CN101039689A - 用于上皮相关病症的局部组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含聚异戊二烯基－蛋白质抑制剂化合物的药物、化妆品和药用化妆品局部组合物，和用于促进上皮健康和治疗上皮相关病症的方法。

Description

用于上皮相关病症的局部组合物和方法

                  相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求享有2004年6月12日提交的美国临时申请第60/579,093号的优先权权益。本申请还要求享有2005年2月14日提交的美国临时专利申请第60/652,921号的优先权权益。美国临时专利申请第60/597,093号和美国临时专利申请第60/652,921号的全部公开内容引入本文以作参考。

                       发明领域

[0002]本发明涉及包含聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的药物、化妆品和药用化妆品(cosmeceutical)局部组合物，和用于促进健康上皮和治疗上皮相关病症的方法。

                       发明背景

[0003]很多皮肤或粘膜病症或疾病是由炎症引起的，而该炎症尤其是由细菌、真菌、病毒、寄生虫、自身免疫疾病、变应原、和诸如极限温度、创伤、激素和/或有害试剂等环境条件引起的。因此，炎症可以伴随有很多潜在的病症，从干性皮肤到感染到癌症，还可以是诸如皮炎等炎性疾病症状。

[0004]炎症通常以炎症部位白细胞强烈浸润为特征，尤其是中性白细胞(多形核细胞)。这些细胞通过在血管壁处或在未受损的组织内释放毒性物质而加速组织损害。

[0005]中性白细胞浸润是由细胞-细胞通信的扩大级联引起的，该级联包括诸如G-蛋白等信号转导蛋白，该蛋白通过与很多不同的诸如膜结合受体等调控受体-转导蛋白相互作用可以促进细胞内调控和细胞通讯。为了这些相互作用得以发生，事实上包括所有G-蛋白在内的很多信号转导蛋白都必须首先进行修饰，该修饰是向所谓的CAAX盒子或相关的含半胱氨酸的序列内位于羧基末端处或羧基末端附近的半胱氨酸残基的硫醚连接中翻译后加入C15法呢基(farnesyl)或C20牻牛儿基牻牛儿基(geranylgeranyl)多类异戊二烯(polyisoprenoid)部分。由这些修饰最终生成的羧基末端多类异戊二烯半胱氨酸通过特定的膜相关的S-腺苷蛋氨酸依赖性聚异戊二烯基-S-半胱氨酰甲基转移酶进行甲酯化。可以抑制这些酶促反应或者改变诸如G-蛋白等聚异戊二烯化信号转导蛋白与和它们相互作用的蛋白调控靶或其它细胞内信号蛋白之间的相互作用的化合物可以用于减轻白细胞应答，并且在理论上可以用于治疗炎症相关的病症(参见例如Volker等人，MethodsEnzymol.，1995，250，216-225)。

[0006]一个这样的化合物是N-乙酰法呢基-半胱氨酸(AFC)。AFC已经显示出可抑制膜相关的多类异戊二烯甲基转移酶和阻断体外的某些中性白细胞、巨噬细胞和血小板应答。不幸的是，AFC需要高浓度才能发挥效力，并且预期会导致泛发的全身效应和多个副作用，因为它干扰中央细胞调控机制，典型的似乎会妨碍其体内应用。然而，由于该抑制化合物有可能高度有效，因此本领域对于包含可以作为皮肤粘膜病症的安全有效解毒剂的这些化合物的组合物还存在需求。

                      发明概述

[0007]本发明提供了治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者的上皮病症的局部组合物，该组合物包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0008]在另一个实施方案中，本文提供的是促进包括人在内的患者皮肤健康的局部组合物，该组合物包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0009]在进一步的实施方案中，本发明提供了促进包括人在内的患者皮肤健康的局部组合物，该组合物包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0010]在另一个实施方案中，本文提供的是治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者的上皮病症的局部药物组合物，该组合物包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0011]在进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者的上皮病症的局部化妆品组合物，该组合物包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0012]在另一个实施方案中，本文提供的是治疗或预防上皮相关病症的方法，该方法包括向有该需求的包括人在内的哺乳动物表面局部应用药学有效量的包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物的步骤。

[0013]在进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或预防上皮相关病症的方法，该方法包括向有该需求的包括人在内的患者表面局部应用化妆有效量的包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物的步骤。

[0014]在另一个实施方案中，本文提供的是促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，该方法包括向有该需求的包括人在内的患者表面局部应用药学有效量的包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物的步骤。

[0015]在进一步的实施方案中，本文提供的是促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，该方法包括向包括人在内的患者表面局部应用化妆有效量的包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物。

[0016]在另一个实施方案中，本发明提供了促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，该方法包括向表面局部应用化妆有效量的包括至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物。

[0017]最后，本发明提供了制备局部组合物的方法，该方法包括将至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物与载体混合的步骤。

                  附图的简要描述

[0018]图1.TPA诱导的水肿。

[0019]图2.AFC单独并不引起小鼠耳朵水肿。

[0020]图3.AFC抑制TPA-诱导的水肿。

[0021]图4.AFC治疗产生了TPA-诱导的MPO的剂量依赖性抑制。

[0022]图5.中性白细胞浸润的AFC抑制的组织学。

[0023]图6.AFC抑制TPA-诱导的中性白细胞浸润。

[0024]图7.在不同应用时间产生的TPA-诱导的MPO活性的AFC抑制。

[0025]图8A.AFC并不影响对侧赋形剂处理耳朵的TPA-诱导的MPO活性。

[0026]图8B.地塞米松用于增大对侧赋形剂处理耳朵的TPA-诱导的MPO活性的抑制。

[0027]图8C.吲哚美辛用于增大对侧赋形剂处理耳朵的TPA-诱导的MPO活性的抑制。

[0028]图9.AFC抑制AA-诱导的MPO。

[0029]图10.AFC减小TPA-诱导的红斑。

[0030]图11.抑制志愿者的接触性皮炎。

                     发明的详细描述

[0031]令人惊讶的是，发明人已验证了包含诸如AFC等聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的本发明组合物可以有效用于局部应用，来促进上皮健康或治疗上皮相关的疾病。当局部应用时，这些本发明组合物没有显示出全身效应。这些本发明组合物的安抚、润湿和清洁性质尤其用于治疗化妆病症和/或普遍用于促进皮肤健康。本发明组合物可有效地用于化妆品、药用化妆品和一般性护肤组合物中，以及药物组合物中。

[0032]短语″上皮″或″上皮的″或″上皮组织″当在通篇说明书和权利要求书中使用时，指的是包括皮肤和粘膜。因此，本发明提供了用于治疗皮肤或粘膜病症的组合物，例如但不限于鼻子、嘴、眼睛、耳朵、阴道和直肠病症。

[0033]术语″局部″指的是本发明组合物在应用位点处或在紧靠应用位点之下给药。

[0034]短语″局部应用″描述了向包括上皮表面在内的一个或多个表面上应用。″局部应用″指的是直接应用于受侵袭的表面区域。如果是液体，那么该组合物可通过倾注、点滴或喷雾应用；如果是软膏、洗剂、乳剂或凝胶等，那么可按摩应用；如果是粉末，那么可撒粉应用；如果是液体或气雾剂组合物，那么可喷雾应用；或者通过任何其它适当方式应用。

[0035]在一个实施方案中，本发明组合物是药物组合物。当用在本文中时，″药物组合物″指的是用于预防、减轻强度，治愈或在其它方面治疗靶病症或疾病的组合物。

[0036]在另一个实施方案中，本发明组合物是化妆品组合物。当用在本文中时″化妆品组合物″指的是打算按摩、倾注、喷洒或喷雾到患者或其任何部位上，引入患者或其任何部位内，或者按其它方式应用于患者或其任何部位，以清洁、美化、提高吸引力，或改变外观的组合物，或者打算用作任何该物品组分的物品，除了该术语不包括肥皂以外。

[0037]在另一个实施方案中，本发明组合物是药用化妆品组合物。当用在本文中时，术语″药用化妆品组合物″指的是既用作化妆品组合物又用作药物组合物的组合物。

[0038]在另一个实施方案中，组合物包括一种或多种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体。

[0039]当用在本文中时，″聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物″指的是可以抑制或减小诸如G-蛋白等聚异戊二烯化蛋白质活性的化合物。当用在本文中时，″G-蛋白″指的是伴随有7个跨膜区超家族受体并且参与信号转导的异源三聚体G-蛋白，和用于调节细胞程序的小GTP-结合信号转导蛋白，包括但不限于细胞支架机化、分泌和进行聚异戊二烯化的任何其它蛋白质，例如但不限于视紫红质抑制蛋白和核纤层蛋白。

[0040]不受理论限制，现有技术已知的抑制或降低G-蛋白信号转导活性的化合物尤其通过影响G-蛋白结合到相互影响调控靶蛋白的能力而起作用，该相互影响调控靶蛋白经常(虽然不总是)位于细胞膜内。为了与这些调控靶蛋白相互作用，G蛋白和相关的聚异戊二烯化蛋白要经历多次翻译后修饰，包括将硫醚连接内的法呢基或牻牛儿基牻牛儿基部分与位于其羧基末端处或接近于羧基末端的半胱氨酸残基共价相连，并将暴露的末端法呢基-或牻牛儿基牻牛儿基-S-半胱氨酰残基甲酯化。

[0041]炎性激动剂刺激某些G-蛋白的聚异戊二烯基-S-半胱氨酰残基甲酯化(Volker等人，Methods Enzymol.，1995，250，216-225)。抑制该甲酯化反应的试剂抑制G-蛋白-介导的炎症应答。结果认为聚异戊二烯基-S-半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂可用作抗炎剂(Volker等人，Methods Enzymol.，1995，250，216-225)。

[0042]G-蛋白抑制的其它优选机制在Volker，C.，Miller，R.A.，McCleary，W.R.，Rao，A.，Poenie，M.，Backer，J.M.，and Stock，J.B.(1991)，Effects of farnesyl cysteine analogs on proteincarboxyl methylation and signal transduction.J.Biol.Chem.266，21515-21522中讨论，其被引入本文作为参考。

[0043]用于本发明组合物中的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的非限制性实例描述在1992年8月27日出版的授予Jeffry B.Stock的美国专利5,043,268；1993年4月13日出版的授予Robert R.Rando的美国专利5,202,456；1998年1月6日出版的授予Yoel Kloog的美国专利5,705,528；2000年8月1日出版的授予Mechoulam等人的美国专利6,096,740；1996年5月28日出版的授予Mechoulam的美国专利5,521,215；1994年2月8日出版的授予Mechoulam的美国专利5,284,867；2002年10月8日出版的授予Kloog的美国专利6,482,086；2003年10月30日出版的美国专利申请2003/0203942A1；2002年4月6日出版的授予Nazarius S.Lamango的美国专利第6,372,793号；和Halaschek-Wiener等人的J.Invest.Dermatol.2003 Jan；120(1)：109-15中。这些文献中的每一篇都引入本文作为参考。其它化合物包括大麻素类，如Δ-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚；某些不饱和脂肪酸，如亚油酸和ω-3脂肪酸。其它有用的聚异戊二烯基-蛋白质可以在Volker，C.R..1995.Carboxyl Methylation atC-terminal S-prenyl cysteine residues.Ph.D.thesis，PrincetonUniversity，Princeton，NJ中找到。应当理解的是，显示该抑制活性的这些化合物的类似物也是有用的，同样有用的还包括具有与所述的那些化合物不同结构特征的化合物。

[0044]在一个实施方案中，优选化合物包括在美国专利5,043,268中所列的式(I)表示的那些化合物及其衍生物。

其中：

R¹是1到3个碳原子的烷基；

R²是-COX；其中，X是-OH、-OCH₃、-NH₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂或卤素；

R³是10到25个碳原子的直链或支链烷基，10到25个碳原子的直链或支链烯基，包括多不饱和链烯基；

R⁴是至少1到约25个碳原子的烷基；和

这些化合物药学可接受的盐和酯。

[0045]当用在本文中时，术语″药学可接受的盐″指的是通常由游离碱与适当有机酸或无机酸反应，或酸与适当有机碱或无机碱反应制备的盐，其中，碱性基团或酸性基团存在于本发明组合物的化合物中。

[0046]当用在本文中时，术语″烷基″指的是任选被低级烷基或环烷基取代基取代的直链或支链烃，允许有多个取代度。当用在本文中时，″环烷基″指的是任选具有一个或多个不饱和度的含有3个到12个碳原子的任选被氮、氧或硫取代的脂环烃。″环烷基″例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。

[0047]术语″直链或支链烷基″当用于R³时表示包括癸基、十一烷基、十二烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基及其支链异构体在内的基团。

[0048]术语″直链或支链烯基″指的是具有至少一个碳-碳双键的烃部分，它可以任选被氮-碳双键取代(包括多不饱和链烯基)。链烯基当用在本文中的R³时表示包括癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基及其支链异构体在内的基团，和包括十八碳-9，12-二烯基、十八碳-9，12，15-三烯基和二十碳-5，8，11，14-四烯基在内的多不饱和烯烃。

[0049]在优选实施方案中，R²是-COOH。当R²是-COOH时，想要的是碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及其取代的铵盐。

[0050]在另一个优选实施方案中，R¹是甲基。在又一个优选实施方案中，R³是法呢基。

[0051]甚至更优选地，R¹是甲基，R²是-COOH，和R³是法呢基。

[0052]在又一个优选实施方案中，R¹是甲基，X是-OCH³，和R³是法呢基。

[0053]在另一个实施方案中，本发明组合物包括选自美国专利5,202,456中所列的式II和式III的那些化合物。

(II)             (III)

W-Y-Q-Z    或    W-Y-Z

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；Y是：

其中，n＝1、2、3、4、5或6。可以理解的是，C₁...C_n代表1到6个碳，并且当存在两个或多个碳时，它们通过共价键以直链相连。共价键可为单键、双键或三键。当存在三个或多个碳时，键不必都是相同类型的键。例如，C₁可通过单键与C₂相连，C₂可通过双键与C₃相连。当存在双键或三键时，T_1′...T_n′和T_1″...T_n″中的两个或多个就消除了。T_1′...T_n′和T_1″...T_n″中的每一个独立地是：H、Fl、Br、-NHCOCH₃、-NH₂、肽(优选通过酰胺键与C_n相连；优选含10个或更少的氨基酸)、链烯基(优选通过酰胺键与C_n相连；优选含20个或更少的碳)、聚乙二醇基团(优选通过酰胺键与C_n相连)、饱和脂肪酸(优选通过酰胺键与C_n相连；优选含20个或更少的碳)或不饱和脂肪酸(优选通过酰胺键与C_n相连；优选含20个或更少的碳)、单糖(优选通过碳或氧与C_n相连)或二糖(优选通过碳或氧与C_n相连)；和Z是-COOH或其盐或酯(例如甲酯、乙酯或丙酯)。-COOH、-PO₃或-SO₃的酯比游离酸的酯更优选，因为它们更容易被细胞吸收。很多细胞具有酯酶，该酯酶可以使游离酸再生，游离酸在某些情况下是优选的。

[0054]关于法呢基和牻牛儿基牻牛儿基部分，氢通常可被氟取代，甲基通常可被溴取代。相应地，″取代的法呢基″指的是其中一个或多个氢已被氟取代或一个或多个甲基已被溴取代的法呢基部分，和″取代的牻牛儿基牻牛儿基″指的是其中一个或多个氢已被氟取代或一个或多个甲基已被溴取代的牻牛儿基牻牛儿基部分。另外，法呢基或牻牛儿基牻牛儿基内的C＝C双键可被单键取代，同时向参与的碳加入氢和/或卤素。

[0055]在优选实施方案中，用于本发明组合物中的化合物是S-法呢基半胱氨酸、N-乙酰基-S-牻牛儿基半胱氨酸、N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸(″AFC″)，还适用的是N-乙酰基-S-反式，反式-法呢基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-S-牻牛儿基牻牛儿基半胱氨酸(″AGGC″)、S-法呢基-2-巯基乙磺酸、S-法呢基硫代乙酸、S-法呢基巯基琥珀酸、S-法呢基硫代三唑、S-法呢基硫代水杨酸(″FTS″)、S-法呢基硫代琥珀酸、2-氯-5-法呢基氨基苯甲酸、2-法呢基-硫代烟酸(″FTN″)、5-氟-FTS、5-氯-FTS、4-氯-FTS、S-法呢基-甲基硫代水杨酸或其组合。

[0056]在更优选的实施方案中，本发明组合物包含一个或多个法呢基半胱氨酸、N-乙酰牻牛儿基半胱氨酸、N-乙酰法呢基半胱氨酸(″AFC″)、N-乙酰牻牛儿基牻牛儿基半胱氨酸(″AGGC″)、法呢基-2-巯基乙磺酸、法呢基硫代乙酸、法呢基巯基琥珀酸、法呢基硫代三唑、法呢基硫代琥珀酸、法呢基-硫代水杨酸(″FTS″)、2-氯-5-法呢基氨基苯甲酸、2-法呢基-硫代烟酸(″FTN″)、5-氟-FTS、5-氯-FTS、4-氯-FTS和S-法呢基-甲基硫代水杨酸。

[0057]在另一个优选实施方案中，AGGC和AFC联合使用。

[0058]在更优选的实施方案中，AFC用于本发明组合物中。

[0059]在另一个实施方案中，两个或多个聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物用于本发明组合物，以获得特有的药效或美容效果。

[0060]在一个实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物阻止翻译后羧基甲基化。

[0061]在本发明的另一个实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物通过抑制聚异戊二烯基半胱氨酸甲基转移酶起作用。

[0062]在另一个实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包含在植物提取物中。可使用下列实施例部分中所述的方法测定植物提取物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂活性。当用在本文中时，″植物提取物″指的是单一种植物的新鲜部分或加工过(例如清洗、冷冻、干燥、切片、液化)的部分，或新鲜的或加工过的藻类或肉眼可见的真菌。

[0063]在另一个实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包含在细菌浸液中。根据本文所述的方法同样可以分析细菌浸液的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂活性。

[0064]在本发明的另一个方面中，本发明组合物包括载体。当用在本文中时，″载体″描述的是不会消除本发明组合物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的生物活性和性质的物质。载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合于向受治疗的哺乳动物给药。载体可以是惰性的，或者它可以具有药学益处、化妆益处或两种益处。

[0065]载体的一些非限制性典型实例包括润湿剂或保湿剂、pH调节剂、除臭剂、香料、毛发调节剂、螯合剂、防腐剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂和表面活性剂。

[0066]当用在本文中时，″润湿剂″是向皮肤增加或补充水分的物质。在本发明中有用的润湿剂或保湿剂的典型实例包括但不限于胍，乙醇酸和乙醇酸盐(例如铵盐和季铵盐)，各种各样任何形式的芦荟(例如芦荟凝胶)，尿囊素，尿唑，多羟基醇，如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇和己二醇等，聚乙二醇，糖和淀粉，糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)，透明质酸，乳酰胺单乙醇胺，乙酰胺单乙醇胺及其联合。

[0067]如本领域所广泛认可的，由于皮肤的pH是5.5，因此用于局部皮肤应用的组合物(避免刺激)应当优选具有4.0到7.0之间的pH值，优选在5.0到6.0之间，最优选约5.5或基本上5.5。因此通常加入pH调节组合物以调节组合物的pH到想要的值。因此优选将本发明组合物配制成具有约4.0到约7.0之间的pH值，更优选约5.0到约6.0之间。

[0068]合适的pH调节剂包括例如，但不限于，一种或多种己二酸、甘氨酸、柠檬酸、氢氧化钙、硅酸镁铝、缓冲液或其任何组合。

[0069]当用在本文中时，″除臭剂″指的是抑制或遮蔽出汗或其它体臭的物质。在本发明上下文中有用的除臭剂的典型实例包括但不限于季铵化合物，如溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵(diisobutylphenoxy ethoxy ethyl dimethyl benzyl氯化铵)、N-月桂基肌氨酸钠、N-棕榈酰肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸、N-肉豆蔻酰甘氨酸、N-月桂基肌氨酸钾、硬脂酰三甲基氯化铵、氯羟基乳酸钠铝、三鲸蜡基甲基氯化铵、2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚，二氨基烷基酰胺，如L-赖氨酸十六烷基酰胺，柠檬酸、水杨酸和piroctose的重金属盐，尤其是锌盐，及其酸，巯氧吡啶的重金属盐，尤其是巯氧吡啶锌和酚磺酸锌。其它除臭剂包括但不限于气味吸收物质，如碳酸盐和碳酸氢盐，例如碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐，铵和四烷基铵的碳酸盐和碳酸氢盐，尤其是钠盐和钾盐，或以上物质的联合。止汗剂可以以溶解形式或以微粒形式掺入苯发明组合物中，且包括例如铝或锆收敛剂盐或络合物。

[0070]当用在本文中时，″香料″指的是具有令人愉悦香气的物质。合适的香料包括但不限于桉树油、合成樟脑、薄荷油、丁子香油、薰衣草和甘菊等。

[0071]可以用于本发明上下文中的合适的毛发调节剂包括例如一种或多种胶原、阳离子表面活性剂、改良硅酮、蛋白质、角蛋白、二甲硅油多元醇、季铵化合物、卤代季铵化合物、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、烷氧基化酰胺、脱水山梨糖醇衍生物、酯类、多聚醚、甘油酯或其任何组合。

[0072]螯合剂被任选加入本发明组合物，以增强防腐剂或防腐剂系统。优选的螯合剂是缓和剂(mild agents)，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA衍生物或其任何组合。

[0073]用于本发明组合物的合适的防腐剂包括但不限于一种或多种烷醇，EDTA二钠(乙二胺四乙酸盐)，EDTA盐，EDTA脂肪酸轭合物，异噻唑啉酮，尼泊金类，如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，丙二醇，山梨酸酯，脲衍生物，如双咪唑烷基脲或其任何组合。

[0074]″乳化剂″当用在本文中时促进乳剂的形成和稳定。合适的乳化剂可为天然材料、细微分散的固体或合成材料。天然乳化剂可从动物或植物来源获得。从动物来源获得的那些乳化剂包括明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂或胆固醇。从植物来源获得的那些乳化剂包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶或果胶。植物来源，尤其是纤维素衍生物，包括甲基纤维素和羧甲基纤维素，以增大粘度。细微分散的乳化剂包括膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝或三硅酸镁。合成乳化剂包括阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。特别有用的是月桂基硫酸钠、苯扎氯铵或聚乙二醇400单硬脂酸盐或其任何组合。

[0075]″增稠剂″当用在本文中时指的是使本发明组合物密度增大或粘度增大的试剂。可以用于本发明上下文中的合适的增稠剂包括例如非离子水溶性聚合物，如羟乙基纤维素(以商标NatrosolR^TM 250或350可商购)，阳离子水溶性聚合物，如Polyquat 37(以商标SynthalenR^TM CN可商购)，脂肪醇，脂肪酸，阴离子聚合物及其碱金属盐和混合物。

[0076]当用在本文中时，″增溶剂″是能使溶质溶解的那些物质。在本发明上下文中可用的增溶剂的典型实例包括但不限于形成复合物的增溶剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸盐、偏磷酸钠、琥珀酸、尿素、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸-邻-二乙铵，和形成胶束的增溶剂，如TWEEN^和司盘类，例如TWEEN 80^。对本发明组合物有用的其它增溶剂例如是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯n-烷基酯、n-烷基胺n-氧化物、泊洛沙姆，有机溶剂，如丙酮、磷脂和环糊精。

[0077]″渗透促进剂″是已知可加速物质透皮递送的试剂。在本发明中有用的适当的渗透促进剂包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、尿囊素、尿唑、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸甲基亚砜(C₁₀MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮、尤其是1-n-十二烷基环氮杂环庚-2-酮(以商标AzoneR^TM从WhitbyResearch Incorporated，Richmond，Va.可商购)和醇类等。渗透促进剂也可为植物油。这样的油包括例如红花油、棉子油和玉米油。

[0078]另外的增稠剂、渗透促进剂和其它辅剂通常可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版或第19版，由MackPublishing Company of Easton，Pennsylvania出版，中找到，其被引入本文作为参考。

[0079]当用在本文中时，″抗刺激剂″是阻止或减少身体部位的疼痛、粗糙或炎症的试剂。在本发明上下文中可以使用的合适的抗刺激剂包括例如甾体和非甾体抗炎药，或其它物质，如芦荟、甘菊、α-没药醇、可拉(cola nitida)提取物、绿茶提取物、茶树油、甘草提取物、尿囊素、咖啡因或其它黄嘌呤、甘草酸及其衍生物。

[0080]目前已知的抗刺激剂可以分成水溶性抗刺激剂和水不溶性抗刺激剂。该组合物的典型实例例如描述在美国专利第5,482,710号中，其被引入本文作为参考。

[0081]着色剂也可用于本发明组合物中。着色剂包括色素或染料或其组合，当需要化妆益处时。优选的色素包括但不限于三氧化二铁和二氧化钛。合适的染料包括FD&C批准的着色剂、D&C批准的着色剂和被批准用于欧洲和日本的那些。参见Marmion，D.M.，Handbook ofUS Colorants for Food，Drugs，Cosmetics，and Medical Devices，第3版，1991，其被引入本文作为参考。

[0082]″表面活性剂″当用在本文中时是表面活性物质，如清洁剂。用于本发明组合物的合适的表面活性剂包括但不限于肌氨酸盐、谷氨酸盐、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、sodium alkyleth sulfates、ammonium alkyleth sulfates、ammonium laureth-n-sulfates、sodium laureth-n-sulfates，异硫代硫酸盐、甘油醚磺酸酯、磺基丁二酸盐及其组合。更优选地，阴离子表面活性剂选自月桂酰肌氨酸钠、月桂酰谷氨酸单钠盐、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、sodium alkylethsulfates、ammonium alkyleth sulfates及其组合。

[0083]在另一个实施方案中，本发明组合物被掺入漱口水、冲洗剂、口腔喷雾剂、混悬液和牙齿凝胶等形式的载体中。本领域已知的典型的口腔用载体可用于本发明。优选的药学和/或化妆品载体是水、乙醇和水-乙醇混合物。水-乙醇混合物通常分别以约1∶1-约20∶1的重量比应用，优选约3∶1-约20∶1，最优选约3∶1-约10∶1。口腔用赋形剂的pH值通常是约4-约7，优选约5-约6.5。pH值低于约4的口腔局部用赋形剂通常会刺激口腔，pH值大于约7的口腔用赋形剂通常会导致不愉快的口腔感觉。

[0084]本发明的口腔局部组合物也可包含在这些产品中经常应用的常规添加剂。常规添加剂包括提供氟的化合物、甜味剂、着色剂、保湿剂、pH调节剂和乳化剂，只要这些添加剂不干扰本发明组合物的治疗性质或化妆益处就行。

[0085]在非口腔用局部组合物中有用的上述着色剂、保湿剂、pH调节剂和乳化剂也可用于本发明的口腔用组合物中。

[0086]提供氟的化合物可为完全水溶的或微溶的，其特征在于它们释放氟离子或含氟离子在水中，并且它们不会与组合物中的其它组分反应。典型的提供氟的化合物是无机氟盐，例如水溶性碱金属盐、碱土金属盐和重金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化亚铜、氟化锌、氟化锡、氟化亚锡、氟化钡、氟硅化钠、氟硅化铵、氟锆酸钠、氟磷酸钠、单-和二-氟磷酸铝和氟化钠焦磷酸钙。优选的是碱土金属氟化物、氟化锡和一氟磷酸盐，如氟化钠和氟化亚锡、氟磷酸钠及其混合物。

[0087]本发明口腔局部组合物中存在的提供氟的化合物的量取决于所采用的提供氟的化合物的类型、氟化合物的溶解度和最终的口腔组合物的性质。所用的提供氟的化合物的量必须是无毒的量。一般而言，提供氟的化合物使用时会以至多约1％，优选约0.001％-约0.1％，最优选约0.001％-约0.05％的量存在，按口腔局部组合物的重量计。

[0088]当使用甜味剂时，可使用本领域公知的那些甜味剂，包括天然甜味剂和人造甜味剂。所用的甜味剂可选自很多物质，包括水溶性甜味剂、水溶性人造甜味剂、从天然存在的水溶性甜味剂获得的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂和基于蛋白质的甜味剂，包括其混合物。

[0089]在优选实施方案中，药学可接受的载体包括在组合物中。当用在本文中时，″药学可接受的载体″是任何常规用于药物局部给药的基本无毒的载体，其中，当向皮肤或粘膜表面直接应用时，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物将保持稳定和生物可利用。

[0090]在另一个优选实施方案中，本发明组合物包括化妆可接受的载体。当用在本文中时，短语″化妆可接受的载体″指的是常规用于化妆品局部给药的基本无毒的载体，其中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物将保持稳定和生物可利用。可以理解的是，化妆可接受的载体和药学可接受的载体在性质上是类似的，如果经常不相同的话。

[0091]合适的药学可接受的载体包括水，石油凝胶(凡士林^TM)，石油，矿物油，植物油，动物油，有机和无机蜡，如微晶蜡、石蜡和地蜡，天然聚合物，如苍耳烷、明胶、纤维素、胶原、淀粉或阿拉伯胶，乙醇，多元醇等。还包括在内的是上文所述的载体。

[0092]在另一个实施方案中，本发明组合物的药学可接受的载体包括控释或缓释载体。该载体可以是能够控释或缓释聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物，以提供更有效的给药，导致聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物给药频率较小和/或剂量降低，使之易于处理，并对上皮相关病症具有长时间的作用或迟发作用。该载体的非限制性实例包括脂质体、微海绵(microsponges)、微球、或天然和合成聚合物等的微囊。可增强本发明组合物中的化合物在皮层内局部递送的脂质体可从各种磷脂中形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯。

[0093]合适的化妆可接受的载体描述在CTFA InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第8版，由Wenninger and Canterbery编辑，(The Cosmetic，Toiletry，andFragrance Association，Inc.，Washington，D.C.，2000)中，其被引入本文作为参考。还包括在内的是上文所述的载体。

[0094]在另一个实施方案中，本发明组合物可以进一步包括一种或多种另外的可相容的活性成分，其目的是除了由本发明组合物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物所提供的那些性质以外，还提供具有另外的药物、药用化妆品或化妆品效果的组合物。″可相容的″当用在本文中时指的是该组合物的组分能够以不存在相互作用的方式彼此结合，所述的相互作用在普通使用条件下会大量降低组合物的效力。

[0095]在一个实施方案中，本发明组合物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是活性成分。

[0096]当用在本文中时，短语″另外的活性成分″指的是除了本发明组合物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物以外的活性成分，它具有药理学、皮肤病学或任何其它有益的活性。可以理解的是，″其它有益活性″可为患者使用本发明组合物所能唯一感觉到的活性。

[0097]在另一个实施方案中，本发明组合物的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是新的赋形剂。当用在本文中时，″新的赋形剂″指的是非活性成分，它们被有意识地加到本发明组合物中，却并不打算在预期剂量下发挥治疗作用，尽管它们可能用于改善产品的递送。关于当前建议的暴露水平、暴露的持续时间或给药途径还不能通过现存的安全性数据完全限定新的赋形剂。新的赋形剂的其它特征可以在Guidance for Industry Nonclinical Studies for the SafetyEvaluation of Pharmaceutical Excipients issued by the US Foodand Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research，in May，2005中找到，其被引入本文作为参考。

[0098]因此，进一步包括一种或多种其它活性成的本发明的组合物除了其用于治疗上皮相关病症以外，还可以进一步有效地用于治疗其中应用该其它活性成分有益的任何医学、化妆和/或药用化妆病症。

[0099]本发明优选的其它活性成分包括但不限于一种或多种任意组合的保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质分离剂、防晒剂、晒黑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗痤疮剂、麻醉剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、止痒剂、抗氧化剂、化学治疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去头屑药、抗皱药、抗皮肤萎缩药、硬化剂、清洁剂、腐蚀剂和降低色素沉着剂(hypo-pigmenting agent)。

[00100]在最广义的药理学含义中，″保护剂″是将暴露的皮肤表面或其它膜与有害刺激或令人烦恼的刺激隔开的试剂。本文所述的保护剂可采用撒粉、吸附剂、机械保护剂和膏剂的形式。撒粉是相对惰性和不溶的物质，它用于遮盖和保护上皮表面、溃疡和创伤。这些物质通常是吸收潮气的细微再分的粉末，且可以用作干燥剂。皮肤潮气的吸收减少了摩擦，也抑制了某些细菌的生长。用作保护性吸附剂的一些物质包括膨润土、铋的不溶性盐、硼酸、碳酸钙(沉淀的)、纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛、氧化锌和硬脂酸锌。

[00101]保护剂也可以向皮肤施用，形成附着的持续的薄膜，该薄膜可能是柔软的或半硬式的，这取决于物质和制剂以及它们应用的方式。该物质可具有数种目的，包括提供与外界环境的闭合、提供化学支持、和用作其它药物的赋形剂。机械保护剂通常是火棉胶或石膏。实例包括氢氧化铝凝胶、火棉胶、二甲硅油、凡士林纱布、可被吸收的明胶薄膜、可被吸收的明胶海绵、锌明胶、高岭土、羊毛脂、无水羊毛脂、矿物油、矿物油乳剂、轻质矿物油、橄榄油、花生油、凡士林、硅酮和水胶体等。

[00102]优选地，本发明组合物中包括的保护剂是缓和药(demulcents)。缓和药是最初应用于减轻刺激的保护性试剂，尤其是对粘膜或研磨组织。它们经常以半流体粘性制剂应用于表面上，很容易就能覆盖区域，且可包含药物。多种化学物质具有缓和性质。这些物质包括藻酸盐、植物粘液、树胶、糊精、淀粉、某些糖类和聚合的多羟基乙二醇。其它包括阿拉伯胶、琼脂、安息香、卡波姆、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙二醇、藻酸钠、西黄蓍胶和水凝胶等。

[00103]″润肤剂″通常是温和的、脂肪状的或油状的物质，它尤其可以具有应用于皮肤。润肤剂增加组织的含水量，从而使皮肤更软和更柔和。通过用闭合的水不混溶性屏障阻止水流失，通过用保湿剂增加皮肤的持水量，或者通过改变最外面皮层(角质层)的脱屑，可以实现皮肤含水量的增加。有用的润肤剂包括羊毛脂、鲸蜡、矿物油、石蜡、凡士林、白色软膏、白凡士林、黄色软膏。还包括在内的是植物油、蜡、鲸蜡醇、甘油、亲水凡士林、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻醇和油醇。

[00104]″收敛剂″局部应用，通常是蛋白质沉淀剂，它们具有很低的细胞可穿透性，以至于其作用基本上只限于细胞表面和细胞间隙。收敛剂作用是通过使组织收缩和起皱纹和通过变白(blanching)完成的。收敛剂在治疗上通过使血液凝固用于停止出血，促进愈合，使皮肤变得坚固或减少出汗。收敛剂的主要成分是铝盐、锌盐、镁盐、铁盐或铋盐。

[00105]″刺激剂″是局部作用于皮肤，根据刺激剂浓度来诱发充血、炎症和干燥的物质。刺激剂包括但不限于乙醇、芳香氨水(aromaticammonia spirits)、安息香酊、樟脑辣椒和煤焦油提取物。优选地，刺激剂是发红药。当用在本文中时，″发红药″是诱发充血的试剂，其中，充血指的是身体部分或器官的血液含量增加。由发红药诱发的发红是由血液循环向受损区域增加而引起的，并伴随有舒适、温暖、搔痒和感觉过敏的感觉。

[00106]″角质分离剂″(脱屑剂)的作用是去除角质层的外层。这在过度角化区域是特别有用的。角质分离剂包括过氧苯甲酰、氟尿嘧啶、间苯二酚、水杨酸和维A酸等。

[00107]在本发明上下文中有用的防晒剂的典型实例包括但不限于对氨基苯甲酸及其盐和衍生物(对二甲基氨基苯甲酸乙酯、异丁酯、甘油酯)；邻氨基苯甲酸酯(即邻氨基苯甲酸甲酯、薄荷酯、苯酯、苄酯、苯基乙酯、沉香酯、萜品酯和环己烯酯)；水杨酸酯(戊酯、苯酯、辛酯、苄酯、薄荷酯、甘油酯和二-丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷酯和苄酯、a-苯基肉桂腈；桂皮烯醛基丙酮酸丁酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰伞形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素、和糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯、茋)；二苄基丙酮和苄基苯乙酮；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基萘甲酸及其盐；邻-和对-羟基二苯基二磺酸酯；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯噁唑、甲基萘噁唑、不同的芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐和鞣酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；鞣酸及其衍生物(例如六乙醚(hexaethylether))；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；二苯酮(苯酚、舒利苯酮、二羟苯酮、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮、奥他苯酮)；4-异丙基二苯酰甲烷；丁基甲氧基二苯酰甲烷；氰双苯丙烯酸乙酯；氰双苯丙烯酸辛酯；[3-(4′-甲基苯亚甲基boman-2-酮)和4-异丙基-二-苯甲酰甲烷及其任何组合。

[00108]在本发明中有用的阳光照射不到的晒黑剂的典型实例包括但不限于二羟基丙酮、甘油醛、吲哚及其衍生物。阳光照射不到的晒黑剂可以与遮光剂联合使用。

[00109]当用在本文中时，术语″抗菌剂″指的是具有抑制细菌和其它微生物生长或者破坏细菌和其它微生物能力的、主要用于治疗感染性疾病的任何化学物质。抗菌剂的实例包括但不限于青霉素G；甲氧西林；萘夫西林；苯唑西林；氯唑西林；双氯西林；氨苄西林；阿莫西林；替卡西林；羧苄西林；美洛西林；阿洛西林；哌拉西林；亚胺培南；氨曲南；头孢噻吩；头孢克洛；头孢西丁；头孢呋辛；头孢尼西；头孢美唑；头孢替坦；头孢丙烯；氯碳头孢；头孢他美；头孢哌酮；头孢噻肟；头孢唑肟；头孢曲松；头孢他啶；头孢吡肟；头孢克肟；头孢泊肟；头孢磺啶；氟罗沙星；萘啶酸；诺氟沙星；环丙沙星；氧氟沙星；依诺沙星；洛美沙星；西诺沙星；多西环素；多西环素；四环素；阿米卡星；庆大霉素；卡那霉素；奈替米星；妥布霉素；链霉素；阿奇霉素；克拉霉素；红霉素；依托红霉素；乙琥红霉素；葡庚糖酸红霉素；乳糖红霉素；红霉素硬脂酸酯；万古霉素；替考拉宁；氯霉素；克林霉素；甲氧苄啶；磺胺甲噁唑；呋喃妥因；利福平；莫匹罗星；甲硝唑；头孢氨苄；罗红霉素；Co-amoxiclavuanate；哌拉西林他唑巴坦组合物；及其各种盐、酸、碱和其它衍生物。抗细菌的抗菌剂包括但不限于青霉素类、头孢菌素类、碳头孢烯类、头霉素类、碳青霉烯类、单酰胺菌素、氨基糖甙类、糖肽类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类。

[00110]当用在本文中时，术语″抗真菌剂″指的是具有抑制真菌生长或者破坏真菌能力的任何化学物质。抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、绿毛菌素、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、Fluconawle、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、Coparaffinate、地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸和丙酸锌。

[00111]当用在本文中时，术语″抗病毒剂″指的是具有抑制病毒复制或者破坏病毒能力的任何化学物质，主要用于治疗病毒性疾病。抗病毒剂包括但不限于无环鸟苷、西多福韦、阿糖胞苷、双脱氧腺苷、去羟肌苷、依度尿苷、泛昔洛韦、氟尿苷、更昔洛韦、碘苷、异丙肌苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索立夫定、司他夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨、齐多夫定、醋孟南、乙酰亮氨酸、金刚烷胺、粘病毒霉素(Amidinomycin)、地拉韦啶、Foscamet、茚地那韦、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、乙氧丁酮醛、溶菌酶、甲吲噻踪、吗啉胍、奈韦拉平、鬼臼毒素、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦2、沙奎那韦、Stailimycin、匍枝青霉菌素(Statolon)、曲金刚胺、齐多夫定(AZT)和珍那佐酸。

[00112]当用在本文中时，术语″抗原虫剂″指的是具有抑制原生动物生长或者破坏原生动物能力的任何化学物质，主要用于治疗原生动物疾病。抗原虫剂的实例不限于包括乙胺嘧啶(Daraprim^)磺胺嘧啶和亚叶酸。

[00113]本发明合适的抗痤疮剂包括但不限于角质分离剂，如水杨酸、硫黄、乙醇酸、丙酮酸、间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸；和类视黄醇，如视黄酸及其衍生物(例如顺式和反式、酯)。

[00114]″麻醉剂″指的是导致感觉减弱或丧失的试剂。适用于本发明上下文中的麻醉剂的非限制性实例包括利多卡因的药学可接受的盐、布比卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、丙吗卡因和苯酚。

[00115]当用在本文中时，″甾体抗炎药″指的是含有17-碳4-环系的大量化合物中的任何一个，且包括甾醇、各种激素(作为促同化激素)和糖苷。甾体抗炎药的典型实例包括但不限于皮质甾类，如氢化可的松、hydroxyltriamcinolone、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、fluosinolone acetonide、醋酸氟轻松、flucortine butylesters、氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟泼尼定)、氟羟可舒松、哈西奈德，氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁酸酯、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenolone、氟氢可的松、diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、chlorprednisone acetate、氯可托龙、clescinolone、二氯松、diflurprednate、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸氯地米松、曲安西龙及其混合物。

[00116]″非甾体抗炎药″指的是其作用是阿司匹林样作用的一大组药剂，包括布洛芬(Advil)^，萘普生钠(Aleve)^和扑热息痛(Tylenol)^。在本发明上下文中有用的非甾体抗炎药的其它实例包括但不限于昔康类，如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康和CP-14,304；双水杨酯、贝诺酯、三柳酸镁胆碱、safapryn、氯喹、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；灭酸酯类，如甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸和托芬那酸；丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、indopropfen、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸；吡唑类，如保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲保泰松。也可采用这些非甾体抗炎药的混合物，以及这些药剂的皮肤病学可接受的盐和酯。例如，依托芬那酯、氟芬那酸衍生物对于局部应用特别有用。

[00117]当用在本文中时，″止痒剂″指的是减轻、消除或防止搔痒的那些物质。合适的止痒剂包括但不限于甲地嗪和阿利马嗪的药学可接受的盐。

[00118]当用在本文中时，″抗氧化剂″指的是抑制氧化或由氧或过氧化物所促进的反应的物质。在本发明上下文中有用的抗氧化剂的非限制性实例包括抗坏血酸(维生素C)及其盐，脂肪酸的抗坏血酸酯，抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸磷酸酯镁盐、抗坏血酸磷酸酯钠盐、抗坏血酸山梨酸酯)，生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯，醋酸生育酚，生育酚的其它酯类，丁基化羟基苯甲酸及其盐，6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-甲酸(以商品名Trolox^可商购)，没食子酸及其烷基酯，尤其是没食子酸丙酯，尿素及其盐和烷基酯，山梨酸及其盐，硫辛酸，胺(例如N，N-二乙基羟胺、氨基-胍)，硫氢化合物(例如谷胱甘肽)，二羟延胡索酸及其盐，甘氨酸氧脯氨酸酯(glycine pidolate)，精氨酸pilolate，去甲二氢愈创木酸，生物类黄酮，姜黄，赖氨酸，蛋氨酸，脯氨酸，超氧化物歧化酶，水飞蓟素，茶叶提取物，葡萄皮/籽提取物，黑色素和迷迭香提取物。

[00119]″化学治疗剂″指的是在治疗或控制疾病中有用的化学试剂。在本发明上下文中有用的化学治疗剂的非限制性实例包括柔红霉素、多柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、表柔比星、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、丝裂霉素C、5-FU、紫杉醇、多西紫杉醇、放线菌素D、秋水仙碱、托泊替康、伊立替康、吉西他滨、环孢霉素、维拉帕米、valspodor、丙磺舒、MK571、GF120918、LY335979、比立考达、特非那定、奎尼丁、柔毛古柯碱A(pervilleineA)和XR9576。

[00120]当用在本文中时，″抗组胺剂″指的是中和体内组胺的各种化合物中的任何一种，它们用于治疗变应性反应(如花粉热)和感冒症状(cold symptoms)。在本发明上下文中有用的抗组胺剂的非限制性实例包括氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、异丙嗪、哌嗪类、哌啶类、阿司咪唑、氯雷他定和特非那定。

[00121]当用在本文中时，″维生素″指的是对于大部分动物的营养以微小量必需的各种有机物质中的任何一种，其在代谢过程的调节中尤其是作为辅酶和辅酶前体。在本发明上下文中有用的维生素的限制性实例包括维生素A及其类似物和衍生物：视黄醇、视黄醛、棕榈酸视黄酯、视黄酸、维A酸、异维A酸(全部已知是类视黄醇)，维生素E(生育酚及其衍生物)，维生素C(L-抗坏血酸及其酯和其它衍生物)，维生素B3(烟酰胺及其衍生物)，α羟酸(如乙醇酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等)和β羟酸(如水杨酸等)。

[00122]当用在本文中时″激素″是指由身体器官产生通过血液传播以在其它部位触发活性的天然物质或它们的合成类似物。用于本发明内容合适的激素包括但不限于钙化醇(维生素D₃)和其产物、雄激素、雌激素和黄体酮。

[00123]当用在本文中时″去头屑药″是指减少、消除或预防皮肤形成以小的白色或浅灰色鳞屑脱落的皮屑，尤其是头皮屑的药物。可用于本发明内容的示例性去头屑成分包括但不限于，巯氧吡啶锌、页岩油和其衍生物，例如磺酸化页岩油、二硫化硒、硫磺；水杨酸、煤焦油、聚维酮碘、咪唑例如酮康唑、二氯苯基imidazolodioxalan、克霉唑，伊曲康唑、咪康唑、氯咪巴唑、噻康唑、硫康唑、布康唑、氟康唑、咪康唑亚硝酸盐和其任何可能的立体异构体和衍生物例如蒽林、吡罗克酮乙醇胺(羟甲辛吡酮)、二硫化硒和环吡酮胺，和其混合物。

[00124]″抗皮肤萎缩活性物″是指通过促进或维持脱屑天然过程而使表皮层补充或年轻有效的物质。可用于本发明内容的抗皱纹和抗皮肤萎缩活性物的实例包括维甲酸、其前药和其衍生物(例如顺式和反式)和类似物；水杨酸和其衍生物，含硫D和L氨基酸和它们的衍生物和盐，尤其是N-乙酰基衍生物，优选的实例是N-乙酰基L-半胱氨酸；硫醇，例如乙烷硫醇；α-羟酸，例如乙醇酸和乳酸；植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸，和皮肤去皮药(例如苯酚等)。还可使用硬化剂或血管硬化剂。″组织硬化剂″是指在硬化疗法中注射到静脉内的用作化学刺激物的药物。最普通的是鱼肝油酸钠、十四烷基硫酸钠、laureth 9和乙醇胺油酸酯。

[00125]可用于本发明的清洁剂包括以表面活性剂为基础的清洁剂，实例列于上文。还可使用本领域技术人员已知的其它以非表面活性剂为基础的清洁剂。

[00126]″腐蚀剂″是指能通过化学作用破坏或侵蚀上皮组织的物质。腐蚀剂可以用于除去死皮肤细胞。例如，β-羟酸，具有强kerolytic作用的天然衍生酸，对问题皮肤，痤疮或脱屑有用。

[00127]″降低色素沉着剂″是指能使皮肤脱色的物质。合适的降低色素沉着剂包括对苯二酚、对甲氧酚和各种蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、活性大豆和维甲酸。

[00128]本发明的局部组合物可以局部应用到皮肤或粘膜，可以是任何形式包括溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、洗发香波、乳状物、清洁剂、增湿剂、皮肤贴剂等。

[00129]在另一个实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物、载体和任选的附加有效成分形成包括溶液、乳剂或凝胶混悬剂的组合物。

[00130]在一些实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物、药学或化妆品载体和任选的一种或多种附加有效成分是溶液的形式。溶液可以通过将溶质或溶解的物质(例如本发明的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和任选的一种或多种有效成分)与溶剂载体例如水或有机溶剂，例如醇(例如乙醇、异丙醇、丙酮)混合而制备。

[00131]在另一个优选实施方案中，本发明的包含聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物、载体和其它任选的成分的组合物可以分散于乳剂中。乳剂是通过将两种不混溶液体载体混合而制备的两相系统，其中一种液体载体均匀地分部于另一种当中，且包含直径等于或大于最大胶粒的小球。小球的尺寸是关键的，必须使得系统获得最大的稳定性。通常，将不会出现两相的分离除非掺入第三种物质，乳化剂。因此，基本的乳化剂包含至少三种成分，两种不混溶的液体载体和乳化剂和聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物。大多数乳剂是将水相掺入到非水相(或者反之亦然)中。然而，制备基本上为非水的乳剂是可能的，例如，阴离子和阳离子表面活性剂非水不混溶系统甘油和橄榄油。

[00132]本发明有用的乳化剂载体如上文所述。

[00133]当本发明组合物是包含AFC的乳剂时，由于该化合物的亲脂性质，因此优选以非脂为基础的载体。

[00134]在另一实施方案中，本发明组合物的抑制剂可以与凝胶混悬剂，(半固体载体)或固体载体混合以形成糊剂、散剂、软膏、乳膏、洗剂、水凝胶等。

[00135]例如，可制备凝胶混悬剂形式的软膏。这些时半固体制剂用于外用到上皮。一般，将软膏基质分类到碳氢化合物基质(油脂性)中，这可使用白凡士林作为基质；吸收基质(无水的)，可使用亲水石油或无水羊毛脂；乳剂基质(水和油型)；乳剂基质(油和水型)；和水溶性基质，通常使用聚乙二醇作为软膏基质。

[00136]使用聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的本发明附加的组合物可以使用本领域已知的技术容易地制备，例如由Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版或第19版，MackPublishing Company of Easton出版，Pennsylvania中描述的技术。

[00137]优选地，本发明组合物包含约0.01％-约50％w/w的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物。在更优选的实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的量是约0.1％-约20％w/w。在更加优选的实施方案中，存在于本发明组合物中的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的量优选不大于约10％w/w。在另一更加优选的实施方案中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物的量小于约5％w/w。

[00138]根据本发明的另一方面，提供了制备上文描述的新组合物的方法。该方法通常包括将如上文所述的至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和药学、化妆品或药用化妆品可接受的载体混合。如上详述，在组合物中存在附加活性成分的情况下，该方法包括将这些成分与该活性成分和载体一起混合。本发明方法中使用的混合技术可以包括用于制备局部组合物的任何已知技术。例如，适于本发明方法的多种示例性制剂技术描述在Harry′s Cosmeticology，SeventhEdition，Edited by J B Wilkinson and RJ Moore，LongmannScientific & Technical，1982中。

[00139]根据本发明的另一方面，提供了治疗与上皮组织相关的医学、化妆品和/或药用化妆品病症的方法。该方法是通过将药学、化妆品或药用化妆品有效量的如上所述的本发明组合物局部应用的表面而起作用的。

[00140]当用在本文中时术语″药学有效量″、″化妆有效量″或″药用化妆品有效量″是指给予患者后产生治疗学或有益效果的任何本发明的组合物的量。药学、药用化妆品或化妆品效果可以是治愈、减小、预防或改善疾病或病症，改善身体外表和美感(例如皮肤水合作用)，或者具有任何其它的药学、药用化妆品或化妆品有益效果。选择物质的浓度以发挥其药学、药用化妆品或化妆品效果，但要足够低以避免显著的副作用，在熟练的技术人员的知识范围和合理判断之内。组合物的有效量可随着受治疗的特殊的上皮组织、受治疗的生物学患者的年龄和身体健康状况、病症的严重性、治疗的持续时间、通式治疗的性质、特定的化合物、所使用的组合物或其它有效成分、所使用的特殊的载体等因素而变化。

[00141]熟练的技术人员可以通过确定单位剂量而确定本发明组合物的药学有效量。当用在本文中时，″单位剂量″是指需要产生50％最大效应的响应的本发明组合物的量(即ED₅₀)。单位剂量可以通过从体外或动物模型试验系统得到的剂量响应曲线推导而得以确定。

[00142]根据本发明的该方面，本发明组合物优选根据需要局部应用。在另一个优选实施方案中，本发明组合物每天局部应用1到4次，更优选每天2次(例如，早上一次，晚上一次)。本发明组合物的局部应用优选在1到30天的时间期限内进行，更优选约14天的时间期限。一些情况可需要局部应用不确定的时间长度。

[00143]在一个实施方案中，本发明组合物局部给予到患者的上皮表面。本发明组合物可以局部应用的上皮表面的非限制性实例包括前臂的外侧面、腿的外侧面、肘、脚、手背、背部、头皮、面部、臀部、耳管和任何其它皮肤表面，和本文所述的任何粘膜。局部应用还包括口服应用本发明组合物到齿龈。

[00144]在另一个实施方案中，表面是伤口的表面。在慢性伤口中，局部应用可包括将本发明组合物应用到非上皮表面例如真皮。在另一实施方案中，伤口表面是开放性创伤表面。当用在本文中时″开放性创伤″是物理外伤，其中皮肤被撕裂、切口或钻孔。当用在本文中时，″切口″是引起皮肤断裂或开口的损伤，″撕裂″是参差不齐的，不规则的切口，和″钻孔″是由尖物体造成的伤口(如钉子、刀子或锋利的牙齿)。

[00145]可选择地，组合物可作为例如绷带、胶布或经皮贴剂的一部分应用到上皮病症。在这些情况下，组合物可以是绷带、胶布或经皮贴剂的完整组成，从而应用到上皮表面。

[00146]在一个优选的实施方案中，本发明的组合物应用到乳胶手套的内部。当皮肤接触乳胶手套的内部时，本发明组合物就应用到皮肤上。在该实施方案中，由于至少部分包入手套内，本发明的组合物从而预防皮肤炎症。

[00147]当用在本文中时术语″治疗″包括清除、充分抑制、减缓或反转病症的进展，充分改善病症的临床或美学症状，充分预防病症的临床或美学症状表现，防止有害的或令人讨厌的刺激或广泛促进上皮组织健康。

[00148]术语″病症″包括许多与皮肤或粘膜相关的病症。该术语意欲包括病症或疾病，促进上皮健康；干性皮肤；和任何潜在机理或紊乱导致的炎症。

[00149]当用在本文中时″促进皮肤健康(promotion of healthyskin)″或″促进皮肤健康(promoting healthy skin)″是指提供了凉爽或安抚感觉，或减少浮肿，或促进外表减少皱纹或浮肿。该词语还指患者皮肤的感觉如显现健康或具有良好或年轻的感觉。

[00150]在另一个实施方案中，本发明组合物应用到上皮组织表面以防止该表面暴露于环境因素。这些因素包括但不限于UV辐射、风、极热的气候或极冷的气候。

[00151]在另一实施方案中，本发明组合物用于防止皱纹。在另一个实施方案中，本发明组合物用于预防外表老化。在另一实施方案中，给予本发明组合物以预防如尿疹中发生发红或肿胀。

[00152]在另一个实施方案中，本发明组合物用于防止干性皮肤。可以给予本发明组合物以在干燥条件下增加皮肤水分和保护皮肤。

[00153]在另一个优选实施方案中，给予本发明的组合物还用于治疗已经存在的皮肤病症，例如干裂皮肤。在另一个实施方案中，给予本发明组合物用于治疗受刺激的皮肤，例如尿疹中出现的。

[00154]在另一优选实施方案中，本发明组合物用于治疗炎症。当用在本文中时″炎症″是指对感染和损伤的应答，其中炎性介质引起参与解毒和修复的细胞移动到缺乏免疫力的部位。因此，身体应答可包括水肿、血管舒张、发热和疼痛。当炎症局限于皮肤和粘膜时，出现红斑(发红)，可以通过本发明组合物治疗。

[00155]炎症可以由许多非限制性病症引起。这些病症包括但不限于：a)皮炎，包括但不限于特应性皮炎、medicamentosa、接触性皮炎、皮脂溢、钱币状皮炎、手和脚的慢性皮炎、全身剥脱性角质层分离停滞和局部葡萄疮；b)痤疮，包括但不限于普通粉刺、结囊性痤疮、暴发性痤疮、类固醇性痤疮、项部疤痕疙瘩性痤疮、项部疤痕疙瘩性痤疮、氯唑疮、面部脓皮病和囊肿；c)毛囊炎，包括但不限于头皮毛囊炎、温泉池毛囊炎、油性毛囊炎、糠秕孢子菌性毛囊炎和革兰阴性毛囊炎；d)须部假毛囊炎；e)冻疮；f)粟粒疹(痱子)；g)红斑痤疮包括但不限于癣红斑痤疮、类固醇红斑痤疮和口周皮炎；h)湿疹和牛皮癣；i)细菌感染包括但不限于葡萄球菌性疾病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、毛囊炎、疖、痈、甲沟炎感染和红癣；j)外科介入；k)crodermatitis enteropathica；l)斯威特病；m)淀粉样变性病包括但不限于苔癣样淀粉样变性和斑疹性淀粉样变性；n)荨麻疹，包括但不限于急性全身性和慢性全身性荨麻疹和physicalhives；o)离心性环形红斑和环状红斑，包括但不限于持久性红斑、持久性回状红斑、匐行性回状红斑和持久性回状红斑；p)bachetsyndrome包括但不限于眼色素层炎、结节性红斑、生物素应答、皮肤病、坏疽性脓皮症、多形性红斑、口疮性溃疡、肉芽肿性唇炎、皮炎herpetiformis、皮肌炎，包括青少年DM和amyopathic DM，嗜曙红细胞筋膜炎；q)虫咬和动物咬和螫伤，包括但不限于海浴者疹、海藻皮炎、血吸虫皮炎、青花鱼中毒、疥疮、流行性风疹和皮肤幼虫移行症；r)霉菌感染包括但不限于皮肤真菌感染、体癣、脚癣、甲癣、头癣、股癣、花斑癣、须癣、脚气和股癣；s)酵母感染包括但不限于念珠菌病，例如白色念珠菌、口腔念珠菌(鹅口疮)、念珠菌性甲沟炎，和；t)寄生虫病包括但不限于疥疮，虱病包括头虱病、体虱病和阴虱病；和v)病毒感染包括但不限于疱疹，包括simplex lesions和带状疱疹、水痘(varicella)损伤、麻疹(measles)和风疹(Germanmeasles)；w)血管舒张，包括但不限于雷耶氏综合征和创伤愈合；x)皮肤断裂创伤；y)自身免疫病症，包括但不限于皮肤红斑狼疮；z)大疱性疾病，包括但不限于phemphigus；aa)不良药物反应；bb)免疫高反应性病症包括但不限于多形性光疹、光过敏、皮肤划纹症和多形性红斑；cc)癌症；dd)灼伤；ee)创伤；ff)囊肿；gg)hidradinitissuppurativa；hh)蜂窝织炎。

[00156]尽管上文讨论的组合物并不必然治疗引起炎性病症的原始疾病状态，但本发明组合物都对缩小或减轻皮肤炎症有用。

[00157]另外，该组合物可以肛门直肠乳剂和栓剂治疗诸如搔痒症、直肠炎、肛裂和痔疮的病症。

[00158]局部治疗组合物可进一步以眼用制剂治疗诸如由角膜溃疡、放射状角膜切开术、角膜移植、表层角膜镜片术和其它外科诱导眼睛创伤引起的炎症。

[00159]本发明组合物还可以口腔洗剂或喷雾剂的形式经口使用以保护和促进诸如口疡、灼伤或龈炎受损口腔组织的愈合。

[00160]如上所述，本发明具有人类和兽用功能。当用在本文中时术语″患者″包括鸟类、爬虫类或哺乳动物起源的动物。优选地，患者是哺乳动物。更加优选地患者是人。

[00161]当提供数值范围时，应当理解为每个中间值，距离下限单位的十分之一除非上下文清楚地指出，否则，每个中间值都在该范围的上限和下限之间，且在该规定范围内的任何其它规定值或中间值都包括在本发明范围内。可独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也包括在本发明范围内，在该规定范围内进行任何特别的排除边界。当规定的范围包括一个或两个边界时，排除了所包括的边界的范围也包括在本发明范围内。

[00162]除非另外定义，本文使用的技术和科技术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述相似或等同的方法和材料也可用于实践或试验本发明，但现在还是描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物都引入本文作为参考，用于公开和描述与该出版物的引用相关联的方法和/或材料。

[00163]应当注意的是当用在本文中和附加的权利要求中时，除非本文另外清楚地说明，单数形式″a″、″and″和″the″包括复数关系。本文使用的所有技术和科技术语具有相同的含义。

[00164]本文讨论的出版物仅仅只是提供了它们在本申请申请日之前的公开。本文中没有任何东西要被解释成由于在先发明而承认不授予本发明先于该出版物的权利。另外，所提供的出版日期可能不同于确切的出版日期，这可能需要进行独立地确认。

                        实施例

[00165]下列实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何实施和利用本发明的完整的公开和说明，而并不打算限制本发明人所认为的他们的发明的范围，也不打算代表下列实验是所进行的所有的实验或仅有的实验。已经付出了努力以确保所使用数字(例如量、温度等)的准确性，但是一些实验错误和偏差应当是可解释的。除非另外说明，部分为重量部分，分子量为重量平均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。

[00166]皮肤炎症引起水肿、红斑和敏感。皮肤炎症具有诱导迅速、易观察到和判断迅速的优点。此外，有许多因素参与引起炎症应答。表皮角质化细胞，由于它们的表面位置所以直接对刺激应答，而且还释放炎症介质。这些介质在通过血管内皮组织后可以直接作用，以(1)吸引炎症细胞到真皮小静脉的内皮组织或(2)指导炎症细胞通过真皮到达炎症部位。可选择地，这些介质可以直接或间接作用于真皮的血管内皮组织以引起泄漏导致水肿和/或循环炎症细胞的吸引和粘连。因此，存在多个G-蛋白和其它聚异戊二烯基-蛋白质介导的角质化细胞和炎症应答细胞间的信号应答，这可提供多个有效的目标，其中AFC可以用于减少炎症。局部递送途径具有将AFC近乎直接地进入到炎症部位的主要优点。这避免了药物代谢动力学问题，例如药物稀释、主要器官药物代谢作用以及与血清成分结合。

[00167]实施例1.丙酮载体中的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物AFC抑制鼠耳急性接触刺激模型的TPA引起的水肿

[00168]为了评价本发明AFC组合物降低小鼠耳模型水肿的效果，使用已建立的皮肤炎症模型。(参见Carlson，R.P.，等人，Modulation of mouse ear edema by cyclooxygenase andlipoxygenase inhibitors and other pharmacologic agents.AgentsActions，1985.17(2)：第197-204页；Kuehl，F.A.，Jr.，等人，Role of prostaglandin endoperoxide PGG2 in inflammatoryprocesses.Nature，1977.265(5590)：第170-3页；Trancik RJ，L.N.，Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatoryagents，in Models in Dermatology，L.Maibach，Editor.1985，Karger.第35-42页；和Tramposch，K.M.，Skin Inflammation，inIn Vivo Models of Inflammation，M.L.Morgan DW，编辑.1999，Birkhauser Verlag.第179-204页.)

[00169]引起炎症的标准试剂是佛波酯、十四烷酰佛波醇醋酸酯(TPA)和花生四烯酸(AA)。TPA产生了比AA更强和更持久的中性白细胞浸润应答(参见Rao，T.S.，等人，Comparative evaluation ofarachidonic acid (AA)-and tetradecanoylphorbol acetate(TPA)-induced dermal inflammation.Inflammation，1993.17(6)：第723-41页)。诱导炎症的TPA是优选的试剂，且用于该实施例中。

[00170]A.刺激的剂量响应曲线

[00171]测定TPA的剂量响应范围，TPA是已知诱导水肿的化合物。TPA引起了水肿的增加(耳肿胀)，在6小时处达到最大值。

[00172]将浓度逐渐增大的TPA的丙酮溶液用微量吸管应用到该分析中的每五个6-8周龄雄性Swiss Webster小鼠的右耳上。使用吸管端将10微升溶液均匀地涂到内表面和外表面上。然后将小鼠放回笼中。仅用丙酮处理对侧耳。5.5小时后处死小鼠，从每只耳朵取直径6mm打孔的组织，称重。水肿应答表示为受治疗的耳朵相对于未受治疗耳朵重量增加百分比。使用Lichtfield方法测定剂量响应曲线和ED₅₀值(Lichtfield JT W.F.，A simplified method of evaluatingdose-effect experiments，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1948，96：第99-113页)。

[00173]如图1中所示，耳朵重量的增加取决于TPA从0.25到1.75μg/20μl的剂量，达到丙酮处理耳朵的约150％的最大增加。该实验证明1.5-2.0μg/20μl的剂量适用于在进一步的抗炎试剂测试中产生水肿。

[00174]B.丙酮载体中的聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物AFC本身不是刺激物。

[00175]将5mg到32mg的AFC、聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物与20μl丙酮混合产生本发明的AFC组合物。用微量吸管将每一浓度应用到每6只小鼠的右耳上，以使10μl每一浓度的本发明AFC组合物应用到耳朵内表面，10μl应用到右耳的外表面。用吸管端将本发明AFC组合物均匀涂敷。以相同方式用丙酮处理对侧耳朵。然后将小鼠放回笼中。5.5小时时处死小鼠，从每只耳朵取直径6mm的钻孔组织，称重。水肿应答表示为受治疗的耳朵相对于未受治疗(只有丙酮赋形剂)耳朵重量增加百分比。

[00176]如图2所示，AFC的丙酮溶液单独对水肿响应没有作用。本发明AFC组合物直到32mg/20μl仍对耳朵钻取活组织检查称重无效。AFC本身在化学诱导水肿有效剂量的60倍剂量时也不诱导水肿。该发现暗示了AFC极其安全的性能。

[00177]C.本发明AFC组合物对TPA-诱导水肿的影响结果。

[00178]为了评价本发明组合物对TPA-诱导水肿的作用，用微量吸管将2μg TPA的20μl丙酮溶液应用到每6只小鼠的耳朵上。将小鼠放回笼中。15分钟后，如上所述将浓度增加的AFC的10μl丙酮溶液应用到右耳的内表面和外表面。将20μl的丙酮载体类似地应用到每只小鼠的左耳作为组内阴性对照。处理以后，将小鼠放回笼中5.5小时。用颈脱位法处死小鼠。迅速从基部除去耳朵，从每只耳朵中部取直径6mm的钻孔组织。将耳朵钻孔组织在分析天平上称重用于如上所述的水肿测量。通过TPA诱导的耳朵钻孔重量的增加决定的AFC-处理的耳朵和仅丙酮(载体)处理的耳朵之间重量的差异来评估不同浓度的AFC抑制TPA-诱导的水肿的能力。

[00179]当AFC在该急性炎症小鼠耳朵测定中进行试验时，AFC显著地降低了急性化学诱导的炎症。本发明组合物以剂量依赖的方式降低了TPA-诱导的耳朵重量的增加(图3)。本发明组合物引起水肿最大80％的减少。对于抑制TPA-诱导的水肿，本发明AFC组合物的ED₅₀为大约0.44mg/20μl。

[00180]实施例2.AFC抑制小鼠TPA-诱导的中性白细胞浸润

[00181]A.TPA诱导小鼠中性白细胞浸润

[00182]急性接触刺激例如TPA也可以诱导真皮中性白细胞浸润。这可依赖或不依赖于水肿减少，因为：1)相对于最大水肿应答，最大中性白细胞应答是延迟的；2)一些刺激将不依赖于中性白细胞浸润而诱导水肿；和3)一些已知的抗炎剂降低其一，而另一个无效。(参见Rao，T.S.，等人，Comparative evaluation of arachidonic acid(AA)-and tetradecanoylphorbol acetate(TPA)-induced dermalinflammation.Inflammation，1993.17(6)：第723-41页)。我们寻求确定响应由TPA产生的急性局部刺激的局部应用的AFC是否将影响中性白细胞浸润。

[00183]中性白细胞-浸润测定：如上所述用1μg/20μl的TPA处理Swiss Webster雄性小鼠(n＝6)以评价是否是TPA诱导的中性白细胞浸润。丙酮用作对照。如上所述给予TPA。将小鼠放回笼中24小时使得中性白细胞浸润，然后用颈脱位法处死。迅速除去耳朵钻取组织，固定钻取的组织用于后面的组织学分析和MPO酶测定。

[00184]MPO测定：该测定方法测量髓过氧化酶(″MPO″)，它被包裹在包括中性白细胞在内的成熟粒细胞的初级颗粒内。因此，耳朵中MPO的量与浸润中性白细胞的数量成比例。

[00185]使用Griffiths及其同事(1988)详细描述的技术测定耳朵的MPO酶活性。为了进行测定，使用Pro 200组织搅拌器(ProScientific，Inc.，Oxford，CT)在第5个设置处将每只耳朵在1.0ml的溴化十六烷基三甲铵缓冲液中均质处理5秒钟。然后将这些试样在5415Eppendorf微量离心机中以15,000rpm的速度离心分离5分钟。将三份20微升每份的上清液加入到200微升的反应混合物中(1.25ml1M磷酸氢二钾，4.175mg邻联二茴香胺二盐酸盐和5μl 1％的过氧化物，最终容积25ml)。然后在室温下使用Bio-Kinetics Reader EL312E(Bio-Tek Instruments)以三个60秒钟为间隔测定450nm处的吸收度。通过Bradford匀浆测定法(BioRad Protein Assay，BioRadLaboratories，Inc.Hercules，CA)测定活性，表示为单位MPO每mg组织+/-标准误差。

[00186]中性白细胞计数测定：在室温下将耳朵钻取组织在10％福尔马林的PBS溶液中最少缓冲24小时。用Hematoxilin & Eosin(″H&E″)切片和染色。手工计算沿着耳朵长度分布的6个随机100×扩大的区域内中性白细胞的数量，中性白细胞由它们的多小叶细胞核确定。结果表示为每只耳朵的每个区域的平均数。

[00187]B.AFC抑制TPA-诱导的中性白细胞浸润

[00188]使用本发明的AFC组合物来评价减少真皮中性白细胞浸润的效力(参见Rao，T.S.，等人，Comparative evaluation ofarachidonic acid(AA)-and tetradecanoylphorbol acetate(TPA)-induced dermal inflammation.Inflammation，1993.17(6)：第723-4页讨论关于水肿和中性白细胞浸润之间的联系和已知抗炎剂对这些变量的影响。)

[00189]将2微克TPA的20μl丙酮溶液应用到每只小鼠的两只耳朵上来诱导中性白细胞浸润。15分钟后，将不同浓度的AFC丙酮溶液应用到每只小鼠的右耳上。24小时后处死小鼠。除去耳朵，通过MPO测定和组织学分析评价AFC对中性白细胞浸润的效力。

[00190]1.MPO分析

[00191]结果显示，当通过MPO分析测定中性白细胞浸润时，AFC以剂量依赖的方式减少中性白细胞浸润。当AFC在中性白细胞-浸润测定中试验时，发现其本身没有炎症活性。数据表明AFC产生了超过80％抑制TPA诱导的MPO活性增加，ED₅₀为0.065mg/20μl(图4)。

[00192]2.中性白细胞计数：

[00193]该组织学分析证明了AFC抑制响应于急性接触性刺激的真皮中性白细胞浸润的效力。如图5中所示，在TPA处理的耳朵中处理24小时后清晰地观察到中性白细胞的存在。在没有暴露于TPA的耳朵中基本上没有观察到中性白细胞。在用TPA预处理，然后用载体或AFC处理的耳朵中，中性白细胞的数量在载体加上TPA处理的耳朵和单独用TPA处理的耳朵的数量之间。在AFC处理的耳朵中可以观察到中性白细胞实质上的减少。

[00194]通过计数中性白细胞(图6)，1.0mg/20μl的AFC产生了统计学显著的真皮中性白细胞80％的减少，这些中性白细胞响应于TPA急性接触刺激而产生。(统计学显著是使用Student′s配对t-检验计算的)。

[00195]C.AFC对中性白细胞的作用是时间依赖性的

[00196]使用MPO作为中性白细胞浸润测量来评价在TPA应用之前和之后的不同时间处的AFC处理的效力。在该实施例中，6只小鼠的所有耳朵都用1μg/20μl剂量的TPA丙酮溶液处理。然后用1mg/20μl的本发明AFC组合物在TPA应用之前和之后的不同时间处理右耳，同时用丙酮处理对侧耳朵。

[00197]结果显示了TPA暴露于皮肤之前、同时或之后AFC处理的效力(图7)。MPO活性随着TPA应用之后应用AFC的时间而逐渐降低，类固醇地塞米松显示了类似的时间依赖性。因此，可以预见AFC将像类固醇一样减轻已确立的炎症状况。

[00198]这些结果为AFC大范围化妆品和药物应用的可能性提供了支持。

[00199]实施例3.本发明AFC组合物没有显示全身效应

[00200]将AFC对TPA诱导的中性白细胞MPO活性的作用与其它两种代表不同种类常用的与AFC抑制炎症作用机理不同的抗炎药比较。这些药物包括地塞米松(一种类固醇)和吲哚美辛(一种非甾体抗炎药，其作用于环氧合酶(cycloxgenases))。因此，该模型中AFC的作用与地塞米松和吲哚美辛的作用相比较。这些药物中的每一个都使用与测试AFC所用的相同的试验方案进行试验。

[00201]如图8B和8C所示，当地塞米松和吲哚美辛的浓度增加时，对侧赋形剂处理的耳朵显示了增加的MPO活性抑制，反映了中性白细胞浸润抑制。这就是局部应用增加有效局部剂量的地塞米松和吲哚美辛进入到循环和产生全身效应的证据。对于AFC，没有看到其对赋形剂处理耳朵的作用(图8A)。局部应用的AFC，即使其最高的有效局部剂量也没有进入循环，因此，在小鼠模型中没有全身效应。

[00202]实施例4.AFC和丙酮组合物对花生四烯酸-诱导的水肿和花生四烯酸-诱导的中性白细胞浸润的作用

[00203]花生四烯酸(″AA″)，常规的在小鼠耳模型中用作接触性刺激以测定甾体和非甾体抗炎药作用的另一标准试剂，是许多脂氧合酶和环氧合酶产物的代谢前体。因此，其作用机理和其活化的信号途径与通过局部应用的TPA活化不同。AA产生了比TPA更加迅速的水肿，在应用1小时后达到峰值。存在响应于AA最小的组织学可观察的中性白细胞浸润，但是可以检测到MPO增加。经验显示，在该模型中环氧合酶活化炎症的作用对人炎性疾病的作用比TPA活化炎症的作用的前兆性更低。

[00204]使用与上述相同的试验方案测定本发明组合物对花生四烯酸(AA)-诱导的炎症的作用，但是使用下述修改。将AA以4mg/40μl的丙酮溶液应用到所有耳朵上。1小时后采集耳朵测量水肿、最大应答时间，并在5小时通过MPO测定测量炎性中性白细胞浸润。

[00205]如上所述制备的本发明AFC组合物对AA诱导的粒细胞浸润比TPA诱导的粒细胞浸润的作用小。其具有50％的TPA活性和高10倍的ED₅₀(图9)。

[00206]实施例5.本发明AFC组合物明显减少了TPA-诱导的红斑。

[00207]对该实施例而言，用1μg/20μl剂量的TPA丙酮溶液处理小鼠的所有耳朵。1小时后，用1mg/20μl的本发明AFC组合物处理右耳，单独用丙酮处理左耳。23小时后使用Nikon D70数码照相机照相。我们观察到本发明AFC组合物对TPA-诱导的红斑的作用(图10)。

[00208]实施例6.预应用本发明AFC组合物时减少了人类炎症

[00209]使用0.2m1 20％ SDS溶液和带有Webril衬垫的Hill-TopChamber贴剂对受试者上背部中间进行刺激。AFC，以140mM浓度的含水制剂，对贴剂区域1a和1b预应用(图11)。2小时后移去贴剂1a和2a，而贴剂1b和2b在2小时和30分钟后移去。在贴剂部位2a和2b可看到高水平的刺激。部位1a显示正常皮肤而1b显示轻度应答。这些结果显示当人类皮肤暴露于刺激时本发明组合物可以减少或预防炎症。

[00210]实施例7.AFC对小鼠慢性刺激的作用

[00211]使用改良的Stanley PL等人，Mouse skin inflammationinduced by multiple topical application 12-O-tetradeconoyphorbol-13-acetate.Skin Pharmacol.1991，4：第262-271页.(1991)技术测定本发明组合物对已建立的慢性刺激的作用。如上所述，用TPA的丙酮溶液在第0、2、4、7和9天的上午分5组处理每只小鼠的所有耳朵。受处理的耳朵以3对应用系列接受了包含AFC和丙酮的本发明组合物，使得在第7、8和9天的应用间隔6小时。如上所述在第10天的下午取耳朵钻孔组织和制备，用于水肿测定和中性白细胞浸润。通过测定MPO活性测定总的粒细胞浸润。使用免疫细胞学MOMA-2抗体测定巨噬细胞浸润。氢化可的松，已知用于减少炎性水肿颗粒浸润和小噬细胞浸润，用作阳性对照。结果显示AFC的丙酮溶液降低了小鼠慢性水肿和中性白细胞数量。

[00212]实施例8.本发明AFC组合物对迟发型超敏反应的作用

[00213]如上所述，改良小鼠耳模型以测定抗炎药在以免疫为基础的炎症模型中的作用(参见Tramposch，K.M.，Skin Inflammation，in In Vivo Models of Inflammation，M.L.Morgan DW，Editor.1999，Birkhauser Verlag.第179-20页和Chapman，J.R.，Z.Ruben，andG.M.Butchko，Histology of and quantitative assays foroxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice.Am JDermatopathol，1986.8(2)：第130-8页)。在该模型中，根据修正的Back等人的方法(See Back，O.和T.Egelrud，Topicalglucocorticoids and suppression of contact sensitivity.A mousebioassay of anti-inflammatory effects.Br J Dermatol，1985.112(5)：第539-45页和Bailey，S.C.，等人，A novel contacthypersensitivity model for rank-ordering formulatedcorticosteroids.Inflamm Res，1995.44 Suppl 2：第S162-3页)将致敏量的二硝基氟苯(″DNFB″)的1-3％的丙酮溶液中局部应用到小鼠剃光的腹部上以引起免疫应答。在第5天用小鼠40μl的0.5-1％DNFB对每只耳朵进行激发。将本发明AFC组合物在激发前0.5小时或激发后15分钟应用到一只耳朵上，将载体应用到另一只耳朵上。5小时后测定耳朵水肿或中性白细胞浸润。地塞米松用作阳性对照。5天后，用不足以产生接触性刺激的量的DNFB对耳朵局部激发。同时，进行细胞浸润研究。初期，中性白细胞比巨噬细胞多。48-72小时之后，巨噬细胞成为主要的种群。没有看到炎症应答。因此，本发明的AFC组合物对减少水肿和中性白细胞浸润有效。

Claims (90)

1.治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者上皮病症的局部组合物，其包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

2.根据权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式1化合物

或其药学可接受的盐和酯，

其中：

R¹是1到3个碳原子的烷基；

R²是-COX；其中，X是-OH、-OCH₃、-NH₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂或卤素；

R³是10到25个碳原子的直链或支链烷基，10到25个碳原子的直链或支链烯基；

R⁴是1到25个碳原子的烷基。

3.根据权利要求2的组合物，其中，R¹是甲基。

4.根据权利要求2的组合物，其中，R²是COOH。

5.根据权利要求2的组合物，其中，R³是法呢基。

6.根据权利要求2的组合物，其中，R¹是甲基，R²是COOH，且R³是法呢基。

7.根据权利要求2的组合物，其中，R¹是甲基，X是-OCH₃，且R³是法呢基。

8.根据权利要求2的组合物，其中，R²是COOH，且药学可接受的盐是选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和取代的铵盐的盐。

9.根据权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式2化合物

                       W-Y-Q-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；Y是：

其中，n＝1、2、3、4、5或6，且C₁...C_n是1到6个碳。

10.根据权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式3化合物

                       W-Y-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；且Y是：

11.权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物选自S-法呢基半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基半胱氨酸，N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸(″AFC″)，也称作N-乙酰基-S-反式，反式-法呢基-L-半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基牻牛儿基半胱氨酸(″AGGC″)，S-法呢基-2-巯基乙磺酸，S-法呢基硫代乙酸，S-法呢基巯基琥珀酸，S-法呢基硫代三唑，S-法呢基硫代水杨酸(″FTS″)，S-法呢基硫代琥珀酸，2-氯-5-法呢基氨基苯甲酸，2-法呢基-硫代烟酸(″FTN″)，5-氟-FTS，5-氯-FTS，4-氯-FTS，S-法呢基-甲基硫代水杨酸及其组合。

12.根据权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基-半胱氨酸。

13.根据权利要求1的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基-半胱氨酸和N-乙酰基-S-牻牛儿基-牻牛儿基半胱氨酸中的至少一种。

14.根据权利要求1的组合物，其中，局部组合物是药物组合物。

15.根据权利要求1的组合物，其中，局部组合物是化妆品组合物。

16.根据权利要求1的组合物，其中，载体是至少一种选自润湿剂、pH调节剂、除臭剂、香料、毛发调节剂、螯合剂、防腐剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂和表面活性剂的试剂。

17.根据权利要求1的组合物，其中，载体是选自漱口水、冲洗剂和口腔喷雾剂的口腔用载体。

18.根据权利要求17的组合物，其中，口腔用载体具有约5-约6.5的pH。

19.根据权利要求17的组合物，其中，口腔用载体进一步包含至少一种选自提供氟的化合物、甜味剂、着色剂、保湿剂和乳化剂的试剂。

20.根据权利要求1的组合物，其中，载体是药学可接受的载体。

21.根据权利要求20的组合物，其中，药学可接受的载体是缓释载体。

22.根据权利要求21的组合物，其中，缓释载体是选自脂质体、微海绵、微球和微囊的载体。

23.根据权利要求1的组合物，其中，载体是化妆可接受的载体。

24.根据权利要求1的组合物，进一步包含活性成分。

25.根据权利要求24的组合物，其中，活性成分是至少一种选自以下的成分：保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质层分离剂、防晒剂、晒黑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗痤疮剂、麻醉剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、止痒剂、抗氧化剂、化学治疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去头屑药、抗皱药、抗皮肤萎缩药、硬化剂、清洁剂、腐蚀剂和降低色素沉着剂。

26.根据权利要求25的组合物，其中，保护剂是选自吸附剂、缓和药和干燥剂的保护剂。

27.根据权利要求25的组合物，其中，刺激剂是发红药。

28.根据权利要求1的组合物，其中，上皮病症选自皱纹、UV光老化、干性皮肤和炎症状态。

29.根据权利要求28的组合物，其中，炎症状态选自皮炎、痤疮、毛囊炎、须部假毛囊炎、冻疮、粟疹、红斑痤疮、湿疹、牛皮癣、细菌感染、外科手术、crodermatitis enteropathica、Sweet′s病、淀粉样变性病、荨麻疹、离心性环形红斑、bachet综合征、昆虫咬伤、动物咬伤、螫伤、真菌感染、酵母感染、寄生虫、病毒感染、血管舒张、外伤、自身免疫病症、大疱病、不良的药物反应、免疫高反应性病症、癌症、灼伤、创伤、囊肿、hidradinitis suppurativa和cellulitus。

30.根据权利要求1的组合物，其中，组合物是乳剂形式。

31.根据权利要求1的组合物，其中，组合物是凝胶混悬剂形式。

32.根据权利要求1的组合物，其中，凝胶混悬剂是选自软膏、洗剂、糊剂、散剂、凝胶和乳膏的形式。

33.促进包括人在内的患者皮肤健康的局部组合物，其包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

34.根据权利要求33的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基蛋白质抑制剂化合物包括式1化合物

或其药学可接受的盐和酯，

其中：

R¹是1到3个碳原子的烷基；

R²是-COX；其中，X是-OH、-OCH₃、-NH₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂或卤素；

R³是10到25个碳原子的直链或支链烷基，10到25个碳原子的直链或支链烯基；

R⁴是1到25个碳原子的烷基。

35.根据权利要求33的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式2化合物

                       W-Y-Q-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；Y是：

其中，n＝1、2、3、4、5或6，且C₁...C_n是1到6个碳。

36.根据权利要求33的组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式3化合物

                       W-Y-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；且Y是：

37.包含植物提取物的局部组合物，其中，植物提取物包含聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物。

38.权利要求37的局部组合物，其中，组合物进一步包含载体。

39.促进包括人在内的患者皮肤健康的局部组合物，其包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

40.权利要求39的局部组合物，其中，组合物进一步包含载体。

41.治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者上皮病症的局部药物组合物，其包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

42.根据权利要求41的局部组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是新的赋形剂。

43.治疗或预防有该治疗需求的包括人在内的患者上皮病症的局部化妆品组合物，其包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

44.根据权利要求43的局部组合物，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是新的赋形剂。

45.治疗或预防上皮相关病症的方法，所述方法包括向有该治疗需求的包括人在内的哺乳动物表面局部应用药学有效量的包含至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物。

46.根据权利要求45的方法，其中，载体是至少一种基本上选自以下的试剂：润湿剂、pH调节剂、除臭剂、增稠剂、增溶剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂和表面活性剂。

47.根据权利要求45的方法，其中，组合物的载体是选自漱口水、冲洗剂和口腔喷雾剂的口腔用载体。

48.根据权利要求47的方法，其中，口腔用载体具有约5-约6.5的pH。

49.根据权利要求47的方法，其中，口腔用载体包含至少一种选自提供氟的化合物、甜味剂、着色剂、保湿剂和乳化剂的成分。

50.根据权利要求45的方法，其中，载体是药学可接受的载体。

51.根据权利要求50的方法，其中，药学可接受的载体是缓释载体。

52.根据权利要求51的方法，其中，缓释载体是选自脂质体、微海绵、微球和微囊的载体。

53.根据权利要求45的方法，其中，组合物进一步包含另外的活性成分。

54.根据权利要求53的方法，其中，组合物的活性成分是至少一种选自以下的成分：保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质分离剂、防晒剂、晒黑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗痤疮剂、麻醉剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、止痒剂、抗氧化剂、化学治疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去头屑药、抗皱药、抗皮肤萎缩药、硬化剂、清洁剂、腐蚀剂和降低色素沉着剂。

55.根据权利要求45、46、51、52和53的方法，其中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰法呢基-半胱氨酸。

56.根据权利要求45、46、51、52和53的方法，其中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰法呢基-半胱氨酸和乙酰基-牻牛儿基-牻牛儿基半胱氨酸中的至少一种。

57.根据权利要求54的方法，其中，保护剂选自吸附剂、缓和药和干燥剂。

58.根据权利要求54的方法，其中，刺激剂是发红药。

59.治疗或预防上皮相关病症的方法，所述方法包括向有该需求的包括人在内的患者表面局部应用化妆有效量的包含至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物和载体的组合物。

60.根据权利要求59的方法，其中，所述表面是慢性创伤。

61.权利要求59的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物选自S-法呢基半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基半胱氨酸，N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸(″AFC″)，也称作N-乙酰基-S-反式，反式-法呢基-L-半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基牻牛儿基半胱氨酸(″AGGC″)，S-法呢基-2-巯基乙磺酸，S-法呢基硫代乙酸，S-法呢基巯基琥珀酸，S-法呢基硫代三唑，S-法呢基硫代水杨酸(″FTS″)，S-法呢基硫代琥珀酸，2-氯-5-法呢基氨基苯甲酸，2-法呢基-硫代烟酸(″FTN″)，5-氟-FTS，5-氯-FTS，4-氯-FTS，S-法呢基-甲基硫代水杨酸及其组合。

62.根据权利要求59的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸。

63.根据权利要求59的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸和N-乙酰基-S-牻牛儿基-牻牛儿基半胱氨酸中的至少一种。

64.根据权利要求59的方法，其中，载体是至少一种选自以下的试剂的组合物：润湿剂、pH调节剂、除臭剂、增稠剂、增溶剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂和表面活性剂。

65.根据权利要求59的方法，其中，组合物的载体是选自漱口水、冲洗剂和口腔喷雾剂的口腔用载体。

66.根据权利要求65的方法，其中，口腔用载体具有约5-约6.5的pH。

67.根据权利要求65的方法，其中，口腔用载体包含至少一种选自提供氟的化合物、甜味剂、着色剂、保湿剂和乳化剂的成分。

68.根据权利要求59的方法，其中，载体是药学可接受的载体。

69.根据权利要求59的方法，其中，组合物进一步包含另外的活性成分。

70.根据权利要求69的方法，其中，组合物另外的活性成分是至少一种选自以下的成分：保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质分离剂、防晒剂、晒黑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗痤疮剂、麻醉剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、止痒剂、抗氧化剂、化学治疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去头屑药、抗皱药、抗皮肤萎缩药、硬化剂、清洁剂、腐蚀剂和降低色素沉着剂。

71.根据权利要求70的方法，其中，保护剂选自吸附剂、缓和药和干燥剂。

72.根据权利要求70的方法，其中，刺激剂是发红药。

73.促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，所述方法包括

向有该需求的包括人在内的患者表面局部应用药学有效量的组合物，该组合物包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

74.根据权利要求73的方法，其中，所述表面是开放性创伤。

75.根据权利要求73的方法，其中，所述表面是上皮表面。

76.根据权利要求73的方法，其中，所述表面是粘膜。

77.促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，所述方法包括

向包括人在内的患者表面局部应用化妆有效量的组合物，该组合物包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

78.根据权利要求77的方法，其中，所述表面是上皮表面。

79.根据权利要求77的方法，其中，所述表面是粘膜。

80.促进有该需求的包括人在内的患者皮肤健康的方法，所述方法包括

向表面局部应用化妆有效量的组合物，该组合物包含：

至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物；和

载体。

81.根据权利要求80的方法，其中，所述表面是上皮表面。

82.根据权利要求80的方法，其中，所述表面是粘膜。

83.根据权利要求80的方法，其中，所述表面选自绷带和透皮贴剂。

84.制备局部组合物的方法，该方法包括将至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物与载体混合。

85.根据权利要求84的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式1化合物

或其药学可接受的盐和酯，

其中：

R¹是1到3个碳原子的烷基；

R²是-COX；其中，X是-OH、-OCH₃、-NH₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂或卤素；

R³是10到25个碳原子的直链或支链烷基，10到25个碳原子的直链或支链烯基；

R⁴是1到25个碳原子的烷基。

86.根据权利要求84的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式2化合物

                       W-Y-Q-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；Y是：

其中，n＝1、2、3、4、5或6，且C₁...C_n是1到6个碳。

87.根据权利要求84的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物包括式3化合物

                        W-Y-Z

或其药学可接受的盐和酯，

其中，W是法呢基、牻牛儿基牻牛儿基、取代的法呢基或取代的牻牛儿基牻牛儿基；且Y是：

88.根据权利要求84的方法，其中，所述表面是慢性创伤。权利要求1的方法，其中，至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物选自S-法呢基半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基半胱氨酸，N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸(″AFC″)，也称作N-乙酰基-S-反式，反式-法呢基-L-半胱氨酸，N-乙酰基-S-牻牛儿基牻牛儿基半胱氨酸(″AGGC″)，S-法呢基-2-巯基乙磺酸，S-法呢基硫代乙酸，S-法呢基巯基琥珀酸，S-法呢基硫代三唑，S-法呢基硫代水杨酸(″FTS″)，S-法呢基硫代琥珀酸，2-氯-5-法呢基氨基苯甲酸，2-法呢基-硫代烟酸(″FTN″)，5-氟-FTS，5-氯-FTS，4-氯-FTS，S-法呢基-甲基硫代水杨酸及其组合。

89.根据权利要求84的方法，其中，所述至少一种聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基-半胱氨酸。

90.根据权利要求84的方法，其中，聚异戊二烯基-蛋白质抑制剂化合物是N-乙酰基-S-法呢基半胱氨酸和N-乙酰基-S-牻牛儿基-牻牛儿基半胱氨酸中的至少一种。

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