CN109803953A - 药物制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG‑21硬脂基醚、PEG‑2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。

Description

药物制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年08月08日提交的美国临时申请第62/372,207号的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及药物制剂及其在治疗受试者皮肤状况中的用途。
背景技术
与治疗哺乳动物上皮的细菌菌落有关的状况相关的困难在皮肤科医生中是众所周知的。在皮肤和创伤性抗菌的情况下尤其如此，其中最有效治疗由细菌菌落引起或加重的上皮状况通常包括使用局部抗菌剂。
红斑痤疮是一种皮肤状况，其特征在于鼻子的炎性爆发和面部的邻接潮红区域。红斑痤疮的特征在于红斑、丘疹、脓疱、毛细管扩张，经常还有皮脂腺的肥大。红斑痤疮导致鼻子和脸颊泛红，并且在一些情况下会导致前额和下巴泛红。严重时，会出现深红或紫红的并且包括表面毛细管的慢性扩张的损伤，这构成了上述毛细管扩张。此外，严重时，存在炎性的痤疮状脓疱。在这种严重的状况下，眼睛或眼睑可能会受到影响。
寻常痤疮是一种当毛囊被死皮细胞和来自皮肤的油脂堵塞时会发生的皮肤状况。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)细菌可入侵堵塞的毛囊并且在毛囊中在油脂和细胞的混合物中生长。痤疮的特征在于发炎区域、脓疱、黑头、白头、粉刺和油腻皮肤、更深的肿块(诸如囊肿或结节)，并且可能会引起结疤或毁容。
过敏性皮炎(也称为异位性湿疹)是一种引起发痒的、发红的、肿胀的和龟裂的皮肤的皮肤炎症类型。过敏性皮炎的原因被认为涉及遗传学、免疫系统功能障碍、环境暴露、和皮肤渗透性困难。
在美国已公布的申请第2010/0184768号和第2011/0118265号中，已经公开了可用于治疗例如与哺乳动物上皮的细菌菌落有关的状况的IPC活性剂(如下定义)，这些申请均以引用的方式并入本文。
例如，美国专利第8,461,204号公开了IPC活性剂4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的制备和潜在用途，该专利的内容以引用的方式全部并入本文。然而，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的制剂在储存时可能会表现出不稳定性的问题。
因此，需要开发出4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的改进型制剂以允许它们的长期储存和使用。
发明内容
本发明的一个实施例提供了一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。
在一个实施例中，保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和聚(丙烯酸)。
在一个实施例中，保护剂包括丁基羟基茴香醚。在一个实施例中，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.001％至约2％的量存在，或者，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.005％至约1％的量存在。
在一个实施例中，保护剂包括焦亚硫酸钠。在一个实施例中，基于组合物的总重量，焦亚硫酸钠以约0.01％至约5％的量存在，或者，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.05％至约1％的量存在。
在一个实施例中，保护剂包括叔丁基对苯二酚。在一个实施例中，基于组合物的总重量，叔丁基对苯二酚以约0.001％至约2％的量存在，或者，基于组合物的总重量，叔丁基对苯二酚以约0.005％至约1％的量存在。
在某些实施例中，IPC活性剂由分子式I描述：
其中：
L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由--O--、--S--、--NH--、--C(O)--、--C＝CH2--或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；
R1是氢、-OH或-OR，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；以及
R3是取代或未取代的、支化或未支化的、饱和或不饱和的C10-C25脂族，
或其药学上可接受的盐或酯。
在某些实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
在某些实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
具体实施方式
如本文使用的，术语“丁基羟基茴香醚”或“BHA”指包括2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚中的一个或多个的保护剂。在某些实施例中，丁基羟基茴香醚可以包括2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚两者的混合物。
如本文使用的，术语“丁基羟基甲苯”或“BHT”指包括以下化合物的保护剂：
如本文使用的，术语“叔丁基对苯二酚”或“TBHQ”指包括被叔丁基团取代的对苯二酚的保护剂，包括以下化合物：
如本文使用的，术语“焦亚硫酸钠”指包括以下化合物的保护剂：
如本文使用的，术语“二甘醇单乙醚”指包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的保护剂，优选地是含有纯化的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(例如，至少99％纯2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)的组合物。二甘醇单乙醚的示例包括，但不限于，称为卡必醇、3，6-二氧-1-辛醇、二甘醇乙基醚、二甘醇单乙醚、二氧醇、乙醇，2，2-氧双-、单乙基醚、乙基卡必醇、乙基二甘醇、乙基乙二醇的组合物；以及以商标Dowanol 17、Dowanol DE、Ektasolve DE、Solvolsol、Transcutol、Transcutol P和Transcutol HP在市场上销售的组合物。
如本文使用的，术语“聚山梨醇酯80”指包括聚氧化乙烯(20)失水山梨醇油酸酯的保护剂。聚山梨醇酯80也称为，例如，E433，并且以商标Alkest TW 80、Scattics、Canarcel、Poegasorb 80和Tween 80在市场上销售。
如本文使用的，术语“聚(丙烯酸)”或“PAA”或“卡波姆”指丙烯酸的合成高分子量聚合物，诸如交联聚丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交联剂。聚(丙烯酸)的示例包括，但不限于，以商标Carbopol 940、Carbopol 980、Carbopol 981和Pemulen TR-1在市场上销售的组合物。
术语“羟乙基纤维素”包括药用级的羟乙基纤维素。在某些实施例中，羟乙基纤维素是可具有高分子量、或超高分子量、和/或细磨粒径的自由基化粒状粉末。羟乙基纤维素的例子包括以商标Natrosol 250销售的市售羟乙基纤维素(例如Natrosol 250HHXPHARM)。
如本文使用的，术语“4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸”是指具有如下化学结构的化合物：
如本文使用的，术语“4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸”是指具有如下化学结构的化合物：
如本文使用的，术语“4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸”是指具有如下化学结构的化合物：
美国专利第8,372,884号和第8,461,204号中公开了化合物4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸和4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其药学上可接受的盐的制备，其内容以引用的方式全部并入本文。
除非本文另有明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用。例如，术语“细胞”包括一个或多个细胞，包括其混合物。“A和/或B”在本文中用于包括所有以下替代物：“A”、“B”、“A或B”、以及“A和B”。
如本文使用的，术语“约”指在所提供的值的±10％内，或者四舍五入到最近的有效数字，在所有情况下都包括所提供的值。在提供了范围的情况下，这些范围包括边界值。
如本文使用的，术语“给药(administration)”和“给药(administering)”指通过给药途径递送生物活性组合物或制剂，给药途径包括，但不限于，静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药、腹腔内给药、皮下给药、肌肉内给药、外敷给药、或其组合。
如本文施用的，术语“抗氧化剂”指药剂，诸如化学元素或化合物，其减少或防止第二化学元素或化合物的化学氧化。
如本文使用的，术语“组合”和“与...组合”指将本文公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种附加药物或医学药剂(例如，抗癌剂)依次地或同时地给药。其包括：同时服用、彼此在几分钟或几小时内服用、或在同一天服用、或隔日服用；或者，例如以天为基础、或每周多天、或以周为基础服用本文公开的化合物，而在与其同时或与其并行的时间期间或者在服用本文公开的化合物的时间的至少部分期间，在同一天或隔日或隔周或周期性地施用另一种化合物，诸如化学治疗剂。例如，可每日服用或者每周服用多天本文公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯，而在隔日或隔周或者其它时间段(诸如，每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)服用化学治疗剂。
如本文使用的，术语“降解”是指由一种或多种化学反应引起的IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的化学结构的变化。
如本文使用的，术语“锂盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分之一被去质子化，得到与锂抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“二锂盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的两个羧酸部分都被去质子化，得到与锂抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“钠盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分之一被去质子化，得到与钠抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“二钠盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的两个羧酸部分都被去质子化，得到与钠抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“钾盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分之一被去质子化，得到与钾抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“二钾盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的两个羧酸部分都被去质子化，得到与钾抗衡离子复合的羧基阴离子。
如本文使用的，术语“钙盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分中的一个或多个被去质子化，得到与钙抗衡离子复合的一个或多个羧基阴离子(视情况而定)。
如本文使用的，术语“镁盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分中的一个或多个被去质子化，得到与镁抗衡离子复合的一个或多个羧基阴离子(视情况而定)。
如本文使用的，术语“锶盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分中的一个或多个被去质子化，得到与锶抗衡离子复合的一个或多个羧基阴离子(视情况而定)。
如本文使用的，术语“钡盐”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其混合物，视情况而定)的一种盐形式，在这种盐形式中，化合物中的羧酸部分中的一个或多个被去质子化，得到与钡抗衡离子复合的一个或多个羧基阴离子(视情况而定)。
如本文使用的，术语“氧化”是指IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯、或其混合物)的化学氧化。例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯、或其混合物可能会通过一种或多种化学反应发生氧化，在氧化中，化合物、或其药学上可接受的盐、或其混合物中的硫原子被转化成更高的氧化态，诸如在亚砜或砜中发现的硫的氧化态。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留了母体化合物的生物有效性和性质的盐。
如本文使用的，术语“药学上可接受的酯”是指保留了母体化合物的生物有效性和性质的酯。
如本文还用的，术语“保护剂”是指减少或防止第二化学化合物降解(诸如通过氧化或其它化学反应减少或防止第二化学化合物降解)或在一段时间内帮助第二化学化合物(例如，IPC活性剂)的化学和/或物理稳定性的第一化学化合物或元素。要理解，组分可以具有多种功能。因此，特定的组分可以是保护剂，而在本申请中还被公开为具有另一种功能。例如，被鉴定为赋形剂的组分也可以是保护剂。
IPC活性剂
如本文使用的，术语“IPC”指含有半胱氨酸和一个或多个类异戊二烯链(诸如叶绿基、法呢基或香叶基)的化合物。如本文使用的，术语“IPC活性剂”是在药学上具有活性的并且可以用于治疗疾病或状况的IPC化合物。在某些实施例中，IPC活性剂在结构上与N-乙酰基-5-法呢基-1-半胱氨酸(AFC)有关，并且包括AFC本身以及它们的任何在药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂由分子式I表示：
其中：
L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由--O--、--S--、--NH--、--C(O)--、--C＝CH2--或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；
R1是氢、--OH或--OR，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；
R2是--C(O)X，其中X独立地为R、--OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；以及
R3是取代或未取代的、支化或未支化的、饱和或不饱和的C10-C25脂族，
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂由分子式Ia表示：
其中：
L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；
R1是氢、-OH或-OR，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-C6杂脂族的任选取代的基团；以及
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-C6脂族或C1-C6杂脂族的任选取代的基团，
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂包括美国已公布的专利申请第2010/0184768号中公开的通式所具体描述和/或涵盖的化合物中的任何一种化合物，该申请以引用的方式并入本文。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂是：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，IPC活性剂选自由美国已公布的申请第2010/0184768号中公开的化合物A-N-98组成的组，该申请以引用的方式并入本文。
在一个实施例中，IPC活性剂包括美国已公布的专利申请第2011/0118265号中公开的通式所具体描述和/或涵盖的活性剂中的任何一种活性剂，该申请以引用的方式并入本文。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中：
R1是-C(O)X，其中X独立地为保护基、卤素、R、-OR、-SR、-N(R)2、取代或未取代的肼、取代或未取代的6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的取代或未取代的5-6元杂芳环；-NO2；-PO3H；-SO3H；-CN；取代或未取代的杂芳基；或者以下部分中的一个：
其中每个R独立地为氢或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、芳基、杂芳基或环状自由基的任选取代的基团；
R2是取代或未取代的、支化或未支化的C10-C25脂族部分，
R3是-NH2、肽、或-N(R4)(R5)；
R4为氢或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、环状自由基、芳基或杂芳基的任选取代的基团；
R5是杂芳基；-C(＝N-R6)(R7)，其中R6选自氢、脂族和-N(R)2，并且R7选自氢、脂族、芳基、氰基和-SO2R；或C(O)LR8，其中L是共价键或二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；并且R8是-R、-OR、-N(R)2、环状自由基、芳基、杂芳基，其中每个R独立地为氢或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、芳基、杂芳基或环状自由基的任选取代的基团；或取代或未取代的肽部分；以及
Z是-S-、-O-、-NH-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(＝O)-或-SeO2-。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，R2是取代或未取代的、支化或未支化的C10-C25脂族部分；
X是-OH、卤素、甲基、-SH、-NH2、或-N(R)2，其中R是氢或C1-C3烷基；以及
R8是C1-C3烷基。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，
R1是-CO2H、-CO2R、-CONH2、-NO2、-PO3H、-CN、或-SO3H，其中R如本文所定义的；
R2是famesyl、phytyl、geranylgeranyl、取代的famesyl、取代的phytyl、或取代的geranylgeranyl；以及
R3是-NH2或肽。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，R2是法呢基、叶绿基、香叶基、取代的法呢基、取代的叶绿基、或取代的香叶基，并且R8是C1-C3烷基；
R1是取代或未取代的杂芳基、或以下部分之一：
其中，R独立地为氢或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、芳基、杂芳基或环状自由基的任选取代的基团；以及
Z是-S-、-O-、-Se-、-SO-、-SO2-、或-NH-。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，R2和R4如本文任何地方所描述的；
取代或未取代的杂芳基、或以下部分之一：
其中，R如本文任何地方所描述的；
R5是杂芳基或-C(＝NR6)(R7)，其中，R6和R7如本文任何地方所描述的；以及
Z是-S-、-O-、-Se-、-SO-、-SO2-、或-NH-。
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，
Y是自然或非自然的氨基酸；
v是1到100之间的整数，包括1和100；以及
R11为氢、保护基团、或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、芳基或杂芳基的任选取代的基团；
在一个实施例中，IPC活性剂由下式表示：
其中，各个G1、G2、G3和G4均是N或CRD；
Z是S、O、Se、SO、SO2、或NH；
R12是-C(O)X，其中X独立地为保护基、卤素、R、-OR、-SR、-N(R)2、取代或未取代的肼、取代或未取代的6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的取代或未取代的5-6元杂芳环；-NO2；-PO3H；-SO3H；-CN；取代或未取代的杂芳基；或者以下部分中的一个：
其中每个R独立地为氢或选自C1-C6脂族、C1-C6杂脂族、芳基、杂芳基或环状自由基的任选取代的基团；
R13是任选取代的脂族基团；
RA、RB、RC和RD独立地是H、-NO2、-OR14、卤素、alkylN(R14)2、-N(R14)2、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR14、-S(R14)、叠氮基、-S-C≡N、烷基、芳基、烯基、炔基、或环状自由基，其中，RA、RB、RC和RD被进一步任选取代；
R14是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或环状自由基，其中，R14被进一步任选取代。
在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的至少一个是N；在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的至少两个是N；在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的至少三个是N；在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的至少四个是N。在一些实施例中，G1是N。在一些实施例中，G1是N并且G2、G3和G4中的至少一个是N。
在一个实施例中，IPC活性剂选自由化合物A-M组成的组，如美国已公布的申请第2011/0118265号的表1所公开的，该申请以引用的方式并入本文。在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的IPC活性剂(如本文定义的)和至少一种保护剂。
仅出于方便起见，下面很大程度地针对4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯来描述IPC活性剂，然而要理解，在本申请中的任何地方(包括示例)中对4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的每次这种引用也都被视为是对本文公开的IPC活性剂中的任何一种IPC活性剂的引用，包括在美国已公布的专利申请第2010/0184768号、美国已公布的专利申请第2011/0118265号、和/或美国已公布的专利申请第2012/0328540号中公开的通式所具体描述和/或涵盖的IPC活性剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、至少一种保护剂、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、至少一种保护剂、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，在本文公开的包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总量的至少90％、或至少95％、或至少98％、或至少99％包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施例中，本文公开的药物组合物包括抗氧化剂作为保护剂。例如，在某些实施例中，抗氧化剂可选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠和叔丁基对苯二酚中的一种或多种。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.01％至约99％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.01％至约25％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.05％至约20％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.05％至约25％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.01％至约15％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.05％至约15％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.01％至约10％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.05％至约10％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.10％至约10％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.10％至约5％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.15％至约25％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.15％至约20％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.15％至约15％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.15％至约10％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的总重量的约0.15％至约5％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述组合物的约0.01％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述至少一种保护剂包括所述药物组合物的总重量的约0.05％、或约0.1％、或约0.25％、或约0.50％、或约0.75％、或约1％、或约1.25％、或约1.5％、或约1.75％、或约2％、或约2.25％、或约2.5％、或约2.75％、或约3％、或约3.25％、或约3.5％、或约3.75％、或约4％、或约4.25％、或约4.5％、或约4.75％、或约5％、或约5.25％、或约5.5％、或约5.75％、或约6％、或约6.25％、或约6.5％、或约6.75％、或约7％、或约7.25％、或约7.5％、或约7.75％、或约8％、或约8.25％、或约8.5％、或约8.75％、或约9％、或约9.25％、或约9.5％、或约9.75％、或约10％、或约15％、或约25％、或约30％、或约40％或约50％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.01％至约25％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.25％至约25％、或约0.5％至约25％、或约0.75％至约25％、或约1％至约25％、或约0.01％至约20％、或约0.1％至约20％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.25％至约15％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约15％、或约0.75％至约15％、或约1％至约15％、或约1％至约10％、或约1.25％至约10％、或约1.5％至约10％、或约1.25％to 15％、或约1.5％至约10％、或约1.75％至约10％、或约2％至约10％、或约2.25％至约15％、或约2.25％至约10％、或约2.5％至约15％、或约2.5％至约10％、或约2.75％至约15％、或约2.75％至约10％、或约2.75％至约5％、或约3％至约15％、或约3％至约10％、或约3％至约7.5％、或约5％至约15％、或约5％至10％、或约5％至7.5％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.01％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.05％、或约0.1％、或约0.25％、或约0.5％、或约1％、或约1.25％、或约1.5％、或约1.75％、或约2％、或约2.25％、或约2.5％、或约2.75％、或约3％、或约3.25％、或约3.5％、或约3.75％、或约4％、或约4.25％、或约4.5％、或约4.75％、或约5％、或约5.25％、或约5.5％、或约5.75％、或约6％、或约6.25％、或约6.5％、或约6.75％、或约7％、或约7.25％、或约7.5％、或约7.75％、或约8％、或约8.25％、或约8.5％、或约8.75％、或约9％、或约9.25％、或约9.5％、或约9.75％、或约10％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.01％至约25％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.25％至约25％、或约0.5％至约25％、或约0.75％至约25％、或约1％至约25％、或约0.01％至约20％、或约0.1％至约20％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.25％至约15％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约15％、或约0.75％至约15％、或约1％至约15％、或约1％至约10％、或约1.25％至约10％、或约1.5％至约10％、或约1.25％to 15％、或约1.5％至约10％、或约1.75％至约10％、或约2％至约10％、或约2.25％至约15％、或约2.25％至约10％、或约2.5％至约15％、或约2.5％至约10％、或约2.75％至约15％、或约2.75％至约10％、或约2.75％至约5％、或约3％至约15％、或约3％至约10％、或约3％至约7.5％、或约5％至约15％、或约5％至10％、或约5％至7.5％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.01％。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约0.05％、或约0.1％、或约0.25％、或约0.5％、或约1％、或约1.25％、或约1.5％、或约1.75％、或约2％、或约2.25％、或约2.5％、或约2.75％、或约3％、或约3.25％、或约3.5％、或约3.75％、或约4％、或约4.25％、或约4.5％、或约4.75％、或约5％、或约5.25％、或约5.5％、或约5.75％、或约6％、或约6.25％、或约6.5％、或约6.75％、或约7％、或约7.25％、或约7.5％、或约7.75％、或约8％、或约8.25％、或约8.5％、或约8.75％、或约9％、或约9.25％、或约9.5％、或约9.75％、或约10％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约1％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯包括所述组合物的总重量的约3％。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐的总量的至少99％包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐的总量的不多于约10％包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐的总量的不多于约9％包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐的总量的至少99％包括所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐的总量的至少98％、或至少97％、或至少96％、或至少95％、或至少90％、或至少85％、或至少80％、或至少75％、或至少70％、或至少65％、或至少60％、或至少55％、或至少50％、或至少45％、或至少40％、或至少35％、或至少30％、或至少25％、或至少20％、或至少15％、或至少10％、或至少5％包括所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锶盐、和钡盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、和镁盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、和二钾盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自钠盐和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐是4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸二钠。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锶盐和钡盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、和镁盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、和二钾盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自钠盐和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐是4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸二钠。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锶盐和钡盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、和镁盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、二钠盐、钾盐、和二钾盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自锂盐、二锂盐、钠盐、和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐选自钠盐和二钠盐、或其混合物。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的所述药学上可接受的盐是4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸二钠。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
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在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％降解度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％降解度。
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在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约5℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约25℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少30天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少60天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少90天之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少6个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少9个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的20％氧化度。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物表现出小于所述4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、或包括在约40℃下储存所述组合物至少12个月之后的所述组合物的其药学上可接受的盐或酯的总量的25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或55％、或60％、或65％、或70％、或75％、或80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％氧化度。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物适合向受试者进行局部给药。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是洗液、霜、凝胶、喷雾、雾、气溶胶、膏或乳剂的形式。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是洗液、霜、凝胶、膏或乳剂的形式。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是洗液、霜、凝胶或膏的形式。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是洗液、霜或凝胶的形式。在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是霜或凝胶的形式。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是霜的形式。
在一个实施例中，提供了本文公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中，所述药物组合物是凝胶的形式。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少一种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少两种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少三种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少四种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少五种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸)或其药学上可接受的盐或酯、以及至少六种药剂，其中，所述药剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、丙二醇、二甘醇、单乙基醚、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨醇酯80、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇(octadecenol)、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚(例如，30)。
在包括丁基羟基茴香醚(BHA)的实施例中，丁基羟基茴香醚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.001％至约2％(w/w％)；或以如下量存在：基于组合物的总重量，约0.005％至约1％(例如，0.01％、0.05％、0.1％)。
在包括焦亚硫酸钠的实施例中，焦亚硫酸钠可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.01％至约5％(w/w％)；或以如下量存在：基于组合物的总重量，约0.05％至约1％(例如，0.1％)。
在包括叔丁基对苯二酚(TBHQ)的实施例中，叔丁基对苯二酚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.001％至约2％(w/w％)；或以如下量存在：基于组合物的总重量，约0.005％至约1％(例如，0.02％、0.1％)。
在包括丙二醇的实施例中，丙二醇可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.05％至约10％(w/w％)或约1％至约10％(w/w％)。
在包括二甘醇单乙醚(例如，Transcutol)的实施例中，二甘醇单乙醚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约20％(w/w％)或约1％至约10％(w/w％)。
在包括甘油的实施例中，甘油可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约0.4％至约10％(w/w％)。
在包括对羟基苯甲酸甲酯的实施例中，对羟基苯甲酸甲酯可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.05％至约2％(w/w％)或约0.05％至约1％(w/w％)。
在包括对羟基苯甲酸丙酯的实施例中，对羟基苯甲酸丙酯可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.01％至约2％(w/w％)或约0.01％至约0.1％(w/w％)。
在包括苯甲醇的实施例中，苯甲醇可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约0.2％至约5％(w/w％)。
在包括乙二胺四乙酸二钠的实施例中，乙二胺四乙酸二钠可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.01％至约2％(w/w％)或约0.05％至约0.5％(w/w％)。
在包括聚山梨醇酯80的实施例中，聚山梨醇酯80可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约0.1％至约5％(w/w％)。
在包括羟乙基纤维素的实施例中，羟乙基纤维素可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)或约0.12％至约5％(w/w％)。
在包括乳化蜡的实施例中，乳化蜡可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约30％(w/w％)或约2.4％至约20％(w/w％)。
在包括PEG-21硬脂基醚的实施例中，PEG-21硬脂基醚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)、或约0.4％至约10％(w/w％)、或约0.2％至约5％(w/w％)。
在包括PEG-2硬脂基醚的实施例中，PEG-2硬脂基醚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约0.2％至约5％(w/w％)。
在包括白凡士林的实施例中，白凡士林可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.5％至约20％(w/w％)或约1％至约20％(w/w％)。
在包括肉豆蔻醇乳酸酯的实施例中，肉豆蔻醇乳酸酯可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约1％至约10％(w/w％)。
在包括己二酸二异丙酯的实施例中，己二酸二异丙酯可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约1％至约10％(w/w％)。
在包括十六醇的实施例中，十六醇可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约1％至约10％(w/w％)。
在包括环甲硅油的实施例中，环甲硅油可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约20％(w/w％)或约0.4％至约20％(w/w％)。
在包括油醇的实施例中，油醇可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约10％(w/w％)或约0.4％至约10％(w/w％)。
在包括胆固醇的实施例中，胆固醇可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)或约0.2％至约5％(w/w％)。
在包括聚氧乙烯(4)月桂醚的实施例中，聚氧乙烯(4)月桂醚可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.01％至约2％(w/w％)或约0.06％至约1.5％(w/w％)。
在包括乙二胺四乙酸的实施例中，乙二胺四乙酸可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.01％至约2％(w/w％)或约0.02％至约1％(w/w％)。
在包括一种或多种聚(丙烯酸)的实施例中，该一种或多种聚(丙烯酸)可以分别以如下量存在于药物组合物中：基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)。
聚(丙烯酸)的示例包括，但不限于，Carbopol 981、Permulen TRI和Carbopol980。在包括Carbopol 981的实施例中，Carbopol 981可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)或约0.17％至约4.2％(w/w％)。在包括Permulen TRI的实施例中，Permulen TRI可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)或约0.1％至约1％(w/w％)。在包括Carbopol980的实施例中，Carbopol 980可以如下量存在于药物组合物中：例如，基于组合物的总重量，约0.1％至约5％(w/w％)或约0.1％至约3％(w/w％)。
在一个实施例中，药物组合物包括：约.01％至约25％的IPC活性剂、约0.1％至约20％的二甘醇单乙基醚(例如，Transcutol)、约0.1％至约10％的甘油、约0.05％至约2％的对羟基苯甲酸甲酯、约0.01％至约2％的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％至约2％的乙二胺四乙酸二钠、约0.001％至约2％的丁基羟基茴香醚、约0.1％至约10％的聚山梨醇酯80、和约0.1％至约5％的羟乙基纤维素，都基于组合物的总重量。
在一个实施例中，药物组合物包括约0.1％至约10％的PEG-21硬脂基醚(例如，Brij721)、约0.1％至约10％的PEG-2硬脂基醚(例如，Brij 72)、约0.5％至约20％的白凡士林、约0.1％至约10％的己二酸二异丙酯、约0.1％至约10％的十六醇、约0.1％至约20％的环甲硅油、约0.1％至约10％的油醇、约0.001％至约2％的丁基羟基甲苯、约0.001％至约2％的丁基羟基茴香醚、约.01％至约25％的IPC活性剂、约0.5％至约10％的丙二醇、约0.05％至约2％的对羟基苯甲酸甲酯、约0.01％至约2％的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％至约2％的乙二胺四乙酸、和约0.1％至约5％的聚(丙烯酸)(例如，Carbopol 980)。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述保护剂是丁基羟基甲苯。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述保护剂是叔丁基对苯二酚。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述保护剂是丁基羟基甲苯。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述保护剂是叔丁基对苯二酚。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者皮肤病的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，以及其中，所述皮肤病选自痤疮、过敏性皮肤炎和红斑痤疮。在一个实施例中，皮肤病是痤疮。在实施例中，皮肤病是过敏性皮肤炎。在一个实施例中，皮肤病是红斑痤疮。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者与红斑痤疮有关的炎性损伤的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受与红斑痤疮有关的所述炎性损伤影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者中红斑痤疮的持续性面部红斑的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受所述面部红斑影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者丘疹脓疱性红斑痤疮的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受所述丘疹脓疱性红斑痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者中红斑痤疮的炎性损伤的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受红斑痤疮的所述炎性损伤影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者与红斑痤疮有关的发红的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受与受试者中的红斑痤疮有关的所述发红影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗或预防受试者皮肤病的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，以及其中，所述皮肤病选自红斑痤疮、红斑痤疮的红斑、痤疮的红斑。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者轻度至中度红斑痤疮的炎性丘疹和脓疱的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受轻度至中度红斑痤疮的所述炎性丘疹和脓疱影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者寻常痤疮的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受所述寻常痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种治疗受试者炎性寻常痤疮的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，施用在所述受试者的受所述炎性寻常痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每日五次地向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，早上一次以及晚上一次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，向所述受试者施用所述药物组合物1周至12个月。在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，向所述受试者施用所述药物组合物2周至12个月、或3周至12个月、或4周至12个月、或5周至12个月、或1周至9个月、或1周至6个月、或2周至9个月、或3周至9个月、或4周至9个月、或4周至6个月。
在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，向所述受试者施用所述药物组合物1周。在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，向所述受试者施用所述药物组合物2周、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或7个月、或8个月、或9个月、或10个月、或11个月、或12个月。
在一个实施例中，提供了本文所公开的一种治疗受试者的任何一种皮肤状况的方法，其中，将所述药物组合物施用在所述受试者的面部的五个区域中的各个区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者皮肤病的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，其中，所述皮肤病选自痤疮、过敏性皮肤炎和红斑痤疮。在另一实施例中，皮肤病是痤疮。在另一实施例中，皮肤病是过敏性皮肤炎。在另一实施例中，皮肤病是痤疮。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者与红斑痤疮有关的炎性损伤的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受与红斑痤疮有关的所述炎性损伤影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者中红斑痤疮的持续性面部红斑的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受所述面部红斑影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者丘疹脓疱性红斑痤疮的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受所述丘疹脓疱性红斑痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者中红斑痤疮的炎性损伤的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受红斑痤疮的所述炎性损伤影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者与红斑痤疮有关的发红的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受与受试者中的红斑痤疮有关的所述发红影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗或预防受试者皮肤病的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，其中，所述皮肤病选自红斑痤疮、红斑痤疮的红斑、痤疮的红斑。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者轻度至中度红斑痤疮的炎性丘疹和脓疱的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受轻度至中度红斑痤疮的所述炎性丘疹和脓疱影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者寻常痤疮的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受所述寻常痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了一种本文所公开的用于治疗受试者炎性寻常痤疮的药物组合物中的任何药物组合物，包括：向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物，施用在所述受试者的受所述炎性寻常痤疮影响的皮肤区域。
在一个实施例中，提供了本文所公开的药物组合物的用途中的任何用途，其中，每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每日五次地向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施例中，提供了本文所公开的药物组合物的用途中的任何用途，其中，早上一次以及晚上一次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施例中，提供了本文所公开的药物组合物的用途中的任何用途，其中，向所述受试者施用所述药物组合物1周至12个月。
在一个实施例中，提供了本文所公开的药物组合物的用途中的任何用途，其中，将所述药物组合物施用在所述受试者的面部的五个区域中的各个区域。
在一个实施例中，提供了一种药箱，包括本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物和打印的使用所述药物组合物的说明。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者皮肤病的药剂，其中，所述皮肤病选自痤疮、过敏性皮肤炎和红斑痤疮。在一个实施例中，皮肤状况是痤疮。在一个实施例中，皮肤状况是过敏性皮肤炎。在一个实施例中，皮肤状况是红斑痤疮。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者与红斑痤疮有关的炎性损伤的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者中红斑痤疮的持续性面部红斑的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者丘疹脓疱性红斑痤疮的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者中红斑痤疮的炎性损伤的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者与红斑痤疮有关的发红的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗或预防受试者皮肤病的药剂，其中，所述皮肤病选自红斑痤疮、红斑痤疮的红斑、痤疮的红斑。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者轻度至中度红斑痤疮的炎性丘疹和脓疱的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者寻常痤疮的药剂。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造用于治疗受试者炎性寻常痤疮的药剂。
本文所公开的用途中的任何用途，其中，每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每日五次地向所述受试者施用所述药物组合物。
本文所公开的用途中的任何用途，早上一次以及晚上一次向所述受试者施用所述药物组合物。
本文所公开的用途中的任何用途，其中，向所述受试者施用所述药物组合物1周至12个月。本文所公开的用途中的任何用途，其中，向所述受试者施用所述药物组合物2周至12个月、或3周至12个月、或4周至12个月、或5周至12个月、或1周至9个月、或1周至6个月、或2周至9个月、或3周至9个月、或4周至9个月、或4周至6个月。
本文所公开的用途中的任何用途，其中，向所述受试者施用所述药物组合物1周，本文所公开的用途中的任何用途，其中，向所述受试者施用所述药物组合物2周、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或7个月、或8个月、或9个月、或10个月、或11个月、或12个月。
本文所公开的用途中的任何用途，其中，将所述药物组合物施用在所述受试者的面部的五个区域中的各个区域。
使用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物来制造基本上如本文描述和图示的药剂。
基本上如前面参照任何一个示例所描述的药物组合物。
基本上如前面参照任何一个示例所描述的治疗方法。
基本上如前面参照任何一个示例所描述的药物组合物的用途。
在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的在药学上可接受的盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。
在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的在药学上可接受的盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。
在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯、和至少一种保护剂，其中，所述保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的在药学上可接受的盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。在一个实施例中，本文提供的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐、和至少一种保护剂，其中，所述至少一种保护剂包括抗氧化剂。
如本文使用的，术语“治疗有效量”是指所施用的会在一定程度上释放到被治疗的皮肤病的一个或多个病症的化合物或多种化合物的量。关于选自痤疮、过敏性皮肤炎和红斑痤疮的皮肤状况的治疗，如本文所公开的药物组合物的治疗有效量是指对施用这种药物组合物的受试者有一种或多种以下效果的这种药物组合物的量：(1)减少或预防与这种状况有关的发红或红斑、(2)减少或预防与这种状况有关的发炎的量、(3)减少或预防与这种状况有关的炎性损伤、(4)减少或预防丘疹脓疱性红斑痤疮、或(5)减少或预防与这种状况有关的炎性丘疹和脓疱。
除了上述之外，如本领域的技术人员已知的，本文所公开的化合物可以作为互变异构体的混合物而存在。除非本文另有说明，否则对本文所公开的化合物的化学结构的描述旨在涵盖各种这种互变异构体形式和这些互变异构体形式的混合物。
除非另有规定，否则对本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的所有引用都包括对其盐、溶剂化物、水合物和复合物的引用以及对其盐的溶剂化物、水合物和复合物的引用，包括其多晶型物、立体异构体和经同位素标记的版本。
本文公开的化合物可以药学上可接受的盐(诸如，例如本文中提供的化学式之一的化合物的酸式加成盐与碱式加成盐)的形式存在。如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留了母体化合物的生物有效性和性质的盐。除非另外指出，否则本文中所用的短语“药学上可接受的盐”包括可能存在于本文所公开的化学式的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。
例如，化合物4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸和4-((((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸能够与各种药理上可接受的阳离子或抗衡离子形成盐。这种盐的示例包括碱金属盐或碱土金属盐，并且具体地，钠盐和钾盐。这些盐可通过常规技术制备。被用作试剂来制备化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文的化合物形成无毒碱盐的化学碱。这些盐可以通过任何合适的方法来制备，例如，用无机或有机碱(诸如，胺(伯胺、仲胺或叔胺))、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等来处理游离酸。这些盐也可以通过用含有期望的药理上可接受的阳离子的水溶液来处理对应的酸性化合物并且然后将产生的溶液蒸发至干燥(优选地，在降压下)来制备。可替代地，这些盐也可以通过将酸性化合物的较低碱性溶液与期望的碱金属醇盐混合在一起并且然后按照与之前相同的方式将产生的溶液蒸发至干燥。无论在哪种情况下，都优选地采用化学计量数量的试剂，以便确保反应的完全度和期望的最终产品的最大产率。
在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸。
在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，本文描述的组合物包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
可以被用作试剂来制备本文所公开的化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这种化合物形成无毒碱盐的化学碱。这种无毒碱盐包括，但不限于，从这种药理上可接受的阳离子(诸如，碱金属阳离子(例如，锂、钠和钾)和碱土金属阳离子(例如，钙、镁、锶和钡))、铵或水溶性胺加成盐(诸如，N-甲葡糖胺-(葡甲胺))、和药学上可接受的有机胺的较低烷醇铵和其它碱盐衍生来的碱盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical(Salts:Properties，(Selection，and Use”(2002年德国魏因海姆Wiley-VCH)。
本文所公开的化合物的盐可以根据本领域的技术人员已知的方法来制备。若合适，本发明的化合物的药学上可接受的盐可以通过将化合物的溶液与期望的酸或碱混合在一起来容易地制备。盐可从溶液中沉淀出来并且可以通过过滤来收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。盐中的离子化程度可以从完全离子化变成几乎非离子化。
本文所公开的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下方法中的一种或多种方法来制备：(i)将本文所公开的化合物与期望的碱反应；(ii)通过使用期望的碱，从本文所公开的化合物的合适前体去除酸或碱不稳定的保护基团或将合适的环状前体开环，例如内酯或内酰胺；或(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将本文所公开的化合物的一种盐转换成另一种盐。
所有这三种反应通常都在溶液中进行。所产生的盐可沉淀出来并且可以通过过滤来收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。在所产生的盐中的离子化程度可以从完全离子化变成几乎非离子化。
本文所公开的化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物具有与湿度无关的明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量是标准。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包括本文所公开的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂是水时，使用术语“水合物”。根据本文所公开的实施例的药学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中，结晶的溶剂可以被同位素地取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
还包括在本文所公开的范围内的是复合物，诸如包合物、药物-宿主包合复合物，其中，与前面提到的溶剂化物相反，药物及宿主以化学计量量或非化学计量量存在。还包括的是含有两种或更多种有机和/或无机组分的药物的复合物，这样的组分可为化学计量量或非化学计量量。所产生的复合物可被离子化、部分离子化或非离子化。关于这样的复合物，参见Haleblian的J.Pharm.(Sci.，1975，64(8):1269-1288，其公开内容以引用的方式全部并入本文。
本文所公开的化合物包括其所有多晶型物和晶癖、如下文定义的前药和异构体(包括光学的、几何的和互变的异构体)和本文所公开的经同位素标记的化合物。
本文所公开的化合物具有非对称的碳原子。本文中可通过使用实线、实楔或虚楔来描绘本文所公开的化合物的碳-碳键。使用实线来描绘与非对称碳原子的键旨在表明包括在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，具体的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔或虚楔来描绘与非对称碳原子的键旨在表明旨在包括所示的立体异构体。可能的是，本文所公开的化合物可含有一个以上的非对称碳原子。在那些化合物中，使用实线来描绘与非对称碳原子的键旨在表明旨在包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则意图是本文所公开的化合物可以作为对映异构体或作为外消旋物以及其混合物存在。
本文所公开的化合物可以作为立体异构体(诸如外消旋物)、或(R)-或(S)-立体异构体存在。本文的化学式的化合物的立体异构体可以包括本文所公开的化合物(包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物)的顺式和反式异构体、光学异构体(诸如，(R)和(S)对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阿托异构体、构象异构体、和互变异构体；以及其混合物(诸如，外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中，抗衡离子具有旋光性，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸、或者外消旋，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面所述的外消旋化合物(真实的外消旋物)，其中，产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或者凝聚物，其中，产生等摩尔量的两种形式的晶体，各自含有单个对映异构体。
本文所公开的化合物可表现出互变异构现象和结构同分异构现象。例如，化合物可以多种互变异构形式(包括烯醇和亚胺形式)、以及酮和烯胺形式及其几何异构体和混合物存在。所有这种互变异构形式都包括在本文所公开的化合物的范围内。互变异构体在溶液中作为互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导。即使可以描述一个互变异构体，本文所公开的化合物旨在涵盖所提供的化学式的化合物的所有互变异构体。
另外，本文所公开的化合物中的一些化合物可以形成阿托异构体(例如，取代的联芳)。阿托异构体是当由于与分子的其它部分发生空间相互作用而导致在该分子中绕单个键的旋转被阻止或被极大地减缓并且在该单个键的两端处的取代基不对称时会发生的构象异构体。阿托异构体的相互转换被减缓到足以在预定条件下实现分离和隔离。可以通过对形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻来确定对热外消旋作用的能量垫垒。
在本文所公开的一种或多种化合物含有烯基或亚烯基集团的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。可以通过本领域技术人员所熟知的常规技术，例如，色谱法和分布结晶法，来分离顺式/反式异构体。
用于制备/隔离单独的对映异构体的常规技术包括通过使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)从外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的合适的光学纯前体或溶液进行手性合成。
可替代地，可以将外消旋物(或外消旋前体)与合适的旋光性化合物反应，例如，乙醇，或者，在化合物含有酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱(诸如，酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶法分离，且非对映异构体中的一者或二者可通过本领域技术人员所熟知的方法转化成对应的纯对映异构体。
本文所公开的手性化合物(及其手性前体)可通过用碳氢化合物(通常是庚烷或己烷)所组成的流动相对非对称树脂进行色谱法处理(通常是HPLC)来获得对映异构体-富集形式，该碳氢化合物含有0％至50％(通常是2％至20％)的异丙醇和0％至5％的烷基胺(通常是0.1％的二乙胺)。将洗脱液浓缩后即得到富集混合物。
立体异构体聚集物可以通过本领域技术人员所已知的常规技术来分离；参见，例如，E L Eliel(1994年，纽约威利)的“Stereochemistry of Organic Compounds”，其公开内容以引用的方式全部并入本文。
如本文使用的，术语“对映异构纯”描述了作为单个对映异构体存在并且从对映异构体过量值(e.e.)方面描述的一种或多种化合物。优选地，在化合物作为对映异构体存在的情况下，对映异构体在大于或等于约80％的对映异构体过量值下，更优选地在大于或等于约90％的对映异构体过量值下，再更优选地在大于或等于约95％的对映异构体过量值下，再更优选地在大于或等于约98％的对映异构体过量值下，最更优选地在大于或等于约99％的对映异构体过量值下存在。相似地，如本文使用的“非对映异构纯”描述了作为非对映异构体存在并且从非对映异构体过量值(d.e.)方面描述的一种或多种化合物。优选地，在化合物作为非对映异构体存在的情况下，非对映异构体在大于或等于约80％的非对映异构体过量值下，更优选地在大于或等于约90％的非对映异构体过量值下，再更优选地在大于或等于约95％的非对映异构体过量值下，再更优选地在大于或等于约98％的非对映异构体过量值下，最更优选地在大于或等于约99％的非对映异构体过量值下存在。
在另一实施例中包括的是经同位素标记的化合物，这些化合物与所提供的化学式中的其中一个化学式中叙述的化合物相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替代。
通常可以通过本领域技术人员所已知的常规技术或者通过与本文描述的工艺类似的工艺，通过使用恰当的经同位素标记的试剂替代所采用的未标记的试剂，来制备本文所公开的经同位素标记的化合物。
可以掺入本文所公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如，但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所公开的某些经同位素标记的化合物，例如掺入有放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物，可用于药物和/或基体组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和检测而是特别优选的。进一步地，用较重的同位素(诸如氘，即2H)取代能够提供由更好的代谢稳定性造成的某些治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量需求，因此在一些环境下可能是优选的。本文所公开的经同位素标记的化合物通常可以通过进行在解决方案中和/或在下面的示例和制备方式中公开的过程通过用经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。根据本公开的药学上可接受的溶剂化物包括结晶的溶剂可以被同位素地取代的溶剂化物，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本文所公开的旨在用于药物用途的化合物可以作为结晶产物或非晶产物或其混合物施用。可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等来方法来获得它们，例如，作为固体塞、粉末或薄膜。为此目的，可以使用微波或射频干燥。
一些实施例涉及包括本文所公开的一种或多种化合物的组合物、或其药学上可接受的盐或酯(例如，药物组合物)。在另一实施例中，提供了包括本文所公开的一种或多种化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐或酯、一种或多种药学上可接受的载体、以及(可选地)至少一种附加医学或药物药剂。在一些实施例中，该至少一种附加医学或药物药剂是下面描述的抗癌剂。
药学上可接受的载体可以包括常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂(诸如水合物和溶剂化物)。如果需要，药物组合物可以含有附加成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此，对于口服给药，可以与各种崩解剂(诸如淀粉、褐藻酸和某些复杂的硅酸盐)和粘合剂(诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用含有各种赋形剂(例如柠檬酸)的片剂。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)通常可用于制片剂目的。在软的和硬的填充明胶胶囊中也可以采用相似类型的固体组合物。因此，材料的非限制性示例包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。当针对口服给药需要水悬浮液或酏剂时，可以将本文中的活性化合物与各种增甜剂或调味剂、色素或染料相组合，并且，若需要，与乳化剂或悬浮剂、以及稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)相组合。
药物组合物可以是，例如，适合进行口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液悬液；适合进行胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬液或乳剂；适合进行局部给药的形式，如药膏或霜；或适合进行直肠给药的形式，如栓剂。
示例性的胃肠外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬液，例如，丙二醇或右旋糖水溶液。如果需要，可以对这种剂型进行适当地缓冲。
药物组合物可以是适合单次施用精确剂量的单位剂型。
在一些实施例中，组合物包括治疗有效量的一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯、以及一种或多种药学上可接受的载体。
可以按照被技术人员认为是合适的任何药物形式，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯配制到如下面描述的药物组合物中。本文所公开的药物组合物包括治疗有效量的本文所公开的至少一种化合物和惰性的在药学上可接受的载体或稀释剂。
为了治疗或预防本文描述的状况，通过将治疗有效量的IPC活性剂(例如，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、其药学上可接受的盐或酯、或其混合物，视情况而定)与一种或多种药学上合适的载体(这些载体可以选自例如稀释剂、赋形剂和有助于将活性化合物处理成最终的药物制备物的助剂)相组合，来以合适的制剂施用本文所公开的药物组合物。
所采用的药物载体可以是固体或液体。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。相似地，本发明的组合物可以包括本领域中已知的延时或随时间释放的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯，单独用或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起使用。可以添加另外的添加剂或赋形剂来实现需要的制剂性能。例如，可以添加生物利用度增强剂(诸如Labrasol、Gelucire等)或制剂剂(诸如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)、或PEG(聚乙二醇))。例如，当制备胶囊制剂时，可以添加其是一种保护活性成分避免光、水分和氧化作用的半固体溶媒。
如果使用固体载体，则可以将制剂压片，以粉末或颗粒形式放置在硬明胶胶囊中，或者形成为锭剂或糖锭。固体载体的量可以变化，但通常为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、在安瓿或小瓶中的注射用无菌溶液或悬液、或非水液体悬液。如果使用半固体载体，则制剂可以是硬明胶胶囊制剂和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物被制备为适合给药方式(例如，胃肠外给药或口服给药)的单位剂型。
为了获得稳定的可溶于水的剂型，可以将本文所公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯溶解在有机或无机酸的水溶液(诸如，琥珀酸或柠檬酸的0.3M溶液)中。如果无法获得可溶性的盐形式，则可以将化合物或盐溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的示例包括浓度在总体积的0％至60％范围内的乙醇、丙二醇、丙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在示例性实施例中，将本文所公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯溶解在DMSO中并且用水稀释。组合物也可以是活性成分的盐形式在恰当的水性溶媒(诸如，水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液的形式。
适宜的制剂取决于所选择的给药途径。对于注射，可以将本文所公开的化合物的药剂或其药学上可接受的盐或酯配制成水溶液，优选地配制成生理上兼容的缓冲液，诸如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透液。这种渗透液通常是本领域中已知的。
对于口服给药，可以通过将化合物与本领域中已知的药学上可接受的载体相组合，来配制本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯。这种载体使本文所公开的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬液等，以由接受治疗的受试者口服摄入。可以通过使用与活性成分(药剂)混合的固体赋形剂来获得用于可否使用的药物制备物，可选地，研磨所产生的混合物并且在添加合适的助剂之后处理颗粒的混合物，若需要，以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂包括：填料，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；以及纤维素制备物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐(诸如藻酸钠)。
为糖衣丸核提供合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可选地可以含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸剂包衣添加染料或颜料以便辨认或以便表征活性剂的不同组合。
可以口服使用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有与填料(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)、和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)混合的活性成分、以及(可选地)稳定剂。在软胶囊中，可以将活性剂溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇)中。另外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂都应该是适合这种给药的剂量。对于口腔含化给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或糖锭的形式。
对于鼻内给药或通过吸入给药，可使用适宜的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟乙烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)以气溶胶喷雾呈现的形式从加压包装或喷雾器方便地递送根据本发明使用的化合物。在使用加压气溶胶的情况下，给药单位可通过提供阀门来递送所计量的量而确定。在吸入器或吹药器中要使用的明胶的胶囊和药盒等可以被配制为含有化合物和合适的粉末碱(乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯可以被配制成通过注射(例如，通过弹丸注射或持续输注)进行胃肠外给药。用于注射的制剂可以以单位剂量的形式存在，例如，在安瓿瓶中或在多剂量容器中，连同所添加的防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的悬液、溶液或乳液等形式，并且可含有制剂成分，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物制剂包括活性化合物在可溶于水的形式中的水溶液。另外，可以将本文所公开的化合物的悬液或其药学上可接受的盐或酯制备成恰当的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(诸如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或三甘油脂)、或脂质体。水性注射悬液可以含有提高悬液粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有合适的提高化合物的溶解度以便能够制备高浓缩溶液的稳定剂或药剂。
可替代地，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯可以是粉末形式以便在使用之前与合适的溶媒(例如，灭菌无热原水)构造。
除了上面描述的制剂之外，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯也可以被配制为药效持久的配制物。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉)或通过肌肉注射给药。因此，例如，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂一起配制，或者作为略溶的衍生物，例如作为略溶的盐。用于疏水性化合物的药物载体是包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是在无水乙醇中由3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80以及65％w/ν聚乙二醇300组成的溶液。VPD共溶剂体系(VPD:5W)含有被5％葡萄糖水溶液1:1稀释的VPD。该共溶剂体系很好地溶解疏水性化合物，并且在全身给药时本身会产生低毒性。共溶剂体系的比例可以有相当大的变化而不会损坏其溶解度和毒性性质。而且，共溶剂组分的身份可以改变：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的比率大小可以改变；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及可以用其它糖或多糖替代葡萄糖。
可替代地，可以采用疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是输送疏水性药物的溶媒或载体的已知示例。还可以采用特定的有机溶剂，诸如二甲亚砜，尽管由于DMSO的有毒性质通常会以较大的毒性为代价。另外，化合物可以用缓释系统来输送，诸如含有治疗药剂的固态疏水性聚合物的半透性基质。各种缓释材料已经很好地确立，并且是本领域技术人员众所周知的。缓释胶囊可以根据其化学性质在数周至100天内释放化合物。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用用于蛋白质稳定的其它策略。
本文所公开的药物组合物还可以包括合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可以提供难溶性药物的生物利用度的明显改进。这种载体或赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。此外，可以使用添加剂或赋形剂，诸如 等。
可以基于活性药剂和制剂的类型来选择恰当的赋形剂。标准的赋形剂包括，但不限于，明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八十六醇、西土马哥乳化腊、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖和淀粉。
在一些实施例中，组合物或制剂进一步包括一种或多种润肤剂。润肤剂是软化或润滑皮肤的外部涂覆药剂，并且通常是本领域已知的并且在诸如2003年医药出版社出版的“Handbook of Pharmaceutical Excipients”第四版等目录中列出。它们包括，但不限于，杏仁油、蓖麻油、长角豆提取物、十八十六醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、胆固醇、棉籽油、环甲硅油、乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、卵磷脂、轻质矿物油、中链甘油三酯、矿物油和羊毛脂醇、石蜡油、石蜡油和羊毛脂醇、大豆油、淀粉、硬脂醇、葵花油、木糖醇和其组合。
在一些实施例中，组合物或制剂进一步包括一种或多种缓冲液。在一些实施例中，该一种或多种缓冲液将组合物或制剂维持在约4至约7.5的pH。在一些实施例中，该一种或多种缓冲液将组合物或制剂维持在约4至约7的pH。在一些实施例中，该一种或多种缓冲液将组合物或制剂维持在约5至约7的pH。
在一些实施例中，组合物或制剂进一步包括一种或多种促渗剂。促渗剂常常用于促进药物在皮肤中(尤其是在角质层中)的经皮输送。一些促渗剂会引起皮肤刺激、皮肤中度和皮肤过敏。然而，更常用的促渗剂包括，但不限于，二甲亚砜、尿素、(羰基肼)、咪脲、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-十二烷基-氮杂双环庚烷-2-1、巯基乙酸钙、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基间甲苯酰胺、油酸及其酯类衍生物(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基和单油酸甘油酯)、失水山梨醇酯(诸如失水山梨醇单月桂酸酯和失水山梨醇油酸酯)、其它脂肪酸酯(诸如月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯)和非离子型洗涤剂(诸如76(硬脂基聚(10)氧乙烯醚)、78(硬脂基聚(20)氧乙烯醚)、96(油烯基聚(10)氧乙烯醚)和721(硬脂基聚(21)氧乙烯醚))(ICI Americas公司)。在一些实施例中，该一种或多种促渗剂包括二甲亚砜。
在一些实施例中，制剂是凝胶。“凝胶”是液体溶媒中含有小或大分子分散剂的半固体体系，该液体溶媒在溶解或悬浮在液体溶媒中的增稠剂或聚合材料的作用下被半固体地渲染。液体可以包括亲脂性组分、水性组分或两种皆有。一些乳剂可以是凝胶或可包括凝胶组分。然而，一些凝胶不是乳剂，因为它们不含不混溶组分的均质共混物。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂是天然的、半合成的或合成的。合适的增稠剂或凝胶剂包括，但不限于，阿拉伯胶、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、琼脂、藻胶、藻酸、丙烯酸铵共聚物、藻酸铵、氯化铵、硫酸铵、支链淀粉、凹凸棒石、膨润土、C9-C15醇类、乙酸钙、藻酸钙、角叉菜钙、氯化钙、辛醇、乙烯基聚合物，诸如名字为卡波姆的铰链丙烯酸聚合物，诸如但不限于卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941；改性纤维素，诸如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；Carbopol均聚物和共聚物、羧甲基羟乙基纤维素、羧甲基羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶、纤维素、纤维素胶、十六硬脂酸酯、十六醇、玉米淀粉、达玛树脂、糊精、二亚苄基山梨醇、亚乙基二氢化牛油酸酰胺、亚乙基二油酸酰胺、亚乙基二硬脂酸酰胺、明胶、瓜尔树胶、羟丙基三甲基氯化铵、水辉石、透明质酸、硅酸、羟丁基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟乙基硬脂酸酰胺-MIPA、羟丙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、异鲸蜡醇、异硬脂醇、刺梧桐树胶、海草、月桂醇、刺槐豆胶、硅酸铝镁、硅酸镁、三硅酸镁、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物、甲基纤维素、微晶纤维素、蒙脱石、肉豆蔻醇、燕麦粉、油醇、棕榈仁醇、果胶、PEG-2M(也称为PolyoxN-IO，其得自UnionCarbide，并且可称为PEG-2000)、PEG-5M(也称为PolyoxN-35和PolyoxN-80，二者均得自Union Carbide，并且可称为PEG-5000和Polyethylene Glycol 300000))、PEG-7M(也称为PolyoxN-750，得自Union Carbide)、PEG 9-M(也称为PolyoxN-3333，得自Union Carbide))、以及PEG-14M(也称为POLYOXN-3000，得自UnionCarbide)、聚丙烯酸、聚乙烯醇、藻酸钾、聚丙烯酸铝钾、角叉菜钾、氯化钾、硫酸钾、马铃薯淀粉、藻酸丙二醇酯、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、羧甲基葡聚糖钠盐、角叉菜钠、纤维素硫酸钠、氯化钠、聚甲基丙烯酸钠、硅铝酸钠、硫酸钠、司拉氯铵膨润土、司拉氯铵水辉石、十八烷醇、牛油醇、三乙醇胺-氯化氢、黄蓍胶、十三烷醇、氨基丁三醇硅酸铝镁、麦粉、小麦淀粉、黄原胶、及其混合物。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂包括羟丙基纤维素(HPC)。
可以调节一种或多种凝胶剂的浓度来改变凝胶的粘性。例如，在一些实施例中，制剂包括小于该一种或多种凝胶剂的1％或约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、或80％w/w，包括其中的增量。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂以约0.1％w/w至约80％w/w存在。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂以约0.5％w/w至约10％w/w存在。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂以约0.5％w/w至约5％w/w存在。在一些实施例中，该一种或多种凝胶剂以约1％w/w至约3％w/w存在。
在一些实施例中，组合物或制剂具有至少100cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有至少500cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有至少1000cP、或至少2000cP、或至少3000cP、或至少4000cP、或至少5000cP、或至少6000cP、或至少7000cP、或至少8000cP、或至少9000cP、或至少10000cP、或至少11000cP、或至少12000cP、或至少13000cP、或至少14000cP、或至少15000cP、或至少16000cP、或至少17000cP、或至少18000cP、或至少19000cP、或至少20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有至少5000cP的粘性。
在一些实施例中，组合物或制剂具有不小于500cP、或不小于1000cP、或不小于1500cP、或不小于2000cP、或不小于2500cP、或不小于3000cP、或不小于3500cP、或不小于4000cP、或不小于4500cP、或不小于5000cP、或不小于5500cP、或不小于6000cP、或不小于7000cP、或不小于8000cP、或不小于9000cP、或不小于9000cP、或不小于10000cP、或不小于11000cP、或不小于12000cP、或不小于13000cP、或不小于14000cP、或不小于15000cP、或不小于16000cP、或不小于17000cP、或不小于18000cP、或不小于19000cP、或不小于20000cP的粘性。
在一些实施例中，组合物或制剂具有约100cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约100cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约200cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约300cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约400cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约500cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约600cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约700cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约800cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约900cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约1000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约2000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约3000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约4000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约5000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约6000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约7000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约8000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约9000cP至约20000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约1000cP至约20000cP的粘性。
在一些实施例中，组合物或制剂具有约1000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约100cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约200cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约300cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约400cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约500cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约600cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约700cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约800cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约900cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约1000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约2000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约3000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约4000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约5000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约6000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约7000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约8000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约9000cP至约17000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约1000cP至约17000cP的粘性。
在一些实施例中，组合物或制剂具有约100cP至约10000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约100cP至约5000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约500cP至约5000cP的粘性。在一些实施例中，组合物或制剂具有约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、或5000cP或更大的粘性，包括其中的增量。在一些实施例中，组合物或制剂是假塑性流体(即，可以根据温度、剪切率和力改变粘性的流体)。
在一些实施例中，组合物或制剂进一步包括一种或多种防腐剂。防腐剂用于防止真菌和微生物的生长。合适的抗真菌剂和抗微生物剂包括，但不限于，苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、羟苯乙酯、羟苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、和硫柳汞。
进一步地，本文所公开的药物组合物可以掺入到皮肤贴剂中以便将药物直接输送到皮肤上。
要了解，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯的试剂剂量会根据使用的特定药剂、所配制的特定组合物、给药模式、和要治疗的特定部位、宿主和疾病而变化。考虑到给定化合物的实验数据，本领域技术人员可以使用传统的剂量测定试验为指定的条件集合确定最佳剂量。对于口服给药，通常使用的示例性每日剂量为约0.001至约1000毫克/千克体重，以适当间隔重复治疗周期。
该量会根据多种因素而变化，包括但不限于本文所公开的生物活性组合物和制剂的特点(包括其活性、药动学、药效学和生物利用度)、受试者或细胞的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的响应性、和药物类型)、制剂中药学上可接受的载体mg/kg或多种载体的性质、和给药途径。另外，有效或治疗有效量可根据本文所公开的该一种或多种生物活性组合物和制剂是单独施用还是与其它(多种)药物、其它疗法/多种疗法或其它(多种)治疗方法或形式/多种形式组合施用而变化。临床和药理学领域的技术人员将能经由常规实验，即通过监测细胞或受试者对本文所公开的该一种或多种生物活性组合物和制剂施用的响应并且相应地调整剂量，来确定有效量或治疗有效量。
可以调节剂量方案来提供最佳的期望响应。例如，可以施用单个大丸剂，可随时间施用若干分次剂量，或者可如通过治疗情况的紧急性所示按比例地降低或增加剂量。将胃肠外组合物配制成便于给药和使剂量均匀的剂量单位形式尤其有利。本文所用的剂量单位形式是指适宜用作哺乳动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每一单位含有预定量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯，这个预定量被计算出来以与所需药物载体一起产生所需的治疗效果。本文所公开的剂量单位形式的规格决定于并且直接取决于(a)化学治疗剂的独特特点和所要实现的特定治疗或预防效果、以及(b)复合这种活性化合物来治疗个体中的敏感性的固有局限。
因此，技术人员基于本文所提供的公开内容会了解到根据治疗领域所熟知的方法来调节剂量和给药方案。即，可以容易地建立最大耐受剂量，并且也可以确定给患者提供可检测的治疗益处的有效量，还可以确定施用每种药剂以给患者提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，尽管在本文中举例说明了某些剂量和给药方案，但这些实施例决不限制在实践当前公开的方法中可以提供给患者的剂量和给药方案。
应当指出，剂量值可以随要要减轻的状况的类型和严重程度而变化，且可以包括单次或多次剂量。进一步应当理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要以及管理或监督组合物的给药的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅仅是示例性的，且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。例如，剂量可以根据药物代谢动力学或药效学参数调整，药物代谢动力学或药效学参数可包括临床效应，诸如毒效应和/或实验室值。本文所公开的实施例旨在涵盖本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的合适剂量和方案在相关领域中为人熟知，且一旦提供本文所公开的教义，应被理解为被相关领域的技术人员所涵盖。
示例性制剂
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如在提供书面描述方面，本文所公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何所列出的范围可被容易地理解为充分描述并使能被分解成至少相等的两半、三份、四份、五份、十份等的该同一范围。作为非限制示例，本文中所讨论的每个范围都可被容易地分解成下三分之一、中间三分之一和上三分之一，等等。如本领域技术人员也将理解的，诸如“高达”、“至少”、“大于”、“少于”等的所有语言都包括所述的该数字并且指代随后可被分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单个成员。因此，例如，具有1-3个单元的组指代具有1个、2个或3个单元的组。相似地，具有1-5个单元的组指代具有1个、2个、3个、4个或5个单元的组，以此类推。
标题，例如(a)、(b)、(i)等，仅仅是为了方便阅读说明书和权利要求书而提供。在说明书或权利要求书中使用标题不要求以字母顺序或数字顺序或者提供这些字母或数字的顺序来执行步骤或元素。
若干实施例的制备和示例旨在是图示性的，不具有限制意义。
美国专利第8,372,884号和第8,461,204号中公开了化合物4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸、4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸和4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸以及其药学上可接受的盐的制备，该案的内容以引用的方式全部并入本文。
制备本文所公开的药物组合物中使用的其它材料可以从市场上获得或在文献中进行了描述。所有的温度都是以℃来报告的。
示例1
制备制剂B-V(如表2-8所阐述)并且对其进行四周的物理和化学稳定性分析。针对稳定性，对所有制剂执行外观和pH测试。提交13种制剂，包括10种凝胶和3种霜，来进行化学测定。基于初始数据、四周时的物理观察以及成分变数来进行HPLC分析的制剂选取。
对储存在冷冻/解冻(FT)和5℃下的样本进行物理评估以测定在典型船运条件下是否会发生物理不稳定性(例如，沉淀和/或相离)。F/T还提供了明显的‘加速’应力条件。5℃条件提供了在更接近饱和而非最佳的浓度下是否配制成了制剂组分(诸如活性药物成分(API’s)或抗氧化剂(例如，BHA))的指示。
关于化学测定方法，如在初始时间点处生成的重复数据所支持的，在4周的采样间隔中制备各个制剂的单个样本制备物。
结果如下表9-13所示。数据表明，相对于40℃的条件，大比例的凝胶和霜组合物在25℃下更稳定，在不理会制剂类型或储存条件的情况下，化学式中的pH保持一致。化学式中未观察到脱水收缩/相离。在含有TBHQ的组合物中观察到有明显的橙色/粉色形成物。然而，在其它组合物中观察到少量的颜色变化或未观察到颜色变化。在制剂J中出现了轻微的颜色变化，这可能与存在苄醇有关。然而，当从管子挤出制剂时，这种轻微的颜色变化可能不会被患者察觉。
除了TBHQ制剂(制剂G和H)出现的颜色变化之外，制剂表现出良好的结果。制剂Q和T在25℃和40℃下表现出了尤其良好的化学稳定性，基本上与初始状态无变化。制剂O、J和V在25℃和40℃下也展现出了尤其良好的物理稳定性，在白色霜的初始外观方面，变化很小或无变化。除了制剂U和制剂V之外，亚砜含量保持接近1％LC或更少。正化学稳定性与制剂J和制剂T产生高受体和组织浓度的体外经皮渗透数据正相关。
表9
表10
表11
表12
表13
图例：表9-13
％LC：％标示量
*：假设对Sig990的响应因子相同。度：降解产物
总度：分别高于0.5％LC的亚砜和未知的降解剂的总和
NRP：不可报告的峰值
NC：相对于初始，无变化
N/T：未测试
示例2
在25℃下储存4个月、6个月、9个月和12个月的一段时间之后，确定包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐的制剂的稳定性。在每种情况下，通过使用HPLC来确定在每个时间点处余留的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的百分比。结果如表14所示。
表14
示例3
在5℃下储存1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、和24个月的一段时间之后，确定包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的制剂的稳定性。在每种情况下，通过使用HPLC来确定在每个时间点处余留的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的百分比。相较于组合物的总重量，以组分的重量百分比来表示下表中的各个百分比。结果如表15所示。
表15

Claims (38)

1.一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和聚(丙烯酸)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括丁基羟基茴香醚。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.001％至约2％的量存在。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.005％至约1％的量存在。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括焦亚硫酸钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述焦亚硫酸钠以约0.01％至约5％的量存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.05％至约1％的量存在。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括叔丁基对苯二酚。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述叔丁基对苯二酚以约0.001％至约2％的量存在。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述叔丁基对苯二酚以约0.005％至约1％的量存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括由分子式I描述的化合物：
其中：
L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由--O--、--S--、--NH--、--C(O)--、--C＝CH2--或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；
R1是氢、--OH或--OR，其中每个R独立地为氢或可选地为选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的取代基团；
R2是--C(O)X，其中X独立地为R、--OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；以及
R3是取代或未取代的、支化或未支化的、饱和或不饱和的C10-C25脂族，
或其药学上可接受的盐或酯。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐或其药学上可接受的盐。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少75wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少80wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少85wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少90wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少95wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少97.5wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：
(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸
或其药学上可接受的盐或酯。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少75wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少80wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
28.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少85wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
29.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少90wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少95wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(E)-4-((1-羧基-2-((3，7，11，15-四甲基十六烷基-2-烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少97.5wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：
N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸
或其药学上可接受的盐或酯。
33.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少75wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
34.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少80wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
35.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少85wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
36.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少90wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
37.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少95wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
38.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的(N-(乙酰基谷氨酰胺酰基)-S-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少97.5wt％的：
或其药学上可接受的盐或酯。
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