通过酶(如酯酶)切割酯。
优选地，每种组分都以有效量存在。“有效量”指的是本领域技术人员所认可的对被施药人提供预期效果所需要的制剂的量。该量可以取决于施药的区域大小和被施药人会暴露于或已经暴露于一个或多个环境应激因素的程度。例如，在某些实施方案中，有效量可以为提供以下一项或多项所必需的量：抵御UV诱导的炎症和光损伤、减少IL-6、减少TNF-α、通过调节MMP-1和IL-6水平实现抗衰老和抗炎性质、和抵御UVB诱导的晒伤细胞制剂。“MMP-1”指的是基质金属蛋白酶。“IL-6”指的是白介素6。“TNF-α”指的是肿瘤坏死因子α。
技术人员能够通过确定单位剂量来确定本发明组合物的药学有效量。本文所用的“单位剂量”指的是产生最大效果的50％的反应所需要的本发明组合物的量(即，ED50)。单位剂量能够通过推算来源于体外或动物模型实验体系的剂量反应曲线来估算。
艾地苯醌是面部精华中的主要美容功能成分，并且它已被证实为强力的抗氧化剂，能抵御皮肤衰老。它还具有抗炎性质。术语“艾地苯醌”指的是6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4苯甲醌醇，也称为2-(10-羟癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-环己-2,5-二烯-1,4-二酮。其化学结构如下所示：
作为局部使用组合物的一部分的艾地苯醌的用途公开于U.S.6,756,045，2004年6月29日授权，通过引用并入其整体公开内容。
艾地苯醌的衍生物包括，但不仅限于，下式定义的羧酸取代衍生物以及其盐：
其中R1为C2-22，C2-10，C2-5，C14-20或C15-18直线或分支糖酸，并且其中糖酸上的两个或更多个羟基中的每个独立地被C1-22羧酸取代。优选地，糖酸上的2、3、4或5羟基中的每个独立地被C1-22羧酸取代。本发明优选的艾地苯醌化合物也可以包括更少个羟基被更长链的羧酸取代，或更多个羟基被更短链的羧酸取代。
可在本发明中使用的合适的羧酸包括单羧酸和多羧酸。羧酸可以为直链饱和羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十二酸、十六酸和十八酸)或短链不饱和单羧酸(例如，丙烯酸)。
优选地，本发明的羧酸为脂肪酸(例如，共轭脂肪酸，中链至长链饱和和不饱和单羧酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸)。本发明中使用的羧酸还包括氨基酸、酮酸(例如，丙酮酸、乙酰乙酸)、芳香羧酸(例苯甲酸、水杨酸)、双羧酸(例如，糖二酸、乙二酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、已二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸等)、三羧酸(例如，柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸(例如，均丙三羧酸、丙三酸))、α羟基羧酸(例如，乙醇酸、乳酸、羟基丙烯酸、羟丁酸、甘油酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸)和透明质酸。
“糖酸”定义为被两个或更多个羧基取代的直链或分支的、饱和的或不饱和的、取代的或非取代的C2-22(优选C2-10，更优选C2-5)烷基，其中两个或更多个羧基的羟基官能团中的每个独立地被C1-22羧酸(优选C14-20，更优选C15-18)取代。术语“分支的”指的是一个或多个低级烷基基团(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。优选地，糖酸上2、3、4或5个羟基基团中每个独立地被C1-22羧酸取代。
艾地苯醌衍生物的一个非限制例子是艾地苯醌二棕榈酰基甘油酸酯。制备艾地苯醌二棕榈酰基甘油酸酯的方法公开于U.S.8,173,703，2012年5月8日授权，通过引用将其整体公开内容并入。其化学结构如下所示：
艾地苯醌的其他衍生物可通过将其原子中的一个或多个替换为另一原子或另一组原子来形成。例如，甲氧基中的一个或两个可被替换为未取代的或取代的其他烷氧基。此外，除非另外说明或上下文另有暗示，艾地苯醌的衍生物包括艾地苯醌的药学上可接受的盐和酯。
术语麦角硫因指的是3-(2-磺酰亚基-1,3-二氢咪唑-4-基)-2-(三甲基铵基)丙酸酯。其化学结构如下所示：
麦角硫因具有自由基清除能力。因此，它可有利地用于修复环境应激因素(如UV辐射和其他致癌物)造成的损伤。
N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸市售为ArazineTM，表现出抗炎性质，抑制促炎性介质的释放和炎性细胞的迁移以及活化。其单独在局部施用时能够抑制UVA或UVB诱导的局部炎症。其化学结构如下所示：
N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸为半胱氨酸衍生物。如U.S.5,043,268(1991年8月27日授权，通过引用并入其公开内容)所述，N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸，作为一类半胱氨酸衍生物，具有作为特定类型甲基转移酶(异戊二烯基半胱氨酸甲基转移酶)底物的功能。这些酶催化甲基从S-腺苷甲硫胺酸转移到蛋白质和多肽的C末端羧基，所述蛋白质和多肽包括在C末端具有异戊烯基半胱氨酸残基的GTP结合蛋白。N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸通过作为超过天然底物的优先底物起作用来抑制上述酶。N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸的活性进一步描述于US 2010/0247461A1，2010年9月30日授权，通过引用将其整体公开内容并入。
在某些实施方案中，N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸在复合物中与结合伴侣相联，而在其他实施方案中，它不与结合伴侣相联。在本文中，术语“结合伴侣”指的是在复合物中与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物非共价相联的物质。在某些实施方案中，结合伴侣和N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物之间的联合在水溶液中稳定。在某些实施方案中，结合伴侣和N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物之间的联合在水溶液中不稳定。在某些实施方案中，结合伴侣和N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物之间的联合表现为配位复合物的形式。在某些实施方案中，结合伴侣为金属、锝同位素、包含碱性氮的小分子、局部镇痛剂、鸦片类、吗啡模拟物、抗癌剂和/或降眼压剂。结合伴侣和复合物的实例描述于U.S.2010/0247461(2010年9月30日授权，通过引用将其并入)的[0178]–[0222]段。
在某些实施方案中，艾地苯醌或其衍生物的量为基于作为其中一部分的制剂的总重量的0.0001–5.0wt.％、0.001–5.0wt.％、0.01–5.0wt.％、0.1–5.0wt.％、1.0–5.0wt.％或2.0–4.0wt.％。
在某些实施方案中，N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的量为基于作为其中一部分的制剂的总重量的0.0001–10.0wt.％、0.001–10.0wt.％、0.01–10.0wt.％、0.1–10.0wt.％，1.0–10.0wt.％、2.0–8.0wt.％或4.0–6.0wt.％。
在某些实施方案中，麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯的量为基于作为其中一部分的制剂的总重量的0.0001–10.0wt.％、0.001–10.0wt.％、0.01–10.0wt.％、0.1–10.0wt.％、1.0–10.0wt.％、2.0–8.0wt.％或4.0–6.0wt.％。
以非限制性举例的方式，在某些实施方案中，艾地苯醌或其衍生物与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及与麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯的重量比为大约1:0.5-3:0.5-3，或1:1.5-3:1.5-3，例如大约1:2:2。在其他实施方案中，各个组分以大致相同的摩尔比存在，或艾地苯醌或其衍生物与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及与麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯的摩尔比为大约1:0.5-3:0.5-3或1:1.5-3:1.5-3。
通过将艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯(统称“活性成分”)组合在一起，抑制促炎症细胞因子的UV诱导的程度高于基于这些化合物各自的已知活性所预期的程度。
当艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯组合在一起后施用于人时，在对UVB的损伤作用的反应方面有协同效应。相比于未照射细胞的对照组，该效应可减少UVB诱导的IL-6和TNF-α的表达。出人意料的是，当三种化合物一个接一个依次加入细胞时，未观察到该效应，这表明这些要素当共同配制并施用时展示了显著高于单独施用时的抗炎性。例如，这些活性成分的调和物的预混合可施加于包含表1中的一种或多种(如果不是全部的话)成分的精华素。表1的第二列列举了成分的示例性重量百分比。第三列提供了这些成分的范围。本领域常规技术人员可很容易理解，第三列中的泛范围包括第二列中的例子为一个端点值(即，范围的下端点值或上端点值)、另一个端点由第三列中的端点值之一定义的子范围。
制剂也可包含载体，如药学上可接受的载体。载体是用于递送制剂的试剂或介质，并且可被称为赋形剂。优选地，载体具有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用。(药学上的)载体可为，但不限于，结合剂(例如，糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素等)，填充剂(例如，乳糖和其他糖类，微晶纤维素，果胶，明胶，硫酸钙，乙基纤维素，聚丙烯酸酯，磷酸氢钙等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，硅土，胶体二氧化硅，硬脂酸，金属硬脂酸盐，氢化植物油，玉米淀粉，聚乙二醇，苯酸钠，乙酸钠等)，崩解剂(例如，淀粉，甘醇酸淀粉钠等)。本发明组合物的其他合适的(药学上的)载体包括，但不限于，水，盐溶液，乙醇，聚乙二醇，明胶，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，硅酸，粘性石蜡，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。
任选地，制剂包含保湿剂。本文使用的“保湿剂”指的是能增加或恢复皮肤或粘膜湿度的物质。本发明中合适的保湿剂(经常被称为湿润剂)的典型实例包括，但不限于，胍，乙醇酸和乙醇酸盐，各种形式的芦荟物质，尿囊素，尿唑，聚羟基乙醇(如山梨醇，甘油，已三醇，聚丙二醇，丁二醇，己二醇等)，聚乙二醇，糖类和淀粉及它们的衍生物，透明质酸，乳酰胺单乙醇胺，乙酰胺单乙醇胺，以及以上的任意组合。
同样任选地，制剂可包含香料。本文使用的“香料”指的是具有令人愉快芳香的物质。合适的香料包括，但不限于，桉树油，樟脑合成物，薄荷油，丁香油，薰衣草，甘菊等。
如上文所述，当艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯被预混合时，可观察到协同作用结果，因此“预混调和物”的一部分，即至少所有的活性成分，在施用于细胞或生物体之前被组合在一起。当制备预混调和物时，可同时全部组合艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯，或可先组合两种成分之后再将前两种的组合与第三种成分组合。此外，精华素的所有成分或其他额外的成分可以预先组合，然后再与艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯的混合物组合，或包含精华素的一种或多种成分或其他额外成分的亚组可以与艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯组合。在某些实施方案中，混合通过机械装置，并在室温(约20–25℃)、中性pH值(约7.0)下实施。然而，因为皮肤的pH为大约5.5，因此在某些实施方案中，得到的制剂的pH值为4.0到7.0或5.0到6.0。本领域常规技术人员应当理解，pH调节剂是可用的，如己二酸，甘氨酸，柠檬酸，氢氧化钙，铝硅酸镁和缓冲液，并且这些试剂可用于调节制剂的pH。
任选地，制剂可包含一种或多种维生素或一种或多种提供理想的防晒系数的化合物或UV过滤物，例如，对氨基苯甲酸和其盐及衍生物(乙基，异丁基，甘油基；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸盐(即，o-氨基-苯甲酸盐；甲基，薄荷基，苯基，苯甲基，苯乙基，里哪基，松油基和环己烯酯)；水杨酸盐(戊烷基，苯基，辛基，苯甲基，薄荷基，甘油基和双丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和苯甲基酯，α-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(花内酯，甲基花内酯，甲基丙酮花内酯)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭，甲基七叶亭，瑞香素和糖苷，七叶苷以及瑞香苷)；碳氢化合物(二苯基丁二烯，二苯乙烯)；二苯甲基丙酮和苯甲基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3,6-二磺酸钠和2-萘酚-6,8-二磺酸钠)；二羟基萘甲酸和其盐；邻和对羟基联苯二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基，7-甲基，3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲哚，苯基苯并恶唑，甲基萘基唑和各类芳香苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐，硫酸盐，氯化物，油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐，2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；单宁酸和其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基聚羧乙烯)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；苯甲酮(苯酚，磺异苯酮，双羟苯宗，苯酰间苯二酚，2,2′,4,4′-四羟基苯甲酮，2,2′-二羟基-4,4′-二甲氧基苯甲酮，奥他苯酮；4-异丙基二甲基苯甲酮；丁基甲氧基二甲基苯甲酮；依托立林；奥克立林；[3-(4′-甲基苯亚甲基boman-2-酮)和4-异丙基-双-甲基苯甲酮，以及以上的任意组合。
在某些实施方案中，本发明的制剂除了包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯的组成中之外，还包含额外的抗氧化剂或其盐或酯，例如包括，但不局限于，抗坏血酸(维生素C)和其盐，脂肪酸抗坏血酸酯，抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸磷酸镁，抗坏血酸磷酸钠和抗坏血酸山梨酸酯)，生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚乙酸酯，生育酚的其他酯，丁基羟基苯甲酸和其盐，6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸(市售商品名)，鞣酸和其烷基酯，特别是鞣酸丙酯，尿酸和其盐及烷基酯，山梨酸和其盐，硫辛酸，胺类(例如，N,N-二乙基羟胺和氨基胍)，巯基化合物(例如，谷胱甘肽)，二羟基富马酸和其盐，甘氨酸吡酮，精氨酸吡酮，去甲二氢愈创木酸，生物类黄酮，姜黄色素，赖氨酸，蛋氨酸，脯氨酸，超氧化物歧化酶，水飞蓟素，茶提取物，葡萄皮和籽提取物，黑色素和迷迭香提取物。
另外地或可选地，制剂可进一步包含止痛剂或抗炎化合物，如布洛芬，双氯灭痛，辣椒素，水杨酸盐，酪洛芬，联苯乙酸，吡罗昔康，皮质类固醇和NSAID(非类固醇抗炎药)。皮质类固醇的例子包括但不限于，糖皮质激素，倍他米松，布地奈德，可的松，地塞米松，氢化可的松，甲强龙，强的松龙，predinose和曲安奈德。
其他制剂可进一步包含抗真菌剂。抗真菌剂的实例包括但不限于，两性霉素B，杀念珠菌素，制皮菌素，菲律宾菌素，制霉色基素，古曲霉素，哈霉素，光明霉素，美帕曲星，游霉素，制真菌素，培西洛星，真菌霉素，重氮丝氨酸，灰黄霉素，寡霉素，新霉素，咯菌素，西卡宁，杀结核菌素，绿胶霉素，布替萘芬，萘替芳，特比萘芬，联苯苄唑，布康唑，氯登妥因，氯苄达唑，氯康唑，克霉唑，益康唑，抑霉唑，芬替康唑，氟曲马唑，异康唑，酮康唑，拉诺康唑，咪康唑，奥莫康唑，奥昔康唑，舍他康唑，硫康唑，噻康唑，托西拉酯，托林达酯，托萘酯，fluconawle，依曲康唑，沙康唑，特康唑，吖啶琐辛，阿莫罗芬，珍尼柳酯，溴柳氯苯胺，丁氯柳胺，丙酸钙，氯苯甘醚，环吡酮胺，氯羟喹啉，科帕腊芬内特，地吗唑，依沙酰胺，氟胞嘧啶，哈利他唑，海克替啶，氟苯氯苯硫脲，硝呋太尔，碘化钾，丙酸，羟基吡啶硫酮，水杨酰苯胺，丙酸钠，二苯嗪硫酮，替诺尼唑，甘油醋酸酯，苄硫噻二嗪乙酸，十一碳烯酸和丙酸锌。
其他制剂可进一步包括抗病毒剂。抗病毒剂的实例包括但不限于，阿昔洛韦，西多福韦，阿糖胞苷，双脱氧腺苷酸，地达诺新，依度尿苷，泛昔洛韦，氟尿苷，更昔洛韦，碘苷，异丙肌酐，拉米夫定，玛多，喷昔洛韦，索利夫定，司他夫定，三氟尿苷，伐昔洛韦，阿糖腺苷，扎西他宾，齐多夫定，乙酰吗喃，乙酰亮氨酸，金刚烷胺，脒霉素，地拉夫定，膦甲酸，茚地那韦，干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，凯托沙，溶菌酶，甲吲噻腙，病毒灵，奈韦拉平，足叶草毒素，病毒唑，金刚烷乙胺，利托那韦2，沙奎那韦，stailimycin，维司托隆，tyromantadine，齐多夫定(AZT)和珍那佐酸。
其他制剂可包括抗瘙痒剂。合适的抗瘙痒剂包括，但不限于，甲地嗪和阿利马嗪的药学可接受的盐。
其他制剂可以包括麻醉剂。本发明中适合使用的麻醉剂的非限制性实例包括，利卡多因，丁哌卡因，氯普鲁卡因，二丁卡因，衣贴卡因，马比佛卡因，丁卡因，达克罗宁，海克卡因，普鲁卡因，可卡因，氯胺酮，丙吗卡因和苯酚的药学上可接受的盐。
其他制剂可以包括麻醉剂抗原生生物剂。抗原生生物剂为一组具有抑制原虫生长或消灭原虫的能力的化学物质，主要用来治疗原虫疾病。抗原生生物剂的实例包括但不限于，如乙胺嘧啶磺胺嘧啶和亚叶酸。
进一步地或或在其他备选方案中，制剂可包含miRNA(微RNA)或siRNA(短干扰核糖核酸)。siRNA为双链分子，由一个链形成发夹结构或两个分别的链形成。悬臂为任选的，如果存在，悬臂通常具有六个或更少的核苷酸，可存在于寡核苷酸链的任一端。双链区域通常的长度为18-30个碱基对，并且在双链区域中，通常精确互补或有一到四个错配地互补。微RNA通常为单链，长17-25个核苷酸。例如，可包含一个或多个靶向于IL-6和/或TNF-α的siRNA。
以上段落描述了本发明的制剂中任选地存在的其他活性成分。可以包含这些试剂中的一种或多种，并且如果包含，则优选以有效量存在。
得到的制剂优选为允许局部施用的形式，例如，乳霜或软膏。局部用组合物的使用可包括定期或不定期的施用于人的皮肤。例如，施用可每星期3-14次，每天一次或每天两次施于人的脸部。在某些实施方案中，施用至少一周，至少两周，至少三十天或至少六个月。例如，人可以使用他或她的手或如织物或刷子的施用工具来施用制剂。如上文所述，本发明的制剂可用于治疗炎症。术语“治疗”指的是消除、明显抑制、减缓或逆转疾病状态的进展，明显减轻症状，抵御有害刺激或整体促进健康。
通过施用局部用组合物，可提供对环境应激因素的保护，并可以修复一定损伤。影响可被减轻的环境应激因素，包括但不限于，辐射(如UVA辐射，UVB辐射，γ辐射，红外线辐射)，化学品，污染，香烟烟雾，机动车排放物，某些洗剂，某些化妆品，热，冷，风，过敏原，病毒，细菌，真菌和其他引起炎症的物质。可被修复的损伤的类型包括但不限于，炎症，皮肤变红，皮肤褐变，皮肤起皱和DNA损伤。本发明制剂起作用的方法之一为自由基清除。然而，本发明不受限于组合物减轻或抵御的损伤的类型。
除非另作说明，本文描述的各类实施方案的任何特征可与结合公开的任何其他实施方案的特征联合使用。因此，结合各种或具体实施方案描述的特征不应解释为不适于结合本文公开的其他实施方案，除非这样的排他性明确的说明或上下文中隐含。
表1：精华素配方
实施例
实施例1:制备混合物和测定效果的方法
艾地苯醌和麦角硫因从Apin Chemicals Ltd(阿宾顿，牛津，英国)和Barnet Products Corp.(Englewood Cliffs，NJ)分别获得。根据描述于2009年7月30日公开的美国专利公开号2009-0192332A1中的方法，在Signum Biosciences，Inc.(Monmouth Junction，NJ)合成ArazineTM。所有的化学品通过LC/MS(安捷伦1100)，1H和13C NMR(500MHz和125MHz，Bruker)分析，用于结构认定并通过分析型HPLC(安捷伦1200；Santa Clara，CA)确认为纯度>95％。所有其他试剂购买于SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)。有机溶剂购买于Fisher Scientific(Hampton，NH)。
为了评估对人类皮肤中UV诱导的炎症的影响，将原代细胞单层培养暴露于不同类型的UV辐射，即UVB和UVA。用UVA(350nm)照射原代人皮肤成纤维细胞(HDF)，用UVB(305nm)照射正常人表皮角质细胞(NHEK)。HDF在37℃、5％CO2下，培养于补充了10％v/v胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)基础培养基(LifeTechnologies，Grand Island，NY)(被称为补充培养基)。NHEK在37℃、5％CO2下，培养于补充了60μM钙、0.2％v/v牛垂体提取物(BPE)、5μg/ml牛胰岛素、0.18μg/ml氢化可的松、5μg/ml牛转铁蛋白、5μg/ml、0.2ng/ml人表皮生长因子的基础培养基(Life Technologies，Grand Island，NY)(被称为补充培养基)。
为了避免这些试剂在化合物处理中可能导致免疫调节作用，将细胞保持在不含生长补充剂的DMEM或基础培养基(被称为贫化培养基)。用补充培养基将细胞以3.8x 104细胞/孔的浓度接种于24孔培养板。细胞贴壁后(24小时)，培养基换成贫化培养基。
24小时后，移除贫化培养基，在一式两份孔中加入新鲜的贫化培养基，其包含0.3，1.0μM终浓度为0.1％v/v的艾地苯醌、ArazineTM、麦角硫因、激动素、硫辛酸、辅酶Q10、维生素C、维生素E。对于“混合”实验，在混合至培养基前，制备艾地苯醌，ArazineTM和麦角硫因(1:1:1摩尔比)的制剂。预处理后六小时，为了诱导促炎症反应，移除预处理培养基，并更换为磷酸盐缓冲溶液(PBS)。使用Daavlin UVResearch Unit(Bryan，OH)，在不存在化合物并且不加塑料盖的情况下，使细胞暴露于单波长UVA(350nm，12.5J/cm2)或UVB(305nm，25mJ/cm2)。
UV照射后，立即将细胞置于新鲜的贫化培养基24小时。检测细胞培养物的活力，通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS试验；Promega，Madison，WI)的还原来测定化合物和UV照射后有活力细胞的百分率。获取未照射和UV照射的细胞的培养基上清液，并通过酶联免疫吸附法(ELISA)来分析促炎症因子受刺激的释放。使用适当的蛋白标准品(BD Biosciences；SanJose，CA)，分析NHEK的白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的浓度。使用适当的蛋白标准品(R&D Systems；Minneapolis，MN)，分析HDF的IL-6(BD Biosciences)或前基质金属蛋白酶-1(前MMP-1)的浓度。
实施例2:预混合混合物与后混合混合物
NHEK细胞培养于含浓度为1μM～0.3μM的艾地苯醌，N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸和麦角硫因的培养基中，随后用UVB(25mJ/cm2)照射，以评估当施用于细胞后化合物是否产生加成效应。对照组含有未照射细胞。24小时后，通过ELISA分析细胞培养基中促炎症因子是否存在。如表2中所示，当三种化合物预混合并一起加入细胞时，产生了对UVB诱导的IL-6和TNFα表达抑制的协同作用。当三种化合物一个接一个依次加入细胞(“后混合”)，未观察到该作用。出人意料的是，全部三种化合物的“后混混合物”的活性差于各个化合物中三种化合物中的两种针对IL-6以及全部的三种组分针对TNFα的活性。因此，艾地苯醌、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸和麦角硫因当一起配制和施用时显示的抗炎性质显著高于分别施用时。
表2:
实施例3-10
在实施例3-10中，发明人使用五种环境保护因子(EPF)测定(D.H.McDaniel et al.2005JCD，4:10-17)研究了艾地苯醌、麦角硫因和N-乙酰基-法呢基-半胱氨酸的混合物(“混合物”)和其他常用抗衰老成分的抗氧化潜能。另外，发明人为了测定炎症保护因子(IPF)扩展了EPF的范围。
培养的原代正常人角质细胞(NHEK)和人皮肤成纤维细胞(HDF)暴露于能上调IL-6、TNFα和前MMP-1的产生的UVA和UVB照射。使用180分评分方法(每个测量终点20分)，结果显示，在提供抗氧化保护(因此具有抗氧化能力)和减少UV诱导的促炎症细胞因子和MMP产生方面，混合物165优于所有其他成分。测试的其它成分包括阿魏酸(130)，维生素E(95)，硫辛酸(94)，泛醌(87)，维生素C(73)和激动素(72)。考虑到混合物的强抗炎和抗氧化性质，该混合物提供了防御环境损伤导致的皮肤衰老的最优成分组合。
实施例3:自由基清除能力
该实验根据由高铁血红蛋白将2,2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)·氧化为ABTS·+的抑制能力，分析了测试组分的总体抗氧化能力。该检测涉及将750nm下的光密度(OD)抑制到与有效氧化抑制成比例的程度。EPF评分体系基于最低效用浓度，其描述于MacDaniel et al.，2005，评分按如下指定：10-3M＝5；10-4M＝15；10-5M＝20。结果提供于下文的表3：
表3
成分 有效抗氧化浓度(mM) EPF评分
混合物 0.10 15
阿魏酸 0.03 20
激动素 >3 5
硫辛酸 >3 5
辅酶Q >3 5
维生素C 0.03 20
维生素E 0.06 20
实施例4:LDL促氧化体系测量主要氧化副产物
在加入或不加入0.1mM材料的情况下，在CuSO4氧化体系下、Ham’s F-10培养基中将人LDL氧化。在与检测组分孵育24小时后，定量脂质过氧化反应，测量氯仿提取的过氧化氢，直接利用氧化还原反应，伴随铁离子从亚铁离子的产生，检测使用硫氰酸离子作为色原并表示为500nm下的光密度(OD)改变为与有效过氧化反应抑制成比例的程度，基于标准的过氧化氢溶液。结果提供于下方表4：
表4
实施例5:微粒体促氧化体系测量次要氧化副产物
在加入或不加入0.1mM检测成分的情况下，使用NADPH/ADP/Fe3+氧化体系，氧化大鼠肝微粒体。孵育24小时后定量次要氧化产物，通过测量MDA当量直接利用硫代巴比土酸反应性物质(TBARS)的产生。结果表示为532nm下的光密度(OD)改变为与有效过氧化反应抑制成比例的程度，基于1,1,3,3-四乙氧基丙烷作为MDA-TBA产生标准品。结果提供于下方表5：
表5
实施例6:UVB诱导的DNA损伤(胸腺嘧啶二聚体形成)
在每种检测成分(1μM)的存在下，将原代人表皮角质细胞(NHEK)培养6小时，之后取出，随后进行UVB照射(200mJ/cm2)。1小时后，将细胞固定，并用抗胸腺嘧啶二聚体抗体染色。通过荧光显微镜计数阳性圆形染色的细胞。未观察到对NHEK的细胞毒性。结果提供于下方表6：
表6
实施例7:UVB诱导的晒伤细胞(SBC)形成(使用EpiDermTM)
在每种检测成分的存在下，局部处理EpiDermTM插件6小时，之后取出，用200mJ/cm2UVB照射插件，24小时后，进行固定用于H&E染色。对晒伤细胞(SBC)(白箭头)的数量进行计数。所有化合物检测浓度为1mM。在显示的浓度下未观察对3D皮肤的细胞毒性。结果提供于下方表7：
表7
实施例8:UVB诱导的促炎症细胞因子释放(IL-6和TNFα)
为了检测这些抗氧化剂的抗炎性质，在每种成分的存在下，将原代人表皮角质细胞(NHEK)培养6小时。之后将这些成分移除，用25mJ/cm2UVB照射细胞。24小时后，收集培养基上清液，并通过ELISA分析IL-6和TNF-α。所有成分检测浓度为1μM。在显示的浓度下未观察到对NHEK细胞毒性。结果提供于下方表8：
表8
实施例9:UVA诱导的IL-6和MPP-1产生
为了检测这些抗氧化剂的抗炎和抗衰老性质，在每种成分的存在下，将原代人皮肤成纤维细胞(HDF)培养6小时。之后将这些成分移除，用12.5J/cm2UVA照射细胞。24小时后，收集培养基上清液，并通过ELISA分析IL-6和前-MMP-1。所有成分检测浓度为1μM。在显示的浓度下未观察到对HDF细胞毒性。结果提供于下方表9：
表9
实施例10:总EPF评分总结
下方表10提供了EPF总评分的总结。(表头上的数字指的是数据所获自的实施例)。如表所示：(1)在检测的成分中，混合物提供了对抗环境损伤引起的皮肤衰老的最佳保护；(2)混合物具有抵御UVA和UVB诱导的皮肤细胞损伤的最强检测到的抗炎活性；和(3)混合物提供了最高的环境保护因子(EPF)，因此代表了用于皮肤护理保护的有前景的新产品。
表10
试验 3 4 5 6 7 8A 8B 9A 9B TTL
混合物 15 10 20 20 20 20 20 20 20 165
阿魏酸 20 20 17 5 18 16 14 13 7 130
激动素 5 1 0 5 18 16 10 15 2 72
硫辛酸 5 2 7 15 8 14 14 13 16 94
辅酶Q 5 5 17 3 13 10 12 17 5 87
维生素C 20 1 2 6 9 4 9 17 3 73
维生素E 20 12 12 3 6 4 4 18 16 95

Claims (16)

1.制剂，其包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
2.如权利要求1所述的制剂，其中
艾地苯醌或其衍生物存在的量为基于所述制剂总重量的0.0001-5.0wt.％；
N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯存在的量为基于所述制剂总重量的0.0001-10.0wt.％；以及
麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯存在的量为基于所述制剂总重量的0.0001-10.0wt.％。
3.如权利要求2所述的制剂，其中艾地苯醌或其衍生物为：
4.预防皮肤改变的方法，所述方法包括将局部用制剂施用到所述皮肤，所述制剂包含有效量的艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
5.抑制促炎症细胞因子的UV诱导的方法，所述方法包括将权利要求1所述的制剂施用于生物体，其中所述生物体已暴露于UV辐射。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述施用是通过向所述生物体局部施用所述制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述制剂被施用于所述生物体的皮肤的区域。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述细胞因子包含IL-6或TNF-α或其组合。
9.减少晒伤细胞形成的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于生物体，其中所述生物体已暴露于UV辐射。
10.治疗炎症的方法，包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于有需要的人。
11.修复DNA损伤的方法，包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于有需要的人。
12.治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部施用于所述人的皮肤，其中所述治疗包括清除自由基。
13.治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部施用于所述人的皮肤，其中所述治疗包括抗氧化作用。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗氧化作用对抗皮肤衰老。
15.治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部施用于所述人的皮肤，其中所述治疗减轻UV诱导的促炎症细胞因子和MMP产生中的至少一项。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述治疗减轻UV诱导的促炎症细胞因子和MMP产生。
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