JP2007532572A - 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 - Google Patents
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Abstract
可溶性IRM−ポリマー複合体、その調製物および使用方法であって、ここで該可溶性IRM−ポリマー複合体が、ポリマー(アルキレンオキシド含有ポリマーなど)に結合された(共有結合で結合されるなど)1つ以上のIRM化合物を含む。
Description
関連出願の相互参照
本件特許出願は、2004年4月9日に出願された米国仮特許出願第60/560862号、2004年10月8日に出願された同第60/617196号(いずれも本願明細書に援用)に対する優先権を主張するものである。
本件特許出願は、2004年4月9日に出願された米国仮特許出願第60/560862号、2004年10月8日に出願された同第60/617196号(いずれも本願明細書に援用)に対する優先権を主張するものである。
近年、免疫系の鍵になる特定の態様を刺激し、特定の他の態様を抑制することで作用する新たな薬剤化合物の発見に力が入れられており、相当な成功もおさめられている(米国特許第6,039,969号明細書および同第6,200,592号明細書などを参照のこと)。これらの化合物は、免疫反応調整剤(IRM)とも呼ばれることがあり、選択されたサイトカインの生合成を誘導するtoll様(toll−like)受容体として知られる基本免疫系の機序によって作用するようにみえ、広範囲にわたる疾病や症状の処置に利用できる。たとえば、ウイルス疾病(ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペスなど)、新生組織形成(基底細胞癌腫、扁平上皮癌、光線性角化症、メラノーマなど)、TH2が原因の疾病(喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎など)の処置に特定のIRMが有用な場合があり、また、ワクチンアジュバントとしても有用なことがある。従来の多くの抗ウイルス化合物または抗腫瘍化合物とは異なり、IRMの主な作用機序は、免疫系を刺激して病原体を認識させ、病原体に対して適切な働きをするという間接的なものである。
IRM化合物の多くが、小分子有機イミダゾキノリンアミン誘導体(米国特許第4,689,338号明細書などを参照のこと)であるが、現在では多数の他の化合物クラスも周知(米国特許第5,446,153号明細書、同第6,194,425号明細書、同第6,110,929号明細書などを参照のこと)であり、発見されつつあるものも多い。他のIRMには、CpGsをはじめとするオリゴヌクレオチドなど分子量が高めのものがある(米国特許第6,194,388などを参照のこと)。IRMを治療に利用できる可能性が高いという観点に鑑みて、重要な活動がすでにかなりなされているにもかかわらず、その用途と治療上の利点を増やすためにIRMの送達と活性を制御する新たな手段には、依然としてかなりの需要がある。
場合によっては、免疫反応調整剤(IRM)化合物(後述)を使用して、全身活性を広範囲にひろげないようにすると望ましいことがあり、特定の生物組織または器官でIRMを標的して優先的に取り入れることで、全身に送達される多くのIRMの有効性が高まることがある。この手法は、IRMの全身活性の発生を防止する、あるいは少なくとも低減するのに利用できるものである。言葉を変えると、必要に応じてIRMを全身に都合良く送達させることが可能でありながら、必要とあらばその生物学的活性を特定の局所位置にとどめておくことができるのである。
これは、有機ポリマーに1つ以上のIRMを結合(好ましくは共有結合で結合)し、可溶性複合体(以下、可溶性IRM−ポリマー複合体と呼ぶ)を形成することによって達成可能なものである。すなわち、本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体は、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などの特定の組織(特定の組織型および/または局所組織領域など)において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。
一般に、可溶性IRM−ポリマー複合体のポリマーは、1つ以上のIRMが結合される前も可溶性である。好ましくは、このポリマー(すなわち、ポリマー担体物質)は、アルキレンオキシド(エチレンオキシドなど)部分を含む。このようなポリマーを、本願明細書では「アルキレンオキシド含有ポリマー」と呼ぶ。
これに関連して、特定の実施形態では、「可溶性」とは、生理学的条件下で、溶解度が水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラム(すなわち、pH7.4、37℃)であるポリマーIRM複合体(および/または一般に、1つ以上のIRMを結合する前のポリマー)を示す。特定の実施形態では、ポリマー−IRM複合体(および/または1つ以上のIRMを結合する前のポリマー)の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである。特定の実施形態では、ポリマー−IRM複合体(および/または1つ以上のIRMを結合する前のポリマー)の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1かつ1マイクログラム未満である。
IRMは、ポリマー(好ましくは、ポリアルキレンオキシド含有ポリマー)に結合(好ましくは、共有結合で結合)されている間は生物学的に活性であり得るものであるが、これは本発明の必須用件ではない。たとえば、ポリマー担体物質をIRMの周囲に保持することで、あるいはIRM活性に必要なIRM上の位置へのIRM−ポリマー結合がゆえに、その活性がマスキングされてIRMが「不活性」であってもよい。可溶性IRM−ポリマー複合体が標的部位に達すると、このIRMは(ポリマー−IRM結合の生分解またはポリマー担体物質のアンフォールディングによって)ポリマー担体物質(好ましくは、ポリアルキレンオキシド含有担体物質)から離れることで、IRMを利用できるようになったり、これが活性化されたりすることになる。可溶性IRM複合体が標的部位に達した後は、他のIRM活性化機序が生じることもある。
したがって、本発明は、本願明細書に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体を用いて標的組織領域(局所組織領域および/または組織型(すなわち細胞型)など)にIRM化合物を提供するための方法を含む。IRM局所組織領域としては、癌、ウイルス感染病変または器官、あるいはワクチン接種部位などがあり得る。これは、固体腫瘍のこともあるし、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などのこともある。局所組織領域としては、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍などがあり得る。
IRMは、TLR7と、TLR8と、これらの組み合わせと、からなる群から選択される少なくとも1つのTLRのアゴニストであってもよい。IRMは、TLR7またはTLR8の選択的TLRアゴニストであってもよいし、TLR7と8の両方のアゴニストであってもよい。IRMは、5員環の窒素含有複素環に縮合された2−アミノピリジンなどを含む小分子免疫反応調整剤であれば好ましい。
一実施形態では、本発明は、対象の組織に1つ以上のIRM化合物を送達させるための方法であって、対象にIRM調製物を投与する(好ましくは、全身投与する)ことを必要とし、IRM調製物が、ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む可溶性IRM−ポリマー複合体を提供するものである。
ここで、特定の実施形態では、可溶性IRM−ポリマー複合体は、水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムのものである。特定の実施形態では、IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1かつ1マイクログラム未満である。特定の実施形態では、IRM−ポリマー複合体の水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも10マイクログラムである。特定の実施形態では、IRM−ポリマー複合体の水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムである。
好ましくは、1つ以上のIRM化合物がポリマーに共有結合で結合されている。好ましくは、ポリマーは1つ以上のIRM化合物が結合される前に可溶性のものである。すなわち、特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムであると好ましい。特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1かつ1マイクログラム未満である。特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも10マイクログラムである。特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムである。
このポリマーは、ポリ(アルキレングリコール)と、ポリ(オレフィンアルコール)と、ポリビニルピロリドンと、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)と、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)と、ポリビニルアルコールと、ポリオキサゾリンと、ポリ(アクリル酸)と、ポリアクリルアミドと、ポリグルタメートと、ポリリシンと、多糖類と、これらの組み合わせと、からなる群から選択可能なものである。特定の実施形態では、このポリマーはアルキレンオキシド部分を含む。
もうひとつの実施形態では、本発明は、対象の組織に1つ以上のIRM化合物を送達させるための方法であって、対象にIRM調製物を投与する(好ましくは、全身投与する)ことを含み、IRM調製物が、アルキレンオキシド部分を有する可溶性ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む可溶性IRM−ポリマー複合体を含み、IRM−ポリマー複合体の分子量が、1kDa〜500kDaであり、特定の実施形態では1kDa〜200kDaである方法を提供するものである。
ポリマー(および/またはIRM−ポリマー複合体)は一般に、分子量が少なくとも1kDa、あるいは少なくとも20kDa、あるいは少なくとも30kDaであり得るものである。このポリマー(および/またはIRM−ポリマー複合体)は一般に、分子量が500kDa以下、あるいは200kDa以下、あるいは100kDa以下、あるいは50kDa以下であり得るものである。このポリマー(および/またはIRM−ポリマー複合体)は、分子量が1kDa〜200kDa、あるいは1kDa〜100kDa、あるいは1kDa〜50kDaであり得るものである。特定の実施形態では、ポリマー(および/またはIRM−ポリマー複合体)は、分子量が1kDa〜500kDa、あるいは20kDa〜200kDa、あるいは30kDa〜100kDaであり得るものである。
また、本発明は、ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む可溶性IRM−ポリマー複合体を提供するものである。特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーは、水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムである。特定の実施形態では、1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1かつ1マイクログラム未満である。特定の実施形態では、ポリマーはアルキレンオキシド含有部分を含む。
また、本願明細書で定義するような1つ以上の可溶性IRM−ポリマー複合体を含むIRM調製物も得られる。このような調製物は、ポリマーに結合されていても結合されていなくてもよい1つ以上の別の活性剤を含み得るものである。たとえば、調製物には、ポリマーに結合されていない1つ以上のIRM化合物を含み得る。
ここで、「ポリマー」とはホモポリマーおよびコポリマーを包含して用いられる語であり、「コポリマー」とは、2種以上の異なるモノマー(ターポリマー、テトラポリマーなど)から調製されるポリマーを包含して用いられる。
明細書本文ならびに特許請求の範囲で用いられる場合に、「〜を含む(comprises)」という表現ならびにそのバリエーションは限定的な意味を持つものではない。
本願明細書において使用する場合、「ひとつ(a)」、「ひとつ(an)」、「その、この(the)」、「少なくとも1(つ、種)」、「1(つ、種)以上」という表現は同義である。よって、たとえば、「ひとつ(an)の」IRMを含む複合体とは「1(つ、種)以上の」IRMを含む複合体を意味すると解釈できる。同様に、「ひとつ(a)の」複合体を含む組成物とは、「1(つ、種)以上の」複合体を含む組成物を意味すると解釈できる。
本願明細書において使用する場合、症状または対象を「処置する」とは、治療的、予防的および診断的な処置を含む。
また、評価項目ごとの数字の範囲の具体的な内容には、その範囲内に入るあらゆる数を含む(つまり、1〜5には、1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5などを含む)。
上記発明の開示は、ここに開示する各実施形態または本発明を実現した形それぞれについて各々説明することを意図したものではない。以下の説明では、一例としての実施形態を一層具体的に例示する。本件特許出願全体をとおして、例を列挙したものに対する指示をしたところが何箇所かあるが、こうした例を個々に利用したりさまざまな組み合わせで利用したりすることができる。それぞれの場合で、列挙した一覧は代表的なグループとしてのものにすぎず、排他的な一覧として解釈されるべきものではない。
本発明は、局所組織領域および/または組織型に優先的に標的可能および/または長時間にわたって局所的に(または全身で)活性なIRM化合物を提供可能な免疫反応調整剤(IRM)の方法、複合体および調製物(すなわち、組成物または製剤)に関するものである。このような複合体は、1つ以上のIRM化合物が結合されたポリマー担体物質を含む。
本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体は、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などの特定の組織(特定の組織型および/または局所組織領域)において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。このようなIRM−ポリマー複合体は、生理学的条件下で水に可溶(すなわち、特定の実施形態の場合、1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムであり、特定の実施形態の場合は、1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである)である。IRM−ポリマー複合体の溶解性がゆえ、本発明の利点のひとつに、循環系を利用して複合体を体内にすみやかに分散させられる点がある。また、可溶性IRM−ポリマー複合体の透明または半透明の溶液は、粒子、乳液または他の構成物を含む製剤よりも簡単に患者に投与できることがある。
他の利点は、IRM半減期に鑑みて説明できるものである。たとえば、特定のIRM化合物からなる従来の溶液製剤を全身に注入した場合、IRM化合物の半減期は短く、腎排泄によってすぐに体内から取り除かれてしまう。これとは対照的に、本願明細書で説明するような可溶性IRM−ポリマー複合体を全身に注入すると、分子量の大きなIRM−ポリマー複合体は腎排泄されることがなく、IRMの半減期が長くなる。
よって、本発明は、従来の溶液のIRMの濃度に匹敵するよりも大きい量および/または従来の溶液のIRMの濃度に匹敵するよりも長い時間、局所組織領域および/または組織型内に蓄積される活性なIRMを提供するものである。たとえば、IRM−ポリマー複合体として投与する場合のIRMの組織濃度は、好ましくは、同様に投与した未複合のIRMの局所組織濃度よりも少なくとも50%高い。たとえば、IRM−ポリマー複合体として投与した場合のIRMの滞留(residence)半減期は、好ましくは、未複合のIRMでの滞留半減期よりも少なくとも50%長い。
可溶性IRM−ポリマー複合体に用いられるポリマーは、水中で免疫系から活性IRMをマスクまたは隠し、(一般に、免疫細胞受容体がIRMに結合されるのを防止または低減することによって)投与部位における全身的な応答や局所応答を防止または軽減できるだけの十分な可撓性を持つものであってもよい。ポリマーのアンフォールドおよび/または生分解によって、IRMを免疫反応の刺激に利用できるようになるのだと思われる。あるいは、IRMを被包しないような可撓性の低いポリマーであってもよいが、この場合は、IRM上でのポリマーの結合部位に応じて、IRMがポリマーに結合されたままの状態で活性のことがある。
本発明の好ましいIRM−ポリマー複合体の可撓性および溶解性がポリマーのコンホメーションを一時的に変えることのできるものであるため、免疫細胞受容体が一定の分子構造に結合するのを防止または軽減できるのだと考えられる。限定を想定しているわけではないが、これによって複合体は標的部位に達するまで不活性のまま保たれやすくなり、全身に対するIRMの副作用が軽減される可能性があると思われる。
さらに、腫瘍新生血管の透過性の亢進と腫瘍組織における滞留性による効果(EPR)によって、腫瘍部位で選択的にIRM−ポリマー複合体の管外遊出が容易になり、そこで蓄積しやすくなると考えられている(マエダヒロシ(Hiroshi Maeda)、Advanced Drug Delivery Reviews、6(2):181〜202、(1991)などを参照のこと)。
また、このIRM−ポリマー複合体は、複合体に特定の抗体を結合し、腫瘍に、あるいは循環系内に存在する腫瘍抗原を標的して結合するなどして設計可能なものであり、これによって一層効果のある免疫反応が誘導される。このようにして、IRM−ポリマー−抗体複合体で腫瘍抗原に標的した免疫反応を誘導することができるのである。
また、標的組織に可溶性IRM−ポリマー複合体が蓄積されることで、そのエリアへのエフェクターおよび/またはメモリT細胞に影響し得る炎症が生じる場合がある。
本発明の他の利点は、免疫細胞からIRMを「保護」し、IRMに対する抗体の生成を回避または低減し、かつ、IRM薬理作用団に対するアレルギー反応の可能性をなくすことにある。
全身活性を抑えつつ免疫系の標的が改善されることに関する本発明の利点は、多くの異なる可溶性IRM−ポリマー複合体を用いて、任意に他の活性剤も用いて達成可能であり、広範囲にわたる処置を目的としてさまざまな局所組織領域および/または組織型に標的可能である。
可溶性IRM−ポリマー複合体およびその調製物
上述したように、可溶性IRM−ポリマー複合体(ならびにその調製物および組成物)を用いると、IRMの全体としての全身活性を抑えつつ局所組織領域および/または組織型への長時間の送達(好ましくは全身性送達)後に活性IRM化合物を得ることができる。
上述したように、可溶性IRM−ポリマー複合体(ならびにその調製物および組成物)を用いると、IRMの全体としての全身活性を抑えつつ局所組織領域および/または組織型への長時間の送達(好ましくは全身性送達)後に活性IRM化合物を得ることができる。
これは、有機ポリマーに1つ以上のIRMを結合(好ましくは共有結合で結合)し、可溶性複合体(以下、可溶性IRM−ポリマー複合体と呼ぶ)を形成することによって達成可能なものである。すなわち、本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体は、固体腫瘍などの組織(特定の組織型または局所組織領域など)において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。これは、たとえば本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体に対する組織の血管透過性が増し、腫瘍組織のリンパ排液量が減った結果として起こり得るものである。
一般に、可溶性IRM−ポリマー複合体のポリマーは、1つ以上のIRMが結合される前も可溶性である。好ましくは、このポリマー(すなわち、ポリマー担体物質)は、アルキレンオキシド(エチレンオキシドなど)部分を含む。このようなポリマーを、本願明細書では「アルキレンオキシド含有ポリマー」と呼ぶ。
これに関連して、特定の実施形態では、「可溶性」とは、生理学的条件下で、溶解度が水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラム(すなわち、pH7.4、37℃)であるIRM−ポリマー複合体を示す。一般に、結合の前には、IRM−ポリマー複合体のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラム(すなわち、pH7.4、37℃)である。しかしながら、特定の実施形態では、IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラム(すなわち、pH7.4、37℃)である。特定の実施形態では、結合の前に、IRM−ポリマー複合体のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラム(すなわち、pH7.4、37℃)である。特定の実施形態では、IRMが結合される前のIRM−ポリマー複合体および/またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1かつ1マイクログラム未満である。
特定の実施形態では、IRMが結合される前のIRM−ポリマー複合体および/またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも10マイクログラムである。特定の実施形態では、IRMが結合される前のIRM−ポリマー複合体および/またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムである。
IRM−ポリマー複合体が十分に可溶性である限り、複合体(ならびに1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)は、その分子量が広範囲にわたる可能性がある。好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が少なくとも1キロダルトン(kDa)である。一層好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が少なくとも20kDaである。さらに一層好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が少なくとも30kDaである。好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が500キロダルトン(kDa)以下である。一層好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が200kDa以下である。さらに一層好ましくは、複合体(および/または1つ以上のIRMが結合される前のポリマー)の分子量が100kDa以下であり、50kDa以下であることも多い。
IRMへの結合(好ましくは共有結合)に適したポリマーとしては、ポリ(オキシエチル化ポリオール)などのポリ(アルキレングリコール)(すなわち、ポリアルキレンオキシド)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリエステルポリオール、ポリビニルピロリドン、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン(ポリエチルオキサゾリンなど)、ポリ(アクリル酸)(一般に架橋していないもの)、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、これらの組み合わせ(コポリマー、ターポリマーなど、その混合物)などがあげられる。好ましくは、好適なポリマーは、可溶性(すなわち、溶解度が生理学的条件下で水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラム、特定の実施形態では、溶解度が生理学的条件下で水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである)のクラスに含まれるものである。これらのポリマーのクラス内で特に好適なポリマーとして、溶解度が生理学的条件下で水1ミリリットルあたり少なくとも10マイクログラム、多くの場合は生理学的条件下で水1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムのものがあげられる。
好ましい水性の可溶性ポリマーの一例として、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド(ポリエチレンオキシドなど)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)(ポリN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドなど)、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類(セルロース(カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、スターチ、デキストランアミロース、グリコーゲン、キチンなど)、これらの組み合わせ(コポリマーおよびその混合物など)があげられる。特に好ましいポリマーとしては、アルキレンオキシド(好ましくは、エチレンオキシド)部分がある。
好ましいクラスの水性の可溶性ポリマーとして、C2〜C4アルキレンオキシド部分を含むポリ(アルキレンオキシド)ポリマーがあげられ、特に以下のアルキレンオキシド部分があげられる。
(式中、mは少なくとも2(一層好ましくは、少なくとも25)であり、pは0〜9,000(特定の実施形態では0〜5,000、特定の実施形態では0〜1,000、特定の実施形態では0〜50である)である)。上記の式では、イソプロピレンオキシド基(「p」基)とエチレンオキシド基(「m」基)を逆、交互、ランダム、あるいはブロック構成で配置することが可能である。どのポリマーでも、mは好ましくは少なくとも4(一層好ましくは少なくとも25、さらに一層好ましくは少なくとも450、なお一層好ましくは少なくとも700)である。好ましくは、mは12,000以下(一層好ましくは5000以下、さらに一層好ましくは2,500以下、なお一層好ましくは1,000以下、より一層好ましくは115以下、なお一層好ましくは45以下、より一層好ましくは25以下)である。好ましくは、pは0である。
市販のポリエチレングリコール(PEG)は、式HO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH(PEG)およびCH3O−(CH2CH2)n−CH2CH2−OH(mPEG)の骨格を持つものを含むが、これを修飾して1つ以上のIRMを結合できるよにする。市販されている具体的な物質としては、ACRL−PEG−NHS、ビオチン−PEG−NHS、Boc保護アミン、フルオレセイン−PEG−NHS、Fmoc保護アミン、NHS−PEG−マレイミド、NHS−PEG−ビニルスルホン、mPEG−アセトアルデヒドジエチルアセタール、mPEG−ベンゾトリアゾールカーボネート、mPEG−ButyrALD、mPEG−ダブルエステル、mPEG−DSPE、mPEG−分岐した(Forked)マレイミド、mPEG−マレイミド、mPEG−NH2、mPEG−スクシンイミジルブタノエート、mPEG−スクシンイミジルプロピオネート、mPEG−チオエステル、mPEG2−アルデヒド、mPEG2−ButyrALD、mPEG2−分岐したマレイミド、mPEG2−N−ヒドロキシルスクシンイミド、mPEG2−マレイミド、マルチアームPEGおよび生のPEG(いずれもカリフォルニア州サンカルロスのネクターセラピューティスク(Nektar Therapeutics)から入手可能)があげられるが、これに限定されるものではない。
IRMは、抗原(癌細胞表面で発現しているなど)に対するIRM−ポリマー複合体の静電気的に好ましい結合を促進する荷電領域(+または−)のあるポリマーに連結(link)可能である。一般に、生理学的条件下で、正に荷電したポリマー−IRM複合体は等電点(pI)が7未満の抗原に結合し、負に荷電したポリマー−IRM複合体はpIが7を超える抗原に結合する。
分子量の異なるポリマー(および/または異なるポリマー)に連結(link)したIRMの混合物で所望の放出プロファイルが達成されることもあり、これが免疫反応の経時変化に影響をおよぼす方法のひとつになることがある。たとえば、2〜3日間隔でのIRMの断続的(pulsed)放出プロファイルが治療的に有益な可能性がある。このようにIRMを断続的に放出することで、たとえば樹状細胞を腫瘍部位にて投薬を受けたことのない(naive)樹状細胞で補充できるだけの十分な時間を与えつつ、減感作、局所的な炎症および/または処置に対する耐性が生じるのを回避(あるいは少なくとも発生を低減)できることがある。
1つ以上のIRMについては、共有結合または非共有結合のいずれかでポリマーに結合することが可能である。ポリマー担体物質に対するIRMの非共有結合としては、イオン干渉または水素結合などによる結合があげられる。
ポリマーにIRMを共有結合で結合するための代表的な方法として、免疫反応調整剤の反応性基(ヒドロキシル、アミノ、アミドまたはスルフヒドリル基など)やポリマーに含まれる(性質の似た)他の反応性基と反応して結合を形成するヘテロ二価性架橋化合物(すなわち「リンカー」)などの化学的架橋剤があげられる。この結合としては、たとえば、ペプチド結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、アミド結合、チオエーテル結合などがあり得る。また、反応性基を含有するIRMを、反応性基を含有するポリマーと直接反応させてポリマーにIRMを共有結合で結合することも可能である。
免疫反応調整剤については、従来技術において周知のどのような方法でポリマーに共有結合で結合させてもよい。たとえば、米国特許第4,722,906号明細書、同第4,979,959号明細書、同第4,973,493号明細書、同第5,263,992号明細書は、光反応性基と化学的な結合(linking)部分とを介してバイオマテリアルの表面に共有結合で結合する生体適合性の作用物質を含む装置に関するものである。米国特許第5,258,041号明細書および同第5,217,492号明細書は、長鎖化学スペーサを用いて表面に生体分子を結合することに関するものである。米国特許第5,002,582号明細書および同第5,263,992号明細書は、調製物およびポリマー表面の利用に関するものであり、望ましい特性を与えるポリマー作用剤が光反応性の部分を介して表面に共有結合で結合している。
一実施形態では、架橋基を用いてポリマーにIRMを結合することが可能である。架橋基は、有効量のIRM活性を保ちつつ免疫反応調整剤部分にポリマーを共有結合でカップリングさせる好適な有機架橋基であれば、どのようなものであってもよい。いくつかの実施形態では、リンカー基には、加水分解型のリンカー、酵素特異的リンカーまたはプロテアーゼ特異的リンカーが可能である。いくつかの実施形態では、サイトカイン生成などのIRM活性につながる活性コアとT細胞との間の生物学的に有効な干渉にポリマーが干渉しない十分な間隔が免疫反応調整剤部分の活性のコアとポリマーとの間にできるように架橋基を選択してもよい。
この実施形態では、架橋基は、ポリマー上の反応性基と反応して共有結合を形成できる反応性基を含む。好適な反応性基としては、ハーマンソン(Hermanson),G.(1996)、Bioconjugate Techniques、アカデミックプレス、第2章「The Chemistry of Reactive Functional Group」、137〜166に記載されているものがあげられる。たとえば、架橋基は、第1級アミン(N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステルなど)と反応することがあり、スルフヒドリル基(マレイミドまたはヨードアセチルなど)と反応することもあり、あるいは光応性基(4−アジドフェニル、2−ヒドロキシ−4−アジドフェニル、2−ニトロ−4−アジドフェニル、2−ニトロ−3−アジドフェニルをはじめとするフェニルアジドなど)の場合もある。
この実施形態では、ポリマーは、架橋基との共有結合によるカップリングに利用できる化学的に活性な基を含む。架橋基との共有結合によるカップリングに利用できる化学的に活性な基としては、架橋基への共有結合によるカップリングに直接用いることのできる基あるいは、架橋基への共有結合によるカップリングに利用できるように修飾できる基があげられる。たとえば、化学的に活性な好適な基としては、第1級アミンおよびスルフヒドリル基があげられるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、免疫反応調整剤を架橋剤と反応させた後、得られる中間体をポリマーと反応させて結合を生じるようにしてもよい。このような用途に適した多くの架橋剤が周知であり、多くが市販されている。たとえば、ハーマンソン,G.(1996)、Bioconjugate Techniques、アカデミックプレスを参照のこと。
また、たとえば、R11によってIRM部分にポリマーを連結(link)させる反応スキームIの方法で結合が起こることもある。反応スキームIでは、式IIのIRMを式IIIのポリマーと反応させ、式IのIRM−ポリマー複合体を得る。RAおよびRBは各々、官能基を含有すなわち他のものと反応するように選択される。たとえば、RAに第1級アミンが含まれる場合、RBがN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどのアミン反応性官能基を含有するポリマーを選択すればよい。RAおよびRBについては、反応してIRM−ポリマー複合体で所望のリンカー基が得られるようにように選択すればよい。
RAが官能基を含有する式IIの化合物を調製するための方法は周知である。たとえば、米国特許第4,689,338号明細書、同第4,929,624号明細書、同第米国特許第5,268,376号明細書、同第5,389,640号明細書、同第5,352,784号明細書、同第5,494,916号明細書、同第4,988,815号明細書、同第5,367,076号明細書、同第5,175,296号明細書、同第5,395,937号明細書、同第5,741,908号明細書、同第5,693,811号明細書、同第6,069,149号明細書、同第6,194,425号明細書、同第6,331,539号明細書、同第6,451,810号明細書、同第6,525,064号明細書、同第6,541,485号明細書、同第6,545,016号明細書、同第6,545,017号明細書、同第6,573,273号明細書、同第6,656,938号明細書、同第6,660,735号明細書、同第6,660,747号明細書、同第6,664,260号明細書、同第6,664,264号明細書、同第6,664,265号明細書、同第6,667,312号明細書、同第6,670,372号明細書、同第6,677,347号明細書、同第6,677,348号明細書、同第6,677,349号明細書、同第6,683,088号明細書、米国特許出願公開第2004/0147543号明細書および同第2004/0176367号明細書、国際公開第03/103584号パンフレットを参照のこと。RB基を含有する多くのポリマーが周知であり、多くが市販されている。たとえば、カリフォルニア州サンカルロスのネクターから入手可能な活性化ポリエチレングリコール。また、周知の合成方法で他のものを調製することも可能である。たとえば、米国特許第5,583,114号明細書ならびに同明細書に引用されている参考文献を参照のこと。
R基(R1、R2、R3、R4など)には、さまざまな置換基を任意に含み得る水素または有機基を用いることができる。これには、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基をはじめとするアルキル基、アルケニル基などがあげられる。
たとえば、好ましいR1基としては、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルなど)、アルキル基が2から6個の炭素を有するメタンスルホニルアミノアルキル基(メタンスルホニルアミノブチル、2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピルなど)があげられ、好ましいR2基としては、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル)、アルコキシアルキル基(メトキシエチルおよびエトキシメチルなど)があげられる。好ましくは、R3およびR4が独立に水素またはメチルであるか、R3およびR4が一緒に、ベンゼン環、ピリジン環、6員環の飽和環または窒素原子を含有する6員環の飽和環を形成する。これらの好ましい置換基が存在する場合、これらのうち1つ以上を任意の組み合わせで本発明の化合物中に存在させることが可能である。
反応スキームIでは、IRMはイミダゾール環のN1窒素で架橋基によってポリマーに結合される。あるいは、環系の別の場所で連結(linking)が起こることもある。その一例を、イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾピリジンアミンのそれぞれについて以下に示す。
この結合については、所望の結合点でIRM含有反応性基RAから開始して、反応スキームIの方法で実施する。もうひとつの実施形態では、IRMの4−アミノ基にポリマー基を結合することが可能である。この場合、たとえばRBがアミン反応性官能基を含有するRB−ポリマーとIRMとを反応させて、反応スキームIの方法のバリエーションを用いて結合を行えばよい。また、後述の反応スキームII、III、IV、Vに示す方法で結合してもよい。
反応スキームIIでは、IRMの4−アミノ基とのアミドを形成することで、ポリエチレングリコールポリマーをIRMに結合する。この反応は、式IVのIRMの溶液をテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れたものに式Vのスクシンイミジルプロピオネートを加えて実施可能なものである。この反応については、周囲温度で実施してもよいし、50℃などの高めの温度で実施してもよい。式Vのスクシンイミジルプロピオネートのなかには市販されているものがあり、これ以外のものでも従来の合成方法を用いて調製可能である。式IVの多くのIRMが周知(後述する一例としてのIRM化合物を参照のこと)であり、好ましくは、R1基、R2基、R3基、R4基が第1級アミンを含有しない化合物を選択する。
反応スキームIIIでは、ポリエチレングリコールポリマーを式IVのIRMで末端キャップする。
反応スキームIIIのステップ(1)では、式VIIのポリエチレングリコールポリマーをホスゲンと反応させ、式VIIIのビスクロロフォーメートを得る。この反応は、式VIIのポリマーをトルエンなどの好適な溶媒に入れた溶液を過剰なホスゲンで処理して実施可能なものである。この反応については、約45℃などの高めの温度で実施可能である。
反応スキームIIIのステップ(2)では、式VIIIのビスクロロフォーメートをペンタフルオロフェノールと反応させ、式IXの活性カーボネートを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式VIIIの化合物をトルエンなどの好適な溶媒に入れた溶液にペンタフルオロフェノールを加えて実施可能なものである。
反応スキームIIIのステップ(3)では、式IXのカーボネートを式IVのIRMと反応させ、式XのIRM置換ポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、式IXの化合物をイソプロパノールなどの好適な溶媒に入れた溶液を式IVのIRMで処理して実施可能なものである。
反応スキームIVでは、ポリエチレングリコールポリマーを式IVのIRMで鎖延長する。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、m+1当量の式IVのIRMをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中に含む溶液に、式VIIIのビスクロロフォーメートをm当量加えて実施可能なものである。この反応スキームから、2モルの式VIIIのビスクロロフォーメートが3モルの式IVのIRMと反応することが分かる。
反応スキームVは、IRM置換多価ポリエチレングリコールポリマーの調製について示すものである。
反応スキームVのステップ(1)では、(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールをホスゲンで処理し、(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルクロリドカーボネートを得る。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中にて(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールの溶液をホスゲンで処理して実施可能なものである。
反応スキームVのステップ(2)では、(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルクロリドカーボネートをペンタフルオロフェノールと反応させ、(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルペンタフルオロフェニルカーボネートを得る。この反応は、ピリジンなどの塩基の存在下、(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルクロリドカーボネートをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れた溶液にペンタフルオロフェノールを加えて実施可能なものである。
反応スキームVのステップ(3)では、酸性条件下で、従来の方法を用いて(2,5−ジエチル−2−メチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルペンタフルオロフェニルカーボネートを加水分解し、2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ブチルペンタフルオロフェニルカーボネートを得る。
反応スキームVのステップ(4)では、式VIIIのビスクロロフォーメートを2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ブチルペンタフルオロフェニルカーボネートと反応させ、カーボネート基を含有する式XIIのポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、反応スキームIIIのステップ(2)で説明したようにして実施可能なものである。
反応スキームVのステップ(5)では、式XIIのポリエチレングリコールポリマーを式IVのIRMと反応させ、式XIIIのIRM置換多価ポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、反応スキームIIIのステップ(3)で説明したようにして実施可能なものである。
IRM−ポリマー複合体の送達
このIRM調製物については、非経口投与で送達すればよい(非経口投与を定義すると経口によらない投与を指し、これには、経鼻投与、局所投与、眼科投与、口腔投与などを含むが、実用上は通常、針での注射、マイクロニードルアレイを使った注射、あるいは調製物を非経口的に導入するための他の周知の方法などを用いて注射可能な生成物(静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内など)を指す。一度投与されると、可溶性IRM−ポリマー複合体は一般に、局所組織領域および/または組織型(すなわち細胞型)を自動的に標的する。たとえば、超音波、MRI、リアルタイムX線(透視)などを用いて、可溶性IRM−ポリマー複合体の送達と画像を用いた案内手法(image guiding technique)とを併用してもよい。
このIRM調製物については、非経口投与で送達すればよい(非経口投与を定義すると経口によらない投与を指し、これには、経鼻投与、局所投与、眼科投与、口腔投与などを含むが、実用上は通常、針での注射、マイクロニードルアレイを使った注射、あるいは調製物を非経口的に導入するための他の周知の方法などを用いて注射可能な生成物(静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内など)を指す。一度投与されると、可溶性IRM−ポリマー複合体は一般に、局所組織領域および/または組織型(すなわち細胞型)を自動的に標的する。たとえば、超音波、MRI、リアルタイムX線(透視)などを用いて、可溶性IRM−ポリマー複合体の送達と画像を用いた案内手法(image guiding technique)とを併用してもよい。
「局所組織領域」は通常、10容量%未満など体の比較的小さな部分になり、1容量%未満のことも多い。たとえば、固体腫瘍または癌性器官の大きさ次第で、局所組織領域は一般に、約500cm3以下になり、約100cm3未満のことも珍しくなく、多くの場合、10cm3またはそれ未満になる。用途によっては、局所組織領域が1cm3またはそれ未満(腫瘍小結節、ウイルス病変またはワクチン接種部位の場合など)になることもある。しかしながら、場合によっては、腹腔膜全体に転移した癌を処置するときなど、局所組織領域が最大数リットルなど特に大きな領域になることもある。
IRM局所組織領域は、たとえば、癌、ウイルス感染した病変または器官、あるいはワクチン接種部位のことがある。また、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などのこともある。局所組織領域は、たとえば、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍のこともある。
追加の作用剤
1つ以上の可溶性IRM−ポリマー複合体に加えて、本発明のIRM調製物(すなわち組成物)ならびに方法には、追加の作用剤(特に活性剤)を混合した状態で、あるいは別々に投与して含み得る。追加の作用剤もIRM−ポリマー複合体に結合可能なものである(抗体をポリマーに結合できる、あるいは、IRM抗原コンジュゲートをポリマーに結合できるなど)。
1つ以上の可溶性IRM−ポリマー複合体に加えて、本発明のIRM調製物(すなわち組成物)ならびに方法には、追加の作用剤(特に活性剤)を混合した状態で、あるいは別々に投与して含み得る。追加の作用剤もIRM−ポリマー複合体に結合可能なものである(抗体をポリマーに結合できる、あるいは、IRM抗原コンジュゲートをポリマーに結合できるなど)。
このような追加の作用剤は、たとえば、化学療法薬、サイトトキソイド剤、抗体、サイトカイン、ワクチンまたは腫瘍壊死因子受容体(TNFR)アゴニストを含む追加の活性剤であってもよい。ポリマー担体物質に結合されない1つ以上のIRMも含むことが可能である。
ワクチンには、癌ワクチン、BCG、コレラ、伝染病、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌b、結核、髄膜炎菌ならびに肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1およびHSV−2、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)、炭疽病、黄熱病などとの兼ね合いで用いられる、樹状細胞、DNAワクチン、組換えタンパク質、糖タンパク質、ペプチドなどを用いるといった、生または弱毒化したウイルスおよび細菌免疫原ならびに、不活化したウイルス、腫瘍由来、原虫、生物体由来、真菌および細菌免疫原のワクチン、トキソイドワクチン、トキシンワクチン、多糖類ワクチン、タンパク質ワクチン、糖タンパク質ワクチン、ペプチドワクチン、細胞ワクチンなど、液性免疫反応および/または細胞による免疫反応を引き起こすあらゆる物質が含まれる。また、国際公開第02/24225号パンフレットに開示のワクチンなども参照のこと。このような追加の作用剤としては、抗ウイルス剤などの薬剤またはサイトカインを含み得るが、これに限定されるものではない。このワクチンは、IRMとは別々であってもよいし、ユニットとして送達されるよう化学共役または他の手段などによってこれに物理的または化学的に連結(link)されていてもよい。IRM調製物との関連で送達されるTNFRアゴニストとしては、同時係属中の米国特許出願公開第2004/0141950号明細書に開示されているものなどのCD40受容体アゴニストがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明のIRM調製物と併用される他の活性成分としては、米国特許出願公開第2003/0139364号明細書に開示されているものなどがあげられる。
免疫反応調整剤化合物
本発明において有用な免疫反応調整剤(「IRM」)としては、サイトカイン生合成を誘導および/または抑制することで免疫系に作用する化合物があげられる。IRM化合物は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれに限定されるものではない強い免疫刺激活性を持ち、免疫反応をTH−2免疫反応から離れる方向にシフトさせるなど、免疫反応の他の態様を下方制御するが、これは広範囲にわたるTH−2関連疾病を処置するにあたって有用である。また、IRM化合物を利用して、B細胞による抗体の産生を刺激することで液性免疫を調節することも可能である。さらに、さまざまなIRM化合物がワクチンアジュバントとして有用であることが分かっている(米国特許第6,083,505号明細書および同第6,406,705号明細書ならびに国際公開第02/24225号パンフレットなどを参照のこと)。
本発明において有用な免疫反応調整剤(「IRM」)としては、サイトカイン生合成を誘導および/または抑制することで免疫系に作用する化合物があげられる。IRM化合物は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれに限定されるものではない強い免疫刺激活性を持ち、免疫反応をTH−2免疫反応から離れる方向にシフトさせるなど、免疫反応の他の態様を下方制御するが、これは広範囲にわたるTH−2関連疾病を処置するにあたって有用である。また、IRM化合物を利用して、B細胞による抗体の産生を刺激することで液性免疫を調節することも可能である。さらに、さまざまなIRM化合物がワクチンアジュバントとして有用であることが分かっている(米国特許第6,083,505号明細書および同第6,406,705号明細書ならびに国際公開第02/24225号パンフレットなどを参照のこと)。
特に、特定のIRM化合物は、I型インターフェロン、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12、MIP−1、MIP−3αおよび/またはMCP−1などのサイトカインの産生および分泌を誘導することで、自己の免疫賦活作用を発揮し、IL−4およびIL−5などの特定のTH−2サイトカインの産生および分泌を阻害することもできる。IRM化合物のなかには、IL−1およびTNFを抑制すると言われているものもある(米国特許第6,518,265号明細書)。
いくつかの実施形態について、好ましいIRM化合物は、いわゆる小分子IRMであるが、これは比較的小さな有機化合物(大きな生体タンパク質、ペプチドなどとの比較で、分子量が約1000ダルトン未満、好ましくは約500ダルトン未満など)である。活性についてのひとつの理論に拘泥するわけではないが、IRMのなかには少なくとも1のToll様受容体(TLR)のアゴニストで知られるものがある。用途によっては、7および/または8から選択されるTLRのアゴニストであるIRM化合物が特に有用なことがある。いくつかの用途では、たとえば、好ましいIRM化合物がTLR7アゴニストではなく、TLR8アゴニストである。他の用途では、たとえば、IRMがTLR7アゴニストであり、TLR8アゴニストではない。小分子IRM化合物のなかには、7および/または8ならびにおそらくは他のTLRのアゴニストがある。よって、いくつかの実施形態では、可溶性IRM−ポリマー複合体に含まれるIRMは、1つ以上のTLRのアゴニストとして同定される化合物であればよい。
たとえば、特定の作用理論または機序に拘泥することなく、強い細胞毒性リンパ球(CTL)応答を活性化するIRM化合物が、これらの周囲の環境(settings)での治療効果が細胞性免疫の活性化に左右されるがゆえに、特に治療用ウイルスワクチンおよび/または癌ワクチン用のワクチンアジュバントとして特に望ましいことがある。たとえば、特定の患者でT細胞免疫を活性化すると、その患者の予後に対して非常に好ましい効果があることが研究から明らかになっている。したがって、これらの疾病環境で治療効果を生むにはT細胞免疫を促進する機能が重要であると思われる。
TLR8を発現する抗原提示細胞がTLR8による刺激時にIL−12を産生することが明らかになっているため、TLR8アゴニストであるIRM化合物を治療用の癌ワクチンと併用すると特に望ましいことがある。IL−12はCTLの活性化時に重要な役目を果たすと考えられているが、これは上述したような治療の有効性を図る上で重要なことである。
TLR7アゴニストであるIRM化合物を予防接種と併用すると特に望ましいことがあるが、これはこうしたTLRでの刺激によって誘導されるI型インターフェロンが中和(neutralizing)Th1様液性応答および細胞応答の形成に一助をなすと考えられているためである。
I型IFNの産生とマクロファージおよびNK細胞などの生得細胞の活性化がTLR7の刺激によって誘導されると考えられており、かつ、TLR8の刺激は抗原提示細胞を活性化して上述したような細胞適応免疫を惹起すると考えられているため、TLR7アゴニストとTLR8アゴニストの両方であるIRM化合物を治療用のウイルスワクチンおよび/または癌ワクチンと併用すると特に望ましいことがある。これらの細胞型は、ウイルスクリアランスおよび/または新生物の治療目的での成長阻害効果に介在できるものである。
TLR7はI型IFNの産生を誘導し、これによってマクロファージおよびDCからのIL−12の産生が下方制御されるため、非TLR7アゴニストであって相当量のインターフェロンαを誘導しないIRM化合物を細菌ワクチンなどの特定のワクチンと併用すると望ましいことがある。IL−12は、その後に起こるマクロファージやNK細胞、CTLの活性化で一助をなし、これがいずれも抗細菌免疫に寄与することになる。よって、IFNaの非存在下でいくつかの種類の細菌に対する抗細菌免疫の誘導が促進されることがある。
本件特許出願の目的で、IRM化合物を特定のTLRのアゴニストとみなせるか否かを判断するためのひとつの方法に、HEK293またはNamalwa細胞などのTLRトランスフェクト宿主細胞で、対照のトランスフェクタントに比して標的種からのTLRでNFkB/ルシフェラーゼレポーターコンストラクトが約1.5倍、通常は少なくとも約2倍よりも大きく活性化されるかどうかがある。TLRの活性化に関する情報については、国際公開第03/043573号パンフレットおよび同第03/043588号パンフレット、米国特許出願公開第2004/0014779号明細書、同第2004/0132079号明細書、同第2004/0162309号明細書、同第2004/0171086号明細書および同第2004/0197865号明細書、本願明細書に記載の他のIRM特許ならびに出願などを参照のこと。
好ましいIRM化合物としては、5員環の窒素含有複素環に縮合された2−アミノピリジンがあげられる。
小分子IRM化合物のクラスの例として、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、6−、7−、8−または9−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、イミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むがこれに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミンを含むがこれに限定されるものではないイミダゾピリジンアミン、1,2−架橋イミダゾキノリンアミン、6,7−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、さらにはピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミンまたはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合された1H−イミダゾダイマー(たとえば、米国特許第4,689,338号明細書、同第4,929,624号明細書、同第5,266,575号明細書、同第5,268,376号明細書、同第5,346,905号明細書、同第5,352,784号明細書、同第5,389,640号明細書、同第5,446,153号明細書、同第5,482,936号明細書、同第5,756,747号明細書、同第6,110,929号明細書、同第6,194,425号明細書、同第6,331,539号明細書、同第6,376,669号明細書、同第6,451,810号明細書、同第6,525,064号明細書、同第6,541,485号明細書、同第6,545,016号明細書、同第6,545,017号明細書、同第6,573,273号明細書、同第6,656,938号明細書、同第6,660,735号明細書、同第6,660,747号明細書、同第6,664,260号明細書、同第6,664,264号明細書、同第6,664,265号明細書、同第6,667,312号明細書、同第6,670,372号明細書、同第6,677,347号明細書、同第6,677,348号明細書、同第6,677,349号明細書、同第6,683,088号明細書、同第6,756,382号明細書、同第6,797,718号明細書、同第および6,818,650号明細書、米国特許出願公開第2004/0091491号明細書、同第2004/0147543号明細書、同第2004/0176367号明細書に開示されているものなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
(とりわけ)インターフェロンを誘導すると言われている小分子IRMの別の例として、プリン誘導体(米国特許第6,376,501号明細書および同第6,028,076号明細書に記載されているものなど)、イミダゾキノリンアミド誘導体(米国特許第6,069,149号明細書に記載のものなど)、ベンズイミダゾール誘導体(米国特許第6,387,938号明細書に記載のものなど)があげられる。1H−イミダゾピリジン誘導体(米国特許第6,518,265号明細書に記載のものなど)は、TNFおよびIL−1サイトカインを阻害すると言われている。TLR7アゴニストであると言われている他の小分子IRMが、米国特許出願公開第2003/0199461 A1号明細書に示されている。
5員環の窒素含有複素環に縮合された4−アミノピリミジンを含む小分子IRMの例として、アデニン誘導体(米国特許第6,376,501号明細書、同第6,028,076号明細書、同第6,329,381号明細書ならびに国際公開第02/08595号パンフレットに記載されているものなど)があげられる。
一例としてのIRM化合物
上述したように、本発明において有用なIRM化合物の多くが免疫調節活性を示している。本発明の特定の実施形態では、以下の式I〜Vすなわち、
(式中、
R11は、炭素原子数1〜10のアルキルと、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アシルオキシアルキル(ここで、アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分は、1〜6個の炭素原子、ベンジル、(フェニル)エチル、フェニルを含有し、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、前記部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R21は、水素と、炭素原子数1〜8のアルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R1は各々、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数1〜4のアルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R1基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
(式中、
R12は、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択され、
R22は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分でベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環がこのような部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R2は各々、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R2基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
(式中、
R23は、水素と、炭素原子数1〜8の直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝アルキルと、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環がこのような部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R3は各々、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R3基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
(式中、
R14は、−CHRxRy(式中、Ryは水素または炭素−炭素結合(ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数2〜10の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)または2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、かつ、Ryが炭素−炭素結合である場合には、RyおよびRxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルとから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する)である)であり、
R24は、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から選択され、
R4は、水素と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される)と、
(式中、
R15は、水素と、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび1〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、アシルオキシアルキル(アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、ベンジルと、(フェニル)エチルと、フェニル(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R25は、
(式中、
RSおよびRTは、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から独立に選択される)であり、
Xは、1〜4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルと、炭素原子数1〜4のハロアルキルと、アルキルアミド(アルキル基が1〜4個の炭素原子を含有する)と、アミノと、置換アミノ(置換基が、アルキルまたは炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキル、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリジノ、炭素原子数1〜4のアルキルチオである)と、から選択され、
R5は、水素と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される)とのうちのひとつで定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これら上記の物質の医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
上述したように、本発明において有用なIRM化合物の多くが免疫調節活性を示している。本発明の特定の実施形態では、以下の式I〜Vすなわち、
R11は、炭素原子数1〜10のアルキルと、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アシルオキシアルキル(ここで、アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分は、1〜6個の炭素原子、ベンジル、(フェニル)エチル、フェニルを含有し、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、前記部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R21は、水素と、炭素原子数1〜8のアルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R1は各々、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数1〜4のアルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R1基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
R12は、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択され、
R22は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分でベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環がこのような部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R2は各々、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R2基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
R23は、水素と、炭素原子数1〜8の直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝アルキルと、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、ベンゼン環がこのような部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R3は各々、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、nは0〜2の整数である(ただし、nが2の場合には、前記R3基が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、
R14は、−CHRxRy(式中、Ryは水素または炭素−炭素結合(ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数2〜10の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)または2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、かつ、Ryが炭素−炭素結合である場合には、RyおよびRxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルとから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する)である)であり、
R24は、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から選択され、
R4は、水素と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される)と、
R15は、水素と、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび1〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、アシルオキシアルキル(アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、ベンジルと、(フェニル)エチルと、フェニル(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、から選択され、
R25は、
RSおよびRTは、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から独立に選択される)であり、
Xは、1〜4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルと、炭素原子数1〜4のハロアルキルと、アルキルアミド(アルキル基が1〜4個の炭素原子を含有する)と、アミノと、置換アミノ(置換基が、アルキルまたは炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキル、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリジノ、炭素原子数1〜4のアルキルチオである)と、から選択され、
R5は、水素と、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される)とのうちのひとつで定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これら上記の物質の医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式VIすなわち、
(式中、
mは、1、2または3であり、
R16は、水素と、炭素原子数3、4または5の環状アルキルと、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび1〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、1〜10個の炭素原子と1つ以上のフッ素原子または塩素原子とを含有するフルオロアルキルまたはクロロアルキルと、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、アシルオキシアルキル(アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)(ただし、このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルオキシアルキル基のいずれも、窒素原子に直接結合された、完全に炭素置換された炭素原子を持たない)と、ベンジルと、(フェニル)エチルと、フェニル(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、−CHRxRyと、から選択され、
(式中、
Ryは、水素または炭素−炭素結合(ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数2〜10の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)または2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、かつ、Ryが炭素−炭素結合である場合には、RyおよびRxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルとから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する)であり、
R26は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、モルホリノアルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、メチルと、メトキシと、ハロゲンと、から選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される)と、−C(RS)(RT)(X)(式中、RSおよびRTは、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から独立に選択される)と、から選択され、
Xは、1〜4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、炭素原子数1〜4のハロアルキルと、アルキルアミド(アルキル基が1〜4個の炭素原子を含有する)と、アミノと、置換アミノ(置換基が、アルキルまたは炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキル、アジド、炭素原子数1〜4のアルキルチオである)と、モルホリノアルキル(アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、から選択され、
R6は、水素と、フルオロと、クロロと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、1〜4個の炭素原子と少なくとも1個のフッ素原子または塩素原子とを含有する直鎖または分枝鎖フルオロアルキルまたはクロロアルキルと、から選択される)で定義される6,7縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
mは、1、2または3であり、
R16は、水素と、炭素原子数3、4または5の環状アルキルと、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび1〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、1〜10個の炭素原子と1つ以上のフッ素原子または塩素原子とを含有するフルオロアルキルまたはクロロアルキルと、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび2〜10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(置換基が、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される)と、炭素原子数1〜6のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、アシルオキシアルキル(アシルオキシ部分が炭素原子数2〜4のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)(ただし、このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルオキシアルキル基のいずれも、窒素原子に直接結合された、完全に炭素置換された炭素原子を持たない)と、ベンジルと、(フェニル)エチルと、フェニル(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される1つまたは2つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される(ただし、前記ベンゼン環が前記部分2つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に6個以下の炭素原子を含有する))と、−CHRxRyと、から選択され、
(式中、
Ryは、水素または炭素−炭素結合(ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜4のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数2〜10の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)または2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、かつ、Ryが炭素−炭素結合である場合には、RyおよびRxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキルとから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する)であり、
R26は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、モルホリノアルキルと、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基が、メチルと、メトキシと、ハロゲンと、から選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される)と、−C(RS)(RT)(X)(式中、RSおよびRTは、水素と、炭素原子数1〜4のアルキルと、フェニルと、置換フェニル(置換基が、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)と、から独立に選択される)と、から選択され、
Xは、1〜4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、炭素原子数1〜4のハロアルキルと、アルキルアミド(アルキル基が1〜4個の炭素原子を含有する)と、アミノと、置換アミノ(置換基が、アルキルまたは炭素原子数1〜4のヒドロキシアルキル、アジド、炭素原子数1〜4のアルキルチオである)と、モルホリノアルキル(アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、から選択され、
R6は、水素と、フルオロと、クロロと、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、1〜4個の炭素原子と少なくとも1個のフッ素原子または塩素原子とを含有する直鎖または分枝鎖フルオロアルキルまたはクロロアルキルと、から選択される)で定義される6,7縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式VIIすなわち、
(式中、
R17は、水素と、−CH2RW(式中、RWは、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルと、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、フェニルエチルと、から選択される)と、−CH=CRZRZ(式中、RZはそれぞれ独立に、炭素原子数1〜6の直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルである)と、から選択され、
R27は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルが、メチルと、メトキシと、ハロゲンとから選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される)と、モルホリノアルキル(アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、から選択され、
R67およびR77は、水素と炭素原子数1〜5のアルキルとから独立に選択される(ただし、R67およびR77が一緒に6個以下の炭素原子を含有し、かつ、R77が水素である場合には、R67は水素以外であり、R27が水素またはモルホリノアルキル以外であり、かつ、R67が水素である場合には、R77およびR27は水素以外である))で定義されるイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R17は、水素と、−CH2RW(式中、RWは、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルと、2〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、フェニルエチルと、から選択される)と、−CH=CRZRZ(式中、RZはそれぞれ独立に、炭素原子数1〜6の直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルである)と、から選択され、
R27は、水素と、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル(アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有する)と、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルが、メチルと、メトキシと、ハロゲンとから選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される)と、モルホリノアルキル(アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有する)と、から選択され、
R67およびR77は、水素と炭素原子数1〜5のアルキルとから独立に選択される(ただし、R67およびR77が一緒に6個以下の炭素原子を含有し、かつ、R77が水素である場合には、R67は水素以外であり、R27が水素またはモルホリノアルキル以外であり、かつ、R67が水素である場合には、R77およびR27は水素以外である))で定義されるイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、式VIIIすなわち、
(式中、
Zは、
−(CH2)p−(式中、pは1〜4である)と、
−(CH2)a−C(RDRE)(CH2)b−(式中、aおよびbは整数であり、a+bが0〜3であり、RDは水素または炭素原子数1〜4のアルキルであり、REは、炭素原子数1〜4のアルキルと、ヒドロキシと、−ORF(式中、RFは炭素原子数1〜4のアルキルである)と、−NRGR’G(式中、RGおよびR’Gは独立に水素または炭素原子数1〜4のアルキルである)と、から選択される)と、
−(CH2)a−(Y)−(CH2)b−(式中、aおよびbは整数であり、a+bが0から3であり、Yは、O、Sまたは−NRJ−(式中、RJは水素または炭素原子数1〜4のアルキルである)であり)と、から選択され、
qは0または1であり、
R8は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)で定義される1,2−架橋イミダゾキノリンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Zは、
−(CH2)p−(式中、pは1〜4である)と、
−(CH2)a−C(RDRE)(CH2)b−(式中、aおよびbは整数であり、a+bが0〜3であり、RDは水素または炭素原子数1〜4のアルキルであり、REは、炭素原子数1〜4のアルキルと、ヒドロキシと、−ORF(式中、RFは炭素原子数1〜4のアルキルである)と、−NRGR’G(式中、RGおよびR’Gは独立に水素または炭素原子数1〜4のアルキルである)と、から選択される)と、
−(CH2)a−(Y)−(CH2)b−(式中、aおよびbは整数であり、a+bが0から3であり、Yは、O、Sまたは−NRJ−(式中、RJは水素または炭素原子数1〜4のアルキルである)であり)と、から選択され、
qは0または1であり、
R8は、炭素原子数1〜4のアルキルと、炭素原子数1〜4のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される)で定義される1,2−架橋イミダゾキノリンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式IXすなわち、
(式中、
R19は、酸素と、硫黄と、セレンと、から選択され、
R29は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルキル−OHと、
−ハロアルキルと、
−アルケニルと、
−アルキル−X−アルキルと、
−アルキル−X−アルケニルと、
−アルケニル−X−アルキルと、
−アルケニル−X−アルケニルと、
−アルキル−N(R59)2と、
−アルキル−N3と、
−アルキル−O−C(O)−N(R59)2と、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−X−ヘテロシクリルと、
−アルケニル−X−ヘテロシクリルと、
−アリールと、
−アルキル−X−アリールと、
−アルケニル−X−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−アルキル−X−ヘテロアリールと、
−アルケニル−X−ヘテロアリールと、から選択され、
R39およびR49はそれぞれ独立に、
−水素、
−X−アルキル、
−ハロ、
−ハロアルキル、
−N(R59)2であるか、
R39とR49が一緒に縮合芳香族、ヘテロ芳香族、シクロアルキルまたは複素環を形成し、
Xは、−O−と、−S−と、−NR59−と、−C(O)−と、−C(O)O−と、−OC(O)−と、結合と、から選択され、
R59はそれぞれ独立に、HまたはC1~8アルキルである)で定義されるチアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R19は、酸素と、硫黄と、セレンと、から選択され、
R29は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルキル−OHと、
−ハロアルキルと、
−アルケニルと、
−アルキル−X−アルキルと、
−アルキル−X−アルケニルと、
−アルケニル−X−アルキルと、
−アルケニル−X−アルケニルと、
−アルキル−N(R59)2と、
−アルキル−N3と、
−アルキル−O−C(O)−N(R59)2と、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−X−ヘテロシクリルと、
−アルケニル−X−ヘテロシクリルと、
−アリールと、
−アルキル−X−アリールと、
−アルケニル−X−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−アルキル−X−ヘテロアリールと、
−アルケニル−X−ヘテロアリールと、から選択され、
R39およびR49はそれぞれ独立に、
−水素、
−X−アルキル、
−ハロ、
−ハロアルキル、
−N(R59)2であるか、
R39とR49が一緒に縮合芳香族、ヘテロ芳香族、シクロアルキルまたは複素環を形成し、
Xは、−O−と、−S−と、−NR59−と、−C(O)−と、−C(O)O−と、−OC(O)−と、結合と、から選択され、
R59はそれぞれ独立に、HまたはC1~8アルキルである)で定義されるチアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XおよびXIすなわち、
(式中、
Aは、=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=または=CR−CR=CR−N=であり、
R110は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R310)2と、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルと、
−C1~20アルキル−NR310−Q−X−R410または−C2~20アルケニル−NR310−Q−X−R410(式中、Qは−CO−または−SO2−であり、Xは、結合、−O−または−NR310−であり、R410は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R310)2と、
−NR310−CO−O−C1~20アルキルと、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであるか、R410が
(式中、Yは−N−または−CR−である)である)と、から選択され、
R210は、
−水素と、
−C1~10アルキルと、
−C2~10アルケニルと、
−アリールと、
−C1~10アルキル−O−C1~10アルキルと、
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R310)2と、
−CO−N(R310)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルと、から選択され、
R310はそれぞれ、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
Rはそれぞれ、水素と、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、
Bは、−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−NR−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−C(R)2−NR−C(R)2−または−C(R)2−C(R)2−C(R)2−NR−であり、
R111は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R311)2と、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルと、
−C1~20アルキル−NR311−Q−X−R411または−C2~20アルケニル−NR311−Q−X−R411(式中、Qは−CO−または−SO2−であり、Xは、結合、−O−または−NR311−であり、R411は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R311)2と、
−NR311−CO−O−C1~20アルキルと、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであるか、R411が
(式中、Yは−N−または−CR−である)である)と、から選択され、
R211は、
−水素と、
−C1~10アルキルと、
−C2~10アルケニルと、
−アリールと、
−C1~10アルキル−O−C1~10アルキルと、
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R311)2と、
−CO−N(R311)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルと、から選択され、
R311はそれぞれ、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
Rはそれぞれ、水素と、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)で定義されるイミダゾナフチリジンアミンおよびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Aは、=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=または=CR−CR=CR−N=であり、
R110は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R310)2と、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルと、
−C1~20アルキル−NR310−Q−X−R410または−C2~20アルケニル−NR310−Q−X−R410(式中、Qは−CO−または−SO2−であり、Xは、結合、−O−または−NR310−であり、R410は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R310)2と、
−NR310−CO−O−C1~20アルキルと、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであるか、R410が
R210は、
−水素と、
−C1~10アルキルと、
−C2~10アルケニルと、
−アリールと、
−C1~10アルキル−O−C1~10アルキルと、
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R310)2と、
−CO−N(R310)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルと、から選択され、
R310はそれぞれ、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
Rはそれぞれ、水素と、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
Bは、−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−NR−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−C(R)2−NR−C(R)2−または−C(R)2−C(R)2−C(R)2−NR−であり、
R111は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R311)2と、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルと、
−C1~20アルキル−NR311−Q−X−R411または−C2~20アルケニル−NR311−Q−X−R411(式中、Qは−CO−または−SO2−であり、Xは、結合、−O−または−NR311−であり、R411は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−O−C1~20アルキルと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−CO−O−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−C1~20アルキルと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−N(R311)2と、
−NR311−CO−O−C1~20アルキルと、
−N3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−OHと、
−SHと、
から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであるか、R411が
R211は、
−水素と、
−C1~10アルキルと、
−C2~10アルケニルと、
−アリールと、
−C1~10アルキル−O−C1~10アルキルと、
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R311)2と、
−CO−N(R311)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルと、から選択され、
R311はそれぞれ、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
Rはそれぞれ、水素と、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)で定義されるイミダゾナフチリジンアミンおよびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XII、XIIIおよびXIVすなわち、
(式中、
R112は、−アルキル−NR312−CO−R412または−アルケニル−NR312−CO−R412(式中、R412は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アルキニルと、
−(アルキル)0~1−アリールと、
−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−P(O)(OR312)2と、
−NR312−CO−O−アルキルと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−CNと、
−ハロアルキルと、
−O−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルキルと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R412がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであるか、R412が、
(式中、R512は、アリール、(置換アリール)、ヘテロアリール、(置換ヘテロアリール)、ヘテロシクリルまたは(置換ヘテロシクリル)基である)であり、
R212は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−(置換アリール)と、
−ヘテロアリールと、
−(置換ヘテロアリール)と、
−ヘテロシクリルと、
−(置換ヘテロシクリル)と、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R312)2と、
−CO−N(R312)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−(置換アリール)と、
−ヘテロアリールと、
−(置換ヘテロアリール)と、
−ヘテロシクリルと、
−(置換ヘテロシクリル)と、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R312はそれぞれ、水素と、C1~10アルキル−ヘテロアリールと、C1~10アルキル−(置換ヘテロアリール)と、C1~10アルキル−アリールと、C1~10アルキル−(置換アリール)と、C1~10アルキルと、から独立に選択され、
vは0〜4であり、
存在するR12は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、
R113は、−アルキル−NR313−SO2−X−R413または−アルケニル−NR313−SO2−X−R413であり、
Xは、結合または−NR513−であり、
R413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−(アルキル)0~1−NR313R313と、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換アリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換ヘテロアリールと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R413がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R213は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R313)2と、
−CO−N(R313)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
各R313は水素とC1~10アルキルとから独立に選択されるか、Xが結合の場合、R313とR413が一緒に3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
R513は、水素とC1~10アルキルとから選択されるか、R413とR513が一緒になって3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
vは0〜4であり、
存在するR13は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、
R114は、−アルキル−NR314−CY−NR514−X−R414または−アルケニル−NR314−CY−NR514−X−R414
(式中、
Yは=Oまたは=Sであり、
Xは、結合、−CO−または−SO2−であり、
R414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−(アルキル)0~1−NR314R314と、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換アリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換ヘテロアリールと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり(ただし、Xが結合の場合は、R414がさらに水素であってもよい)、
R214は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R314)2と、
−CO−N(R314)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R314は各々、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
R514は、水素とC1~10アルキルとから選択されるか、R414とR514が一緒になって3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能である)であり、
vは0〜4であり、
存在するR14は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびテトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R112は、−アルキル−NR312−CO−R412または−アルケニル−NR312−CO−R412(式中、R412は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アルキニルと、
−(アルキル)0~1−アリールと、
−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−P(O)(OR312)2と、
−NR312−CO−O−アルキルと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−NO2と、
−CNと、
−ハロアルキルと、
−O−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルキルと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R412がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであるか、R412が、
R212は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−(置換アリール)と、
−ヘテロアリールと、
−(置換ヘテロアリール)と、
−ヘテロシクリルと、
−(置換ヘテロシクリル)と、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R312)2と、
−CO−N(R312)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−(置換アリール)と、
−ヘテロアリールと、
−(置換ヘテロアリール)と、
−ヘテロシクリルと、
−(置換ヘテロシクリル)と、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R312はそれぞれ、水素と、C1~10アルキル−ヘテロアリールと、C1~10アルキル−(置換ヘテロアリール)と、C1~10アルキル−アリールと、C1~10アルキル−(置換アリール)と、C1~10アルキルと、から独立に選択され、
vは0〜4であり、
存在するR12は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R113は、−アルキル−NR313−SO2−X−R413または−アルケニル−NR313−SO2−X−R413であり、
Xは、結合または−NR513−であり、
R413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−(アルキル)0~1−NR313R313と、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換アリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換ヘテロアリールと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R413がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R213は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R313)2と、
−CO−N(R313)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
各R313は水素とC1~10アルキルとから独立に選択されるか、Xが結合の場合、R313とR413が一緒に3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
R513は、水素とC1~10アルキルとから選択されるか、R413とR513が一緒になって3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
vは0〜4であり、
存在するR13は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R114は、−アルキル−NR314−CY−NR514−X−R414または−アルケニル−NR314−CY−NR514−X−R414
(式中、
Yは=Oまたは=Sであり、
Xは、結合、−CO−または−SO2−であり、
R414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリルと、
−(アルキル)0~1−NR314R314と、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換アリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換ヘテロアリールと、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり(ただし、Xが結合の場合は、R414がさらに水素であってもよい)、
R214は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R314)2と、
−CO−N(R314)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R314は各々、水素とC1~10アルキルとから独立に選択され、
R514は、水素とC1~10アルキルとから選択されるか、R414とR514が一緒になって3〜7員環の複素環または置換複素環を形成可能である)であり、
vは0〜4であり、
存在するR14は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびテトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVIすなわち、
(式中、Xは、−CHR515−、−CHR515−アルキル−または−CHR515−アルケニル−であり、
R115は、
−R415−CR315−Z−R615−アルキルと、
−R415−CR315−Z−R615−アルケニルと、
−R415−CR315−Z−R615−アリールと、
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロアリールと、
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロシクリルと、
−R415−CR315−Z−Hと、
−R415−NR715−CR315−R615−アルキルと、
−R415−NR715−CR315−R615−アルケニルと、
−R415−NR715−CR315−R615−アリールと、
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロアリールと、
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロシクリルと、
−R415−NR715−CR315−R815と、から選択され、
Zは、−NR515−、−O−または−S−であり、
R215は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R515)2と、
−CO−N(R515)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R315は、=Oまたは=Sであり、
R415は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R515は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R615は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R715は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R415とR715が一緒になって環を形成可能であり、
R815は、HまたはC1~10アルキルであるか、R715とR815が一緒になって環を形成可能であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR15は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR516−、−CHR516−アルキル−または−CHR516−アルケニル−であり、
R116は、
−R416−CR316−Z−R616−アルキルと、
−R416−CR316−Z−R616−アルケニルと、
−R416−CR316−Z−R616−アリールと、
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロアリールと、
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロシクリルと、
−R416−CR316−Z−Hと、
−R416−NR716−CR316−R616−アルキルと、
−R416−NR716−CR316−R616−アルケニルと、
−R416−NR716−CR316−R616−アリールと、
−R416−NR716−CR316−R616−ヘテロアリールと、
−R416−NR716−CR316−R616−ヘテロシクリルと、
−R416−NR716−CR316−R816と、から選択され、
Zは、−NR516−、−O−または−S−であり、
R216は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R516)2と、
−CO−N(R516)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R316は、=Oまたは=Sであり、
R416は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
各R516は独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R616は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R716は、H、C1~10アルキル、アリールアルキルであるか、R416とR716が一緒になって環を形成可能であり、
R816は、HまたはC1~10アルキルであるか、R716とR816が一緒になって環を形成可能であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR16は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR317−、−CHR317−アルキル−または−CHR317−アルケニル−であり、
R117は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R417−アリールと、から選択され、
R217は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R317)2と、
−CO−N(R317)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R417は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R317は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR17は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR318−、−CHR318−アルキル−または−CHR318−アルケニル−であり、
R118は、
−アリールと、
−アルケニルと、
−R418−アリールと、から選択され、
R218は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R318)2と、
−CO−N(R318)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R418は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R318は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR18は各々独立に選択されるC1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである)と、
(式中、Xは、−CHR319−、−CHR319−アルキル−または−CHR319−アルケニル−であり、
R119は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R419−ヘテロアリールと、
−R419−ヘテロシクリルと、から選択され、
R219は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R319)2と、
−CO−N(R319)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R419は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R319は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR19は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR320−、−CHR320−アルキル−または−CHR320−アルケニル−であり、
R120は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R420−ヘテロアリールと、
−R420−ヘテロシクリルと、から選択され、
R220は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R320)2と、
−CO−N(R320)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R420は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R320は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR20は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR521−、−CHR521−アルキル−または−CHR521−アルケニル−であり、
R121は、
−R421−NR321−SO2−R621−アルキルと、
−R421−NR321−SO2−R621−アルケニルと、
−R421−NR321−SO2−R621−アリールと、
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロアリールと、
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロシクリルと、
−R421−NR321−SO2−R721と、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルキルと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルケニルと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アリールと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロアリールと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロシクリルと、
−R421−NR321−SO2−NH2と、から選択され、
R221は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R521)2と、
−CO−N(R521)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
R321は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R421が各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、R321とR421が一緒になって環を形成可能であり、
R521は各々独立に、H、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R621は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R721は、C1~10アルキルであるか、R321とR721が一緒になって環を形成可能であり、
vは、0〜4であり、
存在するR21は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR522−、−CHR522−アルキル−または−CHR522−アルケニル−であり、
R122は、
−R422−NR322−SO2−R622−アルキルと、
−R422−NR322−SO2−R622−アルケニルと、
−R422−NR322−SO2−R622−アリールと、
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロアリールと、
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロシクリルと、
−R422−NR322−SO2−R722と、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルキルと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルケニルと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アリールと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロアリールと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロシクリルと、
−R422−NR322−SO2−NH2と、から選択され、
R222は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R522)2と、
−CO−N(R522)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
R322は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R422が各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、R322とR422が一緒になって環を形成可能であり、
R522は各々独立に、H、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R622は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R722は、C1~10アルキルであるか、R322とR722が一緒になって環を形成可能であり、
vは、0〜4であり、
存在するR22は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR323−、−CHR323−アルキル−または−CHR323−アルケニル−であり、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R123は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R423−アリールと、
−R423−ヘテロアリールと、
−R423−ヘテロシクリルと、から選択され、
R223は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R323)2と、
−CO−N(R323)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R323は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R423は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR23は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR324−、−CHR324−アルキル−または−CHR324−アルケニル−であり、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R124は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R424−アリールと、
−R424−ヘテロアリールと、
−R424−ヘテロシクリルと、から選択され、
R224は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R324)2と、
−CO−N(R324)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R324は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R424は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR24は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
(式中、Xは、−CHR525−、−CHR525−アルキル−または−CHR525−アルケニル−であり、
R125は、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルキルと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルケニルと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アリールと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロアリールと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロシクリルと、
−R425−NR825−CR325−NR525R725と、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルキルと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルケニルと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アリールと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロアリールと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロシクリルと、から選択され、
R225は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R525)2と、
−CO−N(R525)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R325は各々、=Oまたは=Sであり、
R425は各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R525は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R625は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R725は、Hであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいC1~10アルキルであるか、R725がR525と結合して環を形成可能であり、
R825は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R425とR825が一緒になって環を形成可能であり、
R925は、R825と一緒になって環を形成可能なC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
Zは、結合、−CO−または−SO2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR25は各々独立に、選択されるC1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである)と、
(式中、Xは、−CHR526−、−CHR526−アルキル−または−CHR526−アルケニル−であり、
R126は、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルキルと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルケニルと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アリールと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロアリールと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロシクリルと、
−R426−NR826−CR326−NR526R726と、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルキルと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルケニルと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アリールと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロアリールと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロシクリルと、から選択され、
R226は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R526)2と、
−CO−N(R526)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R326は各々、=Oまたは=Sであり、
R426は各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R526は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R626は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R726は、Hであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいC1~10アルキルであるか、R726がR526と結合して環を形成可能であり、
R826は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R426とR826が一緒になって環を形成可能であり、
R926は、R826と一緒になって環を形成可能なC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
Zは、結合、−CO−または−SO2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR26は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびテトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらのうちのいずれかの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R115は、
−R415−CR315−Z−R615−アルキルと、
−R415−CR315−Z−R615−アルケニルと、
−R415−CR315−Z−R615−アリールと、
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロアリールと、
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロシクリルと、
−R415−CR315−Z−Hと、
−R415−NR715−CR315−R615−アルキルと、
−R415−NR715−CR315−R615−アルケニルと、
−R415−NR715−CR315−R615−アリールと、
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロアリールと、
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロシクリルと、
−R415−NR715−CR315−R815と、から選択され、
Zは、−NR515−、−O−または−S−であり、
R215は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R515)2と、
−CO−N(R515)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R315は、=Oまたは=Sであり、
R415は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R515は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R615は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R715は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R415とR715が一緒になって環を形成可能であり、
R815は、HまたはC1~10アルキルであるか、R715とR815が一緒になって環を形成可能であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR15は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R116は、
−R416−CR316−Z−R616−アルキルと、
−R416−CR316−Z−R616−アルケニルと、
−R416−CR316−Z−R616−アリールと、
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロアリールと、
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロシクリルと、
−R416−CR316−Z−Hと、
−R416−NR716−CR316−R616−アルキルと、
−R416−NR716−CR316−R616−アルケニルと、
−R416−NR716−CR316−R616−アリールと、
−R416−NR716−CR316−R616−ヘテロアリールと、
−R416−NR716−CR316−R616−ヘテロシクリルと、
−R416−NR716−CR316−R816と、から選択され、
Zは、−NR516−、−O−または−S−であり、
R216は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R516)2と、
−CO−N(R516)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R316は、=Oまたは=Sであり、
R416は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
各R516は独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R616は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R716は、H、C1~10アルキル、アリールアルキルであるか、R416とR716が一緒になって環を形成可能であり、
R816は、HまたはC1~10アルキルであるか、R716とR816が一緒になって環を形成可能であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR16は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R117は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R417−アリールと、から選択され、
R217は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R317)2と、
−CO−N(R317)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R417は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R317は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR17は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R118は、
−アリールと、
−アルケニルと、
−R418−アリールと、から選択され、
R218は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R318)2と、
−CO−N(R318)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R418は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R318は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR18は各々独立に選択されるC1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである)と、
R119は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R419−ヘテロアリールと、
−R419−ヘテロシクリルと、から選択され、
R219は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R319)2と、
−CO−N(R319)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R419は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R319は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR19は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R120は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R420−ヘテロアリールと、
−R420−ヘテロシクリルと、から選択され、
R220は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH;
−ハロゲンと、
−N(R320)2と、
−CO−N(R320)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R420は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R320は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR20は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R121は、
−R421−NR321−SO2−R621−アルキルと、
−R421−NR321−SO2−R621−アルケニルと、
−R421−NR321−SO2−R621−アリールと、
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロアリールと、
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロシクリルと、
−R421−NR321−SO2−R721と、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルキルと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルケニルと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アリールと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロアリールと、
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロシクリルと、
−R421−NR321−SO2−NH2と、から選択され、
R221は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R521)2と、
−CO−N(R521)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
R321は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R421が各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、R321とR421が一緒になって環を形成可能であり、
R521は各々独立に、H、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R621は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R721は、C1~10アルキルであるか、R321とR721が一緒になって環を形成可能であり、
vは、0〜4であり、
存在するR21は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R122は、
−R422−NR322−SO2−R622−アルキルと、
−R422−NR322−SO2−R622−アルケニルと、
−R422−NR322−SO2−R622−アリールと、
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロアリールと、
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロシクリルと、
−R422−NR322−SO2−R722と、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルキルと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルケニルと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アリールと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロアリールと、
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロシクリルと、
−R422−NR322−SO2−NH2と、から選択され、
R222は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R522)2と、
−CO−N(R522)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
R322は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R422が各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、R322とR422が一緒になって環を形成可能であり、
R522は各々独立に、H、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R622は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R722は、C1~10アルキルであるか、R322とR722が一緒になって環を形成可能であり、
vは、0〜4であり、
存在するR22は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R123は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R423−アリールと、
−R423−ヘテロアリールと、
−R423−ヘテロシクリルと、から選択され、
R223は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R323)2と、
−CO−N(R323)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R323は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R423は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR23は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R124は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R424−アリールと、
−R424−ヘテロアリールと、
−R424−ヘテロシクリルと、から選択され、
R224は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R324)2と、
−CO−N(R324)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R324は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R424は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR24は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、
R125は、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルキルと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルケニルと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アリールと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロアリールと、
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロシクリルと、
−R425−NR825−CR325−NR525R725と、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルキルと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルケニルと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アリールと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロアリールと、
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロシクリルと、から選択され、
R225は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R525)2と、
−CO−N(R525)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R325は各々、=Oまたは=Sであり、
R425は各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R525は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R625は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R725は、Hであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいC1~10アルキルであるか、R725がR525と結合して環を形成可能であり、
R825は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R425とR825が一緒になって環を形成可能であり、
R925は、R825と一緒になって環を形成可能なC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
Zは、結合、−CO−または−SO2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR25は各々独立に、選択されるC1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである)と、
R126は、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルキルと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルケニルと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アリールと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロアリールと、
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロシクリルと、
−R426−NR826−CR326−NR526R726と、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルキルと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルケニルと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アリールと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロアリールと、
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロシクリルと、から選択され、
R226は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R526)2と、
−CO−N(R526)2と、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−ヘテロアリールと、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R326は各々、=Oまたは=Sであり、
R426は各々独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
R526は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R626は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
R726は、Hであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいC1~10アルキルであるか、R726がR526と結合して環を形成可能であり、
R826は、H、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R426とR826が一緒になって環を形成可能であり、
R926は、R826と一緒になって環を形成可能なC1~10アルキルであり、
Yは各々独立に、−O−または−S(O)0~2−であり、
Zは、結合、−CO−または−SO2−であり、
vは、0〜4であり、
存在するR26は各々、C1~10アルキルと、C1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される)と、で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびテトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらのうちのいずれかの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXVIIすなわち、
(式中、Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Yは−CO−または−CSであり、
Zは、結合、−O−または−S−であり、
R127は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R627)2と、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R227は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリールと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R627)2と、
−CO−N(R627)2と、
−CS−N(R627)2と、
−SO2−N(R627)2と、
−NR627−CO−C1~10アルキルと、
−NR627−CS−C1~10アルキルと、
−NR627−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R327およびR427は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R527は、HまたはC1~10アルキルであるか、R527がXと結合して1個または2個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であるか、R127がアルキルの場合、R527とR127が結合して環を形成可能であり、
R627は各々独立に、HまたはC1~10アルキルである)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Yは−CO−または−CSであり、
Zは、結合、−O−または−S−であり、
R127は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R627)2と、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R227は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリールと、
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R627)2と、
−CO−N(R627)2と、
−CS−N(R627)2と、
−SO2−N(R627)2と、
−NR627−CO−C1~10アルキルと、
−NR627−CS−C1~10アルキルと、
−NR627−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R327およびR427は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R527は、HまたはC1~10アルキルであるか、R527がXと結合して1個または2個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であるか、R127がアルキルの場合、R527とR127が結合して環を形成可能であり、
R627は各々独立に、HまたはC1~10アルキルである)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXVIIIすなわち、
(式中、Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Yは、−SO2−であり、
Zは、結合または−NR628−であり、
R128は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R628)2と、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R228は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R628)2と、
−CO−N(R628)2と、
−CS−N(R628)2と、
−SO2−N(R628)2と、
−NR628−CO−C1~10アルキルと、
−NR628−CS−C1~10アルキルと、
−NR628−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R328およびR428は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R528は、HまたはC1~10アルキルであるか、R528がXと結合して環を形成可能であるか、R128がアルキルの場合は、R528とR128が結合して環を形成可能であり、
R628は各々独立に、HまたはC1~10アルキルである)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Yは、−SO2−であり、
Zは、結合または−NR628−であり、
R128は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R628)2と、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R228は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R628)2と、
−CO−N(R628)2と、
−CS−N(R628)2と、
−SO2−N(R628)2と、
−NR628−CO−C1~10アルキルと、
−NR628−CS−C1~10アルキルと、
−NR628−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R328およびR428は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R528は、HまたはC1~10アルキルであるか、R528がXと結合して環を形成可能であるか、R128がアルキルの場合は、R528とR128が結合して環を形成可能であり、
R628は各々独立に、HまたはC1~10アルキルである)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXIXすなわち、
(式中、Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Yは、−CO−または−CSであり、
Zは、−NR629−、−NR629−CO−、−NR629−SO2−または−NR729−であり、
R129は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R629)2と、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−P(O)(O−アルキル)2と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R229は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R629)2と、
−CO−N(R629)2と、
−CS−N(R629)2と、
−SO2−N(R629)2と、
−NR629−CO−C1~10アルキルと、
−NR629−CS−C1~10アルキルと、
−NR629−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R329およびR429は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R529は、HまたはC1~10アルキルであるか、R529がXと結合して1個または2個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であり、
R629は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R729は、ヘテロ原子で中断されていてもよいHまたはC1~10アルキルであるか、R129がアルキルの場合は、R729とR129が結合して環を形成可能である)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Yは、−CO−または−CSであり、
Zは、−NR629−、−NR629−CO−、−NR629−SO2−または−NR729−であり、
R129は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−O−アルキルと、
−O−(アルキル)0~1−アリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−COOHと、
−CO−O−アルキルと、
−CO−アルキルと、
−S(O)0~2−アルキルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリールと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール)と、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリルと、
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル)と、
−(アルキル)0~1−N(R629)2と、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−O−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アルキルと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アリールと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換アリール)と、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−ヘテロアリールと、
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換ヘテロアリール)と、
−P(O)(O−アルキル)2と、
−N3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−CO−ハロアルキルと、
−CO−ハロアルコキシと、
−NO2と、
−CNと、
−OHと、
−SHと、から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
R229は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−O−アルキルと、
−アルキル−S−アルキルと、
−アルキル−O−アリールと、
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニルと、
−アルキル−S−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R629)2と、
−CO−N(R629)2と、
−CS−N(R629)2と、
−SO2−N(R629)2と、
−NR629−CO−C1~10アルキルと、
−NR629−CS−C1~10アルキルと、
−NR629−SO2−C1~10アルキルと、
−CO−C1~10アルキルと、
−CO−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−CO−アリールと、
−CO−(置換アリール)と、
−CO−ヘテロアリールと、
−CO−(置換ヘテロアリール)と、から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
R329およびR429は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
R529は、HまたはC1~10アルキルであるか、R529がXと結合して1個または2個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であり、
R629は各々独立に、HまたはC1~10アルキルであり、
R729は、ヘテロ原子で中断されていてもよいHまたはC1~10アルキルであるか、R129がアルキルの場合は、R729とR129が結合して環を形成可能である)で定義される1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXXすなわち、
(式中、
Xは、−CH(R530)−、−CH(R530)−アルキレン−、−CH(R530)−アルケニレン−であるか、CH(R530)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
−W−R130は、−O−R130-1-5と−S(O)0~2−R130-6と、から選択され、
R130-1-5は、
−R630−C(R730)−Z−R830−アルキルと、
−R630−C(R730)−Z−R830−アルケニルと、
−R630−C(R730)−Z−R830−アリールと、
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロアリールと、
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−C(R730)−Z−Hと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R1030と、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−SO2−R1030と、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−SO2−NH2と、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)2と、
と、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R630−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R630−ヘテロアリールと、
−R630−ヘテロシクリルと、から選択され、
Zは、−N(R530)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、最大3個のヘテロ原子を含有する5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を示し、
R130-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R630−アリールと、
−R630−ヘテロアリールと、
−R630−ヘテロシクリルと、から選択され、
R530は各々独立に、水素、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R630は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R730は、=Oまたは=Sであり、
R830は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R930は、水素、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R930がR630の任意の炭素原子と結合して式
の環を形成可能であり、
R1030は、水素またはC1~10アルキルであるか、R930とR1030が一緒に結合して、
と、
と、から選択される環を形成可能であり、
R1130は、C1~10アルキルであるか、R930とR1130が一緒に結合して
という構造を有する環を形成可能であり、
R1230は、直鎖または分枝鎖のC2~7アルキレンであり、分枝が環の形成を妨げることがなく、
R230、R330およびR430は、水素と非妨害性置換基とから独立に選択される)で定義される1位エーテルまたはチオエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Xは、−CH(R530)−、−CH(R530)−アルキレン−、−CH(R530)−アルケニレン−であるか、CH(R530)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり、
−W−R130は、−O−R130-1-5と−S(O)0~2−R130-6と、から選択され、
R130-1-5は、
−R630−C(R730)−Z−R830−アルキルと、
−R630−C(R730)−Z−R830−アルケニルと、
−R630−C(R730)−Z−R830−アリールと、
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロアリールと、
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−C(R730)−Z−Hと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−R1030と、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−SO2−R1030と、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−SO2−NH2と、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)2と、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アルキルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アルケニルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロアリールと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロシクリルと、
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R630−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R630−ヘテロアリールと、
−R630−ヘテロシクリルと、から選択され、
Zは、−N(R530)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、最大3個のヘテロ原子を含有する5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を示し、
R130-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R630−アリールと、
−R630−ヘテロアリールと、
−R630−ヘテロシクリルと、から選択され、
R530は各々独立に、水素、C1~10アルキルまたはC2~10アルケニルであり、
R630は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R730は、=Oまたは=Sであり、
R830は、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R930は、水素、C1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R930がR630の任意の炭素原子と結合して式
R1030は、水素またはC1~10アルキルであるか、R930とR1030が一緒に結合して、
R1130は、C1~10アルキルであるか、R930とR1130が一緒に結合して
R1230は、直鎖または分枝鎖のC2~7アルキレンであり、分枝が環の形成を妨げることがなく、
R230、R330およびR430は、水素と非妨害性置換基とから独立に選択される)で定義される1位エーテルまたはチオエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
例示としての非妨害性R230置換基には、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Y−アルキル、
−アルキレン−Y−アルケニル、
−アルキレン−Y−アリール、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R530)2と、
−C(O)−C1~10アルキルと、
−C(O)−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルが含まれる。
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Y−アルキル、
−アルキレン−Y−アルケニル、
−アルキレン−Y−アリール、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R530)2と、
−C(O)−C1~10アルキルと、
−C(O)−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルが含まれる。
例示としての非妨害性R330およびR430置換基には、
C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシ、C1~10アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロが含まれる。
C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシ、C1~10アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロが含まれる。
もうひとつの実施形態では、式(XXXI)すなわち、
(式中、
Aは、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、
−Z−Y−W−Y−Z−と、からなる群から選択される二価架橋基であり、
Zは各々独立に、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、からなる群から選択され、これらはいずれも、−O−、−N(R531)−または−S(O)2−で任意に中断されていてもよく、
Yは各々独立に、
結合と、
−N(R531)C(O)−と、
−C(O)N(R531)−と、
−N(R531)C(O)N(R531)−と、
−N(R531)S(O)2−と、
−S(O)2N(R531)−と、
−OC(O)O−と、
−OC(O)−と、
−C(O)O−と、
−N(R531)C(O)O−と、
−OC(O)N(R531)−と、からなる群から選択され、
Wは、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、
直鎖または分枝鎖のパーフルオロC2~20アルキレンと、
C1~4アルキレン−O−C1-4アルキレンと、
−C(O)−と、
−S(O)2−と、
−OC(O)O−と、
−N(R531)C(O)N(R531)−と、
と、
と、
と、
1,5−ナフチレンと、
2,6−ピリジニレンと、
1,2−シクロヘキシレンと、
1,3−シクロヘキシレンと、
1,4−シクロヘキシレンと、
trans−1,4−シクロヘキシレンと、
と、
と、
trans−5−ノルボルネン−2,3−ジイルと、からなる群から選択され、
nは、0〜4であり、Rは各々独立に、C1~4アルキルと、C1~4アルコキシと、ハロゲンと、からなる群から選択され、Qは、結合と、−CH2−と、−O−と、からなる群から選択され、
R231は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−X−アルキルと、
−アルキル−X−アリールと、
−アルキル−X−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R631)2と、
−C(O)−N(R631)2と、
−C(S)−N(R631)2と、
−S(O)2−N(R631)2と、
−N(R631)−C(O)−C1~10アルキルと、
−N(R631)−C(S)−C1~10アルキルと、
−N(R631)−S(O)2−C1~10アルキルと、
−C(O)−C1~10アルキルと、
−C(O)−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−(置換アリール)と、
−C(O)−ヘテロアリールと、
−C(O)−(置換ヘテロアリール)と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、からなる群から選択され、
R331およびR431は各々独立に、
−水素と、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択されるか、
一緒に合わさると、R331とR431が、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成するか、
一緒に合わせると、R331とR431が、0〜2個のヘテロ原子を含有し、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された5〜7員環の縮合飽和環を形成し、
R531は各々独立に、
水素と、
C1~6アルキルと、
C3~7シクロアルキルと、
ベンジルと、からなる群から選択されるか、
Yが−N(R531)C(O)−、−C(O)N(R531)−、−N(R531)C(O)N(R531)−、−N(R531)S(O)2−、−S(O2)N(R531)−、−N(R531)C(O)O−または−OC(O)N(R531)−であり、N(R531)基の窒素がZと結合する場合、R531はZと結合して
という構造を有する環を形成可能であり、
R631は各々独立に、水素またはC1~10アルキルであり、
R731はC3~8アルキレンであり、
Xは、−O−または−S−である(ただし、Wが−C(O)−、−S(O)2−、−OC(O)O−または−N(R531)C(O)N(R531)−である場合には、Yは各々結合である))で表される1H−イミダゾダイマーならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
Aは、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、
−Z−Y−W−Y−Z−と、からなる群から選択される二価架橋基であり、
Zは各々独立に、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、からなる群から選択され、これらはいずれも、−O−、−N(R531)−または−S(O)2−で任意に中断されていてもよく、
Yは各々独立に、
結合と、
−N(R531)C(O)−と、
−C(O)N(R531)−と、
−N(R531)C(O)N(R531)−と、
−N(R531)S(O)2−と、
−S(O)2N(R531)−と、
−OC(O)O−と、
−OC(O)−と、
−C(O)O−と、
−N(R531)C(O)O−と、
−OC(O)N(R531)−と、からなる群から選択され、
Wは、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のC2~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のC4~20アルキニレンと、
直鎖または分枝鎖のパーフルオロC2~20アルキレンと、
C1~4アルキレン−O−C1-4アルキレンと、
−C(O)−と、
−S(O)2−と、
−OC(O)O−と、
−N(R531)C(O)N(R531)−と、
1,5−ナフチレンと、
2,6−ピリジニレンと、
1,2−シクロヘキシレンと、
1,3−シクロヘキシレンと、
1,4−シクロヘキシレンと、
trans−1,4−シクロヘキシレンと、
trans−5−ノルボルネン−2,3−ジイルと、からなる群から選択され、
nは、0〜4であり、Rは各々独立に、C1~4アルキルと、C1~4アルコキシと、ハロゲンと、からなる群から選択され、Qは、結合と、−CH2−と、−O−と、からなる群から選択され、
R231は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−X−アルキルと、
−アルキル−X−アリールと、
−アルキル−X−アルケニルと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R631)2と、
−C(O)−N(R631)2と、
−C(S)−N(R631)2と、
−S(O)2−N(R631)2と、
−N(R631)−C(O)−C1~10アルキルと、
−N(R631)−C(S)−C1~10アルキルと、
−N(R631)−S(O)2−C1~10アルキルと、
−C(O)−C1~10アルキルと、
−C(O)−O−C1~10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−(置換アリール)と、
−C(O)−ヘテロアリールと、
−C(O)−(置換ヘテロアリール)と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、からなる群から選択され、
R331およびR431は各々独立に、
−水素と、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択されるか、
一緒に合わさると、R331とR431が、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成するか、
一緒に合わせると、R331とR431が、0〜2個のヘテロ原子を含有し、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−X−アルキルと、
−N(R631)2と、からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された5〜7員環の縮合飽和環を形成し、
R531は各々独立に、
水素と、
C1~6アルキルと、
C3~7シクロアルキルと、
ベンジルと、からなる群から選択されるか、
Yが−N(R531)C(O)−、−C(O)N(R531)−、−N(R531)C(O)N(R531)−、−N(R531)S(O)2−、−S(O2)N(R531)−、−N(R531)C(O)O−または−OC(O)N(R531)−であり、N(R531)基の窒素がZと結合する場合、R531はZと結合して
R631は各々独立に、水素またはC1~10アルキルであり、
R731はC3~8アルキレンであり、
Xは、−O−または−S−である(ただし、Wが−C(O)−、−S(O)2−、−OC(O)O−または−N(R531)C(O)N(R531)−である場合には、Yは各々結合である))で表される1H−イミダゾダイマーならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式(XXXII)すなわち、
(式中、
R32は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R132およびR232は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
R332は、
−Z−Arと、
−Z−Ar’−Y−R432と、
−Z−Ar’−X−Y−R432と、
−Z−Ar’−R532と、
−Z−Ar’−X−R532と、からなる群から選択され、
Arは、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、
Ar’は、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、1つ以上の−O−基で任意に中断され、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
と、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
Zは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は、水素と、アルキルと、からなる群から選択され、
R1032は独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数(ただし、a+bは≦7)である)で表される6位、7位、8位または9位アリールまたはヘテロアリール置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R32は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R132およびR232は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
R332は、
−Z−Arと、
−Z−Ar’−Y−R432と、
−Z−Ar’−X−Y−R432と、
−Z−Ar’−R532と、
−Z−Ar’−X−R532と、からなる群から選択され、
Arは、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、
Ar’は、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、1つ以上の−O−基で任意に中断され、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
Zは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は、水素と、アルキルと、からなる群から選択され、
R1032は独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数(ただし、a+bは≦7)である)で表される6位、7位、8位または9位アリールまたはヘテロアリール置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
例示としての非妨害性R132置換基には、
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、
−X−Y−X−Y−R432、
−X−R532
(式中、
Xは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレン(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断される)と、からなる群から選択され、
Yは各々独立に、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
と、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1032は各々独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは各々独立に、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)−と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは各々独立に、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは各々独立に、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数(ただし、a+b≦7)であり、
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、
−X−Y−X−Y−R432、
−X−R532
(式中、
Xは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレン(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断される)と、からなる群から選択され、
Yは各々独立に、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1032は各々独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは各々独立に、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)−と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは各々独立に、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは各々独立に、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数(ただし、a+b≦7)であり、
例示としての非妨害性R232置換基には、
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、
−X−R532
(式中、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断され、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
と、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は、水素とアルキルと、からなる群から選択され、
R1032は各々独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)−と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)が含まれる。
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、
−X−R532
(式中、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断され、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R832)−と、
−C(R632)−と、
−C(R632)−O−と、
−O−C(R632)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R832)−Q−と、
−C(R632)−N(R832)−と、
−O−C(R632)−N(R832)−と、
−C(R632)−N(OR932)−と、
R432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R532は、
R632は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R732は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R932は、水素とアルキルと、からなる群から選択され、
R1032は各々独立に、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R432)−と、からなる群から選択され、
Qは、結合と、−C(R632)−と、−C(R632)−C(R632)−と、−S(O)2−と、−C(R632)−N(R832)−W−と、−S(O)2−N(R832)−と、−C(R632)−O−と、−C(R632)−N(OR932)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R632)−と、−O−C(R632)−と、−N(R832)−C(R632)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)が含まれる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXXIIIすなわち、
(式中、
R333は、
−Z−Arと、
−Z−Ar’−Y−R433と、
−Z−Ar’−X−Y−R433と、
−Z−Ar’−R533と、
−Z−Ar’−X−R533と、からなる群から選択され、
Zは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは任意に−O−で中断され、
Arは、アリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar’は、アリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R33は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R133は、
−R433と、
−X−R433と、
−X−Y−R433と、
−X−Y−X−Y−R433と、
−X−R533と、からなる群から選択され、
R233は、
−R433と、
−X−R433と、
−X−Y−R433と、
−X−R533と、からなる群から選択され、
Xは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンあるいは、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい)、
Yは各々独立に、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R833)−と、
−C(R633)−と、
−C(R633)−O−と、
−O−C(R633)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R833)−Q−と、
−C(R633)−N(R833)−と、
−O−C(R633)−N(R833)−と、
−C(R633)−N(OR933)−と、
と、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R433は各々独立に、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R533は各々独立に、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R633は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R733は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R833は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R933は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1033は各々独立にC3~8アルキレンであり、
Aは各々独立に、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R433)−と、からなる群から選択され、
Qは各々独立に、結合と、−C(R633)−と、−C(R633)−C(R633)−と、−S(O)2−と、−C(R633)−N(R833)−W−と、−S(O)2−N(R833)−と、−C(R633)−O−と、−C(R633)−N(OR933)−と、からなる群から選択され、
Vは各々独立に、−C(R633)−と、−O−C(R633)−と、−N(R833)−C(R633)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは各々独立に、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)で表されるアリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換1H−イミダズ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R333は、
−Z−Arと、
−Z−Ar’−Y−R433と、
−Z−Ar’−X−Y−R433と、
−Z−Ar’−R533と、
−Z−Ar’−X−R533と、からなる群から選択され、
Zは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは任意に−O−で中断され、
Arは、アリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar’は、アリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R33は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R133は、
−R433と、
−X−R433と、
−X−Y−R433と、
−X−Y−X−Y−R433と、
−X−R533と、からなる群から選択され、
R233は、
−R433と、
−X−R433と、
−X−Y−R433と、
−X−R533と、からなる群から選択され、
Xは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンあるいは、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい)、
Yは各々独立に、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R833)−と、
−C(R633)−と、
−C(R633)−O−と、
−O−C(R633)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R833)−Q−と、
−C(R633)−N(R833)−と、
−O−C(R633)−N(R833)−と、
−C(R633)−N(OR933)−と、
R433は各々独立に、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R533は各々独立に、
R633は各々独立に、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R733は各々独立に、C2~7アルキレンであり、
R833は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R933は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1033は各々独立にC3~8アルキレンであり、
Aは各々独立に、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−CH2−と、−N(R433)−と、からなる群から選択され、
Qは各々独立に、結合と、−C(R633)−と、−C(R633)−C(R633)−と、−S(O)2−と、−C(R633)−N(R833)−W−と、−S(O)2−N(R833)−と、−C(R633)−O−と、−C(R633)−N(OR933)−と、からなる群から選択され、
Vは各々独立に、−C(R633)−と、−O−C(R633)−と、−N(R833)−C(R633)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは各々独立に、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)で表されるアリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換1H−イミダズ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
もうひとつの実施形態では、以下の式XXXIVすなわち、
(式中、
R334は、
−Z−Y−R434と、
−Z−Y−X−Y−R434と、
−Z−R534と、
−Z−Hetと、
−Z−Het’−R434と、
−Z−Het’−Y−R434と、からなる群から選択され、
Zは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、任意に1つ以上の−O−基で置換されていてもよく、
Rは、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R1は、
−R434と、
−X−R434と、
−X−Y−R434と、
−X−Y−X−Y−R434と、
−X−R534と、からなる群から選択され、
R234は、
−R434と、
−X−R434と、
−X−Y−R434と、
−X−R534と、からなる群から選択され、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断される)、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R834)−と、
−C(R634)−と、
−C(R634)−O−と、
−O−C(R634)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R834)−Q−と、
−C(R634)−N(R834)−と、
−O−C(R634)−N(R834)−と、
−C(R634)−N(OR934)−と、
と、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R434は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R534は、
と、
と、
と、
と、からなる群から選択され、
R634は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R734は、C2~7アルキレンであり、
R834は、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R934は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1034は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−N(R434)−と、からなる群から選択され、
Hetは、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Het’は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
Qは、結合と、−C(R634)−と、−C(R634)−C(R634)−と、−S(O)2−と、−C(R634)−N(R834)−W−と、−S(O)2−N(R834)−と、−C(R634)−O−と、−C(R634)−N(OR934)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R634)−と、−O−C(R634)−と、−N(R834)−C(R634)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)
(ただし、
R334が、−Z−Het、−Z−Het’−R434または−Z−Het’−Y−R434であるか、
R334が−Z−Y−R434または−Z−Y−X−Y−R434であり、かつYが、−S(O)0~2−と、−S(O)2−N(R834)−と、−C(R634)−と、−C(R634)−O−と、−C(R634)−N(R834)−と、
と、
と、から選択されるか、
R334が−Z−R534であり、かつ、R534が
である場合に、Zも結合であり得る))で表される1H−イミダズ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からIRM化合物を選択することができる。
R334は、
−Z−Y−R434と、
−Z−Y−X−Y−R434と、
−Z−R534と、
−Z−Hetと、
−Z−Het’−R434と、
−Z−Het’−Y−R434と、からなる群から選択され、
Zは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、任意に1つ以上の−O−基で置換されていてもよく、
Rは、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
nは、0または1であり、
R1は、
−R434と、
−X−R434と、
−X−Y−R434と、
−X−Y−X−Y−R434と、
−X−R534と、からなる群から選択され、
R234は、
−R434と、
−X−R434と、
−X−Y−R434と、
−X−R534と、からなる群から選択され、
Xは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され(アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、1つ以上の−O−基で中断される)、
Yは、
−S(O)0~2−と、
−S(O)2−N(R834)−と、
−C(R634)−と、
−C(R634)−O−と、
−O−C(R634)−と、
−O−C(O)−O−と、
−N(R834)−Q−と、
−C(R634)−N(R834)−と、
−O−C(R634)−N(R834)−と、
−C(R634)−N(OR934)−と、
R434は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル(アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである)と、からなる群から選択され、
R534は、
R634は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R734は、C2~7アルキレンであり、
R834は、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
R934は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R1034は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−と、−C(O)−と、−S(O)0~2−と、−N(R434)−と、からなる群から選択され、
Hetは、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Het’は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
Qは、結合と、−C(R634)−と、−C(R634)−C(R634)−と、−S(O)2−と、−C(R634)−N(R834)−W−と、−S(O)2−N(R834)−と、−C(R634)−O−と、−C(R634)−N(OR934)−と、からなる群から選択され、
Vは、−C(R634)−と、−O−C(R634)−と、−N(R834)−C(R634)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
Wは、結合と、−C(O)−と、−S(O)2−と、からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1〜6の整数である(ただし、a+bは≦7である)
(ただし、
R334が、−Z−Het、−Z−Het’−R434または−Z−Het’−Y−R434であるか、
R334が−Z−Y−R434または−Z−Y−X−Y−R434であり、かつYが、−S(O)0~2−と、−S(O)2−N(R834)−と、−C(R634)−と、−C(R634)−O−と、−C(R634)−N(R834)−と、
R334が−Z−R534であり、かつ、R534が
本願明細書において、「非妨害性」とは、化合物または塩が持つ、1つ以上のサイトカインの生合成を調整する(誘導または阻害するなど)機能が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。
本願明細書において使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語および接頭辞「alk」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は1〜20個の炭素原子を含み、アルキニル基が2〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、炭素原子8個以内、炭素原子6個以内、炭素原子4個以内など、合計で10個以内の炭素原子を有する。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは3〜10環の炭素原子を有する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換および未置換のボルニル、ノルボルニル、ノルボルレニル(norbornenyl)があげられる。
特に明記しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、先に定義した「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」基の二価の形態である。たとえば、アリールアルケニル基は、アリール基が結合されるアルキレン部分を含む。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとして、1つ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これは、接頭辞「halo−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。
「ヘテロ原子」という用語は、原子O、SまたはNを示す。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子を持つ芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンソフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル(quinoxalinyl)、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、プリニル(purinyl)、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどがあげられる。
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全に飽和された誘導体と部分的に不飽和の誘導体をすべて含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルなどがあげられる。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義した「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、「ヘテロシクリレニル」は、先に定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合されたアリーレン部分を含む。
特に明記しない限り、式IX〜XXXIVのアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、エチレンジオキシと、アルキルチオと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロアルキルチオと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールチオと、アリールアルコキシと、アリールアルキルチオと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールチオと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロアリールアルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクロアルキルと、アルキルカルボニルと、アルケニルカルボニルと、アルコキシカルボニルと、ハロアルキルカルボニルと、ハロアルコキシカルボニルと、アルキルチオカルボニルと、アリールカルボニルと、ヘテロアリールカルボニルと、ヘテロシクリルカルボニルと、アリールオキシカルボニルと、ヘテロアリールオキシカルボニルと、アリールチオカルボニルと、ヘテロアリールチオカルボニルと、アルカノイルオキシと、アルカノイルチオと、アルカノイルアミノと、アロイルオキシと、アロイルチオと、アロイルアミノと、アルキルアミノスルホニルと、アルキルスルホニルと、アリールスルホニルと、ヘテロアリールスルホニルと、アリールジアジニルと、アルキルスルホニルアミノと、アリールスルホニルアミノと、アリールアルキルスルホニルアミノと、アルキルカルボニルアミノと、アルケニルカルボニルアミノと、アリールカルボニルアミノと、アリールアルキルカルボニルアミノと、ヘテロアリールカルボニルアミノと、ヘテロアリールアルキ(alky)カルボニルアミノと、アルキルスルホニルアミノと、アルケニルスルホニルアミノと、アリールスルホニルアミノと、アリールアルキルスルホニルアミノと、ヘテロアリールスルホニルアミノと、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノと、アルキルアミノカルボニルと、ジアルキルアミノカルボニルと、アリールアミノカルボニルと、アリールアルキルアミノカルボニルと、アルケニルアミノカルボニルと、ヘテロアリールアミノカルボニルと、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルと、アルキルアミノカルボニルアミノと、アルケニルアミノカルボニルアミノと、アリールアミノカルボニルアミノと、アリールアルキルアミノカルボニルアミノと、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノと、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノと、からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルの場合はオキソである。他のいずれの基についても、「置換され」または「任意に置換され」たものとする場合は、これらの基は先に列挙した置換基のうち1つ以上で置換されていてもよいものである。
本願明細書に記載のIRM化合物およびその塩は、異性体(ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど)、溶媒和物、多形体など、その薬学的に許容される形態のいずれをも含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明には特に、化合物のエナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミ混合物各々を用いることが含まれる。
用途によっては、たとえば、好ましいIRM化合物はイミキモドまたはS−28463以外(すなわち、レシキモド:4−アミノ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール)である。
特定のIRM化合物の例として、主にTLR8アゴニストとみなされる(実質的なTLR7アゴニストではない)2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、主にTLR7アゴニストとみなされる(実質的なTLR8アゴニストではない)4−アミノ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、TLR7およびTLR8アゴニストである4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールがあげられる。そのTLR7活性(ならびに低TLR8活性)に加えて、4−アミノ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールには、イミキモドと比較した場合に全身送達されたときのCNS作用がかなり少ない点をはじめとして、都合のよい特性がある。IRM化合物の他の具体例としては、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−N’−シクロヘキシル尿素、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、2−ブチル−1−{2−[(1−メチルエチル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−N’−シクロヘキシル尿素、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}シクロヘキサンカルボキサミド、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−N’−イソプロピル尿素などがあげられる。レシキモド、4−アミノ−2−エトキシメチル−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールも、TLR7アゴニストとTLR8アゴニストの組み合わせが望ましいような特定の状況で使用できる。
用途の一例
可溶性IRM−ポリマー複合体は、広範囲にわたる症状の処置など、広範囲にわたる用途に利用できるものである。たとえば、イミキモドすなわち、ALDARA(ミネソタ州セントポールの3Mファーマシューティカルズ(3M Pharmaceuticals))として市場に出ている小分子イミダゾキノリンIRMなどのIRMは、疣贅ならびに特定の癌性病変または前癌性病変の治療処置に有用であることが分かっている(ガイセ(Geisse)ら、J. Am. Acad. Dermatol.、47(3):390〜398(2002);シュマック(Shumack)ら、Arch. Dermatol.、138:1163〜1171(2002);米国特許第5,238,944号明細書および国際公開第03/045391号パンフレットなどを参照のこと。
可溶性IRM−ポリマー複合体は、広範囲にわたる症状の処置など、広範囲にわたる用途に利用できるものである。たとえば、イミキモドすなわち、ALDARA(ミネソタ州セントポールの3Mファーマシューティカルズ(3M Pharmaceuticals))として市場に出ている小分子イミダゾキノリンIRMなどのIRMは、疣贅ならびに特定の癌性病変または前癌性病変の治療処置に有用であることが分かっている(ガイセ(Geisse)ら、J. Am. Acad. Dermatol.、47(3):390〜398(2002);シュマック(Shumack)ら、Arch. Dermatol.、138:1163〜1171(2002);米国特許第5,238,944号明細書および国際公開第03/045391号パンフレットなどを参照のこと。
本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体を投与することで処置できる症状としては、下記の症状を含むがこれに限定されるものではない。
(a)アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV−I、HSV−II、CMVまたはVZVなど)、ポックスウイルス(バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど)、オルソミクソウイルス(インフルエンザウイルスなど)、パラミクソウイルス(パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)など)、コロナウイルス(SARSなど)、パポバウイルス(陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど)、ヘパドナウイルス(B型肝炎ウイルスなど)、フラビウイルス(C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど)またはレトロウイルス(HIVなどのレンチウイルスなど)への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
(b)エシェリヒア(Escherichia)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、サルモネラ(Salmonella)属、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属、シゲラ(Shigella)属、リステリア(Listeria)属、アエロバクター(Aerobacter)属、ヘリコバクター(Helicobacter)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ストレプトコッカス(Streptococcus)属、クラミジア(Chlamydia)属、マイコプラズマ(Mycoplasma)属、肺炎球菌(Pneumococcus)属、ナイセリア(Neisseria)属、クロストリジウム(Clostridium)属、バシラス(Bacillus)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、マイコバクテリウム(Mycobacterium)属、カンピロバクター(Campylobacter)属、ビブリオ(Vibrio)属、セラチア(Serratia)属、プロビデンシア(Providencia)属、クロモバクテリウム(Chromobacterium)属、ブルセラ(Brucella)属、エルシニア(Yersinia)属、ヘモフィルス(Haemophilus)属またはボルデテラ(Bordetella)属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
(d)上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、B細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹などのTH2によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
(g)ケロイド形成や他のタイプの瘢痕(慢性創傷を含む創傷治癒の促進など)の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
(a)アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV−I、HSV−II、CMVまたはVZVなど)、ポックスウイルス(バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど)、オルソミクソウイルス(インフルエンザウイルスなど)、パラミクソウイルス(パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)など)、コロナウイルス(SARSなど)、パポバウイルス(陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど)、ヘパドナウイルス(B型肝炎ウイルスなど)、フラビウイルス(C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど)またはレトロウイルス(HIVなどのレンチウイルスなど)への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
(b)エシェリヒア(Escherichia)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、サルモネラ(Salmonella)属、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属、シゲラ(Shigella)属、リステリア(Listeria)属、アエロバクター(Aerobacter)属、ヘリコバクター(Helicobacter)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ストレプトコッカス(Streptococcus)属、クラミジア(Chlamydia)属、マイコプラズマ(Mycoplasma)属、肺炎球菌(Pneumococcus)属、ナイセリア(Neisseria)属、クロストリジウム(Clostridium)属、バシラス(Bacillus)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、マイコバクテリウム(Mycobacterium)属、カンピロバクター(Campylobacter)属、ビブリオ(Vibrio)属、セラチア(Serratia)属、プロビデンシア(Providencia)属、クロモバクテリウム(Chromobacterium)属、ブルセラ(Brucella)属、エルシニア(Yersinia)属、ヘモフィルス(Haemophilus)属またはボルデテラ(Bordetella)属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
(d)上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、B細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹などのTH2によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
(g)ケロイド形成や他のタイプの瘢痕(慢性創傷を含む創傷治癒の促進など)の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
さらに、本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体は、たとえば、生ウイルス、細菌、寄生虫の免疫原;不活化ウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌または細菌の免疫原、トキソイド、毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク質;ペプチド;細胞性ワクチン;DNAワクチン;自家ワクチン;組み換えタンパク質;糖タンパク質;ペプチド;などの液性免疫反応および/または細胞性免疫反応のいずれかを引き起こす物質との兼ね合いで用いられる、また、たとえば、BCG、コレラ、伝染病、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌b、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1およびHSV−2、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、アルツハイマー病との兼ね合いで用いられる、ワクチンアジュバントとして有用である場合がある。
免疫機能不全のある個体では、本発明の特定の可溶性IRM−ポリマー複合体が特に役立つことがある。たとえば、移植患者、癌患者、HIV患者などで細胞性免疫の抑制後に起こる日和見感染および腫瘍の治療に特定の複合体を利用できることがある。
本発明の可溶性IRM−ポリマー複合体は、固体腫瘍および癌性器官または組織領域に標的する上で特に都合がよいものである。癌性組織内でのIRMの滞留時間が長くなると、癌に対する体の免疫反応を促進でき、関連する腫瘍抗原を直接標的できると考えられる。これは、IRM調製物送達の標的部位で癌を軽減させたりなくしたりする助けになり得るだけでなく、癌に対する免疫系を敏感にすることで免疫系が体中の他の場所にある癌を攻撃する助けにもなり得る。この処置に対するアプローチは、単独で使用してもよいし、治療用の癌ワクチン、リツキサンおよびハーセプチンといった抗体をベースにした治療、他の化学療法などの癌に対する他の処置と併用してもよいものである。
可溶性IRM−ポリマー複合体を局所組織領域に標的するのに特に適した癌の例としては、乳癌、肺癌、胃癌、頭部および頸部癌、結腸直腸癌、腎細胞癌腫、膵臓癌、基底細胞癌腫、子宮頸癌、メラノーマ、前立腺癌、卵巣癌,および膀胱癌があげられるが、これに限定されるものではない。
本発明の方法、材料および物品は、あらゆる好適な対象に適用できるものである。好適な対象とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、齧歯類、犬、猫、馬、豚、羊、山羊、牛などであるがこれに限定されるものではない動物または鳥であるが、これに限定されるものではない。また、HIV AIDSに羅患した人、臓器移植患者、癌患者など、免疫機能が低下した個体でIRMが特に役立つこともある。
特定の治療用途または予防用途で効果的なIRM−ポリマー複合体の量は、意図した治療用途または予防用途を達成するのに十分な量である。使用するIRM−ポリマー複合体の厳密な量は、IRM化合物の物性および化学的性質、ポリマーの物理的および化学的な内容、組成物の性質、想定した投与方式、対象の免疫系の状態(抑制されている、障害がある、刺激されているなど)、IRM−ポリマー複合体の投与方法、IRM−ポリマー複合体を投与する種を含むがこれに限定されるものではない、従来技術において周知の要因に応じて変わってくる。よって、考え得るあらゆる用途で効果的なIRMやIRM−ポリマー複合体の量になる量を大枠で述べることは実用的ではない。しかしながら、当業者であれば、このような要因をしかるべく考慮して適切な量を容易に判断することができる。
以下の実施例は、単に本発明の特徴や利点、他の詳細な事項についてさらに説明するためにあげたものである。しかしながら、これらの実施例は上記の目的を果たすが、使用する特定の材料と量ならびに他の条件や詳細事項は、本発明の範囲を極度に限定するものだと解釈されるべきものではない点は、明示的に理解されたい。
N−{2−[4−アミノ−7−(6−アミノヘキシルオキシ)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドの調製
パートA
オルトギ酸トリエチル(92ミリリットル(mL)、0.55モル(mol))と2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3g、0.522mol)(メルドラム酸)との混合物を、55℃で90分間加熱した後、45℃まで冷却した。反応温度を50℃未満に維持しつつ、3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)をメタノール(200mL)に入れた溶液を45分間の時間をかけて反応物にゆっくりと加えた。続いて、この反応物を45℃で1時間加熱し、そのまま室温まで冷まし、一晩攪拌した。反応混合物を1℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、濾液が無色になるまで冷エタノール(約400mL)で洗浄した。5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を黄褐色で粉末状の固体として単離した。
オルトギ酸トリエチル(92ミリリットル(mL)、0.55モル(mol))と2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3g、0.522mol)(メルドラム酸)との混合物を、55℃で90分間加熱した後、45℃まで冷却した。反応温度を50℃未満に維持しつつ、3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)をメタノール(200mL)に入れた溶液を45分間の時間をかけて反応物にゆっくりと加えた。続いて、この反応物を45℃で1時間加熱し、そのまま室温まで冷まし、一晩攪拌した。反応混合物を1℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、濾液が無色になるまで冷エタノール(約400mL)で洗浄した。5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を黄褐色で粉末状の固体として単離した。
パートB
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)とダウサム(DOWTHERM)A(800mL)との混合物を100℃まで加熱した後、ダウサムA(1.3L、210℃で加熱)の入ったフラスコに40分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加時、反応温度が207℃未満まで下がらないようにした。添加に続いて、反応物を210℃で1時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジエチルエーテル(1.7L)およびアセトン(0.5リットル(L))で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、7−ベンジルオキシキノリン−4−オール76.5グラム(g)を黄褐色の粉末として得た。
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)とダウサム(DOWTHERM)A(800mL)との混合物を100℃まで加熱した後、ダウサムA(1.3L、210℃で加熱)の入ったフラスコに40分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加時、反応温度が207℃未満まで下がらないようにした。添加に続いて、反応物を210℃で1時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジエチルエーテル(1.7L)およびアセトン(0.5リットル(L))で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、7−ベンジルオキシキノリン−4−オール76.5グラム(g)を黄褐色の粉末として得た。
パートC
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)とプロピオン酸(700mL)との混合物を、強く攪拌しながら125℃まで加熱した。反応温度を121℃から125℃の間に保ちつつ、硝酸(16モル(M)23.11mL)を30分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加後、反応物を125℃で1時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。このようにして得られる固体を濾過により単離し、水で洗浄し、オーブン内で1.5日間乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール69.13gを灰色がかった粉末として得た。
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)とプロピオン酸(700mL)との混合物を、強く攪拌しながら125℃まで加熱した。反応温度を121℃から125℃の間に保ちつつ、硝酸(16モル(M)23.11mL)を30分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加後、反応物を125℃で1時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。このようにして得られる固体を濾過により単離し、水で洗浄し、オーブン内で1.5日間乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール69.13gを灰色がかった粉末として得た。
パートD
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)(DMF)を0℃まで冷却し、オキシ塩化リン(27.5mL、0.295mol)を滴下して加えた。このようにして得られる溶液を25分間攪拌した後、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(72.87g、0.2459mol)をDMF(400mL)に入れた混合物に滴下して加えた。添加に続いて、反応物を100℃で5分間加熱し、周囲温度まで冷まし、攪拌しながら氷水に注いだ。黄褐色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン72.9gを明るい茶色の固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)(DMF)を0℃まで冷却し、オキシ塩化リン(27.5mL、0.295mol)を滴下して加えた。このようにして得られる溶液を25分間攪拌した後、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(72.87g、0.2459mol)をDMF(400mL)に入れた混合物に滴下して加えた。添加に続いて、反応物を100℃で5分間加熱し、周囲温度まで冷まし、攪拌しながら氷水に注いだ。黄褐色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン72.9gを明るい茶色の固体として得た。
パートE
トリエチルアミン(12.8mL、92.0ミリモル(mmol))と1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(5.29mL、50.6mmol)とを、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(14.5g、46.0mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れた溶液に順次加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水(200mL)とジクロロメタン(300mL)とに分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の固体として得た。この粗生成物をシリカゲルの層(クロロホルムおよび96:4クロロホルム:メタノールで順次溶出)に通し、(2−アミノ−2−メチルプロピル)(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミン12.4gを黄色の固体として得た。
トリエチルアミン(12.8mL、92.0ミリモル(mmol))と1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(5.29mL、50.6mmol)とを、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(14.5g、46.0mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れた溶液に順次加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水(200mL)とジクロロメタン(300mL)とに分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の固体として得た。この粗生成物をシリカゲルの層(クロロホルムおよび96:4クロロホルム:メタノールで順次溶出)に通し、(2−アミノ−2−メチルプロピル)(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミン12.4gを黄色の固体として得た。
パートF
窒素雰囲気下、(2−アミノ−2−メチルプロピル)(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(12.4g、33.9mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9.43mL、67.8mmol)とメタンスルホン酸無水物(5.90g、33.9mmol)とを順次加え、反応物を周囲温度で2時間攪拌した。HPLCでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かったため、メタンスルホン酸無水物(1.4g、8.0mmol)を追加した。反応物をさらに90分間攪拌し、メタンスルホン酸無水物(0.7g、4mmol)を追加した。反応物をさらに3時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。有機層で沈殿物が形成されはじめ、これを分離して減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この固体を加熱しながら水(200mL)で微粉末化し、濾過により単離し、水(3×100mL)とジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、N−[1,1−ジメチル−2−(3−ニトロ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド14.8gを黄色の粉末として得た。
窒素雰囲気下、(2−アミノ−2−メチルプロピル)(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(12.4g、33.9mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9.43mL、67.8mmol)とメタンスルホン酸無水物(5.90g、33.9mmol)とを順次加え、反応物を周囲温度で2時間攪拌した。HPLCでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かったため、メタンスルホン酸無水物(1.4g、8.0mmol)を追加した。反応物をさらに90分間攪拌し、メタンスルホン酸無水物(0.7g、4mmol)を追加した。反応物をさらに3時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。有機層で沈殿物が形成されはじめ、これを分離して減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この固体を加熱しながら水(200mL)で微粉末化し、濾過により単離し、水(3×100mL)とジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、N−[1,1−ジメチル−2−(3−ニトロ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド14.8gを黄色の粉末として得た。
パートG
N−[1,1−ジメチル−2−(3−ニトロ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド(14.8g、33.3mmol)をアセトニトリル(300mL)と混合し、Parrフラスコに入れ、5%白金炭素(2g)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、水素圧(1平方インチあたり(psi)40ポンド、2.8×105パスカル(Pa))下に5.5時間おいて、2時間後に水素を交換した。TLCでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。アセトニトリル(200mL)と5%白金炭素(2g)とを追加し、反応物を一晩水素圧下においた。反応混合物をセライト(CELITE)濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。トルエンとジクロロメタンとを加え、減圧下で2回取り除いてN−[2−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド12.6gを固体として得た。
N−[1,1−ジメチル−2−(3−ニトロ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド(14.8g、33.3mmol)をアセトニトリル(300mL)と混合し、Parrフラスコに入れ、5%白金炭素(2g)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、水素圧(1平方インチあたり(psi)40ポンド、2.8×105パスカル(Pa))下に5.5時間おいて、2時間後に水素を交換した。TLCでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。アセトニトリル(200mL)と5%白金炭素(2g)とを追加し、反応物を一晩水素圧下においた。反応混合物をセライト(CELITE)濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。トルエンとジクロロメタンとを加え、減圧下で2回取り除いてN−[2−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド12.6gを固体として得た。
パートH
窒素雰囲気下で、N−[2−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(12.6g、30.4mmol)をジクロロメタン(300mL)に入れた溶液を約0℃まで冷却し、トリエチルアミン(4.23mL、30.4mmol)を加えた。エトキシアセチルクロリド(3.33mL、30.4mmol)を滴下して加え、反応物を周囲温度で1.5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残渣をエタノール(300mL)に溶解させた。トリエチルアミン(13mL)を加え、反応物を還流で一晩加熱し、周囲温度まで冷ました。揮発性物質を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を水(2×100mL)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。この油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(97.5:2.5クロロホルム:メタノールで溶出)で精製し、N−[2−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド12.4gをベージュ色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、N−[2−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(12.6g、30.4mmol)をジクロロメタン(300mL)に入れた溶液を約0℃まで冷却し、トリエチルアミン(4.23mL、30.4mmol)を加えた。エトキシアセチルクロリド(3.33mL、30.4mmol)を滴下して加え、反応物を周囲温度で1.5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残渣をエタノール(300mL)に溶解させた。トリエチルアミン(13mL)を加え、反応物を還流で一晩加熱し、周囲温度まで冷ました。揮発性物質を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を水(2×100mL)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。この油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(97.5:2.5クロロホルム:メタノールで溶出)で精製し、N−[2−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド12.4gをベージュ色の固体として得た。
パートI
N−[2−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(9.38g、19.5mmol)をエタノール(150mL)に入れた溶液を、10%パラジウム炭素(0.83g)の入ったParr容器に加えた。反応物を2晩、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下においた。TLCでの分析では開始材料が残っていたため、10%パラジウム炭素(1.02g)を追加した。反応をさらに8時間継続した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをエタノールとメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、減圧下で数回濃縮して黄色の粉末を得、これを高真空下で乾燥させてN−[2−(2−エトキシメチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド7.37gを黄色の固体として得た。
N−[2−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(9.38g、19.5mmol)をエタノール(150mL)に入れた溶液を、10%パラジウム炭素(0.83g)の入ったParr容器に加えた。反応物を2晩、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下においた。TLCでの分析では開始材料が残っていたため、10%パラジウム炭素(1.02g)を追加した。反応をさらに8時間継続した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをエタノールとメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、減圧下で数回濃縮して黄色の粉末を得、これを高真空下で乾燥させてN−[2−(2−エトキシメチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド7.37gを黄色の固体として得た。
パートJ
窒素雰囲気下で、N−[2−(2−エトキシメチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(7.37g、18.8mmol)をDMFに入れた溶液に、炭酸セシウム(9.18g、28.2mmol)を一度に加えた。tert−ブチル6−ヨードヘキシルカルバメート(6.75g、20.6mmol)をDMFに入れた溶液(約100mL)を加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。この油を水(300mL)とジクロロメタン(300mL)とに分けた。有機層を水(×2)とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、水(×10)とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物10.85gを黄色の泡沫として得た。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(95:5および92.5:7.5ジクロロメタン:メタノールで順次溶出)で精製して、tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート8.5gを白色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、N−[2−(2−エトキシメチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド(7.37g、18.8mmol)をDMFに入れた溶液に、炭酸セシウム(9.18g、28.2mmol)を一度に加えた。tert−ブチル6−ヨードヘキシルカルバメート(6.75g、20.6mmol)をDMFに入れた溶液(約100mL)を加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。この油を水(300mL)とジクロロメタン(300mL)とに分けた。有機層を水(×2)とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、水(×10)とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物10.85gを黄色の泡沫として得た。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(95:5および92.5:7.5ジクロロメタン:メタノールで順次溶出)で精製して、tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート8.5gを白色の固体として得た。
パートK
tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート(8.5g、14.4mmol)をクロロホルム(200mL)に入れた溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(60%を4.23g、14.4mmol)を一度に加えた。反応混合物を数時間攪拌した後、1%炭酸ナトリウム(×2)とブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート9.20gをオレンジ色の固体として得た。
tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート(8.5g、14.4mmol)をクロロホルム(200mL)に入れた溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(60%を4.23g、14.4mmol)を一度に加えた。反応混合物を数時間攪拌した後、1%炭酸ナトリウム(×2)とブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、tert−ブチル{6−[2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメート9.20gをオレンジ色の固体として得た。
パートL
高速攪拌しながら、パートKで得られた物質をジクロロメタン(150mL)に入れた混合物に、水酸化アンモニウム(20mL)と塩化p−トルエンスルホニル(2.74g、14.4mmol)とを順次加え、反応物を2時間攪拌した。続いて、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル{6−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメートを赤い固体として得た。
高速攪拌しながら、パートKで得られた物質をジクロロメタン(150mL)に入れた混合物に、水酸化アンモニウム(20mL)と塩化p−トルエンスルホニル(2.74g、14.4mmol)とを順次加え、反応物を2時間攪拌した。続いて、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル{6−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルオキシ]ヘキシル}カルバメートを赤い固体として得た。
パートM
エタノール中パートLで得られた物質を塩酸に入れた溶液(4.25Mを50mL)を還流するまで加熱した後、周囲温度まで冷ました。反応混合物を約1時間窒素でパージした後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させた後、クロロホルムで洗浄(×2)した。水性層のpHを水酸化アンモニウムで調節した後、水性層をクロロホルムで抽出(×3)した。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、N−{2−[4−アミノ−7−(6−アミノヘキシルオキシ)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド6.86gを黄褐色の固体として得た。
エタノール中パートLで得られた物質を塩酸に入れた溶液(4.25Mを50mL)を還流するまで加熱した後、周囲温度まで冷ました。反応混合物を約1時間窒素でパージした後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させた後、クロロホルムで洗浄(×2)した。水性層のpHを水酸化アンモニウムで調節した後、水性層をクロロホルムで抽出(×3)した。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、N−{2−[4−アミノ−7−(6−アミノヘキシルオキシ)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド6.86gを黄褐色の固体として得た。
実施例1
アミド結合の形成により、IRMがポリエチレングリコールポリマーに共有結合的に付加される。ペンダントアミン基を含有するIRMを、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有する活性化ポリエチレングリコールポリマーと反応させ、下記に示すアミド結合を形成する。
アミド結合の形成により、IRMがポリエチレングリコールポリマーに共有結合的に付加される。ペンダントアミン基を含有するIRMを、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有する活性化ポリエチレングリコールポリマーと反応させ、下記に示すアミド結合を形成する。
ポリエチレングリコールポリマー骨格については、以下に示すような二官能性のものであってもよい。
HO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
HO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
あるいは、ポリエチレングリコールポリマー骨格の一端をキャップし、一官能性のポリマーを得るようにしてもよい。たとえば、
CH3−O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH。
CH3−O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH。
ペンダントアミン基を含有するIRMならびにこれらを生成する方法が周知である。たとえば、米国特許第6,451,810号明細書、同第6,677,349号明細書、同第6,660,747号明細書、同第6,545,016号明細書、同第6,194,425号明細書、同第6,069,149号明細書、米国特許出願公開第2004/0010007号明細書および米国特許出願公開第2004/0147543号明細書、同第2004/0176367号明細書を参照のこと。
N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基を含有する活性化ポリエチレングリコールポリマーのなかには、たとえばカリフォルニア州サンカルロスのネクターから入手可能なものなど、市販されているものがある。また、周知の合成方法で他のものを調製することも可能である。たとえば、米国特許第5,583,114号明細書ならびに同明細書に引用されている参考文献を参照のこと。
実施例2
N−{2−[4−アミノ−7−(6−アミノヘキシルオキシ)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドを、分子量2,000DaのmPEG−スクシンイミジルプロピオネート(mPEG−SPA、MW2,000Daとしてネクターから入手可能)と反応させる。mPEGは、一端がメトキシ基でキャップされた一官能性ポリマーである。
実施例3
N−{2−[4−アミノ−7−(6−アミノヘキシルオキシ)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドを、分子量40kDaのmPEG2−N−ヒドロキシスクシンイミド(mPEG2−NHS、MW40kDaとして、ネクターから入手可能)と反応させる。
実施例4
1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許第6,069,149号明細書に記載の方法で調製可能)を、分子量2,000DaのmPEG−スクシンイミジルプロピオネート(mPEG−SPA、MW2,000Daとして、ネクターから入手可能)と反応させる。
実施例5
1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、分子量40kDaのmPEG2−N−ヒドロキシスクシンイミド(mPEG2−NHS、MW40kDaとして、ネクターから入手可能)と反応させる。
実施例6
1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許第6,069,149号明細書に開示されている方法で調製可能な、31mg、0.10mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。この溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、0℃まで冷却した。続いて、分子量2,000DaのmPEG−スクシンイミジルプロピオネート(200mg、mPEG−SPA、MW2,000Daとしてネクターから入手可能)を加え、反応物を一晩攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(2×10cm)に通した。クロロホルム中33%CMA(CMA=80:18:2v:v:vクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で溶出したところ、所望の生成物が無色のシロップとして得られた。ジエチルエーテルから繰り返し濃縮したところ、生成物165mgが白色の固体(mp48〜49.5℃)として得られた。質量スペクトル分析から、ペグ化した生成物がm/z2380付近を中心としてベル形に分布していることが明らかになった。これは、PEG鎖の45エチレンオキシド単位に相当する。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.91(d,J=8.1Hz、1H)、7.80(d,J=8.4Hz、1H)、7.49(m,1H)、7.31(m,1H)、6.72(m,1H)、5.39(s,2H)、4.48(t,J=7.6Hz、2H)、2.91(t,J=7.8Hz、2H)、2.43(t,J=5.6Hz、2H)、1.98〜1.75(m,4H)、1.67(m,2H)、1.54(m,2H)、1.01(t,J=7.3Hz、3H);QTOF−MS(ESI)m/z 2248、2292、2336、2380(C112H211N5O47)、2424、2468、2512、2556、2600、2644、2688、2732。
実施例7
4−アミノ−2−エトキシメチル−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール(米国特許第5,389,640号明細書の実施例99で説明されているようにして調製可能な、レシキモド、31mg、0.10mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた。この溶液を窒素雰囲気下で攪拌した。分子量2,000DaのmPEG−スクシンイミジルプロピオネート(231mg、mPEG−SPA、MW2,000Daとしてネクターから入手可能)を加えた。24時間後、4−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え、反応物を7日間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(2.5×10cm)に通した。クロロホルム(水酸化アンモニウムで飽和)中3%メタノールでの溶出に続いて、クロロホルム(水酸化アンモニウムで飽和)中5%メタノール、さらにはクロロホルム(水酸化アンモニウムで飽和)中10%メタノールで溶出したところ、所望の生成物が無色のシロップとして得られた。同じ条件でクロマトグラフィを繰り返したところ、純な物質が得られた。ジエチルエーテルから濃縮したところ、生成物110mgが白色の固体(mp51〜52℃)として得られた。質量スペクトル分析から、ペグ化した生成物がm/z2383付近を中心としてベル形に分布していることが明らかになった。これは、PEG鎖の45エチレンオキシド単位に相当する。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.30(d,J=8.2Hz、1H)、8.11(d,J=7.4Hz、1H)、7.67(m,1H)、7.56(t,J=7.3Hz、1H)、4.98(s,2H)、4.83(s,2H)、2.50(t,J=5.5Hz、1H)、1.34(s,6H)、1.27(t,J=7.0Hz、3H)。QTOF−MS(ESI)m/z 2207、2251、2295、2339、2383(C111H208N4O49)、2427、2471、2515、2559、2603、2647、2691、2735。
実施例8
窒素雰囲気下、4−アミノ−2−エトキシメチル−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール(レシキモド、15mg、0.48mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた。分子量20,000DaのmPEG−スクシンイミジルプロピオネート(1.00g、mPEG−SPA、MW20kDaとしてネクターから入手可能)を加え、得られる濃い懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を50℃まで加熱したところ、すべてが溶液状になった。この溶液を50℃で7日間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を高温のイソプロパノール(10mL)に溶解させ、この溶液を周囲温度まで冷まし、固体を濾過により単離した。この手順を繰り返して、白色の固体約1.0gを得た。
実施例9
上記の反応スキームIIIで説明した方法でIRM置換ポリエチレングリコールポリマーを調製した。ポリエチレングリコールポリマー(20g、1.0eq、平均Mn約35,000)とトルエン(80mL)との混合物を44℃まで加熱した。ホスゲン(トルエン中20%、0.71g、2.5eq)を加えた。反応混合物の試料少量を赤外線分光法で分析したところ、1780cm-1にバンドが認められた。この反応混合物を還流加熱し、過剰なホスゲンを除去した後、再び44℃まで冷却した。トリエチルアミン(121mg、2.1eq)とペンタフルオロフェノール(221mg、2.1eq)とを加えた。反応混合物の試料少量を赤外線分光法で分析したところ、1785cm-1にバンドが認められた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール(80mL、モレキュラーシーブ上で乾燥)および4−アミノ−2−エトキシメチル−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール(レシキモド、367mg、2.05eq)と合わせた。反応混合物を6時間還流加熱し、透明な溶液を一晩かけて周囲温度まで冷まし、この間に反応混合物が固化した。この反応混合物を易動性になるまで温めた後、イソプロパノール(約800mL)に注いだ。このようにして得られる固体を濾過により単離し、乾燥させて、レシキモドで末端キャップされたポリエチレングリコールポリマー18.9gを得た。
実施例10〜12
以下の実施例で用いるIRM化合物を表1にあげておく。
以下の実施例で用いるIRM化合物を表1にあげておく。
実施例10
ヒト血球系を用いてin vitroでサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン(α)と腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)に基づいて測定する。
ヒト血球系を用いてin vitroでサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン(α)と腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)に基づいて測定する。
培養用血球調製物
健常なヒトのドナーから静脈穿刺によってEDTAの入った注射器または真空採血管に全血を採取する。ヒストパック(HISTOPAQUE)−1077(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス)またはフィコール−パックプラス(Ficoll−Paque Plus)(アマシャムバイオサイエンシーズ(Amersham Biosciences)、ニュージャージー州ピスカタウェイ)を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈する。あるいは、密度勾配培地(density gradient medium)の入ったアキュスピン(Accuspin)(シグマ)またはロイコセプ(LeucoSep)(グライナーバイオワンインコーポレイテッド(Greiner Bio−One,Inc.)、フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のRPMI完全培地の入った96ウェルの平底滅菌組織培養プレートにPBMC懸濁液を加える。
健常なヒトのドナーから静脈穿刺によってEDTAの入った注射器または真空採血管に全血を採取する。ヒストパック(HISTOPAQUE)−1077(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス)またはフィコール−パックプラス(Ficoll−Paque Plus)(アマシャムバイオサイエンシーズ(Amersham Biosciences)、ニュージャージー州ピスカタウェイ)を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈する。あるいは、密度勾配培地(density gradient medium)の入ったアキュスピン(Accuspin)(シグマ)またはロイコセプ(LeucoSep)(グライナーバイオワンインコーポレイテッド(Greiner Bio−One,Inc.)、フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のRPMI完全培地の入った96ウェルの平底滅菌組織培養プレートにPBMC懸濁液を加える。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、30〜0.014μMの範囲の濃度で行う。対照には、培地のみの細胞試料、DMSOのみ(化合物なし)の細胞試料、基準化合物を用いた細胞試料を含む。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、30〜0.014μMの範囲の濃度で行う。対照には、培地のみの細胞試料、DMSOのみ(化合物なし)の細胞試料、基準化合物を用いた細胞試料を含む。
インキュベーション
RPMI完全培地の入った第1のウェルに被検化合物の溶液を60μMで加え、ウェルの中で3倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲(通常、30〜0.014μM)になるようにPBMC懸濁液を同量ずつウェルに添加する。PBMC懸濁液の最終濃度は細胞2×106個/mLである。滅菌したプラスチックの蓋でプレートを覆い、静かに混合した後、5%二酸化炭素雰囲気中にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
RPMI完全培地の入った第1のウェルに被検化合物の溶液を60μMで加え、ウェルの中で3倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲(通常、30〜0.014μM)になるようにPBMC懸濁液を同量ずつウェルに添加する。PBMC懸濁液の最終濃度は細胞2×106個/mLである。滅菌したプラスチックの蓋でプレートを覆い、静かに混合した後、5%二酸化炭素雰囲気中にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
分離
インキュベーション後、プレートを1000rpm(約200×g)で4℃にて10分間遠心処理する。無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−30℃〜−70℃に保持する。ELISAによって試料のINF−αを分析し、IGEN/バイオベリスアッセイによってTNF−αを分析する。
インキュベーション後、プレートを1000rpm(約200×g)で4℃にて10分間遠心処理する。無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−30℃〜−70℃に保持する。ELISAによって試料のINF−αを分析し、IGEN/バイオベリスアッセイによってTNF−αを分析する。
インターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
ニュージャージー州ピスカタウェイのPBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories)から入手したヒトマルチサブタイプ(multi−subtype)比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)を使用し、IFN−αの濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。
ニュージャージー州ピスカタウェイのPBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories)から入手したヒトマルチサブタイプ(multi−subtype)比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)を使用し、IFN−αの濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。
あるいは、オリジェン(ORIGEN)M−シリーズのイムノアッセイでTNF−αの濃度を求め、かつてIGENインターナショナル(IGEN International)として知られていた、メリーランド州ゲイザースバーグのバイオベリスコーポレーション(Bio Veris Corporation)から入手したIGEN M−8アナライザで読み取ることも可能である。イムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル(Biosource International)から入手したヒトTNF−α捕捉抗体と検出抗体のペア(カタログ番号AHC3419およびAHC3712)を使用する。結果をpg/mL単位で示す。
アッセイデータと分析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(x軸)の関数としてのTNF−αとIFN−αの濃度値(y軸)で構成される。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(x軸)の関数としてのTNF−αとIFN−αの濃度値(y軸)で構成される。
データの分析には2段階ある。まず、平均DMSO(DMSO対照ウェル)または実験用バックグラウンド(通常、IFN−αで20pg/mL、TNF−αで40pg/mL)のうちの大きい方をそれぞれの測定値から減算する。バックグラウンド除去で値が負になった場合は、測定値を「*」で示し、確実な検出ができないとして注記する。続く計算と統計では、「*」については0として扱う。第2に、バックグラウンド除去された値それぞれに同じ調整比を乗じ、実験ごとのばらつきを少なくする。ここでの調整比は、過去61回の実験(未調整の測定値)に基づいて新たな実験での基準化合物の面積を基準化合物の想定面積で除した値である。このようにすることで、用量応答曲線の形状を変えずに新たなデータ測定値(y軸)をスケーリングすることができる。使用した基準化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)であり、想定面積は過去61回の実験で得られた用量の中心値の合計である。
特定の実験および化合物について、バックグラウンド除去し、基準を調整した結果に基づいて、最小有効濃度を算出する。最小有効濃度(μモル)は、被検サイトカインについての一定のサイトカイン濃度(通常、IFN−αの場合は20pg/mL、TNF−αでは40pg/mL)で応答を誘導する被検化合物の最低濃度である。用量応答曲線で達成される最大応答(pg/mL)が最大応答である。結果を表2に示す。
実施例11
pH4のクエン酸緩衝生理食塩水またはpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水のいずれかで、実施例7と実施例8をそれぞれ0.1mg/mlと1.0mg/mlで調製した。温度を37℃に制御したサーモスタット付きのオートサンプラーに試料を置いた。実験の途中で試料を定期的に注入し、37℃にセットしたサーモスタット付きのオートサンプラーを備えたHPLCシステムと、ゾルバックス(Zorbax)SB C18、(3.0×150mm)、カラム温度40℃で粒度3.5μmのカラムで、遊離したIRM1の%を測定した。水およびメタノール中1%酢酸の移動相を用いて試料を溶出させた。移動相については、1%酢酸水溶液とメタノールを55:45の比にして5分間通し、5:95までの勾配で10分間、5:95で5分間保持、55:45までの勾配で1分未満、55:45で10分間保持した。HPLCでは毎回、流量を0.5mL/分、注入量20μL、UV検出波長を254nmに設定した。IRM1のピークエリアをクロマトグラムの全ピークエリアで正規化して%IRM1を求めた。実施例7および実施例8の結果をそれぞれ表3と表4にあげておく。
pH4のクエン酸緩衝生理食塩水またはpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水のいずれかで、実施例7と実施例8をそれぞれ0.1mg/mlと1.0mg/mlで調製した。温度を37℃に制御したサーモスタット付きのオートサンプラーに試料を置いた。実験の途中で試料を定期的に注入し、37℃にセットしたサーモスタット付きのオートサンプラーを備えたHPLCシステムと、ゾルバックス(Zorbax)SB C18、(3.0×150mm)、カラム温度40℃で粒度3.5μmのカラムで、遊離したIRM1の%を測定した。水およびメタノール中1%酢酸の移動相を用いて試料を溶出させた。移動相については、1%酢酸水溶液とメタノールを55:45の比にして5分間通し、5:95までの勾配で10分間、5:95で5分間保持、55:45までの勾配で1分未満、55:45で10分間保持した。HPLCでは毎回、流量を0.5mL/分、注入量20μL、UV検出波長を254nmに設定した。IRM1のピークエリアをクロマトグラムの全ピークエリアで正規化して%IRM1を求めた。実施例7および実施例8の結果をそれぞれ表3と表4にあげておく。
実施例12
通常の生理食塩水とリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対する実施例6に例示したIRM2とIRM−ポリマー複合体のpH7.4での溶解性を求めた。化合物については、それぞれ飽和するまで各媒質に加えた。飽和溶液の入ったバイアルにキャップをし、振盪している25℃の水浴に入れた。7日後、飽和溶液を濾過し、ゾルバックボーナス−RP 150×4.6mm、粒度5μmのカラムを用いるHPLCで化合物含有量を分析した。アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)と0.1%TFA水溶液を25:75の比で用いてIRM2を溶出させた。アセトニトリル中0.05%TFAと0.1%TFA水溶液を10:90比で用いて実施例6を3分間溶出させ、アセトニトリル中0.05%TFAと0.1%TFA水溶液への75:25比までの勾配で7分間の後、75:25の比で8分間保持した。HPLCでは毎回、流量を1mL/分、注入量20μL、UV検出波長を254nmとした。外部標準に対する定量化を行った。結果をミリモル(mM)単位で表5に示し、さらにはIRM2に対する実施例6の溶解性の倍加率も示す。
通常の生理食塩水とリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対する実施例6に例示したIRM2とIRM−ポリマー複合体のpH7.4での溶解性を求めた。化合物については、それぞれ飽和するまで各媒質に加えた。飽和溶液の入ったバイアルにキャップをし、振盪している25℃の水浴に入れた。7日後、飽和溶液を濾過し、ゾルバックボーナス−RP 150×4.6mm、粒度5μmのカラムを用いるHPLCで化合物含有量を分析した。アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)と0.1%TFA水溶液を25:75の比で用いてIRM2を溶出させた。アセトニトリル中0.05%TFAと0.1%TFA水溶液を10:90比で用いて実施例6を3分間溶出させ、アセトニトリル中0.05%TFAと0.1%TFA水溶液への75:25比までの勾配で7分間の後、75:25の比で8分間保持した。HPLCでは毎回、流量を1mL/分、注入量20μL、UV検出波長を254nmとした。外部標準に対する定量化を行った。結果をミリモル(mM)単位で表5に示し、さらにはIRM2に対する実施例6の溶解性の倍加率も示す。
本願明細書に引用した特許、特許文献ならびに公開公報の完全な開示内容については、その全文を個々に援用したものとして本願明細書に援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含めて本願明細書が優先するものとする。当業者であれば、本発明の趣旨および範囲を逸脱しなくとも本発明に対するさまざまな改変ならびに変更が自明であろう。例示としての実施形態ならびに実施例は、単に例としてあげたものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の範囲は、ここに添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
Claims (52)
- 対象にIRM調製物を投与することを含む、対象の組織に1つ以上のIRM化合物を送達するための方法であって、前記IRM調製物が、ポリマーに結合されたIRM化合物を1つ以上含む可溶性IRM−ポリマー複合体を含む、前記方法。
- 対象にIRM調製物を投与することを含む、対象の組織に1つ以上のIRM化合物を送達するための方法であって、前記IRM調製物が、アルキレンオキシド部分を含む可溶性ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む可溶性IRM−ポリマー複合体を含み、該IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜500kDaである、前記方法。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムである、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムかつ1マイクログラム未満である、請求項4に記載の方法。
- 1つ以上のIRM化合物が、可溶性ポリマーに共有結合で結合されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性ポリマーの分子量が1kDa〜500kDaである、請求項2または請求項6に記載の方法。
- 前記可溶性ポリマーの分子量が1kDa〜200kDaである、請求項7に記載の方法。
- 前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムである、請求項2及び請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである、請求項2及び請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムかつ1マイクログラム未満である、請求項10に記載の方法。
- 前記組織が局所組織領域である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記局所組織領域が、IRM化合物を用いて処置可能な疾病に羅患した特定の器官である、請求項12に記載の方法。
- 前記局所組織領域が腫瘍である、請求項13に記載の方法。
- 前記局所組織領域が、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍である、請求項14に記載の方法。
- 前記局所組織領域が、ウイルス感染した病変または器官である、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリマーがアルキレンオキシド部分を含む、請求項2に従属する場合を除いて請求項1または請求項3〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRMが、TLR7およびTLR8からなる群から選択される少なくとも1つのTLRのアゴニストである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRMがTLR7のTLRアゴニストである、請求項18に記載の方法。
- 前記IRMが、TLR8のTLRアゴニストである、請求項18に記載の方法。
- 前記IRMが、TLR7および8の両方のTLRアゴニストである、請求項18に記載の方法。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜500kDaである、請求項2に従属する場合を除いて請求項1及び請求項3〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜200kDaである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜100kDaである、請求項23に記載の方法。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が30kDa〜100kDaである、請求項24に記載の方法。
- 前記IRMが小分子免疫反応調整剤である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、1,2−架橋イミダゾキノリンアミン、6,7−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピリジンアミンに縮合された1H−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、テトラヒドロナフチリジンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM化合物が、プリン、イミダゾキノリンアミド、ベンズイミダゾール、1H−イミダゾピリジン、アデニン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM化合物が、5員環の窒素含有複素環に縮合された2−アミノピリジンを含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM化合物が、5員環の窒素含有複素環に縮合された4−アミノピリミジンを含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IRM調製物が、1つ以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン、ポリ(アクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される可溶性ポリマーである、請求項2に従属する場合を除いて請求項1及び請求項3〜31のいずれか1項に記載の方法。
- アルキレンオキシド含有ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む、可溶性IRM−ポリマー複合体。
- ポリマーに結合された1つ以上のIRM化合物を含む可溶性IRM−ポリマー複合体であって、該1つ以上のIRM化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである、可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 1つ以上のIRM化合物を結合する前の前記ポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである、請求項33に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 1つ以上のIRM化合物を結合する前の前記ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムである、請求項33または請求項34に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 1つ以上のIRM化合物を結合する前の前記ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムかつ1マイクログラム未満である、請求項34または請求項35に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムである、請求項33〜36のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも10マイクログラムである、請求項38に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムである、請求項33〜36のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記可溶性IRM−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水1ミリリットルあたり少なくとも0.1マイクログラムかつ1マイクログラム未満である、請求項40に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜500kDaである、請求項33〜41のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜200kDaである、請求項33〜41のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が1kDa〜100kDaである、請求項43に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が20kDa〜200kDaである、請求項43に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記IRM−ポリマー複合体の分子量が30kDa〜100kDaである、請求項45に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 1つ以上のIRM化合物が、アルキレンオキシド含有ポリマーに共有結合で結合されている、請求項33〜46のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 前記可溶性ポリマーが、ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン、ポリ(アクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項33に従属する場合を除いて請求項34及び請求項36〜46のいずれか1項に記載の可溶性IRM−ポリマー複合体。
- 請求項33〜48に記載のIRM−ポリマー複合体のうちのいずれか1つを含む、IRM調製物。
- 1つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項49に記載のIRM調製物。
- 前記追加の活性剤がアルキレンオキシド含有ポリマーに結合される、請求項50に記載のIRM調製物。
- 前記アルキレンオキシド含有ポリマーに結合されていない1つ以上のIRM化合物をさらに含む、請求項49に記載のIRM調製物。
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