RU2472812C2 - Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы - Google Patents
Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472812C2 RU2472812C2 RU2008120699/04A RU2008120699A RU2472812C2 RU 2472812 C2 RU2472812 C2 RU 2472812C2 RU 2008120699/04 A RU2008120699/04 A RU 2008120699/04A RU 2008120699 A RU2008120699 A RU 2008120699A RU 2472812 C2 RU2472812 C2 RU 2472812C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agent
- polymer conjugate
- polymer
- formula
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 352
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 121
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 172
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 168
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 155
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 84
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 56
- -1 N-oxide hexafluorophosphate Chemical class 0.000 claims description 45
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 31
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 93
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 87
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 38
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 31
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 25
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N bis(dodecylsulfanyl)-methylarsane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS[As](C)SCCCCCCCCCCCC BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 23
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 21
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 13
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 12
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 11
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 11
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K gadodiamide hydrate Chemical compound O.[Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 0 *OC(CCC(C(OCc1ccccc1)=O)NC(OCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound *OC(CCC(C(OCc1ccccc1)=O)NC(OCc1ccccc1)=O)=O 0.000 description 3
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000999 acridine dye Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 2
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001018 xanthene dye Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZYDQREZBIUAGKZ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;gadolinium Chemical compound [Gd].OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZYDQREZBIUAGKZ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- SAIBPPVHWVHNMW-ZZJOKYKRSA-N (2s,6s)-2,6-diamino-4-carbamoyl-5-oxooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(N)=O)C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SAIBPPVHWVHNMW-ZZJOKYKRSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031847 Carcinoma of the anal canal Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000693913 Homo sapiens Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VRZBLYAGRWDUPY-CQSZACIVSA-N OC(C[C@H](c1ccccc1)NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound OC(C[C@H](c1ccccc1)NC(c1ccccc1)=O)=O VRZBLYAGRWDUPY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000012793 UV/ Vis spectrometry Methods 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M [O-]C(c1ccccc1)=O Chemical compound [O-]C(c1ccccc1)=O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 208000002896 anal canal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000044814 human ALB Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-BJUDXGSMSA-N yttrium-88 Chemical compound [88Y] VWQVUPCCIRVNHF-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/146—Peptides, e.g. proteins the peptide being a polyamino acid, e.g. poly-lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кислотам, пригодным для использования в медицине, включающим звенья формул (I) и (II)
где n равен 1 или 2; А1 выбран из О или NR5, R5 является Н или С1-4алкилом; А2 является О; R3 и R4 выбраны из Н, NH4 или щелочного металла; R1 и R2 выбраны из С1-10алкила, С6-20арила, NH4, щелочного металла и агента: таксана, камптотецина, доксорубицина, акридинового, кумаринового, родаминового, ксантенового, цианинового или пиренового красителя, агента магнитно-резонансной визуализации, полидентатного лиганда или его предшественника формул
где R7 выбран из Н, NH4 или щелочного металла, при условии, что один из R1 и R2 является указанным агентом, конъюгированным с полимером непосредственно или посредством линкерной группы, и отношение агента к полимерному конъюгату от 1 до 50% (вес/вес). Предложен новый биодеградируемый конъюгат, который, в сравнении с сопоставимым конъюгатом полиглутаминовой кислоты, обладает повышенной растворимостью и обеспечивает раствору большую оптическую прозрачность в широком диапазоне pH. 6 н. и 47 з.п. ф-лы, 29 ил., 38 пр., 3 табл.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке США №60/742291 под названием "Полиглутамат-аминокислота и способы", поданной 5 декабря 2005; заявке США №60/757917 под названием "Полиглутамат-аспартат-таксаны", поданной 10 января 2006; и заявке США №60/790735 под названием "Хелаты полиглутамат-аспартат-MRI", поданной 10 апреля 2006, которые все включены в настоящую заявку в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Изобретение относится в основном к биологически совместимым водорастворимым полимерам с боковыми функциональными группами и способам их получения, предпочтительно конъюгатам полиглутамат-аминокислота, полезным для различных лекарств, биомолекул и для доставки агентов визуализации.
Описание предшествующуго уровня техники
Для доставки лекарств, биомолекул и агентов визуализации используются различные системы. Например, такие системы включают капсулы, липосомы, микрочастицы, наночастицы и полимеры.
Были изучены и охарактеризованы разнообразные биодеградируемые системы на основе полиэфиров. Полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA) и сополимеры полимолочной и гликолевой кислот (PLGA) являются одними из наиболее хорошо охарактеризованных биоматериалов, применяемых для доставки лекарственных веществ. См. Uhrich, K.E.; Cannizzaro, S.М.; Langer, R.S. and Shakeshelf, K.M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release." Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198 и Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gen delivery to cell and tissue." Adv Drug Deliv Rev. 2003, 55, 329-47. Кроме того, при создании полимеров для доставки лекарственных веществ широко использовался 2-гидро-ксипропил-метакрилат (ГПМА). Также были исследованы биодеградируемые системы на основе полиортоэфиров. См. Heller, J.; Barr, Дж.; Ng, S.Y.; Abdellauoi, K.S. and Gurny, R. "Poly (ortho esters): Synthesis, Characterization, properties and uses." Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039. Исследовались полиангидридные системы. Такие полиангидриды являются биологически совместимыми и могут расщепляться или распадаться in vivo на относительно нетоксичные вещества, которые выводятся из организма как метаболиты. См. Kumar, N.; Langer, R.S. and Domb, AJ. "Polyanhydrides: an overview." Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91.
В качестве потенциальных источников новых биоматериалов рассматривались также полимеры на основе аминокислот. Для доставки соединений с низкой молекулярной массой исследовались полиаминокислоты, имеющие хорошую биологическую совместимость. В качестве кандидатов для доставки лекарств было идентифицировано относительно небольшое число полиглутаминовых кислот и сополимеров. См. Bourke, SX. и Kohn, J. "Polimers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers poly(ethylene glycol)." Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447-466.
Введение гидрофобных противораковых средств и терапевтических белков и полипептидов зачастую имеет недостаток, заключающийся в их низкой биологической доступности. Такая низкая биодоступность может иметь место из-за несовместимости двухфазных растворов гидрофобных лекарственных средств и водных растворов и/или быстрого выведения этих молекул из системы кровообращения за счет ферментативного расщепления. Одним техническим приемом увеличения эффективности вводимых белков и других агентов с маленькими молекулами является конъюгирование вводимого агента с полимером, типа полиэтиленгликоля ("ПЭГ") молекула которого может обеспечить защиту от ферментативного расщепления in vivo. Такое "ПЭГилирование" часто улучшает время кругооброта крови и, следовательно, биодоступность вводимого агента.
Однако ПЭГ в некоторых отношениях имеет определенные недостатки. Например, так как ПЭГ является линейным полимером, предоставляемая им стерическая защита ограничена по сравнению с разветвленными полимерами. Другой недостаток ПЭГ заключается в том, что он способен образовывать производные по двум концевым группам. Это ограничивает ряд других функциональных молекул (например, полезных для доставки к определенным тканям белка или лекарственного средства), которые могут конъюгировать с ПЭГ.
Полигутаминовая кислота (PGA) представляет собой другой полимер для солюбилизации гидрофобных противораковых средств. Сообщалось о многих конъюгированных с ПЭГ лекарственных средствах. См. Chun Li. "Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates." Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713. Однако в настоящее время ни один не одобрен FDA (Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами).
Паклитаксел, извлеченный из коры Тихоокеанского Тисового дерева (Wani et al. "Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia." J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7), является одобренным FDA лекарственным средством для лечения рака яичника и рака молочной железы. Однако, подобно другим лекарствам против рака, паклитасел имеет низкую биодоступность из-за его гидрофобности и нерастворимости в водном растворе. Один из способов солюбилизации паклитаксела состоит в том, чтобы приготовить его состав в смеси с Cremophor-EL и обезвоженным этанолом (1:1, вес/вес) (Sparreboom et al. "Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implication." Cancer reseatch 1999, 59, 1454-1457). Этот состав в настоящее время производится под коммерческим названием Taxol® (Bristol-Myers Squibb). Другим способом солюбилизации паклитаксела является эмульгирование путем гомогенизации с высоким усилием сдвига (Constantinides et al. "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion Paclitaxel. "Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182). Недавно в нескольких клинических исследованиях были опробованы конъюгаты полимер-паклитаксел (Ruth Duncan "The Dawning era of polymer therapeutics." Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360). Позже были изготовлены и клинически исследованы составы паклитаксела в виде нано-частиц с человеческим белком альбумином (Damascelli et al. "Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity "Cancer. 2001, 92, 2592-602, и (Ibrahim et al. "Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formilation of paclitaxel." Clin Cancer Res. 2002, 8, 1038-44). Этот состав в настоящее время производится под коммерческим названием Abraxane® (American Pharmaceutical Partners, Inc).
Магнитно-резонансная визуализация (MRI) представляет собой важный инструмент в диагнозе и определении стадии болезни, потому что является неинвазивным и необлучающим методом исследования (см. Bulte et al. "Magnetic resonance microscopy and histology of the CNS. "Trends in Biotechnology 2002, 20, S24-S28). Хотя с помощью этого метода могут быть получены изображения тканей, MRI с контрастными агентами значительно улучшает его разрешающую способность. Однако ионы парамагнитных металлов, подходящие в качестве контрастных агентов для MRI, зачастую ядовиты. Одним из методов снижения токсичности является заключение ионов этих металлов в хелатные комплексы с полидентатными молекулами, типа молекул диэтилентриаминпентаацетата (DTPА). В 1988 году Gd-DTPA был одобрен FDA для клинического использования и в настоящее время производится под коммерческим названием Magnevist®. FDA были одобрены и производятся в настоящее время другие хелатные комплексы гадолиния (Gd), многие другие находятся в состоянии разработок (см. Caravan et al. "Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dinamics, and Applications." Chem. Rev 1999, 99, 2293-2352).
Однако Gd-DTPA не идеален для опухолевых тканей мишеней, потому что недостаточно специфичен. Когда Gd-DTPA вводят посредством IV инъекций, он спонтанно и быстро диффундирует во внесосудистую область тканей. Поэтому для получения достаточно контрастного изображения обычно требуются большие количества контрастных агентов. Кроме того, он быстро выводится через почечную фильтрацию. Для того чтобы избежать диффузии и фильтрации, были разработаны макромолекулярные контрастные агенты для MRI (см. Caravan et al. "Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dinamics, and Applications." Chem. Rev 1999, 99, 2293-2352).
Эти макромолекулярные контрастные агенты для MRI включают бековые хелаты для MRI (см. Lauffer et al. "Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins with Paramagnetic Metal Chelates. "Magn. Reson Imaging 1985, 3, 11-16), полисахаридные хелаты для MRI (см. Sirlin et al. "Gadolinium-DTPA-Dextran: A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent. "Acad Radiol. 2004, 11, 1361-1369) и полимерные хелаты для MRI (см. Lu et al. "Poly(L-glutamic acid) Gd(III)-DOTA Conjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging." Bioconjugate Chem. 2003, 14, 715-719, и Went et al. "Synthesis and Characterization of Poly(L-glutamic acid) Gadolinium Chelate: A New Biodegradable MRI Contrast Agent." Bioconjugate Chem. 2004, 15, 1408-1415.
Недавно были разработаны тканеспецифичные контрастные агенты для MRI (см. Weinmann et al. "Tissue-specific MR contrast agents." Eur. J. Radiol. 2003, 46, 33-44). Однако нет сообщений о клиническом применении опухолеспецифичных контрастных агентах для MRI. Есть сообщения о наночастицах, предназначенных для опухолевых тканей-мишеней за счет эффекта усиленного проникновения и удерживания (EPR) (см. Brannon-Peppas et al. "Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy." ADDR 2004, 56, 1649-1659).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Относительно гидрофобные агенты визуализации и лекарства (типа определенных гидрофобных противораковых лекарственных средств, терапевтических белков и полипептидов) часто обладают низкой биодоступностью. Полагают, что эта проблема возникает по крайней мере частично благодаря плохой растворимости этих агентов визуализации и лекарств в водных системах. Некоторые расщепляющиеся под действием фермента лекарства также обладают низкой биодоступностью, потому что они достаточно быстро расщепляются в системе кровообращения и в результате быстро выводятся из организма
Изобретатели обнаружили ряд новых полиглутамат-аминокислот, которые способны конъюгировать с множеством агентов, таких как агенты визуализации и/или лекарственные средства. В некоторых воплощениях изобретения полимеры и полученные конъюгаты предпочтительно накапливаются в определенных тканях (например, в опухолевых тканях) и поэтому полезны для доставки лекарственных средств (например, противораковых лекарственных средств) и/или агентов визуализации к определенным частям тела (например, к опухоли). В определенных воплощениях изобретения полимеры и полученные полимерные конъюгаты образуют наночастицы, которые эффективно солюбилизируют агент визуализации и/или лекарственное вещество в водных системах, диспергируя их на молекулярном уровне, увеличивая таким образом функциональные возможности и/или биодоступность.
В одном воплощении изобретения описывается полимерный конъюгат, включающий повторяющиеся звенья формулы (I) и повторяющиеся звенья формулы (II) как показано ниже, где: каждый n-независимо представляет 1 или 2; каждый А1 представляет кислород или NR5; каждый А2 представляет кислород; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из С1-10 алкила, С6-20 арила, аммония, щелочного металла, полидентатного лиганда, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и соединения, которое включает агент; где агент выбирают из группы, состоящей из противоракового лекарственного средства, нацеливающего агента, агента оптической визуализации и агента магнитно-резонансной визуализации; где по крайней мере один из R1 и R 2 представляет собой группу, которая включает агент; R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аммония и щелочного металла; где полимерный конъюгат включает агент в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50% (вес/вес), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату; R5 представляет водород или С1-4 алкил; и где количество агента, процент повторяющихся звеньев формулы (I) и процент повторяющихся звеньев формулы (II) выбирают таким образом, чтобы обеспечить полимерному конъюгату растворимость, которая больше растворимости сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента, при этом растворимость полимерного конъюгата больше, хотя раствор тестируемого полимерного конъюгата, включающий по крайней мере 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0,9 вес.%, водном NaCl, при приблизительно 22°C имеет большую оптическую прозрачность по более широкому диапазону pH, чем оптическая прозрачность сопоставимого раствора теститруемого конъюгата полиглутаминовой кислоты.
Другое воплощение изобретения касается способа получения описанного выше полимерного конъюгата, включающего растворение или частичное растворение полимерного реагента в растворителе с образованием растворенного или частично растворенного полимерного реагента; и взаимодействие растворенного или частично растворенного полимерного реагента со вторым реагентом, где второй реагент включает, по крайней мере, один реагент, выбранный из группы, состоящей из полидентатного лиганда, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода, и соединения, которое включает агент.
Другое воплощение изобретения касается фармацевтической композиции, включающей описываемый здесь полимерный конъюгат и далее включающей, по крайней мере один, фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и разбавитель.
Другое воплощение изобретения касается способа лечения или уменьшения симптомов заболевания или состояния, включающего введение эффективного количества описываемого здесь полимерного конъюгата нуждающемуся в этом млекопитающему.
Другое воплощение изобретения касается способа диагностирования заболевания или состояния, включающего введение эффективного количества описываемого здесь полимерного конъюгата млекопитающему.
Другое воплощение изобретения касается применения описываемого здесь полимерного конъюгата для изготовления медикамента для лечения или уменьшения симптомов заболевания или состояния.
Другое воплощение изобретения касается применения описываемого здесь полимерного конъюгата для изготовления медикамента для диагностирования заболевания или состояния.
Эти и другие воплощения изобретения более детально описаны ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 иллюстрирует реакционную схему получения поли-(γ-L-аспартил глутамина).
Фигура 2 иллюстрирует реакционную схему получения поли-(γ-L-аспартил глутамин)-поли-L-глутаминовой кислоты.
Фигура 3 иллюстрирует другую реакционную схему получения поли-(γ-L-аспартил глутамина).
Фигура 4 иллюстрирует реакционную схему получения поли-(γ-L-глутамил глутамина).
Фигура 5 иллюстрирует реакционную схему получения поли-(γ-L-аспартил глутамил глутамин)-поли-L-глутаминовой кислоты.
Фигура 6 иллюстрирует реакционную схему получения PGA-97-A-Texas Red.
Фигура 7 иллюстрирует реакционную схему получения PGA-97-A-DTPA.
Фигура 8 иллюстрирует реакционную схему получения PGA-97-A-DTPA-Gd (III).
Фигура 9 иллюстрирует общую реакционную схему получения PGA-А-РТХ.
Фигура 10 иллюстрирует общую реакционную схему получения PGA-G-PTX.
Фигура 11 иллюстрирует химические структуры С2'-паклитаксел-глутаминовой кислоты и С7-паклитаксел-глутаминовой кислоты и времена их ВЭЖХ и LC-MS.
Фигура 15 показывает график, который иллюстрирует концентрации в плазме паклитаксела PGA-44-A-19 и Таксола на опухолях B16F0 меланомы у голых (бестимусных) мышей (nu/nu) в течение долгого времени.
Фигура 16 показывает график, который иллюстрирует концентрации в опухоли паклитаксела PGA-44-A-19 и Таксола на опухолях B16F0 меланомы у голых (бестимусных) мышей (nu/nu) во времени.
Фигура 17 показывает график, который иллюстрирует изменение массы тела (%) после лечения PGA-21-G-20, PGA-32-G-20, Амбраксаном и физиологическим раствором при их соответствующих максимально допустимых дозах на голых (бестимусных) мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 18 показывает график, который иллюстрирует противоопухолевое действие PGA-21-G-20, PGA-32-G-20, Амбраксана и физиологического раствора при их соответствующих максимально допустимых дозах на опухоли транформированной EGF меланомы B16F0 на голых (бестимусных) мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 19 показывает график, который иллюстрирует изменение массы тела (%) после лечения PGA-97-G-20, Таксолом, Амбраксаном и физиологическим раствором при их соответствующих максимально допустимых дозах на голых мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 20 показывает график, который иллюстрирует противоопухолевое действие PGA-97-G-20, Таксола, Амбраксана и физиологического раствора при их соответствующих максимально допустимых дозах на опухоли транформированной EGF меланомы B16F0 на голых мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 21 показывает график, который иллюстрирует изменение массы тела (%) после лечения PGA-32-G-20, PGA (32k)-РТХ-20 и физиологическим раствором при их соответствующих максимально допустимых дозах на голых мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 22 показывает график, который иллюстрирует противоопухолевое действие PGA-32-G-20, PGA(32k)-PTX-20 и физиологического раствора при их соответствующих максимально допустимых дозах на опухоли транформированной EGF меланомы B16F0 на голых мышах (nu/nu) во времени.
Фигура 23 показывает график, который иллюстрирует высвобождение паклитаксела во времени при концентрации 2 мг на мл конъюгатов полимер-паклитаксел в фосфатных буферах.
Фигура 24 показывает график, который иллюстрирует концентрацию в плазме паклитаксела PGA-21-G-19, PGA-32-G-19, PGA-97-G-24 и Таксола во времени.
Фигура 25 показывает график, который иллюстрирует концентрацию в опухоли паклитаксела PGA-21-G-19, PGA-32-G-19, PGA-97-G-24 и Таксола во времени.
Фигура 26 показывает график, который иллюстрирует эффект накопления в опухоли PGA-97-A-DTPA-Gd (III) и Омнискана™ (гадодимид) на опухоли B16F0 меланомы у голых мышей ню/ню во времени.
Фигура 27 иллюстрирует копию рентгенограммы электронно-микроскопического изображения поверхности излома образа PGA-44-A-20.
Фигура 28 показывает график, который иллюстрирует статическое светорассеивание (степень дисперсности) сравнимых концентраций PGA-44-A-20 и PGA-97-A-20.
Фигура 29 показывает график, который иллюстрирует статическое светорассеивание (степень дисперсности) сравнимых концентраций PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин "сложный эфир" используется здесь в его обычном смысле и таким образом включает химический остаток формулы -(R)n-COOR', где R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связанного через кольцевой атом углерода) и где n равно 0 или 1.
Термин "амид" используется здесь в его обычном смысле и таким образом включает химический остаток формулы -(R)n-C(O)NHR' или -(R)n-NHC(O)R', где R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связанного через кольцевой атом углерода) и где n равно 0 или 1. Амид может быть включен в аминокислотную или пептидную молекулу, связанную с молекулой лекарства как здесь описано, образуя, таким образом, пролекарство.
Любой амин, гидроксил или карбоксил в боковой цепи описываемых здесь соединений может быть этерифицирован или амидирован. Способы и используемые для их осуществления определенные группы известны специалистам и легко могут быть найдены в соответствующих литературных источниках, типа Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Suns, New York, NY, 1999, который включен сюда полностью в качестве ссылки.
Используемый здесь термин "алкил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая включает полностью насыщенные (отсутствие двойных или тройных связей) углеводородные группы. Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (это означает, что числовой диапазон, типа "1-20" относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., до, включая 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает и те случаи термина "алкил", где никакой числовой диапазон не определен). Алкильная группа может также быть среднего размера и иметь 1-10 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим 1-5 атомов углерода. Алкильная группа соединений может определяться как "C1-C4 алкил" или через подобные обозначения. Например, "С1-С4 алкил" означает, что в алкильной цепи имеется от одного до четырех атома углерода, то есть алкильную цепь выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.
Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае, когда алкильная группа является замещенной, замещающая(щие) группа(ы) может(гут) быть одна или более групп, индивидуально и независимо выбранными из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, сложноэфирной группы, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галоидного алкила, галоидного алкоксила, тригалометилсульфонила, тригалометилсульфонамида и амина, включая моно- и ди-замещенные аминогруппы, и их защищенные производные. Везде, где заместитель описывается как "необязательно замещенный", это означает, что заместитель может быть замещен одним из вышеупомянутых заместителей.
"Хелатный комплекс парамагнитного металла" представляет собой комплекс, где лиганд связан с ионом парамагнитного металла. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 1,4,7,10-тераазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA)-Gd (III), DOТА-иттрий-88, DOTA-индий-111, диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA)-Gd (III), DTPA-иттрий-88, DTPA-индий-111.
"Полидентатный лиганд" является лигандом, который может связываться через две или больше точек присоединения с ионом металла посредством, например, координационно-ковалентных связей. Примеры полидентатных лигандов включают, но не ограничиваются ими, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPА), тераазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA), (1,2-этандиилдининитрил)тетраацетат (EDTA), этилендиамин, 2,2'-бипиридин (бипи), 1,10-фенантролин (фен), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (DPPE), 2,4-пентандион (асас) и этандиоат (ох).
"Предшественник полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода" является полидентатным лигандом, включающим атомы кислорода, типа атомов кислорода карбоксильных групп с одной связью, которые защищены подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные, бензильные и силильные группы.
Описывается полимерный конъюгат, включающий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II):
где каждый n - независимо равен 1 или 2, каждый А1 представляет кислород или NR5, каждый А2 представляет кислород; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из С1-10алкила, С6-20 арила, аммония, щелочного металла, полидентатного лиганда, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и соединения, которое включает агент. Примеры щелочного металла включают литий (Li), натрий (Na), калий (K), рубидий (Rb) и цезий (Cs). В воплощении изобретения щелочной металл представляет собой натрий.
Агент может включить любое число активных соединений. Например, агент может быть выбран из группы, состоящей из противоракового средства, нацеливающего агента, агента оптической визуализации и агента магнитно-резонансной визуализации. По крайней мере одна из групп R1 и R2 является группой, которая включает агент. Повторяющееся звено формулы (II) может включать или может не включать агент. В воплощении изобретения R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аммония и щелочного металла. В другом воплощении изобретения R5 представляет собой или водородный атом или С1-4алкильную группу.
Количество присутствующего в конъюгате агента может менятся в широком диапазоне. В воплощении изобретения полимерный конъюгат включает агент в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50% (вес/вес), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату. В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат включает агент в количественном диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 40% (вес/вес), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат включает агента в количественном диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 30% (вес/вес), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
Найдено, что количество агента и процентные количества повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II) могут выбираться таким образом, чтобы полезно регулировать растворимость полученного полимерного конъюгата. Например, в предпочтительных воплощениях изобретения количество агента и процентные количества повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II) выбирают таким образом, чтобы полимерный конъюгат был растворим (или нерастворим) при особенном pH и/или интересующем pH. В некоторых воплощениях изобретения молекулярный вес полимера также выбирают таким образом, чтобы регулировать растворимость. Приведенные ниже примеры иллюстрируют контроль над растворимостью путем соответствующего выбора количества агента, процентного количества повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II) и молекулярного веса. Квалифицированный в данной области специалист, на основании приведенных здесь сведений, может использовать обычный эксперимент, чтобы определить соответствующие количества агента и процентные количества повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II), которые приводят к полимерному конъюгату с желаемой растворимостью. В зависимости от применения такой контроль над растворимостью может быть полезным. Например, в соответствии с изобретением описываемые здесь полимерные конъюгаты могут использоваться для того, чтобы обеспечить улучшенную доставку иначе плохо растворимых противораковых лекарственных средств к выбранным тканям, предпочтительно сокращая нежеланные побочные эффекты и/или возможно уменьшая частоту, с которой пациент должен принимать противораковый препарат.
Количество агента и процентные количества повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II) предпочтительно выбирают таким образом, чтобы обеспечить полимерному конъюгату растворимость, которая больше, чем растворимость сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента. В воплощении изобретения растворимость полимерного конъюгата больше, чем растворимость сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты. Растворимость измеряют путем формирования раствора полимерного конъюгата, включающего по крайней мере 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0.9 вес.% водном NaCl, при приблизительно 22°C, и определения оптической прозрачности. Оптическая прозрачность может быть определена турбидиметрически, например, визуальным наблюдением или с помощью соответствующих известных специалистам в данной области приборов. Сравнение полученной растворимости с аналогичным образом приготовленным раствором полиглутаминового конъюгата показывает улучшенную растворимость, о чем свидетельствует большая оптическая прозрачность по более широкому диапазону pH. Таким образом, растворимость полимерного конъюгата больше, чем растворимость сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента, хотя раствор тестируемого полимерного конъюгата, включающий по крайней мере 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0,9 вес.% водном NaCl, при приблизительно 22°C имеет большую оптическую прозрачность по более широкому диапазону pH, чем прозрачность сопоставимого раствора тестируемого конъюгата полиглутаминовой кислоты. Квалифицированному специалисту ясно, что "сопоставимый" конъюгат полиглутаминовой кислоты представляет собой контрольный материал, в котором полимерная часть конъюгата имеет молекулярный вес, который является приблизительно таким же, что и молекулярный вес полимерного конъюгата настоящего изобретения (включающего повторяющиеся звенья формулы (I) и повторяющиеся звенья формулы (II)), с которым производится сравнение.
Полимерный конъюгат может содержать один или более хиральных атомов углерода. Хиральный атом углерода (который может быть обозначен символом*) может иметь правостороннюю (правовращающий) или левостороннюю (левовращающий) конфигурацию и таким образом повторяющееся звено может представлять собой рацемат, энантиомер или быть энантимерно обогащенным. Используемые здесь символы "n" и "*" (обозначение хирального углерода) имеют указанное выше значение, если не указано иначе.
Полимеры, включающие повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II), представляют собой сополимеры, включающие два или более различных повторяющихся звеньев формулы (I) и формулы (II). Далее, полимеры, включающие повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II), могут быть сополимерами, которые включают другие повторяющиеся звенья, которые не описываются ни формулой (I) ни формулой (II). Число повторяющихся звеньев формулы (I) и повторяющихся звеньев формулы (II) в полимере не ограничено, но находится предпочтительно в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 5000, и более предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 2000.
В полимерный конъюгат с повторяющимся звеном формулы (I) и повторяющимся звеном формулы (II) может быть включено большое разнообразие других повторяющихся звеньев. В воплощении изобретения полимерный конъюгат далее включает повторяющееся звено формулы (III):
где группа R6 представляет собой водород, аммоний или щелочной металл. Когда R6 представляет собой водород, тогда повторяющееся звено формулы (III) представляет собой повторяющееся звено глутаминовой кислоты.
Соединение, которое включает агент, может быть конъюгировано с полимером множеством различных способов. В одном воплощении изобретения соединение, которое включает агент, может быть непосредственно присоединено к повторяющемуся звену. В другом воплощении изобретения соединение, которое включает агент, далее включает линкерную группу. Линкерная группа - это группа, которая присоединяет агент (или соединение, которое включает агент) к полимеру. Линкерная группа может быть относительно небольшой. Например, линкерная группа может включать амин, амид, простой эфир, сложный эфир, гидроксильную группу, карбонильную группу или тиольную группу. Кроме того, линкерная группа может быть сравнительно большой. Например, линкерная группа может включать алкильную группу, алкоксильную группу, арильную группу, арил(С1-6 алкильную) группу, гетероарильную группу или гетероарил (C1-6 алкильную) группу.
Агент может включать активное соединение любого типа. В воплощении изобретения агент может представлять собой агент оптической визуализации. В предпочтительном воплощении изобретения агент оптической визуализации может быть одним или более, выбранным из группы, состоящей из акридинового красителя, кумаринового красителя, родаминового красителя, ксантенового красителя, цианинового красителя и пиренового красителя. Например, определенные агенты оптической визуализации могут включать краситель Texas Red, краситель Alexa Fluor®, краситель BODIPY®, Fluorescein, краситель Oregon Creen® и краситель Rhodamine Green™, которые являются коммерчески доступными или легко могут быть получены известными специалистам методами.
В другом воплощении изобретения агент включает противораковое средство. В воплощении изобретения противораковое средство может быть выбрано из группы, состоящей из таксана, камтотецина и доксорубицина. Когда агент включает таксан, предпочтительно, чтобы таксан представлял собой паклитаксел или доцетаксел. Паклитаксел может быть конъюгирован с повторяющимся звеном формулы (I) или повторяющимся звеном формулы (II) по атому кислорода через С2'-углерод паклитаксела. Кроме того, паклитаксел может конъюгировать с повторяющимся звеном формулы (I) или повторяющимся звеном формулы (II) по атому кислорода через С7-углерод паклитаксела.
В другом воплощении изобретения агент включает агент для магнитно-резонансной визуализации. В воплощении изобретения агент для магнитно-резонансной визуализации включает соединение парамагнитного металла. Например, агент для магнитно-резонансной визуализации может включать соединение Gd (III). В таком случае соединением Gd (III) может быть:
В другом воплощении изобретения агент включает полидентатный лиганд. В воплощении изобретения полидентатный лиганд может быть способным к реакции с парамагнитным металлом с образованием агента для магнитно-резонансной визуализации. Например, полидентатный лиганд может включать несколько карбоксильных и/или карбоксилатных групп. В воплощении изобретения полидентатный лиганд включает соединение следующей структуры:
где каждый R7 независимо представляет водород, аммоний или щелочной металл.
В другом воплощении изобретения агент включает предшественник полидентатного лиганда. В таком воплощении изобретения атомы кислорода полидентатного лиганда защищены подходящей защитной группой. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные, бензильные и силильные группы. Одним примером предшественника полидентатного лиганда, имеющего защитные группы, является следующее соединение:
Процент повторяющихся звеньев формулы (I) в полимерном конъюгате, считая на общее количество повторяющихся звеньев, может меняться в широком диапазоне. В воплощении изобретения полимер может включить приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 99 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II). В другом воплощении изобретения полимер может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 50 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II). В другом воплощении изобретения полимер может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 30 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II). В другом воплощении изобретения полимер может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 20 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II). В другом воплощении изобретения полимер может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 10 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II).
В дополнение к повторяющимся звеньям формул (I) и (II) полимерный конъюгат может включать разнообразные другие повторяющиеся звенья. Например, в воплощении изобретения полимерный конъюгат включает повторяющиеся звенья формулы (III). Процент повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате, включающем повторяющиеся звенья (I), (II) и (III), может меняться по очень широкому диапазону. В воплощении изобретения полимерный конъюгат может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 99 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 50 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 30 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 20 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат может включать приблизительно от 1 мол.% до приблизительно 10 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
В воплощении изобретения по крайней мере одно «n» в повторяющемся звене формулы (I) и в повторяющемся звене формулы (II) равно 1.
В другом воплощении изобретения по крайней мере один «n» в повторяющемся звене формулы (I) и в повторяющемся звене формулы (II) равно 2.
В воплощении изобретения количество агента, процент повторяющихся звеньев формулы (I) и процент повторяющихся звеньев формулы (II) в полимерном конъюгате выбирают таким образом, чтобы обеспечить полимерному конъюгату растворимость, которая больше, чем растворимость сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента. Диапазон pH, при котором полимерный конъюгат, включающий повторяющиеся звенья формулы (I) и формулы (II), имеет большую растворимость, чем растворимость сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, может быть узким или широким. Как отмечено выше, растворимость измеряют путем формирования раствора полимерного конъюгата, включающего по крайней мере 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0,9 вес.% водном NaCl, при приблизительно 22°C, и определения оптической прозрачности. В воплощении изобретения полимерный конъюгат растворим в диапазоне pH по крайней мере приблизительно 3. В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат растворим в диапазоне pH по крайней мере приблизительно 8. В другом воплощении изобретения полимерный конъюгат растворим в диапазоне pH по крайней мере приблизительно 9. В другом воплощении изобретения диапазон pH, при котором полимерный конъюгат является растворимым, составляет, по крайней мере, одну величину pH в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5, например, при pH 2, pH 3, pH 4 и/или pH 5. Предпочтительно, диапазон pH, при котором полимерный конъюгат является растворимым, шире, чем диапазон pH, при котором растворим сопоставимый конъюгат полиглутаминовой кислоты. Например, в воплощении изобретения полимерный конъюгат растворим при более широком диапазоне pH по крайней мере приблизительно на одно значение pH, предпочтительно на два значения pH, чем диапазон pH, при котором растворим сопоставимый конъюгат полиглутаминовой кислоты.
Количество находящегося в растворе полимерного конъюгата для измерения растворимости также может очень меняться. В одном воплощении изобретения растворимость измеряют, когда раствор тестируемого полимерного конъюгата включает, по крайней мере, приблизительно 5 мг/мл полимерного конъюгата. В другом воплощении изобретения растворимость измеряют, когда раствор тестируемого полимерного конъюгата включает, по крайней мере, приблизительно 10 мг/мл полимерного конъюгата. В другом воплощении изобретения растворимость измеряют, когда раствор тестируемого полимерного конъюгата включает, по крайней мере, приблизительно 25 мг/мл полимерного конъюгата. В другом воплощении изобретения растворимость измеряют, когда раствор тестируемого полимерного конъюгата включает, по крайней мере, приблизительно 100 мг/мл полимерного конъюгата. В другом воплощении изобретения растворимость измеряют, когда раствор тестируемого полимерного конъюгата включает, по крайней мере, приблизительно 150 мг/мл полимерного конъюгата. Квалифицированный специалист понимает, что сопоставимый конъюгат полиглутаминовой кислоты тестируется при приблизительно той же концентрации, что и тестируемый полимерный конъюгат.
Полимеры, включающие повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II), могут быть получены различными способами. В воплощении изобретения полимерный реагент растворяют или частично растворяют в растворителе до образования растворенного или частично растворенного полимерного реагента. Затем растворенный или частично растворенный полимерный реагент реагируется со вторым реагентом с образованием промежуточного продукта или, в некоторых воплощениях изобретения, полимера, включающего повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II).
Полимерный реагент может включать любой подходящий материал, способный образовывать полимер, включающий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II). В воплощении изобретения полимерный реагент включает повторяющееся звено формулы (IV):
где каждый «n» - независимо составляет 1 или 2, каждый А3 представляет кислород и R7 и R8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аммония, и щелочного металла.
В воплощении изобретения полимерный реагент может включать повторяющееся звено формулы (V):
где R9 - водород, аммоний или щелочной металл.
Второй реагент может представлять собой разные соединения. В воплощении изобретения второй реагент включает по крайней мере один, выбранный из группы, состоящей из полидентатного лиганда, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и соединения, которое включает агент. В воплощении изобретения второй реагент может включать заместитель. Заместитель может быть выбран из группы, состоящей из гидрокси и амина.
В воплощении изобретения второй реагент включает соединение, которое включает агент. Агент может быть любым активным соединением. Например, соединение, которое включает агент, может быть выбрано из группы, состоящей из противоракового средства, нацеливающего агента, агента оптической визуализации и агента магнитно-резонансной визуализации. В воплощении изобретения агент оптической визуализации может быть выбран из группы, состоящей из акридинового красителя, кумаринового красителя, родаминового красителя, ксантенового красителя, цианинового красителя и пиренового красителя. В другом воплощении изобретения противораковое средство может быть выбрано из группы, состоящей из таксана, камтотецина и доксорубицина. В предпочтительном воплощении изобретения противораковое средство может включать таксан и таксан может быть выбран из группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела.
Паклитаксел может быть конъюгирован с повторяющимся звеном формулы (I) или повторяющимся звеном формулы (II) по атому кислорода, связанному с С2'-углеродом паклитаксела. Кроме того, паклитаксел может конъюгировать с повторяющимся звеном формулы (I) или повторяющимся звеном формулы (II) по атому кислорода, связанному С7-углеродом паклитаксела.
В другом воплощении изобретения агент включает агент для магнитно-резонансной визуализации. В воплощении изобретения агент для магнитно-резонансной визуализации включает соединение парамагнитного металла. Преимущественно, соединение, которое включает агент, включает соединение Gd (III). В таком случае соединением Gd (III) может быть:
В другом воплощении изобретения полидентатный лиганд может быть конъюгирован с полимером. Можно использовать любой подходящий лиганд. В воплощении изобретения полидентатный лиганд может быть способным к реакции с парамагнитным металлом с образованием агента для магнитно-резонансной визуализации. Например, полидентатный лиганд может включать несколько карбоксильных и/или карбоксилатных групп. Например, полидентатный лиганд может включать несколько карбоксильных и/или карбоксилатных групп. Например, с полимером может быть конъюгирован полидентатный лиганд следующей структуры:
где каждый R7 независимо представляет водород, аммоний или щелочной металл.
В другом воплощении изобретения предшественник полидентатного лиганда, имеющий защитные группы, может быть конъюгирован с полимером. Такой предшественник имеет свой атом кислорода, который защищен соответствующей защитной группой. Соответствующие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные, бензильные и силильные группы. Одним примером предшественника полидентатного лиганда, имеющего защитные группы, является следующее соединение:
В воплощении изобретения способ получения полимерного конъюгата включает реакцию растворенного или частично растворенного полимерного реагента со вторым реагентом в присутствии агента сочетания. Может использоваться любой подходящий агент сочетания. В воплощении изобретения агент сочетания выбирают из группы, состоящей из 1-этил-3-(3-диметил-аминопропил)-карбодиимида (EDC), 1,3-дициклогексил карбодиимида (DCC), 1,1'-карбонил-диимидазола (CDI), N,N'-дисукцинимидил карбоната (DSC), N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-ил-метилен]-N-метилметанаммоний гексафторфосфат N-оксида (HATU), 2-[(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата (HBTU), 2-[(6-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата (НСТ-U), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидин-фосфоний гексафторфосфата (РуВОР®), бром-трис-пирролидин-фосфоний гексафторфосфата (РуВrоР®), 2-[(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний тетрафторбората (TBTU) и бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (ВОР).
Может использоваться любой подходящий растворитель, который позволяет осуществлять реакцию. В воплощении изобретения растворитель может быть полярным апротонным растворителем. Например, растворитель может быть выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида (ДФА), диметилсульфоксида (ДМСО), N-метил-2-пиридон (NMP) и N,N-диметил-ацетамид (ДМА).
В другом воплощении изобретения реакция может далее включать взаимодействие растворенного или частично растворенного полимерного реагента в присутствии катализатора. Может использоваться любой катализатор, который стимулирует реакцию. В воплощении изобретения катализатор может включать 4-диметиламинопиридин (ДМАП).
В воплощении изобретения полимер, включающий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II), может быть получен исходя из полиглутаминовой кислоты и аминокислоты типа аспарагиной и/или глутаминовой кислоты. Альтернативно, в другом воплощении изобретения полимер может быть получен первым преобразованием исходной полиглутаминовой кислоты в ее солевую форму. Полиглутаминовая солевая форма может быть получена взаимодействием полиглутаминовой кислоты с подходящим основанием, например, бикарбонатом натрия. Аминокислотная часть может быть присоединена к боковой карбоксильной группе полиглутаминовой кислоты. Средний молекулярный вес полиглутаминовой кислоты не ограничен, но предпочтительно составляет от приблизительно 10000 до приблизительно до 500000 дальтон, более предпочтительно от приблизительно 25000 до приблизительно до 300000 дальтон. Эта реакция может использоваться для получения поли-(γ-L-аспартил-глутамина) или поли-(γ-L-глутамил-глутамина).
В воплощении изобретения аминокислоту перед присоединением к полиглутаминовой кислоте защищают защитной группой. Один пример подходящей для этой реакции защищенной части аминокислоты представлет собой гидрохлорид дитретбутилового эфира L-аспарагиновой кислоты, показанный ниже:
Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты
Реакцию полиглутаминовой кислоты с аминокислотой можно проводить в присутствии любого подходящего растворителя. В воплощении изобретения растворитель может быть апротонным растворителем. В предпочтительном воплощении изобретения растворитель представляет собой N,N'-диметилформамид.
В воплощении изобретения может использоваться агент сочетания, такой как EDC, DCC, CDI, DSC, HATU, HBTU, HCTU, РуВОР®, РуВrоР®, TBTU и ВОР. В других воплощениях изобретения взаимодействие полиглутаминовой кислоты с аминокислотой можно осуществлять с использованием катализатора (например, ДМАП).
После завершения реакции, в случае если атомы кислорода аминокислоты были защищены, защитные группы могут быть удалены известными методами, например используя подходящую кислоту (например, трифторуксусную кислоту). В случае необходимости, солевая форма полимера, полученного реакцией полиглутаминовой кислоты с аминокислотой, может быть образована обработкой кислотной формы полимера подходящим раствором основания, например раствором бикарбоната натрия.
Полимер может быть регенерирован и/или очищен известными методами. Например, растворитель может быть удален подходящими методами, например, с помощью роторного испарителя. Дополнительно, для того, чтобы вызвать осаждение реакционную смесь можно профильтровать в кислый водный раствор. Полученный осадок можно отфильтровать и промыть водой.
В воплощении изобретения полимер, включающий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II), может также включать повторяющееся звено формулы (III), как указано выше. Один метод получения полимера, включающего повторяющиеся звенья формул (I), (II) и (III), заключается во взаимодействии полиглутаминовой кислоты с аминокислотой типа аспарагиновой и/или глутаминовой кислоты, в количестве менее 1,0 эквивалента аминокислоты по отношению к полиглутаминовой кислоте. Например, в одном воплощении изобретения, 0.7 эквивалентов аминокислоты, считая на полиглутаминовую кислоту, могут реагировать с полиглутаминовой кислотой, так, чтобы приблизительно 70% повторяющихся звеньев получающегося полимера включали аминокислоту. Как указывалось выше, атомы кислорода аминокислоты могут быть защищены, используя подходящую защитную группу. В воплощении изобретения аминокислота может быть L-аспарагиновой кислотой или L-глутаминовой кислотой. В другом воплощении изобретения атомы кислорода аминокислоты могут быть защищены трет-бутильной группой. Если атомы кислорода аминокислоты защищены, защитные группы могут быть удалены известными методами, типа подходящей кислоты (например, трифторуксуная кислота).
Конъюгирование группы, включающей агент, полидентатного лиганда и/или предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода с полимерной кислотой или ее солевой формой, может быть выполнено различными способами, например, путем ковалентного связывания группы, включающей агент, полидентатного лиганда и/или предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода с различными полимерам. Один метод конъюгирования вышеупомянутых групп с полимером, полученным из полиглутаминовой кислоты и/или соли, заключается в использовании нагревания (например, нагревание с помощью микроволнового метода). Конъюгирование также может иметь место при комнатной температуре. Для образования полимерного конъюгата могут использоваться общеизвестные в данной области соответствующие растворители, агенты сочетания, катализаторы и/или буферы и/или описанные здесь. Для формирования полимерного конъюгата в качестве исходного материала могут использоваться полиглутаминовая кислота и солевая или кислотная форма полимера, полученного из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты.
Подходящие агенты, которые могут быть конъюгированы с полимером, полученным из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, включают, но не ограничиваются ими, оптические агенты, противораковые средства, нацеливающие агенты, агенты для магнитно-резонансной визуализации (например, соединения парамагнитных металлов), полидентатные лиганды и/или предшественники полидентатных лигандов с защищенными атомами кислорода.
В одном воплощении изобретения полимер, полученный из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, может быть конъюгирован с оптическим агентом. В воплощении изобретения оптическим агентом может быть Техас Red-NH2.
В одном специфическом воплощении изобретения полимер, включающий по крайней мере одно повторяющееся звено формулы (I) и по крайней мере одно повторяющееся звено формулы (II), может реагировать с DCC, красителем Техас Red-NH2, пиридином и 4-диметиламинопиридином. Смесь нагревают, используя микроволновое излучение. В воплощении изобретения реакционную смесь нагревают до температуры в диапазоне приблизительно 100-150°C. В другом воплощении изобретения время нагревания составляет от 5 до 40 минут. Если желательно, реакционная может быть охлаждена до комнатной температуры. Для выделения и/или очистки полимерного конъюгата могут использоваться известные в данной области методы. Например, реакционную смесь можно профильтровать в кислый водный раствор. Любой полученный осадок можно отфильтровать и промыть водой. Необязательно, осадок может быть очищен любым подходящим методом. Например, осадок может быть перенесен в ацетон и растворен, полученный раствор может быть снова профильтрован в раствор бикарбоната натрия. В случае необходимости полученный реакционный раствор может быть подвергнут диализу в воде, используя целлюлозную мембрану, и полимер может быть лиофилизирован и выделен.
Конъюгаты, включающие краситель Техас Red, могут использоваться для доставки агента визуализации к выбранной ткани, как показано ниже. Описанные выше полимеры могут быть сформированы в наночастицы в водном растворе, например, как показано ниже.
В одном воплощении изобретения полимер, полученный из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, может быть конъюгирован с противораковым лекарственным средством. В воплощении изобретения противораковым лекарственным средством может быть таксан, камптотецин и/или доксорубицин. В предпочтительном воплощении изобретения противораковым лекарственным средством является таксан, типа паклитаксела или доцетаксела.
В воплощении изобретения конъюгированным с полимером противоопухолевым лекарственным средством является паклитаксел. В воплощении изобретения паклитаксел может быть присоединен к полимеру по С2'-кислородному атому. В другом воплощении изобретения полимерная цепь включает паклитаксел, который связан с полимером только С2'-кислородным атомом. Еще в другом воплощении изобретения полимерная цепь включает паклитаксел, который соединен с полимером только С7-кислородны атомом.
В еще одном воплощении изобретения полимер включает как С2'-конъюгированные группы паклитаксела, так и С7-конъюгированные группы паклитаксела.
Противораковое лекарственное средство может быть конъюгировано с полимером, полученным из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, с использованием описанных выше методов в отношении Texas-Red.
В воплощении изобретения паклитаксел, предпочтительно в присутствии агента сочетания (например, EDC и/или DCC) и катализатора (например, ДМАП), может реагировать с полимером, полученным от полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, в растворителе (например, апротонном растворителе, типа ДФА). Могут использоваться дополнительные агенты, такие как пиридин или гидроксибензотриазол. В одном воплощении изобретения реакция может протекать в течение 0,5-2 дней. Для выделения и/или очистки полимерного конъюгата могут использоваться соответствующие, известные квалифицированному специалисту методы. Например, раекционную смесь можно влить в кислый раствор с образованием осадка. Любой образующийся осадок можно отфильтровать и промыть водой. Необязательно, осадок может быть очищен любым подходящим методом. Например, осадок может быть перенесен в ацетон и растворен, полученный раствор может быть снова профильтрован в раствор бикарбоната натрия. В случае необходимости полученный реакционный раствор может быть подвергнут диализу в воде, используя целлюлозную мембрану, и полимер может быть лиофилизирован и выделен. Содержание паклитаксела в полученнм полимере может быть определено с помощью УФ-спектрометрии.
Альтернативно, включающее агент соединение может реагировать с аминокислотой, типа глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты, где включающее агент соединение связано (например, ковалентной связью) с аминокислотой. Тогда соединение аминокислотного агента может реагировать с полиглутаминовой кислотой или ее солью с формированием полимерного конъюгата. В одном воплощении изобретения паклитаксел реагирует с глутаминовой кислотой с образованием соединения, в котором паклитаксел ковалентно связан с боковой карбоксильной группой глутаминовой кислоты. Тогда соединение глутаминовая кислота-паклитаксел может реагировать с полиглутаминовой кислотой или ее солью с образованием полимерного конъюгата. В одном воплощении изобретения паклитаксел реагирует с аспарагиновой кислотой с образованием соединения, в котором паклитаксел ковалентно связан с боковой карбоксильной группой аспарагиновой кислоты. Тогда соединение аспарагиновая кислота-паклитаксел может реагировать с полиглутаминовой кислотой или ее солью с образованием полимерного конъюгата. Если желательно, паклитаксел, соединенный с аминокислотой посредством С2'-кислород, может быть отделен от паклитаксела, соединенного с аминокислотой посредством С7-кислород, используя известные методы разделения (например, ВЭЖХ).
После образования полимерного конъюгата может быть измерено любое свободное количество агента, не связанного ковалентно с полимером. Например, для того, чтобы подтвердить существенное отсутствие свободного паклитаксела, остающегося в композициях полимеров, конъюгированных с паклитакселом, может использоваться тонкослойная хроматография (ТСХ).
В одном воплощении изобретения полимер, полученный из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, может быть конъюгирован с полидентатным лигандом. Пригодные полидентатные лиганды включают, но не ограничиваются ими, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPА), тераазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA), (1,2-этандиилдининитрил)тетраацетат (EDTA), этилендиамин, 2,2'-бипиридин (бипи), 1,10-фенантролин (фен), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (DPPE), 2,4-пентандион (асас) и этандиоат (ох). Для формирования полимерного конъюгата могут использоваться широко известные и/или описанные здесь соответствующие растворители, агенты сочетания, катализаторы и/или буферы. В другом воплощении изобретения полимер, полученный из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, может быть конъюгирован с предшественником полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода. Для формирования полимерного конъюгата в качестве исходного материала могут использоваться полиглутаминовая кислота и солевая или кислотная форма полимера, полученного из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты.
В воплощении изобретения полидентатный лиганд включает DTPА. В одном воплощении изобретения полидентатный лиганд, типа DTPA (с или без защищенных атомов кислорода), предпочтительно в присутствии агента сочетания (например, DCC) и катализатор (например, ДМАП), может реагироваться с полимером, полученным из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты в растворителе (например, апротонном растворителе, типа ДФА). Если присутствуют защитные группы, их удаление может осуществляться соответствующими подходящими методами. Например, полимер, конъюгированный с предшественником полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода, типа DTPA с атомами кислорода, защищенными трет-бутильными группами, может быть обработан кислотой, типа трифторуксусной кислоты. После удаления защитных групп кислота может быть удалена путем ротационного испарения. В одном воплощении изобретения DTPA может быть обработана подходящим основанием, чтобы удалить водородные атомы на карбоксильных - ОН группах. В некоторых воплощениях изобретения основанием является бикарбонат натрия.
В одном воплощении изобретения полимер, полученный из полиглутаминовой кислоты и/или ее соли и аминокислоты, может конъюгировать с агентом магнитно-резонансной визуализации. В воплощении изобретения агент магнитно-резонансной визуализации включает соединение Gd (III). Одним методом формирования агента магнитно-резонансной визуализации является взаимодействие парамагнитного металла с полимерным конъюгатом, включающим полидентатный лиганд. Подходящие парамагнитные металлы включают, но не ограничиваются ими, Gd (III), Индий-I11 и Иттрий-88. Например, с полимерный конъюгат, включающий DTPA, можно обработать Gd (III) в буферном растворе в течение нескольких часов. Для выделения и очистки полимерного конъюгата могут использоваться известные в данной области методы. Например, полученный реакционный раствор может быть подвергнут диализу в воде, используя целлюлозную мембрану, и полимер может быть лиофилизирован и выделен. Количество парамагнитного металла может быть измерено с помощью двойной плазменно-оптической эмиссионной спектроскопии (ICP-OES).
Полимерные конъюгаты могут использоваться для доставки агента визуализации и/или лекарственного средства к выбранной ткани, например, как иллюстрируется приведенными ниже примерами. Описанные выше полимеры могут быть сформированы в наночастицы в водном растворе, например, как иллюстрируется ниже. Конъюгаты, включающие полимер и лекарственное средство, могут быть сформированы в наночастицы подобным образом. Такие наночастицы могут использоваться для предпочтительной доставки лекарственного средства к выбранной ткани.
Фармацевтические композиции
В некоторых воплощениях изобретения описываются пролекарства, метаболиты, стереоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений (например, полимерного конъюгата и/или агента, который он включает).
Термин "пролекарство" относится к агенту, который преобразуется в родительское лекарство in vivo. Пролекарства часто полезны, так как в некоторых ситуациях они могут быть легче введены в организм, чем родительский препарат. Они могут, например, быть биодоступны при пероральном введении, в то время как родительский препарат нет. Пролекарство может также улучшать растворимость в фармацевтических составах по сравнению с родительским препаратом. Примером, без ограничения, пролекарства могло бы быть вещество, которое при введении представляет собой эфир ("пролекарство") и облегчает проникновение сквозь клеточную мембрану, где растворимость в воде вредна для подвижности, но которое затем единожды метаболически гидролизуется в клетке до карбоновой кислоты, являющейся активной формой, где растворимость в воде полезна. Дальнейшим примером пролекарства мог бы быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется до активнй формы. Обычные процедуры для выбора и изготовления подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Design of Prodrugs, (ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985), который тем самым включен сюда в качестве ссылки полностью.
Термин "пролекарственный эфир" относится к описываемым здесь соединениям, образованным присоединением нескольких любых эфирообразующих групп, которые гидролизируются в физиологических условиях. Примеры пролекарственных эфирных групп включают пивоилоксиметил, ацетоксиметил, фталидил, инданил и метоксиметил, а так же другие известные в данной области группы, включая (5-R-2-oкco-1,3-диоксолен-4-ил) метальную группу. Другие примеры пролекарственных эфирных групп можно найти в, например, T.Higuchi и V.Stella, в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems ", Vol.14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); и "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E.B.Roche, Pergamon Press: Нью-Йорк, 14-21 (1987) (описывающих примеры эфиров, полезных в качестве пролекарств для веществ, содержащих карбоксильные группы). Каждая из вышеупомянутых ссылок включена сюда в качестве ссылки в их полном объеме.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не вызывает раздражение организма, которому она вводится, и не аннулирует биологическую активность и свойства соединения. В некоторых воплощениях изобретения соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, типа галоидоводородной кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Фармацевтические соли могут также быть получены путем взаимодействия соединения с органической кислотой, типа алифатических или ароматических карбоновых или сульфоновых кислот, например уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, меансульфоновая, этансульфоновая, р-толуолсульфоновая, салициловая или нафталенсульфоновая кислота. Фармацевтические соли могут также быть получены взаимодействием соединения с основанием с получением соли, типа соли аммония, соли щелочного металла, типа натрия или калия, соли щелочноземельного металла, типа кальция или магния, соли органических оснований, типа солей дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, С1-С7 алкиламина, циклогексиламина, триэтаноламина, этилендиамина, и соли с аминокислотами, типа аргинина, лизина и т.п.
Если изготовление фармацевтических состав включает тщательное смешивание фармацевтических эксципиентов и активного компонента в его солевой форме, то может быть желательным использовать фармацевтические эксципиенты, которые являются не основными, то есть или кислые или нейтральные эксципиенты.
В различных воплощениях изобретения раскрытые здесь соединения (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает) могут использоваться одни, в комбинации с другими раскрытыми здесь соединениями или в комбинации с одним или более другими агентами, активными в описанных здесь терапевтических областях.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим один или более физиологически приемлемых поверхностно активных агентов, носителей, разбавителей, наполнителей, агентов скольжения, суспендирующих агентов, пленкообразующих и помощников покрывающих агентов или их комбинацию; и раскрытое здесь соединение (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает). Приемлемые для терапевтического использования носители или разбавители известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington's Pharmsceutical Sciences, 18th ed, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который полностью включен сюда в качестве ссылки. В фармацевтическую композицию могут входить консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, ароматизаторы и т.п. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфир п-гидроксибензойной. Кроме того, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие агенты. В различных воплощениях изобретения в качестве поверхностно-активных агентов могут использоваться спирты, эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п.; в качестве наполнителей могут использоваться сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, светлый безводный силикат, алюминат магния, метаалюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, кальций карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; в качестве агентов скольжения могут использоваться стеарат магния, тальк, гидрированное масло и т.п.; в качестве суспендирующего агента или лубриканта могут использоваться кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соя; в качестве суспендирующего агента может использоваться фталат ацетата целлюлозы как углеводное производное, например целлюлозы или сахара, или метилацетат-метакрилатный сополимер как поливинильное производное; и в качестве суспендирующих агентов могут использоваться пластификаторы, типа сложных эфиров фталатов и т.п.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси описываемого здесь соединения (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает) с другими химическими компонентами, типа разбавителей или носителей. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В этой области существует множество способов введения соединения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции могут также быть получены взаимодействием соединений с неорганическими или органическими кислотами, типа соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.п.
Термин"носитель" относится к химическому соединению, которое облегчает внедрение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является обычно используемым носителем, поскольку он облегчает проникновение многих органических соединений в клетки или ткани организма.
Термин "разбавитель" относится к растворимым в воде химическим соединениям, которые будут растворять интересующее соединение (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает), а также стабилизировать биологически активную форму соединения. В данной области в качестве разбавителей используются растворенные в буферных растворах соли. Один обычно используемый буферный раствор представляет собой соляной фосфатный буфер, потому что он имитирует солевые условия человеческой крови. Так как соляные буферы могут регулировать pH растворов при низких концентрациях, буферные разбавители редко изменяют биологическую активность соединения. Термин "физиологически приемлемый" относится к носителю или разбавителю, который не аннулирует биологическую активность и свойства соединения.
Описываемые здесь фармацевтические композиции можно вводить человеческому пациенту per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными компонентами, как в комбинированной терапии, или подходящими носителями или наполнителями. Методы приготовления лекарственных форм и введения соединений настоящей заявки можно найти в Remington's Pharmsceutical Sciences, 18th ed, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные, подоболочечные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает) можно также вводить в виде лекарственных форм с отсроченным или контролируемым высвобождением, включая депо инъекции, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные повязки и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного во времени, пульсирующего введения при определенной скорости введения.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены хорошо известными методами, например, посредством обычно смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, заключения в каплю или таблетирования.
Фармацевтические композиции для использования в соответствии с существующим изобретением могут быть сформированы обычным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают процесс переработки активных соединений в препаративные формы, которые могут использоваться в фармацевтике. Надлежащая форма зависит от выбранного пути введения. Могут использоваться любые из известных и принятых в данной области технологий, носителей и эксципиенто, например, указанных в приводимом выше Remington's Pharmsceutical Sciences.
Инъекцируемые формы могут быть приготовлены в обычных формах или в виде жидких растворов или суспензий, в виде твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости до инъекции, или в виде эмульсий. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, маннит, лактоза, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.п. Кроме того, если желательно, вводимые фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, типа увлажнителей, буферных регуляторов pH и т.п. Физиологически совместимые буферы включают, но не ограничиваются ими, раствор Хенкса, раствор Ринга или физиологический солевой буфер. Если желательно, могут использоваться препараты, увеличивающее абсорбцию (например, липосомы).
Для трансмукозального введения в лекарственной форме могут использоваться соответствующие пенетранты для проникновения через барьер.
Фармацевтические формы для парентерального введения, например, болюсным вливанием или непрерывным вливанием, включают водные растворы активных веществ в растворимой в воде форме. Дополнительно могут быть приготовлены суспензии активных веществ в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, типа кунжутного масла или другого органического масла, типа соевого, грейпфрутового или миндального масел, или эфиры синтетических жирных кислот, типа этилолеата или триглицеридов, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, типа натрий карбоксиметилцеллюлозы, сорбитола или декстрана. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений для приготовления высококонцентрированных растворов. Формы для инъекций могут быть представлены единичной лекарственной формой, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консервантов. Композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать формообразующие агенты, типа суспендирующих, стабилизирующих и/или диспергирующих агентов. Альтернативно, активный компонент может быть в порошковой форме для совмещения с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Для перорального введения соединения могут быть легко сформированы объединением активных соединений с хорошо известными фармацевтически приемлемыми носителями. Такие носители позволяют соединениям настоящего изобретения быть сформированными в таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, взвеси, суспензии и т.п. для проглатывания пациентом. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердым эксципиентом, необязательного размалывания полученной смеси и изготовления из полученной гранулированной смеси, после добавления подходящих вспомогательных средств, если желательно, таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, типа сахаров, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбитол; препараты целлюлозы, типа, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона (PVP). Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, типа поперечно-сшитого поливинилпирролидона, агара или альгининовой кислоты или ее соли, типа альгината натрия. Ядра драже покрывают соответствующими покрытиями. Для этой цели могут использоваться концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смесь растворителей. К таблеткам или покрытиям для драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций активных доз. Для этой цели могут использоваться концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, порливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковый раствор и подходящие органические растворители или растворяющие смеси. К таблеткам или покрытиям для драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций активных доз.
Фармацевтические препараты для перорального применения включают плотные капсулы, сделанные из желатина, а так же мягкие запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, типа глицерина или сорбитола. Плотные капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, типа лактозы, связующим, типа крахмалов, и/или лубрикантами, типа талька или стеарата магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, типа жирных масел, жидкого парафина или жидких полиэтиленгликолях. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения.
Композиции для буккального введения могут иметь форму обычных таблеток или лепешек.
Составы для ингаляционного введения удобно поставлять в форме аэрозольного спрея из упаковок под давлением или небулайзеров с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, тирхлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае герметизируемого аэрозоля дозируемая единица может быть отмерена с помощью клапана, поставляющего измеренное количество вещества. Желатиновые капсулы и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффлаторе могут быть сформированы содержащими порошковую смесь соединениями и подходящей порошковой основы, типа лактозы или крахмала.
Дальнейшие описываемые здесь различные фармацевтические композиции хорошо известны в фармацевтике и включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие для этих использований пенетранты являются общеизвестными в данной области. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединений в водорастворимой форме, типа глазных каплей или геля (Shedden et al., Clin. Ther., 23 (3):440-50 (2001)) или гидрогелей (Mayeret et al, Ophthalmologica, 210 (2): 101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, типа микрочастиц, содержащих лекарственное вещество маленьких полимерных частиц, которые суспендированы в среде жидкого носителя (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol, 10(1):29-45 (1994)), липидрастворимые составы (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)), микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)); и глазные вставки. Все вышеупомянутые ссылки включены сюда в их полном объеме в качестве ссылок. Такие подходящие фармацевтические составы чаще всего и предпочтительно сформированы так, чтобы быть стерильными, изотоническими и буферными для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для внутриносовой доставки могут также включать капли и спреи, часто приготовленные подобными во многих отношениях носовым секретам, чтобы гарантировать нормальную деятельность ресничек. Как раскрыто в Remington's Pharmsceutical Sciences, 18th ed, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который включен сюда полностью в качестве ссылки, и хорошо известно специалистам, подходящие формы чаще всего и предпочтительно являются изотоническими, слегка забуференными для поддержания pH от 5,5 до 6,5, и чаще всего и предпочтительно включают антибактериальные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного вещества. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного применения в ухе. Обычные растворители для таких ушных форм включают глицерин и воду.
Соединения могут также быть сформированы в ректальные композиции, типа суппозиториев или удерживающих клизм, например, содержащих обычную основу для суппозитория, типа масла какао или другого глицерида.
В дополнение к описанным составам соединения могут также быть сформированы как депо препараты. Такие долго действующие составы можно вводить в виде имплантатов (например, подкожных или внутримышечных) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть сформированы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Для гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой сорастворяющую систему, включающую бензиловый спирт, неполярный сурфактант, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Обычно используемая сорастворяющая система представляет собой VPD сорастворяющую систему, которая представляет собой раствор 3% вес/об бензилового спирта, 8% вес/об неполярного сурфактанта Полисорбат 80™ и 65% вес/об полиэтиленгликоля 300, доведенного до объема в абсолютном этаноле. Естественно, пропорции сорастворяющей системы могут значительно различаться, не нарушая ее растворимость и токсичность. Кроме того, идентичность сорастворяющих компонентов может быть различна: например, вместо Полисорбата 80™ могут использоваться другие низкотоксичные неполярные сурфактанты; фракционный размер полиэтиленгликоля может быть различен; полиэтиленгликоль могут заменить другие биологически совместимые полимеры, например, поливинилпирролидон; декстрозу могут заменить другие сахара или полисахариды.
Для доставки гидрофобных фармацевтических соединений могут использоваться другие системы доставки. Липосомы и эмульсии представляют собой известные примеры транспортных средств или носителей для гидрофобных лекарств. Также могут использоваться определенные органические растворители, типа диметилсульфоксида, хотя обычно за счет большей токсичности. Дополнительно, соединения могут быть доставлены, используя систему отсроченного высвобождения, типа полупроницаемого матрикса твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Различные материалы для отсроченного высвобождения известны специалистам. Капсулы с отсроченным высвобождением, в зависимости от их химической природы, высвобождают соединение в течение нескольких часов или недель до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента для стабилизации белка могут использоваться дополнительные стратегии.
Агенты, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить, используя обычные известные методы. Например, такие агенты могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время формирования липосомы, включаются в ее внутреннюю водную часть. Содержание липосомы защищено от внешней микроокружающей среды и, потому что липосомы сливаются клеточными мембранами, эффективно поставляются в цитоплазму клетки. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены к и селективно поглощаться желаемым органом. Маленькие гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.
В фармацевтические композиции могут быть включены дополнительные терапевтические или диагностические агенты. Фармацевтические композиции могут быть комбинированы с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические агенты.
Методы введения
Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры методов введения включают, среди других, (а) пероральный путь введения, который включает введение капсулы, таблетки, гранул, спреев, сиропа или других подобных форм; (b) непероральный путь введения, типа ректального, вагинального, интрауретрального, внутриглазного, интраназального или внутриушного, который включает введение водной суспензии, масляного препарата или подобного, или введение капель, аэрозоля, суппозитория, бальзама, мази или подобного; (с) введение с помощью инъекций, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, внутригрудинно или подобно, включая вливание с помощью насоса; (d) локальное введение, типа инъекции непосредственно в почечную или сердечную области, например, путем имплантации депо; а так же (е) местное введение; считающиеся специалистами соответствующими для того, чтобы привести активное соединение в контакт с живой тканью.
Подходящие для введения фармацевтические композиции включают композиции, где активные компоненты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Терапевтически эффективное количество раскрытых здесь соединений, требуемых как доза, будет зависеть от пути введения, типа животного, включая человека, проходящего лечение, и физических особенностей определенного животного. Доза может быть разделена для достижения желаемого эффекта, но будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, параллельное лечение, и других факторов, которые признаны специалистами в области медицины. Более определенно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективного для предотвращения, облегчения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания или продления жизни субъекта, проходящего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах способностей специалиста в данной области, особенно в свете детального представленного здесь описания.
Для специалиста очевидно, что приемлемые для введения дозы in vivo и способы введения могут меняться в зависимости от возраста, веса и особенностей принимающего лечение млекопитающего, специфики используемых соединений и назначения, для которого используются эти соединения. Определение эффективных уровней дозировки, которые необходимы для достижения желаемого результата, может быть проведено квалифицированным в данной области специалистом, используя обычные фармакологические методы. Как правило, клиническое применение соединений для человека начинают с более низких уровней дозировки, с увеличением уровня дозировки, пока желаемый эффект не будет достигнут. Для определения уровней полезных доз и путей введения композиций настоящего изобретения можно проводить исследования in vitro существующими методами, используя установленные фармакологические методы.
Исследования на животных потенциальных продуктов начинают с более высоких уровней дозировки с уменьшением дозировки до тех пор, пока желаемый эффект больше не достигается или исчезают неблагоприятные побочные эффекты. Дозировка может иметь широкий диапазон в зависимости от желаемого эффекта и терапевтических признаков. Как правило, дозировки составляют от приблизительно 10 мкг/кг веса тела до приблизительно 100 мг/кг веса тела, предпочтительно между 100 мкг/кг веса тела и приблизительно 10 мг/кг. Специалисту понятно, что дозы могут также быть основаны и рассчитаны, считая на площадь поверхности тела пациента.
Точная лекарственная форма, путь введения и дозы для фармацевтических композиций настоящего изобретения могут быть выбраны индивидуально врачом в зависимости от состояния пациента (См. например, Fingl et al. 1975, "Pharmacological Basis of Therapeutics", которая включена сюда полностью в качестве ссылки, со специфической ссылкой на Ch.1, p.1). Как правило, диапазон доз вводимой пациенту композиции может быть приблизительно от 0.5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть единичной дозой или быть разделена на ряд двух или более доз на курс из одного или более дней, как необходимо пациенту. В случаях, когда дозы для человека были установлены по крайней мере для некоторого состояния, в соответствии с настоящим изобретением будут использоваться те же самые дозировки или дозы, которые составляют приблизительно между 0.1% и 500%, более предпочтительно приблизительно между 25% и 250% от установленной для человека дозы. Когда доза для человека не установлена, что будет иметь место для недавно разработанных фармацевтических композиций, подходящая для человека доза может быть выведена из величин ED50 или ID50, или других соответствующих величин, полученных при исследованиях in vitro или in vivo токсичности и эффективности на животных.
Следует отметить, что лечащий врач должен знать как и когда закончить, прервать или отрегулировать введение композиций настоящего изобретения из-за дисфункции органа или токсичности. Наоборот, лечащий врач также должен знать, как приспособить лечение к более высоким уровням доз в случае, когда клинический ответ не был адекватен (устранение токсичности). Величина вводимой дозы может меняться в зависимости от серьезности состояния больного и пути введения. Серьезность состояния может, например, быть оценена частично стандартными предварительными методами оценки. Далее, доза и возможно частота дозы также могут изменяться в зависимости от возраста, массы тела и индивидуального ответа пациента. Сопоставимая обсужденному выше программа может использоваться в ветеринарии.
Хотя точная дозировка будет определена на основании препарата против препарата, в большинстве случаев некоторые обобщения относительно дозировки могут быть сделаны. Ежедневный режим дозировки для взрослого человека может быть, например, для пероральной дозы между 0.1 мг и 2000 мг каждого активного компонента, предпочтительно между 1 мг и 500 мг, например 5-200 мг. В других воплощениях изобретения внутривенная, подкожная или внутримышечная доза для каждого активного компонента составляет между 0.01 мг и 100 мг, предпочтительно между 0.1 мг и 60 мг, например, 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозировки могут быть рассчитаны на свободное основание. В некоторых воплощениях изобретения композицию вводят 1-4 раза в день. Композиции настоящего изобретения можно вводить непрерывным внутривенным вливанием, предпочтительно в дозе каждого активного компонента до 1000 мг в день. В определенных ситуациях может возникнуть необходимось вводить описанные здесь соединения в количествах, которые превышают или даже далеко превышают выше установленного предпочтительный диапазон доз, чтобы эффективно и настойчиво лечить особенно агрессивные болезни или инфекции. В некоторых воплощениях изобретения соединения будут вводить, рассчитывая на длительную терапию, например в течение недели или больше, или в течение многих месяцев или лет.
Величина дозы и интервал могут быть подобраны индивидуально, чтобы обеспечить такие уровни активного компонента в плазме, которые являются достаточными для поддержания эффекта модуляции или минимальной эффективной концентрации (МЕС). Для каждого соединения МЕС меняется, но может быть определена на основании данных in vitro. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных особенностей и пути введения. Для определения концентрации в плазме могут использоваться ВЭЖХ или биопробы.
Интервалы доз могут также быть определены, используя величину МЕС. Композиции следует вводить в таком режиме, который поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно между 30-90% и наиболее предпочтительно между 50-90%.
В случаях локального введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства не связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от пациента, который проходит лечение, его веса, серьезности заболевания, способа введения и предписания врача.
Эффективность и токсичность описываемых здесь соединений (например, полимерный конъюгат и/или агент, который он включает) могут быть определены, используя известные методы. Например, токсичность конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих общие химические части, может быть определена in vitro на клеточной линии млекопитающего, предпочтительно человека. Результаты таких исследований являются часто прогнозирующими токсичность для животных, типа млекопитающих, или более определенно, для людей. Токсичность специфических соединений в модели животных, типа мышей, крыс, кроликов или обезьян, может быть определена с использованием известных методов. Эффективность специфического соединения может быть установлена, используя несколько признанных методов, таких как методы in vitro, модели животных или клинические испытания на человеке. Почти для каждого класса состояний существуют признанные in vitro модели, включая, но не ограничеваясь ими, рак, сердечно-сосудистые заболевания и различные иммунные дисфункции. Точно так же могут использоваться приемлемые животные модели, чтобы установить эффективность химического соединения для лечения таких состояний. Выбирая модель для определения эффективности, квалифицированный специалист может руководствоваться состоянием уровня техники, чтобы выбрать соответствующую модель, дозу, путь введения и режим. Чтобы определить эффективность соединения в людях, могут также использоваться клинические испытания на человеке.
Композиции, если желательно, могут быть представлены в пакете или в фармацевтическом устройстве, которое может содержать одну или более единичных дозированных лекарственных форм, содержащих активный компонент. Пакет может, например, включать металлическую или пластиковую фольгу, типа блистерной упаковки. Пакет или фармацевтическое устройство могут сопровождаться инструкциями для использования. Пакет или фармацевтическое устройство могут также сопровождаться уведомлением, связанным с контейнером в форме, предписанной государственным агентством, регулирующим изготовление, использование или продажу фармацевтических препаратов, в котором указано, что препарат одобрен для введения человеку или животному. Такое уведомление, например, может иметь маркировку, одобренную Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Композиции, включающие соединение настоящего изобретения, сформированное в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть изготовлены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для лечения обозначенного заболевания.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены в целях дальнейшего описания описанных здесь воплощений изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Материалы:
Натриевые поли-L-глутаматные соли с различным молекулярным весом (средний молекулярный вес 41400 (PGA (97 КБ), 17600 (PGA (44 КБ), 16000 (PGA (32 КБ) и 10900 (PGA (21 КБ) дальтон, рассчитанный с помощью метода светорассеивания (MALS)); 1,3-дициклогексил карбодиимид (DCC); N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC); гидроксибензотриазол (HOBt); пиридин; 4-диметиаминопиридин (ДМАП); N,N'-диметилформамид (ДФА); ацетат гадолиния; хлороформ и бикарбонат натрия были приобретены от компании Sigma-Aldrich Chemocal. Поли-L-глутамат был превращет в поли-L-глутаминовую кислоту, используя 2N раствор соляной кислоты. Трифторуксусная кислота (TFA) была приобретена у Bioscience. Omniscan™ (гадодиамид) был приобретен у GE.
Гидрохлорид α-трет.-бутиловый эфир L-аспарагиновой-кислоты (Н-Asp(OtBu)-OtBu-HCl), гидрохлорид ди-трет.-бутилового эфира L-глутаминовой кислоты (H-Glu (OtBu)-OtBu-HCl), α-бензиловый эфир N-α-CBZ-L-глутаминовой кислоты (Z-Glu-OBzI) были приобретены у Novabiochem (La Jolla, СА). Паклитаксел был прибретен у PolyMed (Хьюстон, Техас). 3Н-паклитаксел был приобретен у Moravek Biochemicals, Inc. Краситель Sulforhodamine В для цитотоксического испытания МТТ (выживаемость клетки) был приобретен у Molecular Imaging Company (Мичиган). Химикат p-NH2-Bn-DPTA-пента (t-Bu эфир) был приобретен у Macrocyclics (Даллас, Техас). Кадаверин Texas Red® (краситель Texas Red -NH2) был приобретен у Molecular Probe. Бычья сыворотка была приобретена у Sigma. Для удаления макрочастиц ее центрифугировали при 10000 оборотов в минуту.
Спектры 1Н ЯМР были получены от Joel (400 MHz), размеры частицы были измерены с помощью ZetalPals (Brookhaven Instruments Corporation). Микроволновая химия была выполнена в Biotage. Молекулярные веса полимеров определялись с помощью гель-хроматографии (SEC) в комбинации с детектором (Wyatt Corporation) светорассеивания (MALS).
Условия SEC-MALS анализа
Система ВЭЖХ (HPLC): | Agilent 1200 |
Shodex SB 806М HQ | |
(предел исключения для Pullulan - 20000000, размер частицы: 13 микрон, размер (мм) ID×Length; 8.0×300) | |
Подвижная фаза: | I×DPBS или 1%-й LiBr в DPBS (pH 7.0) |
Скорость потока: | 1 мл/минута |
Детектор MALS: | DAWN HELEOS от Wyatt |
Детектор DRI: | Optilab rEX от Wyatt |
Вискозиметр on-line: | ViscoStar от Wyatt |
Программное обеспечение: | ASTRA 5.1.9 от Wyatt |
Концентрация образца: | 1-2 мг/мл |
Объем впрыска: | 100 мкл |
Величина dn/dc полимера: | 0.185 использовалось при измерении. |
Перед проходом образцов в качестве контроля использовался BSA
Используя описанную выше систему и условия (в дальнейшем называемые система Heleos с детектором MALS), экспериментально находили средний молекулярный вес исходных полимеров (средние молекулярные веса натриевых солей поли-L-глутамата 41400, 17600, 16000 и 10900 дальтон, по данным Sigma-Aldrich, использующей систему MALS), который составил 49000, 19800, 19450 и 9400 дальтон соответственно.
Содержание паклитаксела в конъюгате полимер-паклитаксел оценивалось с помощью UV/Vis спектрометрии (Lambda Bio 40, PerkinElmer), считая на стандартную кривую, полученную с известными концентрациями паклитаксел в метаноле (λ=228 нм).
Синтез конъюгатов поли-L-глутамат-паклитаксел (PGA-PTX) был выполнен как сообщалось ранее в предыдущей литературе. См. Li et al., "Complete Regression of Well-established tumors using a novel water-soluble poly (L-glutamic acid)-paclitaxel conijgate." Cancer Research 1998, 58, 2404-2409, содержание которого включено сюда полностью в качестве ссылки. Количество паклитаксела в PGA(97k)-PTX-20 и PGA(32k)-PTX-20, полученных из полиглутаминовых кислот со средними молекулярными весами 49000 и 19450 дальтон соответственно, было количественно определено с помощью УФ-спектрометрии при λ=229 нм как 20 вес.%. Для PGA (97k КБ)-РТХ-10 из полиглутаминовой кислоты со средним молекулярным весом 49 000 дальтон понижая количество паклитаксела, было получено 10 вес.%, считая на общий вес.
ПРИМЕР 1
Поли-(γ-аспартил-глутамин) был приготовлен в соответствии с общей схемой, приведенной на Фигуре 1, следующим образом:
К 100 мл дихлорметана (ДХМ) добавляют по частям полиглутаминовую кислоту (0,75 г), средний молекулярный вес 49000 дальтон, определенный по системе Heleos с MALS детектором. Добавляют DCC (8,7 мл, 1М в DCM) и перемешивают в течение 20 минут. На роторном испарителе удаляют ДХМ и остаток растворяют в ДФА (80 мл). Добавляют H-asp(OtBu)-(OtBu) (2,44 г), пиридин (4 мл) и ДМАП (0,1 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15-24 часов. Реакционную смесь фильтруют в подкисленный водный раствор (500 мл, pH<2, по pH бумаге). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем белый осадок растворяют в ацетоне (100 мл). Раствор фильтруют через 0,2-мкм фильтр и удаляют ацетон на роторном испарителе. Структура промежуточного полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР наличием пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
Промежуточный полимер обрабатывают 95% трифторуксусной кислотой (TFA) в ДХМ в течение 5-8 часов. Добавляют ДХМ до образования осадка. Удаляют растворитель и остаток промывают большим количеством ДХМ. Остаток помещают под вакуум для удаления ДХМ. Остаток повторно растворяют в метаноле и воде и затем осуществляют диализ с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) был оптически прозрачен при pH 7 в воде после диализа. После лиофилизации был получен поли-(γ-L-аспартил-глутамин) (1,2 г) в виде белого порошка. Структура полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР исчезновением пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
ПРИМЕР 2
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин)-поли-L-глутаминовая кислота была приготовлена в соответствии с общей схемой, приведенной на Фигуре 2, следующим образом:
Полиглутаминовую кислоту со средним молекулярным весом 49 000 дальтон, определенным по системе Heleos с MALS детектором, (0,075 г) частично растворяют в ДФА (3 мл). Затем добавляют DCC (130 мг), Н-asp(OtBu)-(OtBu) (0,11 г), пиридин (200 мкл) и ДМАП (0,010г). Реакцию ведут с использованием микроволнового метода при 120°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Завершение реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТХС, Rf в этилацетате = 0,4) до полного исчезновенияе H-asp(OtBu)-(OtBu). После завершения реакции реакционную смесь фильтруют в подкисленный водный раствор (150 мл, pH<2, по pH бумаге). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем белый осадок растворяют в ацетоне (50 мл). Раствор фильтруют в раствор бикарбоната натрия (0,5М) и осуществляют диализ с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. Полученный после лиофилизации промежуточный полимер был белого цвета. Структура полимера была подтверждена с помощью 1H-ЯМР наличием пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
Затем промежуточный полимер обрабатывают 95% трифторуксусной кислотой (TFA) в ДХМ в течение 5 часов. Добавляют ДХМ до образования осадка. Удаляют растворитель и остаток дополнительно промывают ДХМ. Остаток помещают под вакуум для удаления ДХМ. Остаток повторно растворяют в метаноле и воде и осуществляют диализ с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. После лиофилизации получают поли-(γ-L-аспартил-глутамин)-поли-L-глутаминовую кислоту (0,10 г) в виде белого порошка. Структура полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР исчезновением пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
ПРИМЕР 3
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) был приготовлен в соответствии с общей схемой, приведенной на Фигуре 3, следующим образом:
Смешивают в ДФА (700 мл) полиглутамат натрия (10,0 г) со средним молекулярным весом 49000 дальтон, определенным по системе Heleos с MALS детектором, EDC (33,8 г), HOBt (15,9 г) и H-asp(OtBu)-(OtBu)-HCl (32,0 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15-24 часов и затем вливают в водный раствор (3 л). Отфильтровывают образовавшийся белый осадок и промывают водой. Промежуточный полимер подвергают сушке вымораживанием. Структура промежуточного полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР наличием пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
Промежуточный полимер обрабатывают TFA (200 мл) в течение 5 часов. Затем TFA частично удаляют на роторном испарителе. К остатку добавляют воду и остаток подвергают диализу с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) был прозрачен при pH 7 в воде после диализа. После лиофилизации получают поли-(γ-L-аспартил-глутамин) (15,0 г) в виде белого порошка. Структура полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР исчезновением пика для группы O-tBu при 1,4 ppm. Средний молекулярный вес поли-(γ-L-аспартил-глутамина) составлял 99400 дальтон.
ПРИМЕРЫ 3а-3b
Синтез поли-(γ-L-аспартил-глутамина) из исходных полиглутаматных натриевых солей с различными средними молекулярными весами (19800 и 9400 дальтон, определенными по системе Heleos с MALS детектором) был выполнен, используя процедуру Примера 3, и средний молекулярный вес полученных полимеров поли-(γ-L-аспартил-глутамина) составлял 39700 и 17700 дальтон соответственно.
ПРИМЕР 4
Поли-(γ-L-глутамил-глутамин) был приготовлен в соответствии с общей схемой, приведенной на Фигуре 4, следующим образом:
Смешивают в ДФА (30 мл) полиглутамат натрия (0,40 г) со средним молекулярным весом 19 800 дальтон, определенным по системе Heleos с MALS детектором, EDC (1,60 г), HOBt (0,72 г) и H-glu(OtBu)-(OtBu)-HCl (1,51 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15-24 часов и затем вливают в водный раствор (200 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Промежуточный полимер подвергают сушке вымораживанием. Структура промежуточного полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР наличием пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
Промежуточный полимер обрабатывают TFA (20 мл) в течение 5-8 часов. Затем TFA частично удаляют на роторном испарителе. К остатку добавляют воду и остаток подвергают диализу с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10 000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. Поли-(γ-L-глутамил-глутамин) был прозрачен при pH 7 в воде после диализа. После лиофилизации получают поли-(γ-L-глутамил-глутамин) (0,6 г) в виде белого порошка. Структура полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР исчезновением пика для группы O-tBu при 1,4 ppm. Средний молекулярный вес поли-(γ-L-глутамил-глутамина) составлял 99400 дальтон.
ПРИМЕРЫ 4а-4с
Синтез поли-(γ-L-глутамил-глутамина) из поли-L-глутаматных натриевых солей с различными средними молекулярными весами (49000, 19450 и 10900, определенными по системе Heleos с MALS детектором) был выполнен, используя процедуру Примера 4. Молекулярные веса этих полимеров поли-(γ-L-глутамил-глутамина) составлял 110800, 37400 и 19800 дальтон соответственно.
ПРИМЕР 5
Поли-(γ-L-глутамил-глутамин)-поли-L-глутаминовая кислота была приготовлена в соответствии с общей схемой, приведенной на Фигуре 5, следующим образом:
Смешивают в ДФА (30 мл) полиглутамат натрия (0,50 г) со средним молекулярным весом 49 000 дальтон, определенным по системе Heleos с MALS детектором, EDC (0,26 г), HOBt (0,11 г) и H-glu(OtBu)-(OtBu)-HCl (0,05 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15-24 часов и затем вливают в водный раствор (500 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Промежуточный полимер подвергают сушке вымораживанием. Структура промежуточного полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР наличием пика для группы O-tBu при 1,4 ppm.
Промежуточный полимер обрабатывают TFA (20 мл) в течение 5-8 часов. Затем TFA частично удаляют на роторном испарителе. К остатку добавляют воду и остаток подвергают диализу с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10 000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. Поли-(γ-L-глутамил-глутамин)-поли-L-глутаминовая кислота была прозрачна при pH 7 в воде после диализа. После лиофилизации получают поли-(γ-L-глутамил-глутамин)-поли-L-глутаминовую кислоту (0,25 г) в виде белого порошка. Структура полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР исчезновением пика для группы O-tBu при 1,4 ppm. Средний молекулярный вес поли-(γ-L-глутамил-глутамина) составлял 57400 дальтон.
ПРИМЕР 6
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-A-Texas Red, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 6, следующим образом:
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) со средним молекулярным весом 99 400 дальтон (100 мг) был частично растворен в ДФА (3 мл). Затем были добавлены безводный DCC (130 мг), краситель Техас Red-NH2 (15 мг), пиридин (200 мкл) и ДМАП (10 мг). Реакция проводили с использованием микроволнового метода при 120°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь фильтровали в подкисленный водный раствор (200 мл, pH<2, по pH бумаге). Образовавшийся фиолетовый осадок отфильтровывали и промывали водой. Затем фиолетовый осадок растворяли в ацетоне (50 мл). Раствор фильтровали в раствор бикарбоната натрия (0,5М) и осуществляли диализ с использованием полупроницаемой мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение ночи. После лиофилизации получали полимер PGA-97-A-Texas Red (80 мг) в виде твердого фиолетового остатка.
ПРИМЕР 7
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-A-DTPA, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 7, следующим образом:
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) со средним молекулярным весом 99 400 дальтон (100 мг) был частично растворен в ДФА (5 мл). Затем был добавлен DCC (200 мг). В реакционную смесь был также добавлен раствор p-NH2-Bn-DTPA-пента-(tBu эфир) (400 мг) в ДФА (5 мл). Затем был добавлен безводный пиридин (300 мкл) и катализатор ДМАП (10 мг). Реакционную смесь премешивали при нагревании до 120°C в течение 30 минут с использованием микроволнового метода. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры до образования осадка. Осадок отфильтровали и супернатант подкисляли до pH примерно 2 разведенной в воде хлористоводородной кислотой. Раствор, содержащий промежуточный полимер, подвергали диализу в воде с целлюлозной мембраной в течение 2 дней (отсекается молекулярный вес 10 000 дальтон) и лиофилизировали промежуточный полимер. Структура промежуточного полимера была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР.
Промежуточный полимер обрабатывали TFA в течение 4 часов. Затем TFA удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в воде и раствор подвергают диализу в воде с использованием мембраны из целлюлозы (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон). Затем полимер лиофилизировали. Структура PGA-97-A-DTPA была подтверждена с помощью 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 8
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-A-DTPA-Gd (III), был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 8, следующим образом:
PGA-97-A-DTPA, полученный в Примере 7, обрабатывали ацетатом Gd (III) в буфере в течение 4 часов. Реакционный раствор подвергали диализу в воде с целлюлозной мембраной (отсекается молекулярный вес 10000 дальтон) в течение 3 дней и лиофилизировали с получением полимера (86 мг). Количество Gd (III) было определено количественно с помощью индуктивной эмиссионной плазменно-оптической спектроскопии (ICP-OES). Количество Gd (III), как найдено, составляло 7 вес.% к весу полимера, считая на Gadolinium ICP standards (Ricca Chemical Company, Arlington, Texas (Cat №PGD1KN-500)).
ПРИМЕР 9
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-A-10, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 9, следующим образом:
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) со средним молекулярным весом 99 400 дальтон (351 мг) был частично растворен в ДФА (40 мл). Затем к смеси были добавлены DCC (120 мг) и паклитаксел (44 мг) соответственно. В реакционную смесь были также добавлены ДФА (10 мл) и каталитические количества ДМАП (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 день. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ, которая подтверждала отсутствие свободного паклитаксела. Смесь вливали в хлороформ (300 мл) с образованием осадка. Полученный после фильтрации остаток повторно растворяли в метаноле. Выпадение осадка индуцировали добавлением 0,2 N водного раствора хлористого водорода и после центрифугирования при 10000 об/мин выделяли остаток. Затем остаток повторно растворяли в 0,5М растворе бикарбоната натрия. Раствор полимера подвергали диализу в деионизированной воде, используя целлюлозную мембрану (отсекающую 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение 1 дня. Полученный прозрачный раствор подвергали сушке вымораживанием. Был получен PGA-97-A-10 (340 мг) и его структура была подтверждена 1Н ЯМР. Содержание паклитаксела в PGA-97-A-10 было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 10% вес/вес. Отсутствие свободного паклитаксела было также подтверждено ТСХ.
ПРИМЕР 10
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-A-20, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 9, следующим образом:
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) со средним молекулярным весом 99 400 дальтон (750 мг) был частично растворен в ДФА (50 мл). Затем к смеси были добавлены DCC (450 мг) и паклитаксел (210 мг) соответственно. К смеси был также добавлен ДМАП (100 мг), действующий как катализатор. Реакционную смесь премешивали при комнатной температуре 1 день. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Смесь вливали в 0,2 N водный раствор хлористого водорода (300 мл). После центрифугирования при 10 000 об/мин собирали образовавшийся осадок. Затем остаток повторно растворяли в 0,5М растворе NaHCO3. Раствор полимера подвергали диализу в деионизированной воде, используя целлюлозную мембрану (отсекающую 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение 1 дня. Полученный прозрачный раствор подвергали сушке вымораживанием. Был получен PGA-97-A-20 (700 мг) и его структура была подтверждена 1Н ЯМР. Содержание паклитаксела в PGA-97-A-20 было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 20% вес/вес.
ПРИМЕРЫ 10а-10b
Синтез полимерных конъюгатов, обозначенных здесь как PGA-44-A-20 и PGA-21-A-20 из полимеров поли-(γ-L-аспартил-глутамина) со средними молекулярными весами 39700 и 17700 дальтон соответственно, был выполнен, используя процедуру Примера 10. Содержание паклитаксела в полимерах было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 20% вес/вес.
ПРИМЕР 10с
Синтез полимерного конъюгата, обозначенного здесь как PGA-44-A-19 из поли-(γ-L-аспартил-глутамина) со средним молекулярным весом 39 700, был выполнен используя процедуру Примера 10, и используя вместо одного паклитаксела смесь паклитаксела и 3Н-паклитаксела. Содержание паклитаксела в полимере было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 10% вес/вес.
ПРИМЕР 11
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-G-20, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 10, следующим образом:
Поли-(γ-L-глутамил-глутамин) со средним молекулярным весом 110800 дальтон (1,0 г) был частично растворен в ДФА (55 мл). Затем к смеси были добавлены EDC (600 мг) и паклитаксел (282 мг) соответственно. К смеси был также добавлен ДМАП (300 мг), действующий как катализатор. Реакционную смесь премешивали при комнатной температуре 1 день. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Смесь вливали в 0,2 N водный раствор хлористого водорода (300 мл). После центрифугирования при 10 000 об/мин собирали образовавшийся осадок. Затем остаток повторно растворяли в 0,5М растворе NaHCO3. Раствор полимера подвергали диализу в деионизированной воде, используя целлюлозную мембрану (отсекающую 10000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение 1 дня. Полученный прозрачный раствор подвергали сушке вымораживанием. Был получен PGA-97-G-20 (1,1 г) и его структура была подтверждена 1Н ЯМР. Содержание паклитаксела в PGA-97-G-20 было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 20% вес/вес.
ПРИМЕРЫ 11а-11 с
Синтез полимерных конъюгатов, обозначенных здесь как PGA-44-G-20, PGA-32-G-20 и PGA-21-G-20 из полимеров поли-(γ-L-глутамил-глутамина) со средними молекулярными весами 38390, 37400 и 19800 дальтон соответственно, был выполнен используя процедуру Примера 11. Содержание паклитаксела в каждом полимере было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 20% вес/вес. Увеличивая количество паклитаксела достигали большей нагрузки паклитакселом. Например, PGA-32-G-40 был получен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего среднюю молекулярную массу 37400 дальтон и используя процедуру Примера 11. Содержание паклитаксела было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 40% вес/вес.
ПРИМЕРЫ 12а-12с
Синтез полимерных конъюгатов, обозначенных здесь как PGA-97-G-24, PGA-32-G-19 и PGA-21-G-19 из полимеров поли-(γ-L-глутамил-глутами-на) со средними молекулярными весами 110800, 37400 и 19800 дальтон соответственно, был выполнен, используя процедуру Примера 11 и используя вместо одного паклитаксела смесь паклитаксела и 3Н-паклитаксела. Содержание паклитаксела в PGA-97-G-24, PGA-32-G-19 и PGA-21-G-19 было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 24%, 19% и 19% 20% вес/вес соответственно.
ПРИМЕР 13
Синтез защищенного C2'-PTX-Glu и защищенного C7-PTX-glu
Смешивали Z-GIu-OBzI (2,6 г), паклитаксел (2,0 г), EDC (1,5 г) и DMAP (300 мг) в ДФА (20 мл) и перемешивали в течение 15 часов. Результаты ТСХ показали отсутствие свободного паклитаксела в смеси. Затем смесь вливали в 0,2N водную соляную кислоту (100 мл) и органический продукт экстрагировали этилацетатом (два раза × 50 мл). Органические фазы объединяли и промывали раствором 0,5М бикарбоната натрия (100 мл). Затем органическую фазу высушивали безводным сульфатом натрия. Удаляли на роторном испарителе этилацетат и продукты очищали хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат, 1:1). 1Н-ЯМР подтвердил, что полученные продукты представляли собой защищенный C2'-PTX-Glu (2,2 г) и защищенный С7-PTX-glu (0,42 г).
ПРИМЕР 13а
Синтез C2'-РТХ-Glu
Защищенный С2'-PTX-Glu (2,2 г) и 10%-й Pd/C (0,20 г) перемешивали в восстановленном метаноле (150 мл). Газообразный водород использовали из баллона. Реакцию гидрогенизации проводили в течение четырех часов. Анализ с помощью ТСХ подтвердил окончание реакции. Раствор отфильтровывали через 0,2-мкм фильтр. Получали прозрачный раствор и удаляли метанол на роторном испарителе. Сырой продукт далее очищали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой используя градиент вода-ацетонитрил. После очистки с помощью ВЭЖХ и сушки вымораживанием получали С2'-PTX-Glu (600 мг) и продукт был подтвержден LC-MS. Результат показан на Фигуре 11. С2'-PTX-glu имел время ВЭЖХ приблизительно 32 минуты и время LC-MS приблизительно 6,2 минуты.
ПРИМЕР 13b.
Синтез C7-PTX-Glu
Защищенный C7-PTX-Glu (250 мг) и 10%-й Pd/C (0,20 г) размешивали в растворе восстановленного метанола (150 мл). Газообразный водород вводили в рствор из баллона и реакцию гидрогенизации проводили в течение четырех часов. После завершения реакции по данным ТСХ раствор отфильтровывали через 0,2-мкм фильтр. Получали прозрачный раствор и удаляли метанол на роторном испарителе. Сырой продукт далее очищали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, используя градиент вода-ацетонитрил. После очистки с помощью ВЭЖХ и сушки вымораживанием получали С2'-PTX-Glu (600 мг) и продукт был подтвержден LC-MS. Результат показан на Фигуре 11. С2'-PTX-glu имел время ВЭЖХ приблизительно 35 минут и время LC-MS приблизительно 6,4 минуты.
ПРИМЕР 14
Полимерный конъюгат, обозначенный здесь как PGA-97-G-27, был получен согласно общей схеме, приведенной на Фигуре 12, следующим образом:
Поли-L-глутаминовую кислоту (210 мг) растворяли в ДФА (10 мл). К смеси добавляли EDC (65% мол) и NHS (65% мол) и перемешивали в течение 15 часов. Затем к смеси добавляли раствор С2'-PTX-Glu (105 мг) в ДФА (2 мл). После этого добавляли 0,5 М раствор бикарбоната натрия (3 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем вливали в разбавленный раствор 0,2N соляной кислоты (300 мл). После центрифугирования при 10000 об/мин собирали образовавшийся осадок.
Остаток повторно растворяли в 0,5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор полимера подвергали диализу в деионизированной воде, используя целлюлозную мембрану (отсекающую 10 000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение 1 дня. Полученный прозрачный раствор подвергали сушке вымораживанием. Был получен PGA-97-G-27 (250 мг) и его структура была подтверждена 1Н ЯМР. Содержание паклитаксела в PGA-97-G-27 было определено с помощью УФ-спектрометрии и составило 27% вес/вес.
ПРИМЕР 15
Синтез РGА-97-G-Доксорубицин
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) (70 мг), доксорубицин (30 мг), EDC (50 мг), HOBt (15 мг) растворяли в ДФА (4 мл). Смесь помещали в микроволновую печь при 120°C на 10 минут и затем вливали в 0,2N раствор соляной кислоты. Собирали образовавшийся осадок. Остаток повторно растворяли в разбавленном 0,5М растворе бикарбоната натрия и подвергали диализу в деионизированной воде, используя целлюлозную мембрану (отсекающую 10 000 дальтон) в воде обратного осмоса (смена воды 4 раза) в течение 1 дня. Полученный прозрачный раствор подвергали сушке вымораживанием. Был получен PGA-97-G-Доксорубицин (80 мг) и его структура была подтверждена 1Н ЯМР.
ПРИМЕР 16
Синтез PGA-97-G-Камтотецина
Поли-(γ-L-аспартил-глутамин) (70 мг), глицил-камптотецин (30 мг), EDC (50 мг), HOBt (15 мг) растворяли в ДФА (4 мл). Смесь помещали в микроволновую печь при 120°C на 10 минут и затем вливали в DCM (150 мл), при этом образовывался осадок. Остаток обрабатывали ультразвуком в разбавленном 0,2N растворе соляной кислоты. Полученный твердый остаток отфильтровывали, промывали дистиллированной водой, подвергали сушке вымораживанием. Образовавшийся РGА-97-G-Камтотецин собирали в виде светло-желтого твердого остатка (50 мг).
ПРИМЕР 17
Растворимость
Растворимость различных полимеров проверяли при различных уровнях pH и сравнивали с контрольной поли-L-глутаминовой кислотой (PGA-19,800) со средним молекулярным весом 19 800 дальтон. Тестируемыми полимерами были поли-(γ-глутамил)-поли-L-глутамин (PGPG-19800), со средней молекулярной массой 19800 дальтон; поли-(γ-глутамил)-поли-L-глутамин (PGPG-37,400), со средней молекулярной массой 37 400 дальтон; поли-L-глутамат-паклитаксел-20% (PGA (32k)-РТХ-20), полученный из исходного полимера PGA-19,800 и содержащий паклитаксел в количестве 20% вес/вес; PGA-21-G-20, полученный из исходного полимера поли-(γ-глутамил)-поли-L-глутамина-19 800 и содержащий паклитаксел в количестве 20% вес/вес; и PGA-32-G-20, полученный из исходного полимера поли-(γ-глутамил)-поли-L-глутамина-37400 и содержащий паклитаксел в количестве 20% вес\вес.
Каждый полимер (5 мг) был добавлен в pH буфер (1 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 минут. Тогда смеси давали отстояться при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворимость наблюдали визуально и регистрировали в масштабе 1 к 10, где 1 нерастворимо, 5 - непрозрачная суспензия и 10 - прозрачный раствор. Результаты приведены в следующей Таблице1.
Пример 18а
Культура клеток и подготовка
Клетки B16F0 были взяты из АТСС (CRL-6322, АТСС American Туре Culture Collection, Rockville, MD) и выращивали в измененной Дульбекко среде Игла (DMEM) с 10% фетальной сывороткой и 100 ед/мл пенициллина. Клетки росли при 37°C в 5% CO2. Культуральную среду отделяли и сбрасывали. Клетки промывали Фосфатным Буферным Раствором Дульбекко (DPBS) с добавлением раствора Трипсин-этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (0.5 мл) и клетки исследовали под инвертированным микроскопом, убеждаясь, что они отходят. Дополнительно добавляли ростовую среду (от 6.0 до 8.0 мл) и клетки осторожно пептировали. Клеточную суспензию в определенном количестве переносили в новую культуральную питательную среду в чашке Петри. Клетки выращивали при 37°C в 5% СO2 в течение 24 часов перед дальнейшими экспериментами.
Пример 18b
Исследование клеточного усвоения in vitro
Красители PGA-97-A-Texas Red и Texas Red (TR) отдельно растворяли в DPBS. Оба раствора, содержащие краситель, добавляли к клеткам до конечной концентрации от 0.1 мкМ до 10 мкМ. Клетки со смесью инкубировали при 37°C в течение 8-24 часов, затем клетки трижды промывали DPBS. Обработанные клетки изучали под флуоресцентным микроскопом OLYMPUS, возбуждение и выделение измеряли при длине волны 591 и 612 нм, соответственно. Результаты показали, что клетки не усваивали краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red, но не из одного Texas Red.
Три сосуда с образцами содержали примерно одинаковое количество клеток меланомы B15F0, которые инкубировали с 1 мкМ PGA-97-A-Texas Red, и 10 мкМ только Texas Red соответственно, в течение 24 часов. Фотографировали клеточное усвоение in vitro каждого взятого сосуда с помощью камеры на системе флуоресцентного микроскопа Olympus. На фотографии образца с 1 мкМ PGA-97-A-Texas Red примерно 30% клеток были красными. На фотографии образца с 0.1 мкМ PGA-97-A-Texas Red примерно 10% клеток были красными. На фотографии образца с 10 мкМ только Texas Red 0% клеток были красными. Результаты показали, что клетки усваивают краситель из PGA-97-A-Texas Red, но не усваивают краситель из одного Texas Red. Полимерный конъюгат эффективен для внутриклеточной доставки лекарства.
Пример 18с
Клеточное усвоение было также подтверждено конфокальной микроскопией (Olympus FV1000). Клеточные ядра были окрашены Hoechst 33342 в течение 5-20 минут, промывали 2-3 раза DPBS и исследовали под сканирующим лазерным конфокальным микроскопом. Возбуждение и выделение Hoechst 33342 измеряли при длине волны 405 и 461 нм, соответственно. Texas Red (TR) был возбужден лазером при 543 нм и обнаруживался при 615 нм в условиях 5% CO2 при 37°C. Результаты показали, что краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red был усвоен клетками B16F0 после 24 часов воздействия. Texas Red из PGA-97-A-Texas Red был найден в цитоплазме и не усвоен ядрами.
Фотографии с помощью конфокальной микроскопии (Olympus FV100) показали усвоение клетками in vitro 1 мкМ PGA-97-A-Texas Red, где сравнивали усвоение цитоплазмой и усвоение ядрами. Фотографии показали, что PGA-97-A-Texas Red был усвоен клетками B16F0 после 24 часов взаимодействия. PGA-97-A-Texas Red был обнаружен в цитоплазме и не усвоен ядрами.
Пример 19.
Модель изогенной опухоли
Животные: nu/nu мыши, самки, 6-8 недель (22-25 г). Солитарная опухоль была вызвана инъекцией 2x105 мышиных клеток меланомы (B16F0) подкожно в правое бедро. Спустя 5-7 дней опухоль достигла 500 мм, краситель PGA-97-A-Texas Red или Texas Red был введен внутривенно в опухоль.
Пример 20.
Применение PGA-97-A-Texas Red или TR и криостанный срез
PGA-97-A-Texas Red или Texas Red отдельно растворяли в DFBS и фильтровали через 0.2 мкм фильтры перед тем, как применять животным. 100 мкл PGA-97-A-Texas Red (TR в конценрации 2.5%) или 0,1-10 мМ Texas Red вводили внутривенно в опухоль с использованием модели изогенной опухоли Примера 19. Опухоль разрезали, заливали оптимальной температурой для разрезания и замораживали жидким азотом. Делали криостанный срез (6-15 мкм) и фиксировали 4% формальдегидом с 0.03М сахарозой на льду на 10-30 мин. Разрезы промывали DFBS 2 раза, окрашивали Hoechst 33342 (1 мкг/мл) в течение 10 минут и снова промывали DFBS. Разрезы затем готовили к исследованию с флуоресцентной готовой средой (Dako-Cytomation) и покрывали покровным стеклом. Криостанный срез опухоли исследовали под сканирующим лазерным конфокальным микроскопом. Изображение показало, что краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red накапливается в опухолевых клетках in vivo через 24 часа после того, как применяли внутривенно PGA-97-A-Texas Red, но не накапливается с одним красителем Texas Red.
Фотографии криостанного поперечного среза опухолевой ткани in vivo показали, что PGA-97-A-Texas Red и один краситель Texas Red были усвоены. Для каждого были взяты три различных поперечных для набора шести изображений. Три фотографии различных поперечных срезов с красителем только Texas Red наблюдались как зеленые, оранжево-желтые и фактически черными. Три фотографии с различными поперечными срезами с PGA-97-A-Texas Red наблюдались как зеленые, оранжево-желтые и немного красных областей. Краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red был обнаружен в опухолевой ткани на одной из фотографий. С другой стороны, краситель Texas Red не был обнаружен в похожих фотографиях одного Техаs Red. Эти результаты показали, что краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red накапливается в опухолевых клетках in vivo через 24 часа после внутривенного применения PGA-97-A-Texas Red, но не накапливается с одним только Texas Red.
Кроме того, краситель Texas Red из PGA-97-A-Texas Red можно также увидеть в эндотелиальных клетках около кровеносного сосуда опухоли. Были сделаны дополнительные фотографии других поперечных срезов опухолевой ткани. Красный краситель наблюдался около кровеносных сосудов через 24 часа после внутривенного применения в хвостовую вену PGA-97-A-Texas Red. Результаты показали, что PGA-97-A-Texas Red может наблюдаться в эндотелиальных клетках около сосудов опухоли.
Пример 21
Исследование цитотоксичности МТТ in vitro
Описываемые здесь конъюгаты полимеров, содержащие паклитаксел, оценивали на воздействие на пролиферацию клеток меланомы B16F0 с различными концентрациями лекарственного средства. Исследование цитотоксичности МТТ было выполнено, как описано в Monks et al. JNCI 1991, 83, 757-766, которые здесь приведены в качестве ссылки во всей своей полноте. PGA-44A-20 был приготовлен как в Примере 10а, с поли-(γ-L-аспартил-глутамином), имеющим среднюю молекулярную массу 39,700 дальтон, на основе системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксела в полимере была 20%. PGA-97-А-20 был приготовлен, как в Примере 10, из поли-(γ-L-аспартил-глутамином), имеющим среднюю молекулярную массу 99,400 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксела в полимере была 20%. PGA(97k)-PTX-20 использовали как контрольный образец полимера и получали согласно литературному методу из поли-L-глутамиловой кислотой, имеющей молекулярную массу 49,000 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, процентная масса паклитаксела в полимере была 20% (See Li et al., "Complete Regression of Well-established tumors using a novel water soluble poly(L-glutamic acid)-паклитаксел conjugate." Cancer Research 1998, 58, 2404-2409). Результаты показаны на Фигуре 13. Уменьшение жизнеспособности клеток меланомы с увеличением концентрации лекарственного вещества показано на Фигуре 13. Эти результаты показали, что PGA-44-A-20 и PGA-97-A-20 являются эффективными противоопухолевыми агентами.
Пример 22
Исследование цитотоксичности МТТ in vitro
Конъюгат полимера, содержащий паклитаксел, сравнивали с контрольным полимером, не содержащим паклитаксел, и контролем Таксол без полимера, и наблюдали их влияние на пролиферацию клеток меланомы B16F0 при нескольких различных концентраций лекарственного средства. Исследование цитотоксичности МТТ описано в Monks et al. JNCI 1991, 83, 757-766. PGA-97-A-10 был приготовлен как в Примере 9 с поли-(γ-L-аспартил-глутамином), имеющим молекулярную массу 99,400 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, а процентное содержание паклитаксел в полимере было 10%. PGA (97k)-РТХ-10 использовали в качестве контрольного образца полимера, который приготовляли согласно литературным данным (Li et al., "Complete Regression of Well-established tumors using a novel water soluble poly(L-glutamic acid)-паклитаксел conjugate." Cancer Research 1998, 58, 2404-2409) с поли-L-глутамиловая кислотой, имеющей молекулярную массу 49,000 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксела в полимере 10%. Полимером, не содержащим паклитаксел, был поли-(γ-L-аспартил-глутамин) натриевая соль.
Результаты показаны на Фигуре 14. Натриевая соль полимера, не имеющая противоопухолевого лекарственного средства, обладает маленьким действием на жизнедеятельность клетки меланомы. PGA-97-A-10 сравнивали с положительным контролем полимера, содержащим противоопухолевое лекарственное средство. Как показано на Фигуре 14, PGA-97-А-10 действует как эффективный противоопухолевый агент.
Пример 23
Животные и Модели Опухолей для Фармакологических исследований
Голые мыши (6-7 недель жизни, весом 25-30, самки) приобретены в Charles River Lab (Willington, MA). Клеточная линия B16F0 была получена из АТСС (CRL-6322, АТСС American Type Culture Collection, Rockville, MD). Клетки B16F0 культивировались в DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 2 мкМ Глутамина, 1 мМ не-эссенциальных аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки B16F0, собранные из культуральной ткани, подсчитывали и ресуспендировали до концентрации 5×106 на мл. Использовали ТБ шприц 0.4 мл (общее количество 2×106 клеток), применяли для подкожной инъекции каждой мыши. Четыре опухоли привили животным в области правой лопатки, левой лопатки, правого бедра, правого бедра и левого бедра.
Пример 23а
При том значении, когда средний объем опухоли для целой популяции мышей из Примера 23 имеет 200-300 мм3 (диаметр 6-8 мм), каждая опухоль животного возникала, принимая однократно IV инъекции ударной дозы 3Н-Таксола (контроль) или PGA-44-А-19 через хвостовую вену.
PGA-44-А-19 был приготовлен, как в Примере 10с, с поли-(γ-L-аспартил-глутамином), имеющим среднюю молекулярную массу 39,700 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксела в полимере составляло 19%. Контролем для этого образца был Таксол. Доза свободного Н-Таксола (контроль) и PGA-44-А-19 составляла эквивалент паклитаксела 20 мг на кг. Для каждого лекарственного средства, группы по 4 мыши были анестезированы в разные моменты времени (каждая в час): 0 (настолько быстро насколько возможно после IV инъекции), 0.083, 0.25, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 48, 72, 96, 120 и 144. Собранные 0.5 мл крови взяты из сердца и орбитальной вены. Затем мышь убивали до прихода в себя из анестезии. Образец крови каждой мыши центрифугировали при 11,000 об/мин. Супернатант плазмы (0,2-0,3 мл) из образца крови собирали и переносили в новую пробирку. 0,1 мл Плазмы каждого образца был отдельно перенесен в новую 10-мл пробирку куда добавляли сцинтилляционную жидкость (5 мл). Содержание паклитаксела было анализировано с использованием сцинтилляционной жидкости LS6500 вычислительной системы (Beckman) и рассчитывали из стандартной кривой каждого образца. Результаты показаны на Фигуре 15. Концентрация паклитаксела PGA-44-А-19 сохраняется гораздо более длительный период времени. Эти результаты показали, что паклитаксел в PGA-44-А-19 имеет более длительный срок эффективности в циркулирующей крови по сравнению с одним Таксолом.
Пример 24.
При том значении, когда средний объем опухоли для целой популяции мышей из Примера 23 имеет 200-300 мм3 (диаметр 6-8 мм), каждая опухоль животного возникала, принимая однократно IV инъекции ударной дозы 3Н-Таксола (контроль) или PGA-44-А-19 через хвостовую вену.
PGA-44-А-19 был получен, как в Примере 10 с, из поли-(γ-L-аспартил-глутамина), имеющего среднюю молекулярную массу 39,700 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором, а процентное содержание паклитаксела в полимере 19%. Доза свободного 3Н-Таксол (контроль) и PGA-44-А-19 составляла эквивалент паклитаксела 20 мг на кг. Для других лекарственных средств группы по 4 мыши были анестезированы в разные моменты времени (каждая в час): 0 (настолько быстро, насколько возможно после IV инъекции), 0,083, 0,25, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, 48, 72, 96, 120 и 144. Опухоли из двух бедер и двух лопаток собраны раздельно. Затем мышь убивали до прихода в себя из анестезии. Приблизительно 80-180 мг от каждой опухоли помещали в сцинтилляционную пробирку и опухоль была поглощена Soluene (тканевой растворитель) (1 мл). Затем 0,1 мл усвоенной ткани перенесли в 10-мл пробирку и смешали с сцинтилляционной жидкостью (5 мл) в пробирке. Содержание паклитаксела было проанализировано с помощью сцинтилляционной жидкости LS6500 расчетной системы (Beckman) и рассчитано из стандартной кривой каждого образца. PGA-44-А-19 был сравнен с контролем Таксол. Результаты показаны на Фигуре 16. Паклитаксел PGA-44-А-19 накапливался в опухоли и сохранялся более долгий период времени. Эти результаты определили, что паклитаксел с PGA-44-А-19 лучше накапливается в опухоли по сравнению с одним Таксолом.
Пример 25
Животные и Модели Опухолей для исследования эффективности in vivo
Голые мыши (6-8 недель жизни, весом 21-25 г, самцы) были получены в Charles River Lab (Willington, MA). Стабильные клетки B16F0 поддерживались в культуре клеток в DMEM, дополнительно содержащей 10% Бычьей Сыворотки и 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки разделяли 48 часов перед засевом, чтобы они были в экспоненциальной фазе роста после их сбора. Клетки были собраны из культуральной ткани с помощью трипсин-ЭДТА и посчитаны на гемоцитометре в присутствии трипанового синего. Клетки были суспенизированы при концентрации 5×106 на мл в среде DMEM без сыворотки. Суспензию клеток опухоли прививали с помощью инсулинового шприца 1 сс в концентрации 5×106 на мл через лопатку и через бедро, вводя 0.1 мл суспензии опухолевых клеток (4 области/мышь).
В день прививания опухоли мышей одну за другой помещали в одну из 6 групп и сажали по 3 мыши в клетку с общим числом 12. Каждой мыши прокалывали под анестезией ухо во время прививания опухоли, чтобы однозначно индетифицировать в ходе эксперимента. Каждая клетка была помечена лекарственным средством, дозой лекарственного средства, применяемого животным и числом содержащихся животных.
Пример 25а
Измеряли токсическое снижение веса при максимальной толерантной дозе (МТД) полимеров, полученных в соответствии с Примерами 11а-11с. МТД определялась тогда, как доза производила максимум 15% потери веса тела за 2 недели. PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20 приготавливали, как раскрыто в Примере 11с и 11b, соответственно из начальных полимеров поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющих молекулярную массу 19,800 и 37,400 дальтон, соответственно, на основе системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксел в каждом полимере было 20%. PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20 растворяли в солевом растворе 50 мг на мл. Контрольным противоопухолевым лекарственным средством для этого образца был Abraxane, который согласован FDA как противоопухолевое лекарственное средство. В качестве негативного контроля был использован солевой раствор, не содержащий противоопухолевого лекарственного средства. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали на основании веса тела каждого животного. Первая доза лекарственно средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3 (размер опухоли был предположен из формулы (w2×l)/2, где l это самый большой диаметр опухоли, a w - диаметр, перпендикулярный самому большому диаметру, измеренному в миллиметрах). Мыши получали 2 дозы лекарственного средства в последующие два дня, вводимой через хвостовую вену вместе с анестезией. Основной раствор готовили свежим в день инъекции. Основной раствор лекарственного средства набирали 1 сс шприцом и вводили внутривенно. Мыши взвешивались до примерно 0,1 г. Голым nu/nu мышам путем инъекции вводили как PGA-32-G-20 мг/кг в дозе 150 мг/кг так и PGA-32-G-20 в дозе 150 мг/кг по сравнению с Abraxane в дозе 100 мг/кг эквивалента паклитаксела. Изменение веса тела (%) при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дни). Результаты показаны на Фигуре 17. PGA-21-G-20 показал незначительное снижение веса тела при очень больших дозах. PGA-32-G-20 показал снижение веса по сравнению с Abraxane при более высоких дозах. Эти результаты показывают, что предпочтительные полимеры настоящего изобретения, конъюгированные с противоопухолевым лекарственным средством, являются менее токсичными для мышей.
Пример 26
Исследование эффективности in vivo
Измеряли противоопухолевый эффект PGA-21-G-20, PGA-32-G-20 и Abraxane в максимальной толерантной дозе (МТД) на опухоли меланомы B16F0-EGF у голой мыши, как описано в Примере 25 во времени, с солевым раствором в качестве негативного контроля. PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20 разводили 50 мг на мл. Контрольным противоопухолевым лекарственным средством для этого образца был Abraxane, согласованный FDA как противоопухолевое лекарственное средство. Солевой раствор использовали в качестве другого контроля без противоопухолевого лекарственного средства. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали в зависимости от веса тела каждого животного. Первая доза лекарственного средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3. Мыши получали 2 дозы лекарственного средства в последующие два дня, вводимого через хвостовую вену вместе с анестезией. Основной раствор готовили свежим в день инъекции. Основной раствор лекарственного средства набирали 1 сс шприцом и вводили внутривенно. Размер опухоли измеряли до приблизительно 0.1 мм. Голым мышам вводили более высокие количества как PGA-21-G-20 в дозе 175 мг/кг, так и PGA-32-G-20 в дозе 150 мг/кг по сравнению с Abraxane контролем в дозе 100 мг/кг эквивалента паклитаксела. Изменение размера опухоли при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дней). Результаты показаны на Фигуре 18. Оба PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20 значительно ингибируют опухолевый рост. Эти результаты показали, что предпочтительные полимеры представленного изобретения, конъюгированные с противоопухолевым лекарственным средством, являются эффективными противораковыми агентами.
Пример 27
Измеряли токсическое снижение веса при МТД полимера, полученного в соответствии с Примером 11. PGA-97-G-20 был приготовлен по методу, описанному в Примере 11. Исходным материалом был поли-(γ-L-глутамил-глутамин) с примерной молекулярной массой 110,800 дальтон на основании системы Heleos с MALS детектором. Процентное содержание паклитаксела в полимере было 20%. PGA-97-G-20 разводили в солевом растворе 50 мг на мл. Контролем противоопухолевого лекарственного средства для этого образца был Таксол и Abraxane, одобренный FDA как противоопухолевое лекарственное средство. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали в зависимости от веса тела каждого животного. Первая доза лекарственного средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3. Мыши получали 2 дозу лекарственного средства в последующие два дня, вводимую через хвостовую вену вместе с анестезией. Основной раствор готовили свежим в день инъекции. Основной раствор лекарственного средства набирали 1 сс шприцом и вводили внутривенно. Мышей взвешивали примерно до 0,1 г. Голым nu/nu мышам вводили более высокие количества PGA-97-G-20 (60 мг/кг) по сравнению с Abraxane (мг/кг) и Таксолом (50 мг/кг) как их эквивалента паклитакселу. Изменение веса тела (%) при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дни). Результаты показаны на Фигуре 19. Как показано на Фигуре 19, PGA-97-G-20 показал сравнимое уменьшение веса тела по сравнению с контролем при более высокой дозировке. Эти результаты показали, что предпочтительные полимеры настоящего изобретения, конъюгированные с противоопухолевыми средствами, имеют сравнимую токсичность по отношению к клинически одобренным лекарственным средствам.
Пример 28
Исследование эффективности in vivo
Измеряли противоопухолевый эффект PGA-97-G-20, Таксола и Abraxane при максимальной толерантной дозе (МТД) на опухоли меланомы B16F0-EGF у голой nu/nu мыши во времени с солевым раствором в качестве негативного контроля. PGA-97-G-20 разводили в солевом растворе 50 мг на мл. Контрольным противоопухолевым лекарственным средством для этого образца были Таксол и Abraxane, одобренные FDA как противоопухолевые лекарственные средства. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали по весу тела каждого животного. Первая доза лекарственно средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3. Мыши получали 2 дозу лекарственного средства, вводимого через IV хвостовую вену без анестезии на следующий день. Исходный раствор готовили свежим в день инъекции. Исходный раствор лекарственного средства набирали 1 сс шприцом и вводили внутривенно. Размер опухоли измеряли до приблизительно 0,1 мм. Голым nu/nu мышам вводили более высокие количества PGA-97-G-20 в дозе 60 мг/кг по сравнению с Abraxane в дозе 100 мг/кг и Таксола 50 мг/кг, как эквивалентов паклитаксела. Изменение размера опухоли при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дни). Результаты показаны на Фигуре 20. Как показано на Фигуре 20, PGA-97-G-20 оказывает существенный эффект на опухолевый рост и показывает лучшие результаты, чем Таксол и Abraxane. Эти результаты показали, что предпочтительные полимеры заявленного изобретения, конъюгированные с противоопухолевым лекарственным средством, являются эффективными противоопухолевыми агентами.
Пример 29.
Измеряли токсическое снижение веса при максимальной толерантной дозе конъюгатов полимера, содержащих паклитаксел, по сравнению с полиглутамиловой кислотой, конъюгированной с паклитакселом. PGA-32-G-20 был приготовлен по методу, описанному в Примере 11b. Исходным материалом был полимер поли-(γ-L-глутамил-глутамин) с приблизительной молекулярной массой 37,400 дальтон на основании системы Heleos с MALS детектором, процентное содержание паклитаксела в каждом полимере было 20%. PGA-32-G-20 сравнивали с контрольной полиглутамиловой кислотой с молекулярной массой 19,450 дальтон (на основании системы Heleos с MALS), конъюгированной с паклитакселом, при условии процентного содержания паклитаксела в полимере 20% (PGA(32k)-PTX-20). Солевой раствор был использован как основной контроль с не противоопухолевым лекарственным средством. Оба PGA-32-G-20 и PGA(32k)-PTX-20 растворяли в солевом растворе 50 мг на мл. Солевой раствор был использован как контроль с не противоопухолевым лекарственным средством. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали на основании веса тела каждого животного. Первая доза лекарственно средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3. Мыши получали 2 дозу лекарственного средства, вводимую через IV хвостовую вену без анестезии на следующий день. Исходный раствор готовили непосредственно в день инъекции. Исходный раствор лекарственного средства набирали 1 сс шприцом и вводили внутривенно. Мышей взвешивали примерно до 0.1 г. Голой nu/nu мыши вводили более высокие количества PGA-32-G-20 в дозе 125 мг/кг по сравнению с PGA(32k)-PTX-20 в дозе 100 мг/кг эквивалента паклитаксела. Изменение веса тела (%) при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дни). Результаты приведены на Фигуре 21. PGA-32-G-20 показал сравнимую потерю веса по отношению к контролю при более высокой дозе. Эти результаты показывают, что предпочтительные полимеры настоящего изобретения, конъюгированные с противоопухолевым лекарственным средством, имеют сравнимую токсичность с исследованными лекарствами.
Пример 30
Исследование эффективности in vivo
Противоопухолевый эффект PGA-32-G-20 и PGA(32k)-PTX-20 максимальной толерантной дозы (МТД) на опухоль меланомы B16F0-EGF у голой nu/nu мыши измеряли во времени с солевым раствором в качестве негативного контроля. Оба PGA-32-G-20 и PGA(32k)-PTX-20 разводили в солевом растворе 50 мг на мл. Действующую дозу введенного лекарственного вещества устанавливали на основании веса тела каждого животного. Первая доза лекарственно средства была дана мыши, когда средняя величина опухоли целой популяции мышей достигала от 15 до 50 мм3. Мыши получали 2 дозу лекарственного средства, вводимого через IV хвостовую вену без анестезии, на следующий день. Исходный раствор готовили непосредственно в день инъекции. Исходный раствор лекарственного средства втягивают 1 сс шприцом и вводят внутривенно. Мышей взвешивали примерно до 0.1 г. Голым nu/nu мышам вводили более высокие количества PGA-32G-20 в дозе 125 мг/кг по сравнению PGA(32k)-PTX-20 в дозе 100 мг/кг эквивалент паклитаксела. Размер опухоли измеряли до приблизительно 0.1 мм. Изменение размера опухоли при лечении каждым лекарственным средством наблюдали независимо друг от друга и регистрировали во времени (дни). Результаты приведены на Фигуре 22. PGA-32-G-20 оказывает существенный эффект на опухолевый рост и показывает лучшие результаты, чем PGA(32k)-PTX-20. Эти результаты показали, что предпочтительные полимеры заявленного изобретения, конъюгированные с противоопухолевым лекарственным средством, являются эффективными противоопухолевыми агентами.
Пример 31
Полимерные конъюгаты были исследованы для установления скорости высвобождения паклитаксела в соответствии с различными выбранными молекулярными массами полимеров. PGA-21-G-20, PGA-32-G-20, PGA-97-G-20 и контроль PGA(32k)-PTX-20 помещали в фосфатные буферы в концентрации 2 мг на мг и измеряли скорость высвобождения. Раствор конъюгата полимер-паклитаксел инкубировали при 37°C. В различные моменты времени брали аликвоты по 50 мкл и замораживали. Затем все аликвоты анализировали с помощью LS-MS. Измеряли сумму участков пиков профиля высвобождения лекарственного средства с помощью ВЭЖХ. Количество вывобожденного паклитаксела рассчитывали из стандартной кривой. Результаты приведены на Фигуре 23, где показано, что при увеличении молекулярного веса полимерных конъюгатов, уменьшается процент высвобождения паклитаксела. Эти результаты показывают, что скорость высвобождения паклитаксела может контролироваться выбором различных молекулярных масс для полимера.
Пример 32
Животные и Модели Опухоли для Фармакокинетических исследований
Голые (безтимусные) мыши (6-8 недель жизни, весом 25-30 г, самки) были получены в Charles River Lab (Willington, MA). Клеточная линия B16F0 была взята из АТСС (CRL-6322, АТСС American Type Culture Collection, Rockville, MD). Клетки B16F0 культивировали в DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 2 мкМ Глутамина, 1 мМ не-эссенциальных аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки B16F0, собранные из культуральной ткани, подсчитывали и ресуспендировали до концентрации 5×106 на мл. Используя ТБ шприц вводили 0.4 мл (общее количество 2×106 клеток) путем подкожной инъекции каждой мыши. Четыре опухоли привили животным в области правой лопатки, левой лопатки, правого бедра и левого бедра.
Пример 32а
Для определения концентрации паклитаксела в плазме во времени тестировали различные конъюгированные с лекарственным средством полимеры против контроля Таксола. На стадии, когда средний размер опухоли всей популяции мышей из Примера 32 имел размер 200-300 мм (6-8 мм в диаметре), каждое животное с опухолью получало однократную IV болюсную инъекцию ударной дозы 3Н-Таксола (контроль), PGA-21-A-19, PGA-32-А-19, PGA-97-A-24 через хвостовую вену.
PGA-21-G-19 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 19,800 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 19%. PGA-32-G-19 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 37,400 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 19%. PGA-97-G-24 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 110,800 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 24%.
Доза, не содержащая 3Н-Таксола (контроль), PGA-21-A-19, PGA-32-А-19, PGA-97-A-24 составляла 20 мг эквивалентов паклитаксела на кг. Для каждого лекарственного средства группы из 4 мышей анестезировали в различные моменты времени (каждую в час): 1.0, 2.0, 4.0 и 24. Собранные 0.5 мл крови были взяты из сердца и орбитальной вены и были помещены в гепаринизированную пробирку. Затем мышей убивали до прихода в себя от анестезии. Образцы крови каждой мыши центрифугировали при 11,000 об/мин. Супернатант плазмы (0.2-0.3 мл) из образцов крови собирали и переносили в новые пробирки. 0.1 мл плазмы каждого образца отдельно переносили в новую 10-мл пробирку и добавляли в нее раствор сцинтилляционной жидкости (5 мл). Содержание паклитаксела исследовали с помощью сцинтилляционной жидкости LS6500 измерительной системы и рассчитывали из стандартной кривой каждого образца. Результаты показаны на Фигуре 24. Эти результаты показывают, что паклитаксел в предпочтительных полимерных конъюгатах настоящего изобретения имеет более длительную циркуляцию в плазме по сравнению с Таксолом.
Пример 33
Для определения концентрации паклитаксела в опухоли во времени тестировали различные конъюгированные с лекарственным средством полимеры против контроля Таксола. На стадии, когда средний размер опухоли всей популяции мышей из Примера 32 имел размер 200-300 мм3 (6-8 мм в диаметре), каждое животное с опухолью получало однократную IV болюсную инъекцию ударной дозы 3Н-Таксола (контроль), PGA-21-A-19, PGA-32-А-19, PGA-97-A-24 через хвостовую вену.
PGA-21-G-19 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 19,800 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 19%. PGA-32-G-19 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 37,400 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 19%. PGA-97-G-24 был приготовлен из полимера поли-(γ-L-глутамил-глутамина), имеющего молекулярную массу 110,800 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере было 24%.
Доза, не содержащая 3Н-Таксол (контроль), PGA-21-A-19, PGA-32-A-19, PGA-97-A-24, составляла 20 мг эквивалентов паклитаксела на кг. Для каждого лекарственного средства группы из 4 мышей анестезировали в различные моменты времени (каждую в час): 1.0, 2.0, 4.0 и 24. Опухоли из двух бедер и двух лопаток были собраны по отдельности. Затем мышей убивали до прихода в себя от анестезии. Приблизительно 80-180 мг каждой опухоли помещали в сцинтилляционный флакон и опухоли усваивались Solune (тканевой растворитель) (1 мл). Затем 0.1 мл усвоенной ткани переносили в 10 мл пробирку и добавляли жидкий сцинтилляционный коктейль (5 мл). Процентное содержание паклитаксела анализировали с использованием сцинтилляционного раствора LS6500 измерительной системы (Beckman) и рассчитывали из стандартной кривой каждого образца. Результаты показаны на Фигуре 25. Эти результаты показали, что паклитаксел лекарственного средства в предпочтительных полимерных конъюгатах заявленного изобретения имеет большую концентрацию в опухоли за курс лечения по сравнению с Таксолом.
Пример 34
Животные и Модели Опухоли
Голые (бестимусные) мыши (6-7 недель жизни, весом 25-30 г, самцы) приобретены в Charles River Lab (Willington, MA). Клеточная линия B16F0 была получена из АТСС (CRL-6322, АТСС American Type Culture Collection, Rockville, МЕ)). Клетки B16F0 культивировались в DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 2 мкМ Глутамина, 1 мМ не-эссенциальных аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки B16F0, собранные из культуральной ткани, подсчитывали и ресуспендировали до концентрации 5×106 на мл. Используя ТБ шприц, каждой мыши вводили 0.2 мл (общее количество 1×106 клеток) путем подкожной инъекции. Одна опухоль была привита на правом бедре животного. Область введения опухоли сбривали, чтобы облегчить измерение опухоли во время ее роста.
Пример 35
Магнитно-резонансная визуализация опухолевого накопления
Изображения мышей сделаны на сканере GE 3Т MR до и после контрастирования. Параметры изображения ТЕ следующие: minful, TR=250 ms, FOV:8 и 24 частей/общего и толщина коронарного среза 0.1 мм. PGA-97-A-DTPA-Gd(III) был приготовлен, как в примере 7-8, из поли-(γ-L-аспартил-глутамина), имеющего среднюю молекулярную массу 99,400 дальтон на основе системы Heleos с MALS детектором. Контрольным материалом для этого примера был Omniscan-Gd(III)-ДTПA-BMA (0.1 ммоль Gd(III)/кг). Доза вводимого PGA-97-ДTПA-Gd(III) была 0.1 ммоль Gd(III)/кг. Доза вводимого Omniscan™ была 0.1 ммоль Gd(III)/кг. Два лекарственных препарата вводили в хвостовую вену анестезированной мыши и получали изображения до инъекции и от 6 минут до 4 часов после инъекции контрастных агентов. Результаты MRI показаны на Фигуре 26. Как показано на Фигуре 26, количество хелата PGA-97A-DTPA-Gd(III), накопившегося в опухолевой ткани, больше, чем количество имеющего небольшие молекулы Omniscan-Gd(III). Эти результаты показывают, что хелаты PGA-97A-ДТПA-Gd(III) обладают повышенной специфичностью и удерживанием.
Пример 36
Исследование формирования наночастиц
Различные растворы (отфильтровыванные через 0.2 мкм фильтры) добавляли в поли-(γ-L-аспартил-глутамин), имеющий молекулярную массу 99,400 дальтон) по 1 мг/мл. Все растворы гомогенно растворяли. Размеры частиц, полидисперстность и индекс исходного уровня измеряли светорассеиванием на ZatalPals (Brookhaven Instrument Corporation). Результаты приведены в Таблице 2. Вода MilliQ, означает воду, которая была отфильтрована через очистельную систему с 0,2 мкм фильтрами.
Таблица 2 | |||
Формирование наночастиц полиглутамат-аспарагиновая кислота | |||
Средний диаметр | Полидисперстность | Индекс исходного уровня | |
Вода MilliQ | 244.8 нм | 0.264 | 9.6 |
Вода MilliQ (0,1 мг/мл) | 198.0 нм | 0.176 | 8.6 |
Вода MilliQ (0.1 М) | 169.4 нм | 0.336 | 10.0 |
NaNO3) | |||
PBS (pH 7.4) | 138.8 нм | 0.345 | 7.8 |
PBS (pH 5.0) | 141.0 нм | 0.325 | 9.9 |
Пример 37
Формирование наночастиц PGA-97-A-10.
PGA-97-A-10 расворяли в деионизированной воде при различных концентрациях. Размеры частиц, полидисперстность и индекс исходного уровня измеряли светорассеиванием на ZatalPals (Brookhaven Instrument Corporation). Результаты приведены в Таблице 3.
Таблица 3 | |||
Формирование наночастиц PGA-97-A-10 в деионизированной воде | |||
Конц. (мг/мл) | Размер (нм) | Полидисперстность | Индекс исходного уровня |
722 | 438.9 | 0.133 | 9.7 |
289 | 379.0 | 0.169 | 8.8 |
100 | 357.5 | 0.226 | 9.1 |
50 | 309.4 | 0.215 | 9.5 |
10 | 209.6 | 0.220 | 9.3 |
5 | 194.9 | 0.208 | 8.1 |
1 | 178.0 | 0.172 | 7.4 |
0.5 | N/A | 0.122 | 0 |
Пример 38
Электронно-микроскопическое изображение поверхности излома образца конъюгата полимер-лекарственное средство было взято из Nano Analytical Laboratory (San Francisco, СА). Полимером был PGA-44-A-19, полученный из поли-(g-L-аспартил-глутамина), имеющего молекулярную массу 39,700 дальтон и процентное содержание паклитаксела в полимере 20%. Он был приготовлен в концентрации 0,1 мг/мл в солевом растворе после обработки ультразвуком (~5 мин). После этого его завернули в пленку и сразу же послали в фирму (около одного дня в пути). По прибыти хранили при 4°C. Полимер помещали в водный солевой раствор для определения образования наночастиц. Воспроизведение электоромикроскопического изображения показано на Фигуре 27. На изображении можно увидеть наночастицы выбранного лекарства, конъюгированного с полимером настоящего изобретения, образовавшиеся при помещении полимерного конъюгата в солевой раствор.
Пример 39
Частицы лекарства, конъюгированного с полимером, исследовали на стабильность при различных концентрациях лекарственных средств. PGA-44-А-20 и PGA-97-A-20 были сформированы в частицы при различных концентрациях лекарственного средства и измеряли размеры частиц. Результаты показаны на Фигуре 28. Частицы оставались в диапазоне наночастиц и были стабильными даже при повышенной концентрации лекарственного средства. Эти результаты показывают, что стабильные наночастицы могут формироваться при различных концентрациях лекарственного средства.
Пример 40
Частицы конъюгата полимер-лекарственное средство исследовали на стабильность при различных концентрациях лекарственных средств. PGA-21-G-20 и PGA-32-G-20 были сформированы в частицы при различных концентрациях лекарственного средства и измеряли размеры частиц. Результаты показаны на Фигуре 28. Частицы оставались в диапазоне наночастиц и были стабильными даже при повышенной концентрации лекарственного средства. Эти результаты показывают, что стабильные наночастицы могут формироваться при различных концентрациях лекарственного средства.
Специалисту будет понятно, что могут существовать разные варианты настоящего изобретения без выхода за рамки настоящего изобретения. Затем, специалисту понятно, что примеры настоящего изобретения только иллюстрируют изобретение и не предполагают ограничения его объема.
Claims (53)
1. Полимерный конъюгат, включающий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (II):
где каждый n независимо равен 1 или 2;
А1 представляет кислород или NR5, где R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый А2 представляет кислород;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, аммония или щелочного металла;
R1 и R2 независимо выбран из С1-10алкила, С6-20арила, аммония, щелочного металла или агента, представляющего собой противораковое средство, выбранное из группы таксана, камптотецина или доксорубицина, агент оптической визуализации, выбранный из акридинового, кумаринового, родаминового, ксантенового, цианинового или пиренового красителя, агент для магнитно-резонансной визуализации формулы
полидентатный лиганд формулы
и линкера, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и линкера, агента или агента и линкера;
где линкер выбирают из группы, состоящей из амина, амида, простого эфира, сложного эфира, гидроксила, карбонила, тиола, алкила, алкоксила, арила, (C1-6алкила), гетероарила и гетероарила(С1-6алкила);
где агент выбирают из группы, состоящей из противоракового средства, агента оптической визуализации и агента магнитно-резонансной визуализации;
где, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет собой полидентатный лиганд и линкер, предшественник полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и линкер, агент или агент и линкер;
где полидентатный лиганд представляет собой
где каждый R7 независимо выбран из водорода, аммония или щелочного металла, или предшественник полидентатного лиганда формулы
при условии, что, по крайней мере, один из R1 и R2 представляют собой указанный агент, который может быть конъюгирован с полимером непосредственно или посредством линкерной группы, которая включает амин, амид, простой эфир, сложный эфир, карбонил, алкил, С6-арильную группу, С6-арил-С1-6-алкильную группу или гетероалкильную группу;
где полимерный конъюгат включает агент в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50% (вес./вес.), считая на массовое отношение агента к полимерному конъюгату;
где количество агента, процент повторяющихся звеньев формулы (I) и процент повторяющихся звеньев формулы (II) выбирают таким образом, чтобы обеспечить полимерному конъюгату растворимость, которая больше растворимости сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента, при этом раствор полимерного конъюгата, включающий, по крайней мере, 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0,9 вес.%, водном NaCl, при 22°C имеют большую оптическую прозрачность при более широком диапазоне pH, чем сопоставимый раствор конъюгата полиглутаминовой кислоты.
где каждый n независимо равен 1 или 2;
А1 представляет кислород или NR5, где R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый А2 представляет кислород;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, аммония или щелочного металла;
R1 и R2 независимо выбран из С1-10алкила, С6-20арила, аммония, щелочного металла или агента, представляющего собой противораковое средство, выбранное из группы таксана, камптотецина или доксорубицина, агент оптической визуализации, выбранный из акридинового, кумаринового, родаминового, ксантенового, цианинового или пиренового красителя, агент для магнитно-резонансной визуализации формулы
полидентатный лиганд формулы
и линкера, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и линкера, агента или агента и линкера;
где линкер выбирают из группы, состоящей из амина, амида, простого эфира, сложного эфира, гидроксила, карбонила, тиола, алкила, алкоксила, арила, (C1-6алкила), гетероарила и гетероарила(С1-6алкила);
где агент выбирают из группы, состоящей из противоракового средства, агента оптической визуализации и агента магнитно-резонансной визуализации;
где, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет собой полидентатный лиганд и линкер, предшественник полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и линкер, агент или агент и линкер;
где полидентатный лиганд представляет собой
где каждый R7 независимо выбран из водорода, аммония или щелочного металла, или предшественник полидентатного лиганда формулы
при условии, что, по крайней мере, один из R1 и R2 представляют собой указанный агент, который может быть конъюгирован с полимером непосредственно или посредством линкерной группы, которая включает амин, амид, простой эфир, сложный эфир, карбонил, алкил, С6-арильную группу, С6-арил-С1-6-алкильную группу или гетероалкильную группу;
где полимерный конъюгат включает агент в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50% (вес./вес.), считая на массовое отношение агента к полимерному конъюгату;
где количество агента, процент повторяющихся звеньев формулы (I) и процент повторяющихся звеньев формулы (II) выбирают таким образом, чтобы обеспечить полимерному конъюгату растворимость, которая больше растворимости сопоставимого конъюгата полиглутаминовой кислоты, включающего по существу то же самое количество агента, при этом раствор полимерного конъюгата, включающий, по крайней мере, 5 мг/мл полимерного конъюгата в 0,9 вес.%, водном NaCl, при 22°C имеют большую оптическую прозрачность при более широком диапазоне pH, чем сопоставимый раствор конъюгата полиглутаминовой кислоты.
3. Полимерный конъюгат по п.1, где весовое процентное содержание агента составляет от 5% до 40% (вес./вес.), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
4. Полимерный конъюгат по п.1, где весовое процентное содержание агента составляет от 10% до 30% (вес./вес.), считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
5. Полимерный конъюгат по п.1, где, по крайней мере, один из R1 и R2 является агентом оптической визуализации, конъюгированным с полимером непосредственно или посредством линкерной группы.
6. Полимерный конъюгат по п.1, где, по крайней мере, один из R1 и R2 является противораковым средством, конъюгированным с полимером непосредственно или посредством линкерной группы.
7. Полимерный конъюгат по п.6, где противораковое средство выбрано из группы таксана и представляет собой паклитаксел и докситаксел.
8. Полимерный конъюгат по п.7, где паклитаксел конъюгирован с повторяющимся звеном формулы (I) по атому кислорода, связанному с С2'-углеродом паклитаксела.
9. Полимерный конъюгат по п.7, где паклитаксел конъюгирован с повторяющимся звеном формулы (I) по атому кислорода, связанному с С7-углеродом паклитаксела.
10. Полимерный конъюгат по п.7, где таксан является паклитакселом в количестве, равном 20% (вес./вес.) считая на массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
11. Полимерный конъюгат по п.1, где R1 является противораковым средством, конъюгированным с полимером непосредственно или посредством линкерной группы, а R2, R3 и R4 являются щелочными металлами.
12. Полимерный конъюгат по п.1, где, по крайней мере, один из R1 или R2 является агентом магнитно-резонансной визуализации, конъюгированным с полимером непосредственно или посредством линкерной группы.
13. Полимерный конъюгат по п.12, где агент магнитно-резонансной визуализации составляет 7% (вес./вес.), считая массовое соотношение агента к полимерному конъюгату.
14. Полимерный конъюгат по п.1, где R1 является агентом магнитно-резонансной визуализации, а R2, R3, R4 являются щелочными металлами.
17. Полимерный конъюгат по п.1, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 30 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II).
18. Полимерный конъюгат по п.1, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 20 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II).
19. Полимерный конъюгат по п.1, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 10 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I) и (II).
20. Полимерный конъюгат по п.2, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 30 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
21. Полимерный конъюгат по п.2, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 20 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
22. Полимерный конъюгат по п.1, где полимерный конъюгат включает от 1 мол.% до 10 мол.% повторяющихся звеньев формулы (I), считая на общее число молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
23. Полимерный конъюгат по п.1, где щелочной металл представляет собой натрий.
24. Полимерный конъюгат по п.1, растворимый в диапазоне pH приблизительно 3.
25. Полимерный конъюгат по п.1, растворимый в диапазоне pH приблизительно 8.
26. Полимерный конъюгат по п.1, растворимый в диапазоне pH приблизительно 9.
27. Полимерный конъюгат по п.1, растворимый при значениях pH от 2 до 5.
28. Полимерный конъюгат по п.1 с растворимостью 10 мг/мл.
29. Полимерный конъюгат по п.1 с растворимостью 25 мг/мл.
30. Полимерный конъюгат по п.1 с растворимостью 100 мг/мл.
31. Полимерный конъюгат по п.1 с растворимостью 150 мг/мл.
32. Полимерный конъюгат по п.1, где каждый n равен 2; каждый А1 и А2 является кислородом; один из R1 и R2 является пакситакселом, а другой является щелочным металлом; каждый из R3 и R4 является либо водородом, либо щелочным металлом, и где полимерный конъюгат содержит количество агента от 5% до 40% (вес./вес.), считая массовое соотношение агента к полимерному конъюгату, где количество повторяющихся звеньев формулы (I) и количество повторяющихся звеньев формулы (II) находятся в соотношении от 100 до 2000.
33. Полимерный конъюгат по п.32, где один из R1 и R2 является паклитакселом, а другой из R1 и R2 является щелочным металлом.
34. Способ получения полимерного конъюгата по п.1, включающий реакцию в подходящем полярном растворителе полимерного реагента, включающего звенья формулы (IV):
где каждый n независимо равен 1 или 2, А3 является кислородом, R7 и R8 каждый независимо выбирают из водорода, аммония и щелочного металла, с, по крайней мере, одним из агентов, охарактеризованных в п.1, в присутствии агента сочетания, выбранного из 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, 1,3-дициклогексил карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазола, N,N'-дисукцинимидил карбоната, N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаммоний гексафторфосфат N-оксида, 2-[(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата, 2-[(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата, бензотриазол-1-ил-окситрис-пирролидин-фосфоний гексафторфосфата, бромтриспирролидинфосфоний гексафтор-фосфата, 2-[(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний тетрафторбората и бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)-фосфоний гексафторфосфата.
где каждый n независимо равен 1 или 2, А3 является кислородом, R7 и R8 каждый независимо выбирают из водорода, аммония и щелочного металла, с, по крайней мере, одним из агентов, охарактеризованных в п.1, в присутствии агента сочетания, выбранного из 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, 1,3-дициклогексил карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазола, N,N'-дисукцинимидил карбоната, N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаммоний гексафторфосфат N-оксида, 2-[(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата, 2-[(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфата, бензотриазол-1-ил-окситрис-пирролидин-фосфоний гексафторфосфата, бромтриспирролидинфосфоний гексафтор-фосфата, 2-[(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний тетрафторбората и бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)-фосфоний гексафторфосфата.
36. Способ по п.34, где вступающий в реакцию агент включает группы гидроксила и амина.
37. Способ по п.34, где вступающий в реакцию агент является противораковым средством.
38. Способ по п.34, где вступающий в реакцию агент является агентом оптической визуализации.
39. Способ по п.34, где вступающий в реакцию агент является агентом магнитно-резонансной визуализации.
40. Способ по п.37, где вступающий в реакцию агент является паклитакселом или доцетакселом.
41. Способ по п.40, где паклитаксел является конъюгантом по отношению к повторяющемуся звену формулы (I) по атому кислорода, связанному с С2'-углеродом паклитаксела.
42. Способ по п.40, где паклитаксел является конъюгантом по отношению к повторяющемуся звену формулы (I) по атому кислорода, связанному с С7-углеродом паклитаксела.
43. Способ по п.34, где растворитель выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метил-2-пиридон и N,N-диметилацетамида.
44. Способ по п.34, полимерный реагент растворяют в присутствии катализатора.
45. Способ по п.44, где катализатор представляет собой 4-диметил-аминопиридин.
46. Фармацевтическая композиция, используемая для диагностики раковых заболеваний, включающая полимерный конъюгат по п.1 и, по крайней мере, один выбранный из фармацевтически приемлемого эксципиент, носитель и разбавитель.
47. Фармацевтическая композиция, используемая для лечения раковых заболеваний, включающая полимерный конъюгат по п.1 и, по крайней мере, один выбранный из фармацевтически приемлемого эксципиент, носитель и разбавитель.
48. Способ лечения раковых заболеваний, включающий введение млекопитающему эффективного количества полимерного конъюгата по п.1, включающего противораковое средство.
49. Способ по п.48, где раковым заболеванием является меланома.
50. Способ по п.48, где полимер включен в форме инъекций.
51. Способ диагностики ракового заболевания, включающий введение млекопитающему эффективного количества полимерного конъюгата по п.1, включающего агент магнитно-резонансной визуализации.
52. Способ по п.51, где раковым заболеванием является меланома.
53. Способ по п.51, где полимер используется в виде инъекций.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74229105P | 2005-12-05 | 2005-12-05 | |
US60/742,291 | 2005-12-05 | ||
US75791706P | 2006-01-10 | 2006-01-10 | |
US60/757,917 | 2006-01-10 | ||
US79073506P | 2006-04-10 | 2006-04-10 | |
US60/790,735 | 2006-04-10 | ||
PCT/US2006/045915 WO2007067417A1 (en) | 2005-12-05 | 2006-12-01 | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008120699A RU2008120699A (ru) | 2010-01-20 |
RU2472812C2 true RU2472812C2 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=37909775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008120699/04A RU2472812C2 (ru) | 2005-12-05 | 2006-12-01 | Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070128118A1 (ru) |
EP (4) | EP2206736B1 (ru) |
JP (1) | JP5237821B2 (ru) |
KR (1) | KR20080074207A (ru) |
CN (2) | CN101321806B (ru) |
AT (3) | ATE465205T1 (ru) |
AU (1) | AU2006322254B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0619436A2 (ru) |
CA (1) | CA2631704A1 (ru) |
DE (2) | DE602006013893D1 (ru) |
DK (2) | DK1969031T3 (ru) |
ES (1) | ES2395461T3 (ru) |
HK (3) | HK1124627A1 (ru) |
RU (1) | RU2472812C2 (ru) |
TW (1) | TW200804461A (ru) |
WO (1) | WO2007067417A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2717690C2 (ru) * | 2014-12-26 | 2020-03-25 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Фармацевтический состав полимерного производного, содержащего камптотецин |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
US9393315B2 (en) | 2011-06-08 | 2016-07-19 | Nitto Denko Corporation | Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity |
DK1969031T3 (da) | 2005-12-05 | 2009-09-14 | Nitto Denko Corp | Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
US20080253969A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional polyglutamate drug carriers |
FR2915748B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2012-10-19 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
PT2155255E (pt) * | 2007-05-09 | 2013-10-15 | Nitto Denko Corp | Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido |
EP2155253A2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-02-24 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs |
EP2155254B1 (en) * | 2007-05-09 | 2012-11-28 | Nitto Denko Corporation | Polymers conjugated with platinum drugs |
JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
RU2010137032A (ru) * | 2008-03-06 | 2012-04-20 | Нитто Денко Корпорейшн (Jp) | Конъюгаты паклитаксела с полимером и способы лечения рака |
EP2151249A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Canon Kabushiki Kaisha | PH-sensitive probe comprising polymer and fluorescent dye |
KR20110051214A (ko) * | 2008-07-30 | 2011-05-17 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 약물 담체 |
CA2736368A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Nitto Denko Corporation | Imaging agents of fibrotic diseases |
AU2009302387B2 (en) | 2008-10-07 | 2014-12-04 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc | HPMA - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore |
KR20110074583A (ko) * | 2008-10-15 | 2011-06-30 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법 |
BR112012008772A2 (pt) | 2009-10-13 | 2017-06-20 | Rexahn Pharmaceuticals Inc | sistemas poliméricos para a liberação de agentes anti-câncer |
AU2011224374A1 (en) * | 2010-03-11 | 2012-09-27 | Nitto Denko Corporation | Carbohydrate-polyamino acid-drug conjugates |
CN102964425B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-02-24 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤作用 |
TWI449823B (zh) * | 2010-10-04 | 2014-08-21 | Far Eastern New Century Corp | Superabsorbent antibacterial fiber and its use |
CN103582497A (zh) * | 2011-04-06 | 2014-02-12 | 西奈医疗中心 | 用于成像的基于聚苹果酸的纳米缀合物 |
US10196637B2 (en) | 2011-06-08 | 2019-02-05 | Nitto Denko Corporation | Retinoid-lipid drug carrier |
CN102442996B (zh) * | 2011-09-16 | 2014-09-24 | 中山大学附属第一医院 | 多胺类小分子显像剂、其生产方法及其应用 |
CN102391168B (zh) * | 2011-09-16 | 2013-11-27 | 中山大学附属第一医院 | 对称性双功能偶联剂及其偶合分子显像剂 |
CN104582735B (zh) * | 2012-04-12 | 2019-01-11 | 日东电工株式会社 | 共聚物缀合物 |
CN104736179B (zh) * | 2012-05-07 | 2017-09-26 | 日东电工株式会社 | 具有接头的聚合物缀合物 |
WO2014085471A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Prognosdx Health, Inc. | Acid-activated compositions for the treatment of cancers, methods of their use and methods of their preparation |
CN105143244A (zh) * | 2013-04-26 | 2015-12-09 | 日东电工株式会社 | 降低多聚阴离子聚合物偶联物中的内毒素 |
WO2014175898A1 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Nitto Denko Corporation | A large scale process for preparing poly (glutamyl-glutamate) conjugates |
CN103724618B (zh) * | 2013-12-03 | 2016-10-26 | 江南大学 | 一种光敏性γ-聚谷氨酸接枝共聚物胶束的制备方法 |
WO2015129901A1 (ja) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | 株式会社セルシード | アミノ酸誘導体蛍光ポリマー及びそれを利用した蛍光プローブ |
KR102256453B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2021-05-25 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 |
CN117045807A (zh) | 2017-05-27 | 2023-11-14 | 埃科维亚可再生能源有限公司 | 聚(氨基酸)流变改性剂组合物以及使用方法 |
WO2022120147A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | The Methodist Hospital System | Amino acid polymer-platinum anticancer drug conjugates |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU540573A3 (ru) * | 1970-04-13 | 1976-12-25 | Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) | Способ получени соединений эритромициламина |
EP1279405A1 (en) * | 2000-03-30 | 2003-01-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Drugs retained in target tissue over long time |
WO2003041642A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Enzon, Inc. | Polymeric thiol-linked prodrugs employing benzyl elimination systems |
WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
Family Cites Families (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
AU2698684A (en) * | 1983-07-01 | 1985-02-07 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments |
US5385738A (en) * | 1983-10-14 | 1995-01-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Sustained-release injection |
DE3581471D1 (de) | 1984-10-19 | 1991-02-28 | Battelle Memorial Institute | Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten. |
CS254355B1 (en) * | 1985-04-10 | 1988-01-15 | Vladimir Saudek | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances |
CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
US6673347B1 (en) * | 1986-04-30 | 2004-01-06 | Gryphon Therapeutics | Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation |
US5102652A (en) | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
IN165717B (ru) * | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
JP2517760B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
ATE185489T1 (de) | 1990-04-10 | 1999-10-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Polymere als kontrastmittel bei magnetischer resonanz |
US6517824B1 (en) * | 1990-05-14 | 2003-02-11 | University Of Medicine & Denistry Of New Jersey | Polymer compositions comprising antifibrotic agents, and methods of treatment, pharmaceutical compositions, and methods of preparation therefor |
US5660822A (en) * | 1990-05-14 | 1997-08-26 | University Of Medicine & Dentistry Of N.J. | Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use |
US5372807A (en) * | 1990-05-14 | 1994-12-13 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
GB9013615D0 (en) | 1990-06-19 | 1990-08-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds |
US6762188B1 (en) * | 1990-06-19 | 2004-07-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds |
DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
JP2589431B2 (ja) | 1991-05-13 | 1997-03-12 | 株式会社ディ・ディ・エス研究所 | 糖修飾ポリグルタミン酸誘導体及びその製造法 |
GB9120653D0 (en) | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Procter & Gamble | Dispensing agent |
US5384333A (en) * | 1992-03-17 | 1995-01-24 | University Of Miami | Biodegradable injectable drug delivery polymer |
KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
FR2695563B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-12-02 | Pasteur Institut | Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires. |
US6004763A (en) | 1992-09-11 | 1999-12-21 | Institut Pasteur | Antigen-carrying microparticles and their use in the induction of humoral or cellular responses |
US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US6753006B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US6749868B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CN1245156C (zh) * | 1993-02-22 | 2006-03-15 | 美国生物科学有限公司 | 用于体内传送生物制品的方法及用于该方法的组合物 |
US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
US5548064A (en) * | 1993-05-24 | 1996-08-20 | Biotech Australia Pty Limited | Vitamin B12 conjugates with EPO, analogues thereof and pharmaceutical compositions |
GB2282384B8 (en) * | 1993-08-18 | 1997-09-04 | Europ Economic Community | Drug delivery agents incorporating mitomycin |
US6441026B1 (en) * | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
US5980862A (en) | 1995-06-02 | 1999-11-09 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
US6713045B1 (en) * | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
US5762909A (en) * | 1995-08-31 | 1998-06-09 | General Electric Company | Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation |
DE19548114C2 (de) * | 1995-12-21 | 2000-04-27 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat, umfassend einen Wirkstoff, ein Polypeptid und einen Polyether |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
EP0932399B1 (en) | 1996-03-12 | 2006-01-04 | PG-TXL Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
US6030941A (en) * | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
US5929198A (en) | 1996-07-16 | 1999-07-27 | Nalco Chemical Company | Biodegradable poly (amino acid)s, derivatized amino acid polymers and methods for making same |
US5900228A (en) * | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
US5965118A (en) | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
WO1998047496A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
US6251866B1 (en) * | 1997-08-05 | 2001-06-26 | Watson Laboratories, Inc. | Conjugates targeted to the interleukin-2 receptor |
US6229009B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
US6528061B1 (en) * | 1997-09-04 | 2003-03-04 | Pasteur Institut | Immunogenic polypeptides that mimic a surface polysaccharide antigen of a pathogenic microorganism, method for obtaining the same, and their use in vaccine compositions |
JP3390965B2 (ja) * | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
US20040170563A1 (en) | 1997-10-27 | 2004-09-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
US6787523B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
AU2795499A (en) | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Conjugated suramin or derivatives thereof with peg, polyaspartate or polyglutamate for cancer treatment |
US5981564A (en) | 1998-07-01 | 1999-11-09 | Universite Laval | Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof |
US20030124143A1 (en) * | 1998-08-31 | 2003-07-03 | Armelle Phalipon | Methods for selecting immunogenic polypeptides |
US6143817A (en) | 1998-10-07 | 2000-11-07 | National Starch & Chemical Co. | Use of derivatives of polyamino acids as emulsifiers stabilizers in aqueous free radical emulsion polymerization |
WO2000038735A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation |
EP1031354A3 (en) | 1999-01-19 | 2003-02-05 | Rohm And Haas Company | Polymeric MRI Contrast agents |
US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20040121954A1 (en) * | 1999-04-13 | 2004-06-24 | Xu Wuhan Jingya | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
WO2000063409A1 (en) | 1999-04-21 | 2000-10-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Endosomolytic agents and cell delivery systems |
ATE290564T1 (de) | 1999-06-17 | 2005-03-15 | Univ Gent | Funktionsfähige poly-alpha-aminosäurederivate zur modifizierung von biologisch wirksamen stoffen und deren herstellung |
US6326021B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-12-04 | The Ohio State University Research Foundation | Biocompatible polymeric delivery systems having functional groups attached to the surface thereof |
NZ529789A (en) | 1999-10-12 | 2005-04-29 | Cell Therapeutics Inc | Manufacture of polyglutamate-20(S)-camptothecin conjugates |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
US6136846A (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
US6685915B2 (en) * | 1999-12-01 | 2004-02-03 | General Electric Company | Extended-linear polymeric contrast agents, and synthesizing methods, for medical imaging |
US6235264B1 (en) | 1999-12-01 | 2001-05-22 | General Electric Company | Medical imaging method for characterizing tumor angiogenesis using polymeric contrast agents |
JP5025062B2 (ja) | 2000-01-04 | 2012-09-12 | アクセス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N,o−アミドマロネート白金錯体 |
US7166733B2 (en) | 2000-01-04 | 2007-01-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes |
US20020183243A1 (en) | 2000-03-17 | 2002-12-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US20020077290A1 (en) | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
JP2003527443A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-16 | セル・セラピューティックス・インコーポレーテッド | ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法 |
JP2001288097A (ja) | 2000-04-07 | 2001-10-16 | Pg-Txl Co Lp | 水溶性パクリタキセル誘導体 |
CA2411545A1 (en) | 2000-06-14 | 2002-01-03 | Medarex, Inc. | Tripeptide prodrug compounds |
GB0018240D0 (en) | 2000-07-25 | 2000-09-13 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric conjugates of antitumor agents |
JP4257697B2 (ja) | 2000-09-26 | 2009-04-22 | 株式会社東京大学Tlo | シスプラチン内包高分子ミセルおよびその使用 |
AU2001295073A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | The Regents Of The University Of California | Dendrimeric support or carrier macromolecule |
US6497901B1 (en) | 2000-11-02 | 2002-12-24 | Royer Biomedical, Inc. | Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds |
US7070797B2 (en) * | 2000-11-07 | 2006-07-04 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Method of treating hematologic tumors and cancers |
US6916492B2 (en) | 2001-03-30 | 2005-07-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Natural nontoxic multicolor fluorescent protein dye from a marine invertebrate, compositions containing the said dye and its uses |
US20020197261A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-12-26 | Chun Li | Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use |
WO2002087497A2 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use |
WO2003000771A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
US20040043030A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-03-04 | Immunomedics, Inc. | Polymeric delivery systems |
US20030049253A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-03-13 | Li Frank Q. | Polymeric conjugates for delivery of MHC-recognized epitopes via peptide vaccines |
US20030109432A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Zuo William W. | Anticancer polypeptide-metal complexes and compositions, methods of making, and methods of using same |
US7261875B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
CN1252130C (zh) | 2002-04-01 | 2006-04-19 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物以及包含该结合物的药物组合物 |
US6939538B2 (en) | 2002-04-11 | 2005-09-06 | Biomedical Research Models, Inc. | Extended release analgesic for pain control |
JP2004018494A (ja) | 2002-06-19 | 2004-01-22 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 |
US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
FR2844514B1 (fr) * | 2002-09-16 | 2007-10-19 | Neovacs | Produit immunogene stable comprenant des heterocomplexes antigeniques, compositions les contenant et procede de preparation |
US20070020272A1 (en) | 2003-04-30 | 2007-01-25 | Tayyaba Hasan | Indirectly linked photosensitizer immunoconjugates, processes for the production thereof and methods of use thereof |
FR2855521B1 (fr) * | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
BRPI0410863A (pt) * | 2003-05-30 | 2006-07-04 | Centocor Inc | formação de novos conjugados de eritropoietina usando transglutaminase |
US6855695B2 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-15 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Water-soluble SHPs as novel alkylating agents |
WO2005035003A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-04-21 | Dihedron Corporation | Compositions and methods for increasing drug efficiency |
US20050118718A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-06-02 | University Of Utah Research Foundation | Stabilization and controlled delivery of ionic biopharmaceuticals |
DK1695991T3 (da) | 2003-12-10 | 2010-04-19 | Toudai Tlo Ltd | Koordinationskompleks af diaminocuclohexan platin (II) med blokcopolymer indeholdende poly(carboxylsyre) segment og antitumormiddel omfattende samme |
WO2005063304A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Board Of Regents, The University Of Texas_System | Poly (l-glutamic acid) paramagnetic material complex and use as a biodegradable mri contrast agent |
WO2005079861A2 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Safeway Investments Ltd. | Polymeric water soluble prodrugs |
US20050266067A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-12-01 | Shiladitya Sengupta | Nanocell drug delivery system |
US7317070B1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-01-08 | Sigma-Aldrich Co. | Process for the preparation of polyamino acids |
WO2005110013A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
KR20050104152A (ko) * | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
US20050271585A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-08 | General Electric Company | Extended conjugated polymers |
US20050276783A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Ernest Giralt Lledo | Polypeptides with the capacity to entrap drugs and release them in a controlled way |
CN100475837C (zh) | 2004-06-11 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 多叉分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物 |
TW200616604A (en) * | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
WO2006041613A2 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Nanomega Medical Corporation | Nanoparticles for targeting hepatoma cells |
US20090004118A1 (en) | 2004-10-07 | 2009-01-01 | Shuming Nie | Multifunctional Nanoparticle Conjugates And Their Use |
US20090076571A1 (en) | 2004-12-03 | 2009-03-19 | Zheng-Rong Lu | MRI-Guided Photodynamic Therapy For Cancer |
DK1969031T3 (da) | 2005-12-05 | 2009-09-14 | Nitto Denko Corp | Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder |
US20080051603A1 (en) | 2006-06-15 | 2008-02-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof |
US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
US20080253969A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional polyglutamate drug carriers |
EP2155253A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-02-24 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs |
EP2155254B1 (en) | 2007-05-09 | 2012-11-28 | Nitto Denko Corporation | Polymers conjugated with platinum drugs |
PT2155255E (pt) | 2007-05-09 | 2013-10-15 | Nitto Denko Corp | Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido |
RU2010137032A (ru) | 2008-03-06 | 2012-04-20 | Нитто Денко Корпорейшн (Jp) | Конъюгаты паклитаксела с полимером и способы лечения рака |
CN102131509B (zh) | 2008-05-22 | 2015-01-07 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | 聚合物、二膦酸盐和抗血管生成剂的缀合物及其在治疗和监测骨相关疾病中的用途 |
CA2736368A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Nitto Denko Corporation | Imaging agents of fibrotic diseases |
KR20110074583A (ko) * | 2008-10-15 | 2011-06-30 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법 |
JP2013514443A (ja) | 2009-12-16 | 2013-04-25 | 日東電工株式会社 | ポリグルタミン酸の制御された合成 |
AU2011224374A1 (en) | 2010-03-11 | 2012-09-27 | Nitto Denko Corporation | Carbohydrate-polyamino acid-drug conjugates |
FR2957692B1 (fr) | 2010-03-17 | 2012-06-08 | Delphi Tech Inc | Dispositif de commande a commutateur rotatif retro-eclaire par un guide de lumiere |
US20120052015A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Nitto Denko Corporation | End-capped polymers |
-
2006
- 2006-12-01 DK DK06838728T patent/DK1969031T3/da active
- 2006-12-01 ES ES10004160T patent/ES2395461T3/es active Active
- 2006-12-01 KR KR1020087016171A patent/KR20080074207A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-01 US US11/566,141 patent/US20070128118A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-01 EP EP10004160A patent/EP2206736B1/en active Active
- 2006-12-01 AU AU2006322254A patent/AU2006322254B2/en not_active Ceased
- 2006-12-01 CN CN200680045816XA patent/CN101321806B/zh active Active
- 2006-12-01 EP EP06838728A patent/EP1969031B1/en active Active
- 2006-12-01 CA CA002631704A patent/CA2631704A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-01 AT AT09004686T patent/ATE465205T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-01 AT AT10004160T patent/ATE544802T1/de active
- 2006-12-01 WO PCT/US2006/045915 patent/WO2007067417A1/en active Application Filing
- 2006-12-01 EP EP10015376A patent/EP2325232A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-01 EP EP09004686A patent/EP2077290B1/en active Active
- 2006-12-01 DE DE602006013893T patent/DE602006013893D1/de active Active
- 2006-12-01 DK DK10004160.7T patent/DK2206736T3/da active
- 2006-12-01 AT AT06838728T patent/ATE432955T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-01 DE DE602006007177T patent/DE602006007177D1/de active Active
- 2006-12-01 CN CN201010565701.1A patent/CN102125695B/zh active Active
- 2006-12-01 JP JP2008544385A patent/JP5237821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-01 RU RU2008120699/04A patent/RU2472812C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-01 BR BRPI0619436-2A patent/BRPI0619436A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-05 TW TW095145111A patent/TW200804461A/zh unknown
-
2009
- 2009-03-16 HK HK09102490.2A patent/HK1124627A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-12-30 HK HK09112338.7A patent/HK1135421A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-12 HK HK11100249.6A patent/HK1146075A1/xx unknown
-
2016
- 2016-11-17 US US15/354,547 patent/US9855338B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU540573A3 (ru) * | 1970-04-13 | 1976-12-25 | Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) | Способ получени соединений эритромициламина |
EP1279405A1 (en) * | 2000-03-30 | 2003-01-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Drugs retained in target tissue over long time |
WO2003041642A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Enzon, Inc. | Polymeric thiol-linked prodrugs employing benzyl elimination systems |
WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NAGATA Y. ET AL., Polymer Journal, Society of Polymer Science, Tokyo, 1994, vol.26, No.1. * |
NAGATA Y. ET AL., Polymer Journal, Society of Polymer Science, Tokyo, 1994, vol.26, №1. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2717690C2 (ru) * | 2014-12-26 | 2020-03-25 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Фармацевтический состав полимерного производного, содержащего камптотецин |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2472812C2 (ru) | Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы | |
EP2125025B1 (en) | Multi-functional drug carriers | |
US20080279778A1 (en) | Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs | |
US20080253969A1 (en) | Multi-functional polyglutamate drug carriers | |
EP2155254B1 (en) | Polymers conjugated with platinum drugs | |
US8329199B2 (en) | Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate | |
US20120052015A1 (en) | End-capped polymers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110302 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20111014 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131202 |