JP2003527443A - ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法 - Google Patents

ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体ならびにその調製および使用の方法を提供する。本発明は、カンプトセシンおよび生物学的に活性なカンプトセシンアナログのそれぞれに共有結合したポリグルタミン酸ポリマーを含む組成物に関する。本発明はまた、このような化合物の調製および薬学的用途に関する。本発明のポリグルタミン酸カンプトセシン結合体は、生物学的に活性なカンプトセシン化合物のポリグルタミン酸ポリマーへの直接的または間接的な結合によって調製される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、カンプトセシンおよび生物学的に活性なカンプトセシンアナログの
それぞれに共有結合したポリグルタミン酸ポリマーを含む組成物に関する。本発
明はまた、このような化合物の調製および薬学的用途に関する。
【０００２】 （発明の背景） カンプトセシンは、Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ木から得ら
れる水不溶性の、光学的に活性なアルカロイドである。２０（Ｓ）−カンプトセ
シンおよび２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログは細胞毒性因子であり、ＤＮＡ
のホスホジエステル骨格のトポイソメラーゼＩ誘導性の一本鎖分解を安定化させ
て再連結を防ぐことにより作用すると考えられている。これは、複製の間の二本
鎖ＤＮＡ分解の生成を導き、これが修復されない場合はアポトーシスを引き起こ
す。
【０００３】 ２０（Ｓ）−カンプトセシンおよび多くの２０（Ｓ）−カンプトセシンアナロ
グは、水不溶性である。これらの薬物の多くは、ヒト癌細胞株およびインビボの
動物異種移植片に対する優れた抗腫瘍活性を示す。しかし、それらの水不溶性は
、これらの薬物を投与することを困難にしている。さらに、薬理学的に重要な２
０（Ｓ）−カンプトセシンおよびそのアナログのラクトン環は、ヒト血漿アルブ
ミンの存在下で不安定であり、このアルブミンに結合する不活性なカルボキシレ
ート形態への活性な薬物の変換を引き起こす。２０（Ｓ）−カンプトセシンおよ
び２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログのこの薬学的および薬物動態学的な欠点
を克服するための１つのアプローチは、それらをポリエチレングリコールのよう
な中性ポリマーに共有結合することである（例えば、以下の参照文献１および参
照文献２を参照のこと）。このアプローチを用いて、ほとんどの活性なカンプト
セシンの水不溶性は改善され得、その結果、結合体化したポリマーは、水性の媒
体中で非経口的に投与され得る。
【０００４】 所定の用量の活性薬物を投与するために必要とされるポリマーの総量を減少さ
せるために、ポリマー鎖あたりより多量の２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは２
０（Ｓ）−カンプトセシンアナログを安定化することが可能な新規のポリマー結
合体に対する必要性が継続して存在する。同様に、２０（Ｓ）−カンプトセシン
の結合体化されていない水溶性プロドラッグおよびアナログにおいては見出され
ない、抗腫瘍因子としての固有の特性を有し得る新規のポリマー結合体に対する
必要性が継続して存在する。
【０００５】 （背景刊行物） １．米国特許第５，６４６，１５９号 ２．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
６：５５１−５６２（１９９８） ３．米国特許第５，５４５，８８０号 ４．Ｃｏｎｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．４２：４０７−４１４（１９９８） ５．ＰＣＴ公開 ＷＯ９９／１７８０４ ６．Ｈｅｓｓｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅ．１：３１２（１
９８５） ７．米国特許第５，８８０，１３１号 ８．米国特許第５，８９２，０４３号 ９．米国特許第５，８３７，６７３号 １０．米国特許第５，８５４，００６号 １１．米国特許第５，３４０，８１７号 １２．米国特許第４，９４３，５７９号 １３．Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２
２：１３６−１５０（２０００） （発明の詳細な説明） （定義） 本明細書で用いる場合、「ポリグルタミン酸」または「ポリグルタミン酸ポリ
マー」は、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ
−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−γグルタミン酸）、ポリ（ｄ−γグルタミン酸）
、およびポリ（ｄｌ−γグルタミン酸）を含む。好ましくは、ポリグルタミン酸
ポリマーは、そのアミノ酸残基の少なくとも５０％をグルタミン酸として含み、
より好ましくは１００％である。治療剤に結合体化される場合に、置換されたポ
リグルタミン酸ポリマーは、結合体化されていない治療剤と比べて水溶性および
／または有効性が改善されるという条件で、ポリグルタミン酸ポリマーは、天然
に存在するかまたは化学的に改変されたアミノ酸（好ましくは、親水性アミノ酸
）で５０％まで置換され得、そして好ましくは、非免疫原性である。
【０００６】 本明細書に記載される本発明による結合体の調製において用いられるポリグル
タミン酸ポリマーの分子量は、代表的に５０００ダルトンよりも大きく、好まし
くは２０ｋＤ〜８０ｋＤであり、より好ましくは２５ｋＤ〜６０ｋＤである（粘
度により決定された分子量）。当業者は、この分子量値が他の方法により測定さ
れる場合に異なり得ることを理解する。これらの他の方法として、例えば、ゲル
浸透、小角光散乱、多重角レーザー光散乱（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｇｌｅ ｌ
ａｓｅｒ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、屈折率およびそれらの組合せ
が挙げられる。
【０００７】 本明細書で用いる場合、「ＰＧ」は、ポリグルタミン酸ポリマーをいう。
【０００８】 本明細書で用いる場合、「カンプトセシン」は、２０（Ｓ）−カンプトセシン
または生物学的に活性な２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログをいう。「ＣＰＴ
」は、以下に示す構造を有する２０（Ｓ）−カンプトセシンをいう。
【０００９】
【化１１】 ここで、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである。
【００１０】 「２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログ」は、生物学的に活性な２０（Ｓ）−
カンプトセシンアナログをいい、ここで、上記のカンプトセシン構造の１つ以上
のＲ基が、Ｈ以外である。例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．
Ｒｅｖ．１７：３６７−４２５（１９９７）；Ｌａｂｅｒｇｎｅ ａｎｄ Ｂｉ
ｇｇ Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐａｒｉｓ）１：５１−８（１９９８）；およ
び本明細書の表２を参照のこと。
【００１１】 本明細書で用いる場合、用語「ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体」ま
たは「ＰＧ−カンプトセシン」は、ポリグルタミン酸のカルボン酸基と治療剤の
官能基との間の直接的な連結により、または二機能性スペーサー基を介した間接
的な連結により、２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは生物学的に活性な２０（Ｓ
）−カンプトセシンアナログに共有結合されたポリグルタミン酸ポリマーをいう
。好ましいスペーサー基は、循環中の加水分解に対して比較的安定であり、生分
解性であり、そして結合体から切断される場合に非毒性であるスペーサーである
。適切なスペーサーは、この結合体の抗腫瘍効力を妨害しないことが理解される
。例示的なスペーサーとして、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、β−ア
ラニン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン）、−［ＮＨ−（ＣＨＲ’）ｐ −ＣＯ］ｎ−（ここで、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、ｎは、
１と１０との間、最も好ましくは１と３との間の整数であり、そしてｐは、１と
１０との間、最も好ましくは１と３との間の整数である）、一般式 ―［Ｏ―（
ＣＨＲ’）ｐ―ＣＯ］ｎ―のヒドロキシ酸（ここで、Ｒ’は、天然に存在するア
ミノ酸の側鎖であり、ｎは、１と１０との間、最も好ましくは１と３との間の整
数であり、そしてｐは、１と１０との間、最も好ましくは１と３との間の整数で
ある（例えば、２−ヒドロキシ酢酸、４−ヒドロキシ酪酸））；ジオール、アミ
ノチオール、ヒドロキシチオール、アミノアルコール、およびこれらの組合せが
挙げられる。現在好ましいスペーサーはアミノ酸であり、より好ましくは天然に
存在するアミノ酸であり、より好ましくはグリシンである。治療剤は、生理学的
に切断可能な結合（すなわち、生きている動物有機体における状態に適する酵素
的または非酵素的機構により切断可能な結合）を生じる任意の連結方法により、
ポリマーまたはスペーサーに連結され得る。好ましい連結の例として、エステル
、アミド、カルバメート、カルボネート、アシルオキシアルキルエーテル、アシ
ルオキシアルキルチオエーテル、アシルオキシアルキルエステル、アシルオキシ
アルキルアミド、アシルオキシアルコキシカルボニル、アシルオキシアルキルア
ミン、アシルオキシアルキルアミド、アシルオキシアルキルカルバメート、アシ
ルオキシアルキルスルホンアミド、ケタール、アセタール、ジスルフィド、チオ
エステル、Ｎ−アシルアミド、アルコキシカルボニルオキシアルキル、尿素、お
よびＮ−スルホニルイミデートが挙げられる。現在最も好ましいのは、アミドお
よびエステル連結である。
【００１２】 これらの連結を形成する方法は、合成有機化学の当業者に周知であり、そして
例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）のような標準的な教科書
において見出され得る。
【００１３】 ＰＧに対するカンプトセシンの充填の程度は、ポリグルタミン酸ポリマー鎖当
たりの分子の数として、または好ましくは結合体の総重量の％（「％充填」）と
して表わされる。所定の結合体および所定の用途のための最適な充填の程度は、
この結合体の所望の特性（例えば、水溶性、治療効力、薬物動態学的特性、毒性
、および用量要求）に基づいて経験的に決定される。
【００１４】 ＰＧ−カンプトセシン結合体の％充填は、（調製方法）で以下に記載されるよ
うにして測定され得る。
【００１５】 カンプトセシンまたはカンプトセシンアナログは、ネイティブの分子にすでに
存在する官能基によりポリマーに結合し得るか、そうでなければ薬剤の活性を変
化させずに合成有機化学における周知の手順により導入され得る。本明細書中で
与えられる実施例において、そして表３に示されるように、カンプトセシンは、
その非結合体化形態において比較的水不溶性であり、そして結合体化後に大きく
改善された溶解性を示す。しかし、水溶性アナログおよびプロドラッグ（例えば
、アミノ酸エステル）でさえ、それらのポリグルタミン酸への結合体化後に優位
性を示すと考えられる（例えば、非結合体化因子と比較しての改善された薬物動
態力学および作用部位での保持力、増強された効果）。
【００１６】 「標準的なカップリング条件」の下で実施される反応は、カップリング剤およ
び触媒の存在下で、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃、より好まし
くは０℃〜３０℃の温度にて、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン）中で実施される。もちろん、用い
られる温度は、治療剤の安定性および結合基の反応性のような因子に依存する。
適切なカップリング試薬は、合成有機化学において周知であり、そしてカルボジ
イミド、アルキルクロロホルメートおよびトリエチルアミン、ピリジニウム塩−
トリブチルアミン、フェニルジクロロホスフェート、２−クロロ−１，３，５−
トリニトロベンゼンおよびピリジン、ジ−２−ピリジルカルボネート、ポリスチ
リルジフェニルホスフィン、（トリメチルシリル）エトキシアセチレン、１，１
’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート（ｔｒｉｆｌａ
ｔｅ）、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン、Ｎ，
Ｎ’カルボニルジイミダゾール、メタンスルホニルクロリド、ピバロイルクロリ
ドなどを含むがこれらに限定されない。アルコールカップリングのための適切な
触媒として、例えば、４−Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジンおよび４−ピロリジノ
ピリジンが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「不活性溶媒」は、それ
と共に記載される反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゾン、トル
エン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムア
ミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ３」）、メチレンクロリド（も
しくはジクロロメタンまたは「ＣＨ２Ｃｌ２」）、ジエチルエーテル、エチルア
セテート、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ピリジン、ジメトキシ
エタン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。反対の記載がない限り、
本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００１７】 複数の官能基がカンプトセシンに存在する場合、代表的に、ポリグルタミン酸
ポリマーへの特定の官能基の選択的な結合は、適切な保護基の使用を必要とする
。用語「保護基」または「ブロック基」は、化合物の１つ以上のヒドロキシル基
、チオール基、アミノ基、またはカルボキシル基に結合される場合、これらの基
で反応が生じるのを防き、そして保護基が、ヒドロキシル基、チオール基、アミ
ノ基、またはカルボキシル基を回復させる従来の化学的または酵素的工程により
除去され得る任意の基をいう。一般的には、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ
ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳ
ＩＳ，１９９９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）を参照
のこと。
【００１８】 用いられる特定の除去可能なブロック基は重要ではなく、そして好ましい除去
可能なヒドロキシルブロック基としては、アリル基、ベンジル基、アセチル基、
クロロアセチル基、チオベンジル基、ベンジリジン基、フェナシル基、ｔ−ブチ
ル−ジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、
ＭＯＭ（メトキシメチル）基、ＭＥＭ（２−メトキシエトキシメチル）、および
ヒドロキシル官能基に化学的に導入され得、そして後に、生成物の性質に適合す
る穏やかな条件での化学的または酵素的方法により選択的に除去され得る任意の
他の基のような従来の置換基が挙げられる。
【００１９】 好ましい除去可能なアミノブロック基として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（
ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、フルオレニルメトキシカ
ルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、トリクロロエト
キシカルボニル（ＴＲＯＣ）などのような従来の置換基が挙げられる。これらは
、生成物の性質と適合する従来の条件により除去可能であり得る。好ましいカル
ボキシル保護基として、生成物の性質と適合する穏やかな加水分解条件により除
去され得るメチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基などのようなエステ
ルが挙げられる。
【００２０】 （命名法） 本発明のＰＧ−カンプトセシン結合体は、表１において例示的な結合体として
示されるように命名される。表１で用いられる命名法はまた、図１を参照するこ
とによっても理解され得る。
【００２１】
【表１】 （好ましい実施形態の詳細な説明） （Ａ．結合体） 本発明は、薬学的に活性なポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を包含し
、この結合体は、一般式Ｉおよび特定の式ＩＩ〜ＶＩＩにより特徴付けられる：
【００２２】
【化１２】 ここで： ＰＧは、ポリグルタミン酸ポリマーであり； Ｘは、単結合か、アミノアシルリンカー ―［ＯＣ―（ＣＨＲ’）ｐ―ＮＨ］ｎ ―か、またはヒドロキシアシルリンカー ―［ＯＣ―（ＣＨＲ’）ｐ―Ｏ］ｎ―
であり、ここで、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； カンプトセシンは、２０（Ｓ）−カンプトセシンかまたは生物学的に活性な２０
（Ｓ）−カンプトセシンアナログであり； ｍは、５〜６５の正の数であり； カンプトセシン−Ｘは、エステル連結またはアミド連結を通じて上記ポリマーの
カルボキシル基と共有結合的に連結しており； ｎは、１と１０との間の整数であり、最も好ましくは１と３との間の整数であり
；そして ｐは、１と１０との間の整数であり、最も好ましくは１と３との間の整数である
；
【００２３】
【化１３】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであるか；または Ｒ１は―ＮＨ２であり、そしてＲ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであるか；
または Ｒ１は―ＮＯ２であり、そしてＲ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであるか；
または Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり、そしてＲ２は―ＯＨであるか；ま
たは Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり、そしてＲ２は―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｃ
Ｈ３であるか；または Ｒ１およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４は―ＳｉＭｅ２ｔ―Ｂｕであり、そし
てＲ２は―ＯＨである；
【００２４】
【化１４】 ここで、Ｙは、ＮまたはＯである；
【００２５】
【化１５】 ここで： Ｙは、ＮまたはＯであり； Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； Ｒ１は、―ＮＨ２またはＨであり； Ｒ２は、―Ｈ、―ＯＨ、または―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―ＣＨ３であり； Ｒ３は、―Ｈまたはアルキルであり；そして Ｒ４は、―Ｈ、アルキル、またはトリアルキルシリルである。
【００２６】 本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素基をいう
。このアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する（本明細書中に表れる場合
、例えば「１〜２０」のような数字範囲は、所定の範囲におけるそれぞれの整数
をいう；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原
子、３個の炭素原子など、２０個の炭素原子を含めて２０個の炭素原子までから
なり得ること意味するが、にもかかわらず本定義はまた、数字範囲を設計してい
ない用語「アルキル」の存在をも包含する）。より好ましくは、１〜１０個の炭
素原子を有する「中間」サイズのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の
炭素原子を有する「低級」アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル）である。このアル
キル基は、置換されていても良いし、置換されていなくても良い。置換されてい
る場合、この置換基は、好ましくは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、シアノ基、ハロ基、カルボニル基、ニトロ基およびアミノ
基から個々に、かつ独立して選択される１つ以上の基である。
【００２７】 本明細書中で使用される場合、用語「トリアルキルシリル」は、基−Ｓｉ（ア
ルキル）３をいい、ここで用語「アルキル」は上記に規定される。
【００２８】 本発明の好ましい実施形態は、結合していないカンプトセシンまたはカンプト
セシンアナログと比較して、有意な抗腫瘍活性、増強した水溶性、減少した毒性
および増加した最大耐量（ＭＴＤ）を示すＰＧ−カンプトセシン結合体を含む。
これらの結合体はまた、結合していない薬剤と比較して独特の薬物動態学的特性
（例えば、増強した浸透性および腫瘍組織の保持、活性薬剤の持続された放出、
長い生物学的半減期）を示し、そしてこの薬物のラクトン環形態（これはこれら
の活性のために重要であることが公知である）を安定化することが期待される。
さらに、ＰＧの複数の可能な結合部位に対する結合によって高い不溶性カンプト
セシンアナログを可溶化する能力は、高い活性であり得るがしかし現在それらの
可溶性の問題に起因して使用され得ないカンプトセシンアナログの臨床的に有用
な範囲を広げることが期待される。上記の処方に関して、式ＩＩおよび式ＶＩに
よって表されるＰＧ−カンプトセシン結合体は、現在最も好ましく、 ここで： Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり； Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨで、かつＲ２は、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−ＣＨ３であり； Ｒ１は、−ＮＨ２およびＲ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり； そしてこの結合体は式ＩＶによって表される。
【００２９】 この結合体に使用されるポリグルタミン酸ポリマーは、水溶性であり、生分解
性でかつ実質的に非免疫原性である。本発明の範囲内に含まれるポリグルタミン
酸ポリマーは、上記に記載される（定義を参照のこと）。このポリグルタミン酸
ポリマーの分子量は、代表的に５０００ダルトンよりも大きく、好ましくは２０
ｋＤ〜８０ｋＤ、より好ましくは２５ｋＤ〜６０ｋＤ（粘性によって決定される
）である。現在最も好ましいものは、３０ｋＤと５０ｋＤとの間の分子量を有す
るポリ−（Ｌ−グルタミン酸）ポリマーである。当業者は、分子量の値が、他の
方法によって測定した場合と異なり得ることを理解する。これらの他の方法には
、例えば、ゲル透過、低角度光散乱、複角度レーザー光散乱、屈折率およびそれ
らの組合わせが挙げられ得る。
【００３０】 本発明の直接の結合体について、％充填は、好ましくは約７％〜約２０％、よ
り好ましくは約１０％〜約１７％、そしてなおより好ましくは、約１２％〜約１
５％の範囲である。この結合体が、アミノ酸リンカーを介して間接的にＰＧに結
合するために、この％充填は好ましくは約７％〜約５０％、好ましくは約１５％
〜約３８％、最も好ましくは約２０％〜約３８％である。
【００３１】 （Ｂ．調製の方法） 本発明のポリグルタミン酸カンプトセシン結合体は、生物学的に活性なカンプ
トセシン化合物のポリグルタミン酸ポリマーへの直接的または間接的な結合によ
って調製される。任意のカンプトセシン化合物を使用得るが、但し、ＰＧのγカ
ルボキシレート基に、好ましくはエステル結合またはアミノ結合を介して結合し
得る基を含むか、またはこのような基によって官能基化され得る。例えば、Ｗａ
ｎｇら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１７：３６７〜４２５（１９９７）、Ｌａｂ
ｅｒｇｎｅおよびＢｉｇｇ、Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐａｒｉｓ）１：５１〜
８（１９９８）および以下の表２を参照のこと。従って、２０（Ｓ）−カンプト
セシンおよび生物学的に活性な２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログは、カンプ
トセシン核の２０（Ｓ）−ヒドロキシル基を介して、またはアナログの別の利用
可能な官能基を介して、ＰＧに連結され得る。
【００３２】 一般に、直接的に結合されたポリグルタミン酸カンプトセシン結合体は、ジメ
チルホルムアミドまたは他の不活性溶媒中のカンプトセシンおよびポリグルタミ
ン酸を溶解すること、溶液を冷却すること、およびこの冷却した混合物に結合試
薬および過剰のアミノ塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）を添加すること
によって調製される。驚くべきことに、結合試薬としての塩化ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはヨウ化２−クロ
ロメチルピリジニウムの使用は、当該分野で以前に公知であったものと比較して
、２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログの有
意に増加した成分（すなわち、約１０％〜２０％の範囲における％充填）を有す
る結合体の調製を可能にする。この発見は、それが組成物についてのＰＧポリマ
ーに対する活性な薬物のモル比を大きく増加し、それによって患者への所定の薬
物の投薬量を投与するのに必要なポリマーの総質量を減少するので、非常に重要
である。これらの結合体の他の利点および新規の特徴は、本出願中の他のところ
に記載される。
【００３３】 この反応混合物を温め、そして反応が約７０％完了するまで進行するのに十分
な時間撹拌した。この得られた結合体を、反応混合物を０℃と１０℃との間に冷
却して、この溶液から、塩水溶液（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮＨ４Ｃｌ）、
好ましくは１０〜１５％塩溶液の過剰量を添加することによってこの結合体を沈
殿させることで単離し、そしてこの結合体をプロトン化形態で固体として収集す
る。
【００３４】 この結合体からの未反応のカンプトセシンの除去は、最小の毒性を有する本発
明の組成物の効力を高程度に保証するのに必要であることが見出されている。未
反応のカンプトセシンおよび他の不純物は、未反応のカンプトセシンおよび他の
不純物が溶解する（しかしこの結合体は溶解しない）有機溶媒（例えば、１〜３
％のメタノール−ジクロロメタン、１〜３％のメタノール−クロロホルム、クロ
ロホルム、ジクロロエタン、および他のもの）を用いてこの固体結合体を洗浄す
ることによって抽出され得る。一般に、この結合体生成物中の未反応のカンプト
セシンの存在は、この結合体を３時間、２％メタノールジクロロメタン中で超音
波処理し、そして薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって有機抽出物中のカ
ンプトセシンについて分析することによって決定され得る。この結合体の１Ｈ
ＮＭＲスペクトルは、カンプトセシンがＰＧに共有結合しているコンホメーショ
ンを提供する（選択された例示的な結合体のＮＭＲ分析についての表３を参照の
こと）。
【００３５】 ポリマーに対する薬物充填の量を決定するために、直接的に結合体化したＰＧ
−カンプトセシンの一部分は、塩基を用いる加水分解に供されて、結合体化した
カンプトセシンを放出し、これはまた、ラクトン環を遊離カルボン酸塩に開く。
カルボキシレートをラクトンに再閉鎖するための酸性化の後、この放出されたカ
ンプトセシンを抽出した。従って、得られたカンプトセシンをカンプトセシンの
確実なサンプルと、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および１Ｈ ＮＭＲによ
って比較する。この％充填を、抽出物から回収されたカンプトセシンの量および
生成物結合体の重量から計算する。この％充填はまた、ＰＧ−カンプトセシンの
ＵＶ吸光度の測定およびカンプトセシン標準曲線からカンプトセシン含有量を計
算することによって計算される。代表的に、この決定は３６４ｎｍで実行される
。しかし、当業者は、単なる慣用的な実験を用いて、この決定のための最適波長
を決定し得る。
【００３６】 複数の官能基が結合のために利用可能な場合、ポリグルタミン酸ポリマーに対
するこの薬物の特定の基の選択的結合は、基の示差的反応に依存する適切な保護
基の使用を必要とし得る。適切な保護基の非限定的な例は、アセチル基である。
当業者に公知な他の適切な保護基は、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、（
〜に引用される）に記載される。
【００３７】 ピリジン塩基の存在における無水酢酸のような活性アシルドナーでの２０（Ｓ
）−１０−ヒドロキシカンプトセシンの処理は、独占的に１０−ヒドロキシル基
で反応した。次いで、この１０−アセトキシ誘導体は、２０（Ｓ）−ヒドロキシ
ルを介してＰＧと結合した。アセテートを、ブロッキング基として選択した。な
ぜなら、これはインビボで加水分解され、そして薬学的に受容可能と期待される
からである。あるいは、この１０−ヒドロキシ基を、移動可能な保護基（例えば
、ＢＯＣ）によって、ＰＧに結合する前に保護し得、次いでトリフルオロ酢酸処
理で脱保護した（以下の実施例３を参照のこと）。ブロッキング基の非存在にお
いて、ジメチルホルムアミド中のヨウ化クロロメチルピリジニウム／４−ジメチ
ルアミノピリジン／ＰＧ−Ｈを使用するＰＧと２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカ
ンプトセシンとの反応は、独占的生成物としてＰＧ−（１０−Ｏ−ＣＰＴ）を生
成した。
【００３８】 直接的結合の条件下（ヨウ化クロロメチルピリジニウムおよび４−ジメチルア
ミノピリジン）で、２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシンのＰＧとの結合は、
独占的生成物としてＰＧ−９−ＮＨ−ＣＰＴを生成する場合において、芳香族Ａ
環ヘテロ原子置換基で起こった。この結果は、２０（Ｓ）−９−アミノカンプト
セシンのＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの類似の結
合（１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン芳香族
プロトンに起因してシグナルの特徴的な移動を示すが、ラクトンエチルプロトン
に起因するシグナルは移動しないという生成物を生成する）の結果に基づいて推
測された。
【００３９】 本発明に含まれるＰＧ−カンプトセシン結合体はまた、２０（Ｓ）−カンプト
セシンまたは２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログと、ＰＧポリマーのαまたは
γカルボキシ基との間に二官能基リンカーを挿入することによって調製され得る
。好ましいリンカーは、天然に存在するアミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸
またはヒドロキシ酸、より好ましくはグリシンリンカーである。リンカーの使用
は、直接的な結合体よりも、さらに大きい％充填を有する２０（Ｓ）−カンプト
セシンおよびそのアナログとの効果的な結合体を提供する。間接的結合体は、一
般に、公知の手順（例えば、米国特許第５，６４６，１５９号およびＧｒｅｅｎ
ｗａｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：５５１〜５６２（１９９８
）を参照のこと）に従って、アミノ酸エステルまたは２０（Ｓ）−カンプトセシ
ンのヒドロキシエステルもしくは所望の２０（Ｓ）−カンプトセシンアナログを
、ＰＧのαまたはγカルボキシ基に、アミノ酸のアミノ基またはヒドロキシ酸の
ヒドロキシ基を介して、それぞれアミドまたはエステル結合を形成する標準結合
条件下で、調製される。
【００４０】 ＰＧへの２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシンの、２０（Ｓ）−ヒド
ロキシ基に結合するグリシンリンカーを介する結合は、２０（Ｓ）−１０−ヒド
ロキシカンプトセシンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよびピリジンを
用いて処理して、独占的に対応する１０−Ｏ−Ｂｏｃ誘導体を提供することによ
って達成された。後者は、カルボジイミド結合試薬（例えば、ジイソプロピルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド）および４−ジメチルアミノピリジンを使用する、Ｂｏｃ−グリシンでの２０
−Ｏ−アシル化である。トリフルオロ酢酸を用いる両方のＢｏｃ保護基の除去に
続いてＰＧとの結合によって、ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）を提供し
た。ＰＧ−ｇｌｙ（７−Ｅｔ−１０−ＯＨ−ＣＰＴ）およびＰＧ−ｇｌｙ−（７
−ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ−１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）は、この方法を使用して合成さ
れた。
【００４１】 ＰＧへの２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシンの、１０−ヒドロキシ
基に結合するグリシンリンカーを介する結合は、以下のように行う。対称的なＢ
ｏｃ−グリシンの無水物およびピリジンでの２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカン
プトセシンの処理は、対応する１０−（Ｎ−Ｂｏｃ）−グリシン酸エステルのみ
を生成した。後者のトリフルオロ酢酸での処理は、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の切断を生
じた。この生じた２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシンの１０−グリシ
ン酸エステルを、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドおよび４−ジメチルア
ミノジピリジンを使用して、ＰＧと結合体化し、ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−Ｏ−Ｃ
ＰＴ）を得た。
【００４２】 グリシンのα−アミノ基への独占的な結合は、同じ反応条件下で、Ｎ−Ｂｏｃ
−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの、２０（Ｓ）−１０−ヒ
ドロキシカンプトセシンの１０−グリシン酸エステルの類似の結合に基づいて推
測された。この反応生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２０（Ｓ）−１０−ヒ
ドロキシカンプトセシンの芳香族プロトンに起因するシグナルの特徴的な移動を
示したが、ラクトンエチル基プロトンに起因するシグナルは移動しなかった。
【００４３】 ＰＧへの２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシンの９−アミノ基に結合するグ
リシンリンカーを介する結合の最初の２つの工程は、Ｗａｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３６：２６８９〜２７００（１９９３）に記載される方法によって達
成され得る。２０（Ｓ）−９−（グリシルアミノ）カンプトセシントリフルオロ
酢酸塩のＰＧへの結合は、ジイソプロピルカルボジイミドおよびジメチルアミノ
ピリジンの存在下において実行されて、ＰＧ−ｇｌｙ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）を
提供した。
【００４４】 グリシル−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ；ｄｉ−ｇｌｙ）リンカーを使用するＰ
Ｇの２０（Ｓ）−カンプトセシンへの結合は、カルボジイミド結合試薬存在下で
、２０−Ｏ−（グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩のＮ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）グリシンとの、最初の反応によって達成されて、２０−
Ｏ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）−カンプ
トセシンを提供した。次いで、後者をトリフルオロ酢酸で処理し、２０−Ｏ−（
グリシル−グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩を得た。次いで、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１，３−ジメチルカルボジイミドの存在下に
おいて、２０−Ｏ−（グリシル−グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩
をポリ−Ｌ−グルタミン酸と反応させて、ＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＣＰＴを得た
。
【００４５】 グリシル−グリシル−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ；ｔｒｉ−ｇｌｙ）
リンカーを使用する、２０（Ｓ）−カンプトセシンへのＰＧの結合は、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンおよび１，３−ジイソプロピルカルボジイミドの存在下
で、（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）−グリシ
ンおよび２０（Ｓ）−カンプトセシンの反応によって達成されて、２０−Ｏ−（
（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）グリシル）グリシル）グリシル）
カンプトセシンを提供した。次いで、２０−Ｏ−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシル）グリシル）グリシル）カンプトセシンを、トリフルオ
ロ酢酸で処理され、２０−Ｏ−（グリシル−グリシル−グリシル）カンプトセシ
ントリフルオロ酢酸塩を生成した。後者を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンお
よび１，３−ジイソプロピルカルボジイミドの存在下で、ポリ−（Ｌ−グルタミ
ン酸）（９５６ｍｇ）と反応させて、ＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＣＰＴを
生成した。
【００４６】 本発明のＰＧ−カンプトセシン結合体は、種々の腫瘍（ヒト肺癌、ヒト非小細
胞肺癌、乳癌、卵巣癌および黒色腫を含む）に対する抗腫瘍活性を示す（実施例
２０を参照のこと）。これらの結合体が、哺乳動物（ヒトを含む）の癌（固体癌
（例えば、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃腸癌、結腸癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、前
立腺癌、脳癌）を含む）および種々の造血の癌（例えば、ホジキン病、非ホジキ
ンリンパ腫、白血病）の広い範囲に対して活性であると考えられる。これらの結
合体はまた、薬物耐性癌の処置において有用であり得ると考えられる。
【００４７】 本発明のＰＧ−カンプトセシン結合体を含む薬学的組成物は、本発明の範囲に
含まれる。これらの薬学的組成物は、インビボで抗腫瘍活性を示すことにおいて
効果的な、任意の量の結合体を含み得る。医療の当業者の臨床医は、患者に投与
される投薬量は、年齢、体重および患者の体調、投与の経路、処置される特異的
な癌、腫瘍の発達の段階などに従って変更されることを知っている。任意の特定
の被験体について、特異的な投薬量レジメン（投薬量および投与の頻度の両方）
は、当業者によってその患者のために調整されるべきである。結合体のインビボ
投与（好ましくは、非経口投与または静脈内投与）について効果的であると考え
られる投薬量は、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．１〜１００ｍｇ当量の範囲
のカンプトセシンまたはカンプトセシンアナログであり、好ましくは、体重１ｋ
ｇ当たり一日につき１〜６０ｍｇ当量のカンプトセシンまたはカンプトセシンア
ナログである。この薬学的組成物は、薬学的に有効量のカンプトセシン結合体を
、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤中に含む。薬学的組成物の有効量の
決定は、当業者の能力の十分な範囲内である。治療的使用のための受容可能なキ
ャリアまたは希釈剤は、薬学的分野において周知であり、そして例えば、ＲＥＭ
ＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に
記載される。防腐剤、安定剤、色素および他の薬剤が、この薬学的組成物に提供
され得る。ＰＧ−カンプトセシン結合体を、他の薬物（他の抗腫瘍薬物を含むが
これらに限定されない）との、および放射線との併用治療において投与すること
は、本発明の範囲内である。
【００４８】 処置される特定の状態に依存して、このような薬学的組成物は処方され得、そ
して全身または局所的に投与され得る。処方および投与のための技術は、ＲＥＭ
ＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、前述に
おいて見出され得る。適切な経路としては、経口投与、直腸投与、経皮投与、経
膣投与、経粘膜投与または腸管投与；非経口的送達（筋肉内注入、皮下注入、髄
内注入、ならびにくも膜下注入、直接脳室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻
腔内注入または眼内注入が挙げられ得る。
【００４９】 注入のために、本発明の薬学的組成物は、水溶液で、好ましくは薬学的に適合
性の緩衝液（例えば、生理学的生理食塩水緩衝液）で処方され得る。全身投与に
適切な単位投薬量における本発明の実行について、本明細書中に開示される薬学
的組成物を処方するための薬学的に受容可能なキャリアの使用は、本発明の範囲
内である。
【００５０】 本発明は、以下の実施例によって例示され、これはいかなるようにも本発明の
限定と見なされるべきではない。
【００５１】 （実施例） 以下の実施例において、結合体を調製するために使用されるポリグルタミン酸
の分子量は、粘度測定に基づいて、供給者（Ｓｉｇｍａ）によって特定された分
子量である。さらに、実施例の数字は、図１における化合物の数字に対応する。
【００５２】 （実施例１） （ＰＧ−ＣＰＴ（方法１）） 予め真空下で４時間乾燥した、２０（Ｓ）−カンプトセシン（１３２ｍｇ、０
．３８ｍｍｏｌ）とポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（３３ｋＤ、５３０ｍｇ）との
混合物に、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を、氷
浴中で冷却し、そしてビス（２−オキソ−３−オキソゾリニジル）塩化ホスフィ
ン（１７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１６
７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、０
．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温に温めた。２日間攪拌後
、この混合物を、氷浴中で冷却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（４５
ｍｌ）を、２５分間かけて添加した。この混合物を、０．５Ｍの塩酸（３．５ｍ
ｌ）の添加によってｐＨ２．５に酸性化し、そして、室温で１時間攪拌した。こ
の沈殿物を濾過し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で１２時間乾燥
した。この固体を、粉末にすりつぶし、そして２％のメタノール−ジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）中に懸濁した。３時間の攪拌後、この固体を、遠心分離によって
分離し、そして上清を捨てた。この洗浄工程を４回繰り返し、未反応のカンプト
セシンの完全な除去をもたらした。この固体を、真空下で２日間乾燥して、ＰＧ
−ＰＣＴを得た（５２１ｍｇ、回収した２０（Ｓ）−カンプトセシン（６４．５
ｍｇ）の重量に基づく８７％物質収支）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６におい
て３００ＭＨｚ）；δ１２．１０（ｓ、−ＣＯＯＨ）、６．９０−８．８０（ｍ
）、５．１５−５．８（ｍ）、３．１０−４．３５（ｍ）、１．４２−２．６２
（ｍ）、０．９０（ｂｒ ｓ、１９−ＣＨ３）。ＰＧ−ＣＰＴのサンプル中の２
０（Ｓ）−カンプトセシンの充填％重量（％ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏａｄｉｎｇ）
を、以下のように決定した。メタノール−水（１：１、４ｍｌ）中のＰＧ−ＰＣ
Ｔ（１００ｍｇ）の懸濁物に、１Ｍの塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し
た。この黄色溶液を１６時間攪拌し、１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ５まで酸性
化し、そしてジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽
出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２０（Ｓ）−カ
ンプトセシン（１３ｍｇ）を得た。このサンプルのプロトンＮＭＲおよびＴＬＣ
は、２０（Ｓ）−カンプトセシンの信頼できるプロトンＮＭＲおよびＴＬＣと同
一であった。これらの結果に基づいて、ＰＧ−ＰＣＴのサンプル中の２０（Ｓ）
−カンプトセシンの充填％重量は、１３％であった。
【００５３】 （ＰＧ−ＰＣＴ（方法２）） 真空下で６時間乾燥した、２０（Ｓ）−カンプトセシン（６４ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）とポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（５０ｋＤ、２５６ｍｇ）との混合物
に、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を添加する。氷／塩浴中で−５℃に
溶液を冷却後、２−クロロメチルピリジニウムヨード（８５ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）
を、アルゴンの雰囲気下で添加した。この反応混合物を、室温まで温めた。４日
間攪拌後、この混合物を０℃に冷却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（
３５ｍｌ）を２５分間かけて添加した。この混合物を、０．５Ｍの塩酸（３．５
ｍｌ）の添加によってｐＨ２．５に酸性化し、そして、室温で、１時間攪拌した
。この沈殿物を濾過し、水（４×３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥した
。この固体を、粉末にすりつぶし、そして２％のメタノール−ジクロロメタン（
１０ｍｌ）中に懸濁した。３時間の攪拌後、この固体を、遠心分離によって分離
し、そして上清を捨てた。この洗浄工程を４回繰り返し、未反応のカンプトセシ
ンの完全な除去をもたらした。この固体を、真空下で乾燥して、ＰＧ−ＰＣＴを
得た（２９５ｍｇ、回収した２０（Ｓ）−カンプトセシン（１３ｍｇ）の重量に
基づく９７％の物質収支）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６において３００ＭＨ
ｚ）；δ１２．１０（ｓ、−ＣＯＯＨ）、６．９０−８．８０（ｍ）、５．１５
−５．８（ｍ）、３．１０−４．３５（ｍ）、１．４２−２．６２（ｍ）、０．
９０（ｂｒ ｓ、１９−ＣＨ３）。
【００５４】 方法１によるＰＧ−ＰＣＴ合成において上記される方法を使用して、ＰＧ−Ｃ
ＰＴのサンプル中の２０（Ｓ）−カンプトセシンの充填％重量を、１６％と決定
した。
【００５５】 （実施例２） （ＰＧ−１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ） ２０（Ｓ）−１０−アセトキシカンプトセシンを、米国特許第４，５４５，８
８０号（Ｍｉｙａｓａｋａら）（これらの全体が本明細書中において参考として
援用される）に記載される方法に従って調製した。
【００５６】 ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（５０ｋＤ
、２３５ｍｇ）および１０−アセトキシカンプトセシン（５３ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）の懸濁物を、穏やかに温めながら溶解した。得られた溶液を、室温で冷
却した場合、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のクロロメチルピリジニウムヨ
ード（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液と、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ
）中の４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を順
に添加した。１８時間の攪拌後、この混合物を、氷浴中で冷却し、そして１０％
の塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を、激しく攪拌しながら３０分間かけて添
加した。０．５Ｍの塩酸をゆっくり添加することによってｐＨ１−２に酸性化し
た後、この混合物を、室温まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。この固体
を、遠心分離によって収集し、そして上清を捨てた。この固体を、水（２００ｍ
ｌ）中に懸濁し、遠心後に再び単離した。この洗浄工程を、２回繰り返し、そし
てこの固体を、真空下で乾燥した。２％のメタノール−クロロホルム（２５ｍｌ
）中の固体の懸濁物を、９０分間超音波処理し、そして濾過した。この洗浄工程
を、繰り返し、そしてこの固体を、真空下で乾燥して、黄色粉末としてＰＧ−（
１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）（１７４ｍｇ、６１％の物質収支）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ．ｄ６−ＤＭＳＯ）；７．２−８．５（複数広域シグナル、Ａ
ｒ−Ｈ）５．４５、５．２０（ｂｒ、ｓ、Ｃ−１７、Ｃ−５ ＣＨ２）、０．８
５（ｂｒ、三重線、Ｃ−１８ ＣＨ３）。
【００５７】 （実施例３） （ＰＧ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）） ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプト
セシン（３１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍｌ）の溶液
に、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネー
ト（３２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で３時間攪拌後、この
混合物を、クロロホルム（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。
クロロホルム相を、１Ｍの塩酸（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この固体を、再結晶（クロロホルム
−ヘキサン）して、黄色粉末として２０（Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルオキシカンプトセシン（３５８ｍｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３） ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７
．６６（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）
、５．３１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、１，９１（ｓ
ｅｐ．、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、３Ｈ）。ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸
）（５０７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ 遊離カルボキシレート）と２０（Ｓ）−１０
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカンプトセシン（１０３ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）の懸濁物を、穏やかに攪拌しながら溶解した。得られた溶液を、室温
に冷却した場合、ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中のクロロメチルピリジ
ニウムヨード（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液とジメチルホルムアミド（
２．５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）
の溶液を順に添加した。８０時間攪拌後、この混合物を、氷浴において冷却し、
１０％の塩化ナトリウム水溶液（６５ｍｌ）を激しく攪拌しながら３０分間かけ
て添加した。０．５Ｍの塩酸をゆっくり添加することによってｐＨ１−２に酸性
化した後、この混合物を、室温まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。この
固体を、遠心分離によって収集し、そして上清を捨てた。この固体を、水（２０
０ｍｌ）に懸濁し、遠心後に再び単離した。この洗浄工程を、２回繰り返し、そ
してこの固体を、真空下で乾燥した。２％のメタノール−クロロホルム（２５ｍ
ｌ）中の固体の懸濁物を、９０分間超音波処理し、そして濾過した。この洗浄工
程を、繰り返し、そしてこの固体を、真空下で乾燥し、黄色粉末としてＰＧ−（
１０−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシカンプトセシン）（２０結合化）（４
７１ｍｇ、７８％の物質収支）を得た。充填％を、メタノール−クロロホルム洗
浄溶液から回収された２０（Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシカ
ンプトセシン（５３ｍｇ）の重量に基づいて、１０％と決定した。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ．ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２−８．５（複数広域シグナル、Ａｒ
−Ｈ）、５．４５、５．２０（ｂｒ．ｓ、Ｃ−１７、Ｃ−５ ＣＨ２）、１．５
５（ｓ、１０−Ｏ−Ｂｏｃ）、０．８５（ｂｒ、Ｃ−１８ ＣＨ３）。
【００５８】 ＰＧ−（１０−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシカンプトセシン）（２０結
合化）（２８８ｍｇ）を、３０分間かけてトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）に４つ
に分割して添加した。２４時間の攪拌後、この混合物を、真空下で濃縮して、Ｐ
Ｇ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）（２５１ｍｇ、８７％の物質収支）を得た。１Ｈ
ＮＭＲスペクトルの積分は、５％の充填を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．
ＴＦＡ−ｄ）δ９．１５（ｂｒ．ｓ．、Ａｒ−Ｈ）；７．２−８．５（多重広域
シグナル、Ａｒ−Ｈ）５．６−６．０、（多重シグナル、Ｃ−１７、Ｃ−５ Ｃ
Ｈ２）；１．０５（ｂｒ．三重線、Ｃ−１８ ＣＨ３）。
【００５９】 （実施例４） （ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ） 氷浴（４−６℃）において冷却した、２０（Ｓ）−カンプトセシン（１．７０
ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）−グリシン
（１２．８２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（１７０
ｍｌ）の混合物に、１５分かけて４−ジメチルアミノピリジン（７．７５ｇ、６
３．５ｍｍｏｌ）ポーションワイズ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）を添加後、２０
分かけて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１
４．０３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）ポーションワイズを添加した。５−１０℃（氷
／水浴）において３．５時間攪拌後、この混合物を、氷浴（４℃）で冷却し、そ
して水（２７５ｍｌ）を、激しく攪拌しながら３０分かけて添加した。さらに１
５間の攪拌後、この固体を濾過し、洗浄し、そして水（２×１５０ｍｌ）、氷冷
した０．１Ｍの塩酸（３００ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。２
０時間の凍結乾燥後、この固体を、酢酸エチル−メタノール（１：４、５００ｍ
ｌ）から再結晶した。濾過後、この固体を、氷冷メタノール（２×１００ｍｌ）
で洗浄後、乾燥して、２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
グリシル）カンプトセシン（２２．５ｇ、９１％収率）を得た。プロトンＮＭＲ
は、信頼できるサンプルのプロトンＮＭＲと同一であった。
【００６０】 氷浴中で冷却した、無水酢酸エチル（１２５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシル）カンプトセシン（４８．６ｇ、９
３．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、３０分かけてトリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）を
添加した。３．５時間後、溶媒を、減圧下でエバポレートした。ヘキサンーメタ
ノール−酢酸エチル（１：２：２０、５７５ｍｌ）からの再結晶は、固体を得、
これを、濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して
、黄色粉末として２０−Ｏ−（グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（
４６．４ｇ、９３％収率）を提供する。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ）δ９．３５
（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．４５（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）
、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２
（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
２．１０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６１】 無水ジメチルホルムアミド（３１ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（１
．２４ｇ）の溶液に、２０−Ｏ−（グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸
塩（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、ジメチルアミノピ
リジン（７０７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、ジメチルホル
ムアミド（１ｍｌ）中の１、３−ジイソプロピルカルボジイミド（２９２ｍｇ、
２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて添加した。この混合物を、室温で
温めた。２日間攪拌後、この混合物を、氷浴中で冷却し、１０％の塩化ナトリウ
ム水溶液（７５％）を、３０分間かけて添加した。この混合物を、１Ｍの塩酸の
添加によってｐＨ２．５に酸性化した。室温まで１時間攪拌後、この固体を、濾
過し、水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥した。この固体を、
２％のメタノール−ジクロロメタン（７５ｍｌ）中で懸濁し、１時間攪拌し、そ
して濾過した。この洗浄工程を、２％のメタノール−ジクロロメタン、アセトニ
トリル（１００ｍｌ）で１度で、そして水（１００ｍｌ）で１度で、３回繰り返
した。この固体を、２日間真空下で乾燥し、黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰ
Ｔ（１．８８ｇ、９３％物質収支）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおいて
３００ＭＨｚ．）δ９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、８．３０−８．５２（ｍ、芳香
族プロトン）、８．２７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、芳香族プロトン）、７．９５（
ｓ、芳香族プロトン）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）
、５．７２（ｓ、５−Ｈ２）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロ
トン）、４．８０（ｂｒ、ｓ）、４．３０−４．７０（ｍ、グリシンメチレンプ
ロトン）、２．００−２．７０（ｍ）、１．１０（ｂｒ ｓ）。
【００６２】 （実施例５） （ＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＣＰＴ） 無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２０−Ｏ−（グリシル）カンプト
セシントリフルオロ酢酸塩（２．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物
を３０分間攪拌した後、氷浴中で冷却し、そして４−ジメチルアミノピリジン（
１．８３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルカルボジイミド（
１．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、３０分かけて添加し、この反応混合物を、
室温まで温めた。１６時間の攪拌後、この混合物を、水（１００ｍｌ）で処理し
、そしてジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
、水（１００ｍｌ）、０．１Ｍの塩酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での濃縮後、残留物を、４％
のメタノール−ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルにおけるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、黄色粉末とし２０−Ｏ−（（Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）カンプトセシン（１．３０ｇ、
４５％収率）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）
、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０７、１
Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．
２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ
、２Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７０−４．４５（ｍ、４Ｈ）、２．
０５−２．３０ｍ（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７
．４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６３】 トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、４ｍｌ）中の２０−Ｏ−（（Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）カンプトセシン（１
．２０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。減圧下での溶
媒のエバポレーション後、この残留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と共に磨り潰
した。この固体を、濾過し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で洗浄し、そして真空
下で乾燥し、黄色粉末として２０−Ｏ−（グリシル）グリシル）カンプトセシン
トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−
ｄ）：δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９５（
ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ）、５，
６５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．６０（ｍ、４Ｈ）、２．
２０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６４】 氷浴中で冷却した、無水ジメチルホルムアミド（１４．５ｍｌ）中の２０−Ｏ
−（グリシル−グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０
．３８ｍｍｏｌ）とポリ−Ｌ‐グルタミン酸（５３２ｍｇ）との混合物に、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１，１５ｍｍｏｌ）を添加した。ジ
メチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の１、３−ジイソプロピルカルボジイミド
（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。そして、この
混合物を、室温まで温めた。アルゴン雰囲気下で３５時間攪拌後、この混合物を
、氷浴中で冷却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を、３０
分かけて添加した。１時間攪拌後、この混合物を、１Ｍの塩酸の添加によってｐ
Ｈ２．５に酸性化した。この固体を濾過し、水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、真空
下で乾燥し、２％のメタノール−ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、真
空下で乾燥し、アセトニトリリル（１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）で
洗浄し、そして真空下で乾燥して、黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ‐ＣＰ
Ｔ（６２５ｍｇ、８８％物質収支）を提供する。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにお
いて３００ＭＨｚ．）：δ９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、７．８５−８．６（芳香
族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、５．７
０（ｓ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、４．２０−
５．１０（ｍ）、３２．１０−２．９０（ｍ）、１．００（ｓ）。
【００６５】 （実施例６） （ＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＣＰＴ） ０℃に冷却された、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（（Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）グリシン（１．９９、６．
８８ｍｍｏｌおよび２０（Ｓ）−カンプトセシン（１．２０ｇ、３．４４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６３０ｍｇ、５．１６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９８ｇ、７．６
ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、そして反応混合物を、室温まで温めた。１６
時間の攪拌後、混合物を、氷浴中で冷却し、水（５５ｍｌ）で処理し、そしてジ
クロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、０．１Ｍの
塩酸（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、この残留物を、４％のメタ
ノール−ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルにおけるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、浅黄色粉末として２０−Ｏ−（（（Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−グリシル）グリシル）カンプトセシン（
１．５２ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（
ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８
．０７、１Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５
（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ
）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７０−４．４５
（ｍ、６Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．
９５（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６６】 トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（（（
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）グリシル）グリシル）カンプ
トセシン（１，５０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。
減圧下で溶媒のエバポレーション後、残留物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と共に
磨り潰した。この固体を、濾過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、そし
て真空下で乾燥して、黄色粉末として２０−Ｏ−（グリシル−グリシル−グリシ
ル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−８．６５（
ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９５−４．３
０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２
．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６７】 氷浴中で冷却した無水ジメチルホルムアミド（２９．５ｍｌ）中の２０−Ｏ−
（グリシル−グリシル−グリシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（９４０
ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（９５６ｍｇ）
の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５４５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ
）を添加した。ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の１，３−ジイソプロピ
ルカルボジイミド（２５７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたっ
て添加した。アルゴン雰囲気下で３日間攪拌した後、この混合物を、氷浴中で冷
却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（６９ｍｌ）を、３０分にわたって
添加した。１時間の攪拌後、この混合物を、１Ｍの塩酸を添加することによって
ｐＨ２．５に酸性化した。固体を濾過し、水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、真空下
で乾燥させ、２％のメタノール−ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真
空下で乾燥させ、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）で
洗浄し、そして真空下で乾燥させて、黄色の粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−
ｇｌｙ−ＣＰＴ（１．５０ｇ、８７％の物質収支）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦ
Ａ−ｄにおいて３００ＭＨｚ）：δ９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、７．８５〜８．
５０（芳香族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３ＭＨｚ、ラクトンプロト
ン）、５．７０（ｓ）５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３ＭＨｚ、ラクトンプロトン）
、４．１０〜５．００（ｍ）、２．０５〜２．７５（ｍ）、１．０５（ｓ）。
【００６８】 （実施例７） （ＰＧ−ａｌａ−ＣＰＴ） ０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ）アラニン（５６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
２０（Ｓ）カンプトセシン（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミ
ノピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１，３−ジイソプロピ
ルカルボジイミド（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そしてこ
の反応混合物を室温まで暖めた。１６時間の攪拌後、この混合物を、水（５０ｍ
ｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を、０．１Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、０．１Ｍ
の重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）、および水（２×５０ｍｌ）によって
連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を、２％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粉末として２０−Ｏ（−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）アラニル）カンプトセシン（４２０ｍ
ｇ、収率８１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ、
１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０
７、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）
、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．９
５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、２．０５〜２．３０ｍ（
ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ
＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、２ｍｌ
）中の２０−Ｏ（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）アラニル）カン
プトセシン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した
。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣を、１０％のメタノール−クロロホルム（１２
ｍｌ）で粉砕した。濾過によって黄色の粉末として２０−Ｏ−（アラニル）カン
プトセシントリフルオロ酢酸塩（３１８ｍｇ、収率８７％）を提供し、これを、
直ぐに次の反応に使用した。無水ジメチルホルムアミド（８．５ｍｌ）中の２０
−Ｏ−（アラニル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（１１４ｍｇ、０．２１
ｍｍｏｌ）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（２８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、ジメチ
ルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３
４．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加した。この
混合物を、アルゴン雰囲気下で２日間攪拌した、氷浴中で冷却した後、１０％の
塩化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ）を、３０分にわたって添加した。１時間の攪
拌後、この混合物を１Ｎの塩酸の添加によってｐＨ２．５に調節した。固体を濾
過し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を２
％のメタノール−ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾
燥させて黄色の粉末としてＰＧ−ａｌａ−ＣＰＴ（３３０ｍｇ、８１％質量収支
）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおいて３００ＭＨｚ）：δ９．４５
（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、７．８５〜８．６（芳香族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝
１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、５．７０（ｓ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８
．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、４．８０〜６．０５（ｍ）、３．８０〜４．５
０（ｍ）、１．２０〜２．８０（ｍ）、１．７０（ｂｒ ｓ）、１．００（ｓ）
。
【００６９】 （実施例８） （ＰＧ−（β−ａｌａ）−ＣＰＴ） ０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−β−アラニン（５６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０
（Ｓ）−カンプトセシン（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ
ピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１，３−ジイソプロピル
カルボジイミド（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、そして
この反応混合物を、室温まで暖めた。１６時間の攪拌後、この混合物を、水（５
０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を、０．１Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、０．
１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）、および水（２×５０ｍｌ）によ
って連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶媒を減圧下で蒸
発させた。残渣を、２％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の粉末として２０−Ｏ−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル）カンプトセシン（４３１
ｍｇ、収率８３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ
、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．
０７、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ
）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．
１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．８
０ｍ（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、
０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７０】 トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、２ｍｌ）中の２０−Ｏ−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル）カンプトセシン（２５０ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。減圧下での溶媒の蒸発後
、この残渣を、メタノール−ヘキサン−ジクロロメタン（１：２：７）で粉砕し
た。濾過によって、黄色の粉末として２０−Ｏ−（β−アラニル）カンプトセシ
ントリフルオロ酢酸塩（２４１ｍｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．５０（ｍ、２Ｈ）、７
．６０〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）
、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．８０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１５〜２．２
５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７１】 無水ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（β−アラニル）
カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（２４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ポリ−
Ｌ−グルタミン酸（３２６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１
６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、ジメチルホルムアミド（
０．５ｍｌ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（７４ｍｇ、０．５９
ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加した。アルゴン雰囲気下での２日間
の攪拌後、この混合物を氷浴中で冷却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）を、３０分にわたって添加した。１時間の攪拌後、この混合物を、
１Ｍの塩酸の添加によって、ｐＨ２．５に調節した。固体を濾過し、水（５×２
５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を、２％のメタノール
−ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の粉末
としてＰＧ−（β−ａｌａ）−ＣＰＴ（４８５ｍｇ、９４％質量収支）を提供し
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおいて３００ＭＨｚ）：δ９．４５（ｓ、Ｃ−
７Ｈ）、７．８５〜８．６（芳香族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ、ラクトンプロトン）、５．７０（ｓ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、
ラクトンプロトン）、４．７０〜５．１０（ｍ）、３．６５〜３．９０（ｍ）、
２．００〜３．１０（ｍ）、１．００（ｓ）。
【００７２】 （実施例９） （ＰＧ−（４−ＮＨ−ブチリル）−ＣＰＴ） ０℃に冷却された無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（２０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２
０（Ｓ）−カンプトセシン（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，３−ジイ
ソプロピルカルボジイミド（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した
。この反応混合物を、室温まで暖めた。１６時間の攪拌後、この混合物を水（５
０ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を、０．１Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、０．
１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）、および水（２×５０ｍｌ）によ
って洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、この溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残渣を、２％のメタノール−ジクロロエタンで溶出するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粉末として２０−Ｏ（４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル）−カンプトセシン（４３２ｍｇ
、収率８１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ、１
Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０７
、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、
５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８５
（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ
、２Ｈ）、２．０５〜２．３０ｍ（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、２Ｈ
）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。トリフ
ルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、２ｍｌ）中の２０−Ｏ−（４−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル）−カンプトセシン（４００ｍｇ、０
．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、
この残渣を、１０％のメタノール−ジクロロエタン（１２ｍｌ）で粉砕した。濾
過によって、黄色の固体として２０−Ｏ−（４−アミノブチリル）カンプトセシ
ントリフルオロ酢酸塩（３３１ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、７
．６５〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）
、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．００〜２．２
５（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７３】 無水ジメチルホルムアミド（１３．５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（４−アミノブチ
リル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、
ポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（４１４ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（１６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（
０．５ｍｌ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（７５ｍｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加した。アルゴン雰囲気下での２日間の
攪拌後、この混合物を、氷浴中で冷却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液
（３５ｍｌ）を、３０分にわたって添加した。さらなる１時間の攪拌後、この混
合物を、１Ｍの塩酸を添加することによってｐＨ２．５に酸性化し、そして濾過
した。この固体を、水（５×２５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２％のメ
タノール−ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させ
て、黄色の粉末としてＰＧ−（４−ＮＨ−ブチリル）−ＣＰＴ（５４７ｍｇ、９
４％質量収支）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおいて３００ＭＨｚ）：δ
９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、８．３０〜８．５２（ｍ、芳香族プロトン）、８．
２７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、芳香族プロトン）、７．９５（ｓ、芳香族プロトン
）、７．２０（ｓ、芳香族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラク
トンプロトン）、５．７０（ｓ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトン
プロトン）、４．７０〜５．０５（ｍ）、３．４５〜３．７０（ｍ）、２．０２
〜３．００（ｍ）、１．０５（ｂｒ ｓ）。
【００７４】 （実施例１０） （ＰＧ−（２−Ｏ−アセチル）−ＣＰＴ） ２０−Ｏ−（２−ヒドロキシアセチル）カンプトセシンを、Ｇｒｅｅｎｗａｌ
ｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：５５１−５６２（１９９８）に記
載の手順に従って調製した。
【００７５】 ヨウ化クロロメチルピリジニウム（１６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、連続してジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２０−Ｏ−（２−ヒドロキシアセチル）カンプ
トセシン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（
４１１ｍｇ）の溶液に添加した。１８時間の攪拌後、この混合物を、氷浴中で冷
却し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を、１時間の期間にわ
たって添加した。生じた混合物のｐＨを、０．１Ｍの塩酸を添加することによっ
て２に下げた。この沈殿物を、遠心分離後に回収し、そして水（２５ｍｌ）中に
懸濁し、そして遠心分離後に再び回収した。この手順を２回以上繰り返し、そし
て固体を、真空下で乾燥させた。この固体を、クロロホルム−メタノール（９５
：５、１０ｍｌ）中に懸濁し、そして９０分間超音波で処理した。この混合物を
濾過し、そしてこの固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の固体としてＰＧ−（２
−Ｏ−アセチル）−ＣＰＴ（４０４ｍｇ、８６％質量収支）を提供した。１５％
の充填量を、回収された２０−Ｏ−（２−ヒドロキシアセチル）カンプトセシン
の質量に基づいて測定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ
７．６〜８．７（複数のブロードなシグナルＣＰＴ Ａｒ−Ｈ）、７．１５（ｓ
、ＣＰＴ Ａｒ−Ｈ）、４．８〜５．６（ブロードなシグナル、ＣＰＴラクトン
、Ｃ５−ＣＨ２−）、３．７〜４．３（ブロードなシグナル、ＰＧ α−ＣＨ）
、３．１〜３．４（ブロードなシグナル、ＰＧ）、１．７〜２．４（ブロードな
シグナル、ＰＧ）、１．０（ｂｒシグナル、ＣＰＴ−ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７６】 （実施例１１） （ＰＧ−（４−Ｏ−ブチリル）−ＣＰＴ） ０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の２０（Ｓ）−カン
プトセシン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ酪酸（
５０１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１，３−ジイソプロピルカルボ
ジイミド（３２６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反
応混合物を室温まで暖めた。１５時間の攪拌後、この混合物を、水（５０ｍｌ）
で処理し、そしてジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を、０．１Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）で洗浄し、水で（２×５０ｍｌ）洗浄
しそして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発後、この残渣を、
２％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、黄色の粉末として２０−Ｏ−（４−ベンジルオキシ
ブチリル）カンプトセシン（４３２ｍｇ、収率８１％）を提供した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０７、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１
Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、６Ｈ
）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２
５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４５
〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．３
５（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７７】 エタノール−１，４−ジオキサン（４：１，２０ｍｌ）中に懸濁された２０−
Ｏ−（４−ベンジルオキシブチリル）カンプトセシン（１．０ｇ、１．９０ｍｍ
ｏｌ）および１０％の炭素上パラジウム（５０％の水、２００ｍｇ）の混合物に
、シクロヘキサン（０．７８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。緩やかな還流で
１５分間の加熱後、この混合物を冷却し、そして触媒を濾過によって除去した。
減圧下で濃縮後、この固体残渣をメタノール（８．０ｍｌ）で結晶化して、淡黄
色の粉末として２０−Ｏ−（４−ヒドロキシブチリル）カンプトセシン（６７９
ｍｇ、収率８２％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（ｓ、
１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１
Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３
．５０（ｔ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、１．７０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）
、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７８】 無水ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（４−ヒドロキシブ
チリル）カンプトセシン（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびポリ−（Ｌ−
グルタミン酸）（２６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミノピ
リジン（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。１，３−ジイソプロピルカ
ルボジイミド（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの
反応混合物をアルゴン下で５時間攪拌した。氷浴中で冷却した後、１０％の塩化
ナトリウム水溶液（１８ｍｌ）を滴下して添加した。このｐＨを、１Ｎの塩酸を
添加することによって２．５に調節した。室温で１時間の攪拌後、この混合物を
濾過した。この固体を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた
。この粉末を、２％のメタノール−ジクロロメタン（４×３０ｍｌ）で洗浄し、
そして真空下で乾燥させて、黄色の粉末としてＰＧ−（４−Ｏ−ブチリル）−Ｃ
ＰＴ（３６０ｍｇ、９５％質量収支）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおい
て３００ＭＨｚ）：δ９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ）、８．３０〜８．５２（ｍ、芳
香族プロトン）、８．２７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、芳香族プロトン）、７．９５
（ｓ、芳香族プロトン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン
）、５．７０（ｓ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、
４．９０（ｂｒ ｓ）、４．４０（ｓ）、２．００〜２．９０（ｍ）、１．１０
（ｂｒｓ）。
【００７９】 （実施例１２） （ＰＧ−（γ−ｇｌｕ）−ＣＰＴ） ０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）グルタミル−γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１０ｍｇ、
３．０ｍｍｏｌ）溶液に、２０（Ｓ）−カンプトセシン（３４８ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ
）を添加した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３７９ｍｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を、室温に暖めた。１６時
間の攪拌後、この混合物を、水（５０ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（
４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、０．１Ｍの塩酸（２×５０
ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、０．１Ｍの塩化ナトリウム水溶液（５×２５ｍｌ
）、および水（２×５０ｍｌ）で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥
の後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、２％のメタノール−ジクロロメ
タンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄
色の粉末として２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−γ−グル
タミル）カンプトセシンα−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３２ｍｇ、収率８１
％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２
（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０７、１Ｈ）、７．
６５〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７
．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（
ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８
５〜２．７０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、１８Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．
４７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８０】 ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１：１、１ｍｌ）中の２０−Ｏ−（Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グルタミル）カンプトセシンα−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル溶液（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で２０分間攪拌
した。減圧下での溶媒の蒸発後、この残渣を、メタノール−ジクロロメタン−ヘ
キサン（１：２：２、１０ｍｌ）で粉砕した。濾過によって、黄色の固体として
２０−Ｏ−（γ−グルタミル）カンプトセシンα−ｔｅｒｔ−ブチルエステルト
リフルオロ酢酸塩（２３９ｍｇ、収率７９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜８．２０（ｍ、３Ｈ）、７
．０５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１．９０〜２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．００
（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８１】 無水ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）中の２０−Ｏ−（γ−グルタミル
）カンプトセシンα−ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩（２３９ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（３９５ｍｇ、２．６９
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３５．６ｍｇ、１．１１
ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の１，３−ジイ
ソプロピルカルボジイミド（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を２０分にわた
って添加した。アルゴン雰囲気下で２日間の攪拌後、この混合物を氷浴中で冷却
し、そして１０％の塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を３０分にわたって添加
した。１時間の攪拌後、この混合物を、１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ２．５に
酸性化した。固体を濾過し、水（４×３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥
させた。この固体を２％のメタノール−ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄
し、そして真空下で乾燥させて、黄色の粉末としてＰＧ−（γ−ｇｌｕ）−ＣＰ
Ｔα−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５６ｍｇ、９４％質量収支）を提供した。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄにおいて３００ＭＨｚ）：δ９．４５（ｓ、Ｃ−７Ｈ
）、７．９０〜８．６０（ｍ、芳香族プロトン）、７．２５（ｓ、芳香族プロト
ン）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、５．７０（ｓ）
、５．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、ラクトンプロトン）、４．６０〜５．０（
ｍ）、２．０５〜３．００（ｍ）、１．５５（ｓ）、１．１０（ｂｒ ｓ）。
【００８２】 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中ＰＧ−（γ−ｇｌｕ）−ＣＰＴ α−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（５５０ｍｇ）の溶液を、１６時間室温で撹拌した。減圧下で
濃縮した後、残渣を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥し、黄色
粉末として、ＰＧ−（γ−ｇｌｕ）−ＣＰＴ（４６０ｍｇ）を得た。
【００８３】
【化１６】 （実施例１３） ＰＧ−（１０−Ｏ−ＣＰＴ） ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸）ナトリウ
ム塩（５０ｋＤ、７４０ｍｇ）の懸濁液を、氷浴中で冷却した。メタンスルホン
酸（０．３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌した
。１０−ヒドロキシカンプトセシン（１６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化
クロロメチルピリジニウム（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（１６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。
【００８４】 混合物を室温まで温め、そして、２０時間、激しく撹拌した。混合物を氷浴中
で冷却し、そして、１０％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を、激しく撹拌
しながら４５分にわたって添加した。０．５Ｍ塩酸の緩徐な添加によってｐＨ１
〜２に酸性化した後、混合物を室温まで温め、そしてさらに３０分間撹拌した。
固体を遠心分離によって回収し、そして上清をデカントした。この固体を水（２
００ｍｌ）中に懸濁し、そして再び遠心分離に続いて単離した。この洗浄プロセ
スを２回繰り返し、そして、固体を減圧下で乾燥した。２％メタノール−クロロ
ホルム（２５ｍｌ）中の固体の懸濁液を、９０分間超音波処理し、そしてろ過し
た。この洗浄プロセスを繰り返し、そして固体を減圧下で乾燥し、黄色粉末とし
てＰＧ（１０−Ｏ−ＣＰＴ）（６７４ｍｇ、９３％の物質収支）を得た。
【００８５】
【化１７】 ％充填は、メタノール−クロロホルム洗浄用溶液から回収した２０（Ｓ）−１０
−ヒドロキシカンプトセシンの重量に基づいて、１３％であると決定した。
【００８６】 あるいは、ＰＧ−（１０−Ｏ−ＣＰＴ）を、ポリ−（Ｌ−グルタミン酸）ナト
リウム塩およびメタンスルホン酸の代わりにポリ−（Ｌ−グルタミン酸）を使用
して、上に記載される方法に従って合成した。
【００８７】 （実施例１４） ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−Ｏ−ＣＰＴ） ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグ
リシン（６０３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルカルボジイミ
ド（０．２７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１５分間撹拌した後、
この溶液を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２０（Ｓ）−１０−ヒドロ
キシカンプトセシン（４０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９
）の溶液に添加した。４時間撹拌した後、混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、そ
してクロロホルム（４×７５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を
、０．１Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして、
減圧下で濃縮した。残渣を、２％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色粉末として２
０（Ｓ）−１０−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）カンプ
トセシン（２４７ｍｇ、４３％）を得た。
【００８８】
【化１８】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の２０（Ｓ
）−１０−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）カンプトセシ
ン（２０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間撹拌した。減圧下で濃
縮した後、残渣を、クロロホルム（５０ｍｌ）中に溶解し、そして減圧下で濃縮
した。この残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして減圧下で濃縮して、
２０（Ｓ）−１０−（グリシルオキシ）カンプトセシンを得た。
【００８９】 ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２０（Ｓ）−１０−（グリシルオキシ
）カンプトセシンの溶液を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のポリ−（Ｌ
−グルタミン酸）（５０ｋＤ、６４１ｍｇ）の溶液に添加し、その後、４−ジメ
チルアミノピリジン（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカル
ボジイミド（０．０８ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間激しく撹拌
した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして、１０％塩化ナトリウム水溶液（７５
ｍｌ）を、激しく撹拌しながら１時間にわたって添加した。０．５Ｍ塩酸の緩徐
な添加によってｐＨ１〜２に酸性化した後、混合物を室温まで温め、そして３０
分間撹拌した。固体を遠心分離によって回収し、そして上清をデカントした。こ
の固体を水（２００ｍｌ）中に懸濁し、そして再び遠心分離に続いて単離した。
この洗浄プロセスを２回繰り返し、そして固体を減圧下で乾燥した。２％メタノ
ール−クロロホルム（２５ｍｌ）中の固体の懸濁液を、９０分間超音波処理し、
そしてろ過した。２％メタノール−クロロホルムを用いるこの洗浄プロセスを繰
り返した。固体を、減圧下で乾燥して、黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−（１０−
Ｏ−ＣＰＴ）（５６０ｍｇ、７０％）を得た。
【００９０】
【化１９】 （実施例１５） ＰＧ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ） ２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）お
よびポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（３８ｋＤ、６２８ｍｇ）の混合物（４時間減
圧下で乾燥）に、無水ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を添加した。氷浴中で
冷却した後、ヨウ化２−クロロメチルピリジニウム（１９９ｍｇ、０．７８ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）を添加し、そして混合物を室温まで温めた。２日間撹拌した後、混合物を０℃
まで冷却し、そして１０％塩化ナトリウム水溶液（８２ｍｌ）を、２５分にわた
って添加した。混合物を、１Ｍ塩酸（３．５ｍｌ）の添加によってｐＨ２．５ま
で酸性化し、そして１時間室温で撹拌した。沈殿物をろ過し、水（４×５０ｍｌ
）で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。固体を、粉末に粉砕し、そして２％メタ
ノール−ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁した。３時間懸濁した後、固体を
遠心分離によって分離し、そして上清をデカント（ｄｅｃａｎｔ）した。この洗
浄プロセスを４回繰り返して、未反応の２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン
を完全に除去した。固体を減圧下で乾燥して、ＰＧ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）（５
９２ｍｇ、回収された２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン（４５ｍｇ）の重
量に基づいて８０％の物質収支）を得た。
【００９１】
【化２０】 ＰＧ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）のこのサンプル中の２０（Ｓ）−９−アミノカン
プトセシンの％重量充填を、カップリング反応の間に消費された２０（Ｓ）−９
−アミノカンプトセシン（１１５ｍｇ）の重量に基づいて、１４％であることを
決定した。
【００９２】 （実施例１６） ＰＧ−ｇｌｙ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ） ２０（Ｓ）−９−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルアミノ）カン
プトセシンを、Ｗａｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２６８９
−２７００によって記載される方法の改変によって調製した。無水ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（５２６
ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン（３
６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０分にわたって１，３−ジイソ
プロピルカルボジイミド（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間
アルゴン雰囲気下で撹拌した後、混合物を水（５０ｍｌ）で処理し、そしてジク
ロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍ
ｌ）、０．１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）、０．１Ｍ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、および水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣を結晶化して（メタノール−クロロホルム（１：９））
、黄色粉末として２０（Ｓ）−９−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルアミノ）カンプトセシン（３５４ｍｇ、６８％収量）を得た。
【００９３】
【化２１】 トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、４ｍｌ）中の２０（Ｓ）−９−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルアミノ）カンプトセシン（８０ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下でエ
バポレートさせ、そして固体を再結晶して（ジクロロメタン−ジエチルエーテル
（３：７、５０ｍｌ））、茶色がかった黄色粉末として２０（Ｓ）−９−（グリ
シルアミノ）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（７８ｍｇ、８２％収率）を得
た。
【００９４】 無水ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）中の２０（Ｓ）−９−（グリシルア
ミノ）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ポ
リ−（Ｌ−グルタミン酸）（３８ｋＤ、２２２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド（０．５ｍｌ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１７ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって添加した。２日間アルゴン雰囲
気下で撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして１０％塩化ナトリウム水溶
液（１５ｍｌ）を３０分にわたって添加した。さらに１時間撹拌した後、混合物
を、１Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）の添加によってｐＨ２．５に酸性化し、そしてろ過
した。固体を、水（５×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、２％メタノール
−ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、茶色が
かった黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）（２５５ｍｇ、９２
％重量収支）を得た。ＰＧ−ｇｌｙ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）のこのサンプル中の
２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシンの％重量充填を、カップリング反応にお
いて消費された２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシンの重量に基づいて２０％
であると決定した。
【００９５】 （実施例１７） ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ） ジイソプロピルカルボジイミド（０．３６ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）中の２０（Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオ
キシカンプトセシン（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルグリシン（４０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（２８３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時間撹拌し
た後、混合物をクロロホルム（１５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（２×１
００ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水（１：１、２×
５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧
下で濃縮した。残渣を、１％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色粉末として２０−Ｏ
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルオキシ）カンプトセシン（２５０ｍｇ、５２％収率）を得た。
【００９６】
【化２２】 ジクロロメタン（４０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の２０−
Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−１０−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルオキシ）カンプトセシン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液
を、６０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶解した。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。この手
順を２回繰り返して、２０−Ｏ−グリシル−１０−ヒドロキシ−カンプトセシン
を得た。以前の工程で合成された２０−Ｏ−グリシル−１０−ヒドロキシ−カン
プトセシンを、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶
液を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（３
７．７ｋＤ、６４０ｍｇ）およびジイソプロピルカルボジイミド（０．１ｍｌ、
０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間撹拌した後、混合物を氷浴中で
冷却し、そして１０％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を、激しく撹拌しなが
ら添加した。０．５Ｍ塩酸の緩徐な添加によるｐＨ１〜２への酸性化の後、混合
物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。固体を遠心分離によって回収し、そ
して上清をデカントした。この固体を水（２００ｍｌ）中に懸濁し、そして再び
遠心分離後に単離した。この洗浄プロセスを２回繰り返し、そして固体を減圧下
で乾燥した。２％エタノール−クロロホルム（２５ｍｌ）中の固体の懸濁液を、
９０分間超音波で処理し、そしてろ過した。洗浄プロセスを繰り返した。次いで
固体を減圧下で乾燥して、黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ
）（６６３ｍｇ、８３％の物質収支）を得た：
【００９７】
【化２３】 （実施例１８） ＰＧ−ｇｌｙ−（７−Ｅｔ−１０−ＯＨ−ＣＰＴ） ２０（Ｓ）−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）（３
３３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）およびピリ
ジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液
を添加し、混合物を１９時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして
残渣を、クロロホルム−メタノール（９９：１）で溶出するシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色粉末として２０（Ｓ）−１
０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトセシン（３３７
ｍｇ、８０％収率）を得た。
【００９８】
【化２４】 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１０−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトセシン（１５０ｍｇ、０．
３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１７８ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３７ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間撹拌した後、混合物をクロロホルム（７５
ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）ならびに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水の溶液（１：１、２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロロホルム
−メタノール（９９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、黄色粉末として２０−Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシル）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エ
チルカンプトセシン（４１ｍｇ、２０％収率）を得た。
【００９９】
【化２５】 ２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−１０−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトセシン（４０ｍｇ、０．
０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸
（１５ｍｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてトルエン（２０ｍｌ）を添加した
。溶液を減圧下で濃縮した。この手順をさらに２回繰り返した。得られた固体を
、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、ジ
メチルホルムアミド（６ｍｌ）中のポリ−（Ｌ−グルタミン酸）（１６８ｍｇ）
およびジイソプロピルカルボジイミド（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶
液に添加した。２１時間撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして、１０％
塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を、激しく撹拌しながら６０分にわたって添
加した。次いで、０．５Ｍ塩酸の緩徐な添加によってこの混合物のｐＨを１〜２
に低下させた。混合物を室温まで温め、そしてさらに６０分間撹拌した。混合物
を遠心分離し、そして上清をデカントした。この固体を水（７５ｍｌ）中に懸濁
し、そして再び遠心分離によって分離した。この連続工程をさらに２回繰り返し
、そして、固体を減圧下で２４時間乾燥した。固体を、クロロホルム−メタノー
ル（９２：２、２５ｍｌ）中に懸濁し、そして得られたスラリーを、９０分間超
音波処理した。混合物をろ過し、連続工程を繰り返した。固体を、減圧下で乾燥
して、黄色粉末としてＰＧ−ｇｌｙ−（７−Ｅｔ−１０−ＯＨ−ＣＰＴ）（１１
２ｍｇ、５４％の物質収支）を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの積分は、１２％
の重量充填を示す。
【０１００】
【化２６】 （実施例１９） ＰＧ−ｇｌｙ−（７−ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ−１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ） ジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびピジリン（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ
）の混合物中の２０（Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１０−
ヒドロキシカンプトセシン（ＤＢ６７；Ｂｏｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３
：３９７０−８０（２０００））（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、無
水酢酸（０．０４ｍｌ、０．４２ｍｏｌ）を添加した。２０時間撹拌した後、反
応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、クロロホルム−メタノール（９９：１）
で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
黄色粉末として１０−アセトオキシ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
カンプトセシン（２９ｍｇ、７０％）を得た。
【０１０１】
【化２７】 １−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミドハイド
ロクロライド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１０−アセトキシ−７−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）カンプトセシン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３３ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液に添加した。２０時間攪拌した後、この混合物を、ジクロ
ロメタン（２５ｍｌ）を用いて希釈し、そして得られた溶液を、１Ｍ 塩酸を用
いて洗浄した（２×２０ｍｌ）。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、１％メタノール−クロロホルムを用いて溶出するシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１０−アセトキシ
−２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−７−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）カンプトセシン（２４ｍｇ、６１％収率）を黄色
粉末として得た。
【０１０２】
【化２８】 １０−アセトキシ−２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリ
シル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）カンプトセシン（２１ｍｇ、
０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（
２．５ｍｌ）を添加した。９０分間の攪拌後、この混合物を、減圧下で濃縮した
。残渣を、メタノール−トルエン（１：１．４ｍｌ）に溶解した。この溶液を、
減圧下で濃縮した。この手順を、さらに２回繰り返し、１０−アセトキシ−７−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２０−Ｏ−（グリシル）カンプトセシン
トリフルオロ酢酸塩（これを、さらなる精製無しで次の工程に使用した）を得た
。
【０１０３】
【化２９】 ４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルカルボジイミド（０．１Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．３７ｍｌ）
）を、アセトキシ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２０−Ｏ−（グ
リシル）カンプトセシントリフルオロ酢酸塩（０．０３ｍｍｏｌ）およびポリ−
（Ｌ−グルタミン酸）（６４ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に連
続して添加した。２０時間攪拌した後、この混合物を氷冷浴中で冷却し、そして
１０％の塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を、３０分間にわたって添加した。
この混合物のｐＨを、０．１Ｍ 塩酸をゆっくりと添加することによってｐＨ２
に低下させた。沈澱物を、遠心分離によって回収した。固体を、水（１０ｍｌ）
に懸濁し、そして再び遠心分離後に単離した。この連続を、さらに２回繰り返し
、そして固体を減圧下で乾燥させた。次いで、この固体を、５％ メタノール−
クロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁し、９０分間超音波で処理した。この混合物を
濾過し、そして回収した固体を、減圧下で乾燥させて、ＰＧ−グリ−（７−ｔ−
ＢｕＭｅ２Ｓｉ−１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）（６９ｍｇ、８４％の物質収支）を淡
黄色固体として得た。１Ｈの積分は、１５充填％重量を示した。
【０１０４】
【化３０】 （実施例２０：インビボの生物学的活性） （Ａ．カンプトセシン結合体） 最大寛容用量（ＭＴＤ）およびＰＧ−ＣＰＴ結合体の相対的な効果を、皮下Ｂ
１６黒色腫を保有するＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、単回の腹腔内注射を用い
て最初に試験した。Ｂ１６黒色腫は、２０（Ｓ）−カンプトセシンにかろうじて
弱く反応性であるが、短期間で化合物を評価するその再現性および能力に起因し
て、このモデルを使用して、効果の予備的な評価のために種々の化合物をスクリ
ーニングした。０．２ｍｌ容量のＰＢＳ（これは、２％ＦＢＳを補充した）中の
１．０×１０５マウス黒色腫細胞（Ｂ−１６−ＦＯ；ＡＴＴＣ ＣＲＬ−６３２
２）を皮下注射することによって、腫瘍が右の肩甲骨間領域の筋肉に発生した。
試験化合物およびビヒクルコントロールを、腫瘍細胞移植の７または８日後（こ
のとき、腫瘍は５±１ｍｍ３に増殖していた）に、投与した（２０ｇ体重当たり
０．５ｍｌ）。カンプトセシン結合体を、４５℃で４５〜６０分間の超音波処理
によって０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４溶液に溶解した。ネイティブのカンプトセシ
ンを、０．７５％生理食塩水中の８．３％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／８．３
％ エタノールの混合物に溶解した。全ての注射を、腹腔内（ＩＰ）に与えた。
各処置群は、各群に無作為に割当てた１０匹のマウスからなる。腫瘍容積を、式
（長さ×幅×高さ）／２に従って算出した。２０００ｍｍ３以上の腫瘍を有する
マウスを、頸部の脱臼によって安楽死（ｅｕｔｈｅｎｉｚｅ）させた。試験化合
物の腫瘍の効果を、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）（処置群の腫瘍が固定された容積に
達成する平均時間（日）−コントロール群の腫瘍がその同じ容積に達成する平均
時間）を算出することによって決定した。独立チューデントのｔ−検定を実施し
て、統計学的な差異を決定した。これらの化合物を、異なる濃度で試験し、その
ＭＴＤを決定した。ＭＴＤは、寛容された当量のカンプトセシンの最大用量であ
る。ＰＧ−２０（Ｓ）−カンプトセシン結合体のＭＴＤが、遊離の２０（Ｓ）−
カンプトセシンのＭＴＤよりも約２倍高いことを見出した。従って、増強された
抗腫瘍の効果を生じるより高い用量のカンプトセシンの投与が可能になる。直接
結合された２０（Ｓ）カンプトセシンであるＰＧ−ＣＰＴに関して、最大充填は
、約１４％（２０（Ｓ）−カンプトセシン重量／結合体の総重量）であった。グ
リシンリンカー（ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ）は、３９％までの充填を可能にし、水
溶性を増強した。
【０１０５】 （Ｂ．動物モデルを用いた、腫瘍増殖に対する種々のＰＧ−カンプトセシン結
合体の効果） 一般的に、２０（Ｓ）−カンプトセシンのＰＧ−グリシン結合体が、他のリン
カーを用いて作製されたＰＧ−ＣＰＴ結合体よりも優れ（生物学的に、すなわち
、効力および毒性ならびに／または水性媒体中の可溶性に関して、ならびにＰＧ
骨格に充填され得るカンプトセシンの合成の容易さおよび量）、そして２０（Ｓ
）−９−アミノカンプトセシン、２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシン
、２０（Ｓ）−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ ３８）お
よび２０（Ｓ）−１０−アセトキシ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
カンプトセシン（１０−Ｏアセチル ＤＢ ６７）からなるＰＧ−ｇｌｙ−結合
体に匹敵することが見出された。本願特許請求の範囲を指示するデータを、以下
に要約する。
【０１０６】 いくつかの実験において、ＰＧ結合体を、結合体化していない２０（Ｓ）−カ
ンプトセシンまたは市販および臨床的に利用可能なトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃ
ａｎ）と比較した。全ての場合、ＰＧ結合体は、遊離の薬物よりも良好な抗腫瘍
効果を示した。
【０１０７】 さらに、２つの他の腫瘍モデル（ＭＣＡ−４乳癌およびＯＣＡ−１卵巣癌）に
おける単回用量の効果の研究によって、ＰＧ−ＣＰＴ（直接結合されたかまたは
グリシンリンカーを用いるかのいずれかである）がまた、ネイティブの２０（Ｓ
）−カンプトセシンと比較してそのＭＴＤに増強された効果を有するということ
、ならびにＰＧ結合体のＭＴＤが未処理のＣＰＴのＭＴＤよりも約２倍高かった
ことが実証された。上記のモデルに加えて、１つの他の同系モデル、すなわちＬ
Ｌ／２ Ｌｅｗｉｓ肺（ＡＴＴＣ ＣＲＬ−１６４２）を使用し、そして２つの
異種モデル、すなわちヒトＮＣＩ−Ｈ４６０肺癌腫（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−１７７
）およびＨＴ−２９ヒト結腸癌腫（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−３８）を使用した。免疫
適格性のＣ５７ＢＬ／６マウスの代わりのこれらの異種モデルにおいて、免疫無
防備な無胸腺ｎｃｒ ｎｕ／ｎｕマウスを使用した。腫瘍を生成するための移植
した腫瘍細胞の数以外は、実験プロトコールおよび手順は、Ｂ−１６／ＦＯモデ
ルに対するもの同一であった。
【０１０８】 グリシン以外の全部で６個のリンカーを使用して、２０（Ｓ）−カンプトセシ
ンのＰＧ結合体を作製した。全ての結合体において、ＰＧは、同じロット由来で
あり、そして５０ｋＤの平均ＭＷを有した。異なる結合体を、Ｂ−１６モデルを
用いる多数の実験において試験して、ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴに対して比較した。
最初に、グリシン結合体が、試験した３つ全ての２０（Ｓ）−カンプトセシン濃
度において、２−ヒドロキシ酢酸（グリコール酸）結合体よりも、より効果的で
あることが実証された。第２に、グリシン結合体が、グルタミン酸（ｇｌｕ）、
アラニン（ａｌａ）、β−アラニン（β−ａｌａ）および４−アミノ酪酸を用い
て作製した結合体よりも、Ｂ−１６モデルにおいて有意により効果的であったこ
とが実証された。
【０１０９】 これらの結合体充填は、β−ａｌａ連結２０（Ｓ）−カンプトセシンに対する
２２％からｇｌｙ−連結２０（Ｓ）カンプトセシンに対する３７％に変化した。
評価しかつｇｌｙと比較した別のリンカーは、４−ヒドロキシ酪酸であった。２
つの結合体は、同じ量の２０（Ｓ）−カンプトセシン充填（３５％）を有し、そ
してＢ−１６／ＦＯモデル、ＬＬ／２モデルおよびＨＴ−２９モデルを用いた多
数のアッセイにおいて比較した。グリシン結合体が４−ヒドロキシ酪酸結合体に
等しいかまたはこれよりも効果的であることが、実証された。さらに、４−ヒド
ロキシ酪酸結合体は、合成がより困難であり、グリシン結合体よりも水溶性が低
く、そして所望されない効果を有し得る。
【０１１０】 多数の実験におけるリンカーの長さの効果を、ＨＴ−２９モデルおよびＨＣＩ
−Ｈ４６０モデルを用いて研究した。リンカーとしてのｇｌｙ（例えば、ＰＧ−
ｇｌｙ−ＣＰＴ）、ｇｌｙ−ｇｌｙ（二量体）（例えば、ＰＧ−ｇｌｙ−ｇｌｙ
−ＣＰＴ）、またはｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ（三量体）（例えば、ＰＧ−ｇｌｙ
−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＣＰＴ）からなる結合体の効果を、等価な２０（Ｓ）−カン
プトセシンの充填と、比較した。この理論は、より長いリンカーがより安定な形
態のＰＧ−ＣＰＴ結合体を生じ得る（理論的に）ということである。三量体含有
結合体が、同じ２０（Ｓ）−カンプトセシン充填（％）および等価な２０（Ｓ）
−カンプトセシン濃度において、単量体含有結合体および二量体含有結合体（こ
れらは同一の効果を示す）よりも、より効果的のようであった。しかし、三量体
含有結合体は、同じ２０（Ｓ）−カンプトセシン当量の濃度において、モノ−ｇ
ｌｙ結合体よりも、より毒性である。さらに、二量体含有結合体および三量体含
有結合体の合成は、グリシン結合体よりも、時間をより浪費し、三量体含有結合
体の水溶性は、モノ−ｇｌｙ結合体の水溶性よりも有意に低い。これらの結合体
の効果および毒性を決定し得る重要なパラメーターは、とりわけ、ＰＧの平均分
子量および２０（Ｓ）−カンプトセシン充填（％）である。Ｂ−１６モデルおよ
びＨＴ−２９モデルを使用して、５０ｋＤのＰＧを用いて作製されたＰＧ−ｇｌ
ｙ−ＣＰＴ結合体が、７４ｋＤまたは３３ｋＤのいずれかのＰＧを用いて作製さ
れたＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴよりも、より効果的であったことが実証された。従っ
て、５０ｋＤ ＰＧ−ｇｌｙ−結合体のみに焦点を当てること、および変動する
２０（Ｓ）カンプトセシン充填の抗腫瘍効果に対する効果を試験することが決定
された。ＨＴ−２９結腸癌腫を用いた最初の実験において、３５％の充填は、２
５％、２０％、または１５％が充填された結合体よりも、マウスが、同じ量の２
０（Ｓ）カンプトセシン等価物を受けた間に明らかにより効果的であることが見
出された。充填を３５から３７％および３９％に増加させることは、ＨＴ−２９
モデルおよびまたＮＣＩ−Ｈ４６０モデルにおいてその効果をさらに増加させた
。４７％への充填の増加は、良好な効果をもたらさなかった；事実、この効果は
、３５％が充填された材料の効果よりも低かった。結合体の水溶性は、３５％と
３９％との間でいくぶん減少し、より高く充填された材料は、最も溶解しにくか
った。
【０１１１】 ＨＴ−２９モデルを用いた１つの実験において、５０ｋＤのＰＧ−ｇｌｙ−Ｃ
ＰＴの単一腹腔内（ｉｐ）投与の効果が、累積的なカンプトセシン総用量（これ
は、単一投与て提供される用量の３倍である）をマウスに１週間間隔で４回投与
することによってさらに増強され得たことが実証された。この投与レジメンは、
マウスによってかなり十分寛容された。理想のＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ結合体は、
５０ｋＤの平均ＭＷ（粘性により測定）、リンカーとして（モノ）グリシンおよ
び３５〜３７％の２０（Ｓ）−カンプトセシンを有するＰＧからなる。雄のｎｃ
ｒ ｎｕ／ｎｕマウスにおけるＭＴＤは、４０ｍｇ／ｋｇ ２０（Ｓ）−カンプ
トセシン当量であり、遊離の２０（Ｓ）−カンプトセシンに対するＭＴＤよりも
約２倍高い。
【０１１２】 （Ｃ．他のヒト腫瘍モデル） 雌のヌードマウスに皮下注射で接種したＮＣＩ−Ｈ３２２（ＡＴＴＣ ＣＲＬ
−５８０６）ヒト肺癌に対するＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ（３３ｋＤ、３７％が充填
された）の抗腫瘍活性を研究した。薬物を、腫瘍が７〜８ｍｍの直径と測定され
た９、１３、１７、および２１日目に４０ｍｇ／ｋｇの２０（Ｓ）−カンプトセ
シン当量の用量で静脈内注射した。ＴＧＤは４０日であった。７〜８ｍｍの皮下
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片を有する雌のヌードマウスを、１
、５、９、および１３日目に、１回の注射当たり４０ｍｇ／ｋｇ用量の２０（Ｓ
）−カンプトセシンで、ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴを用いて処理した。４日毎に４０
ｍｇ等量の２０（Ｓ）−カンプトセシン／ｋｇを４回という試験用量は、ＭＴＤ
をわずかに超えた。死亡しなかったが、体重の減少は、開始体重の約２０％であ
った。完全な腫瘍増殖の遅延（腫瘍が８ｍｍ〜１２ｍｍに増殖する日にちの、処
置群とコントロール群との間の差異として規定される）は、ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰ
Ｔ処理マウスに関して４３日であった。第２の実験において、直接結合されたＰ
Ｇ−ＣＰＲを、同じスケジュールで腹腔内で試験し、そしてまた観察可能な毒性
を伴わずに実質的な増殖の遅延が生じた。
【０１１３】 ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴをまた、ＮＣＩ−Ｈ１２９９（ＡＴＴＣ ＣＲＬ−５８
０３）ヒト肺癌細胞の１．５×１０６細胞／マウスを用いて皮下注射によって接
種した雌のヌードマウスにおいて試験した。このヌードマウスにおける実験前の
４０ｍｇ等量の２０（Ｓ）−カンプトセシン／ｋｇでの過剰な体重の減少に起因
して、用量を、４日毎に３０ｍｇ等量の２０（Ｓ）−カンプトセシン／ｋｇを４
回に低下させた。この用量は、十分に寛容され、そして３２日のＴＧＤが観察さ
れた。
【０１１４】 （Ｄ．１０−ヒドロキシカンプトセシン結合体） ２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシンのＰＧ結合体を用いて、Ｂ１６
モデルにおいて予備的な研究を行った。これらの研究において最も活性な結合体
は、直接結合体化されたかまたは２０−ヒドロキシル基を介してグリシン連結さ
れた材料である。最初の実験において、直接結合した材料ＰＧ−（１０−ＯＡｃ
−ＣＰＴ）は、ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−Ｏ−ＣＰＴ）よりも、５０ｍｇ等量の２
０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシン／ｋｇにおいてより活性なようであ
った。しかし、この用量は、両化合物に対するＭＴＤよりも下であり、ＰＧ−（
１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）溶液は、非常に粘性であり、そしてこの化合物は、約３
０分後に溶液から沈澱し、従って、このことは、この化合物の取り扱いを実用的
ではないものにしている。
【０１１５】 ５０ｍｇ等量の２０（Ｓ）−１０−ヒロドキシカンプトセシン／ｋｇにおいて
、ＰＧ−（１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）は、５．３日のＴＧＤを生じた（コントロー
ルと比較してｐ＜０．０１）。ＰＧ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）に対するＭＴＤが
、１０ｍｇ等量と５０ｍｇ等量との間の２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプト
セシン／ｋｇであることは、興味あることである。しかし、５０ｍｇ／ｋｇの毒
性用量においてさえ、これは、ＰＧ−（１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）またはＰＧ−ｇ
ｌｙ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）ほど効果的ではなかった。
【０１１６】 Ｂ−１６／ＦＯモデルを用いた直接的な比較において、５０ｋＤ ＰＧ−ｇｌ
ｙ−（１０−ＯＨ−ＣＰＴ）結合体がＰＧ−ｇｌｙ−（７−Ｅｔ−１０−ＯＨ−
ＣＰＴ）の約２倍効果的であった（同じ充填の割合およびＳＮ３８濃度において
）ことに注目することは、興味深い。同じ観察が、本発明者らがＨＴ−２９モデ
ルを用いてＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴをＰＧ−ｇｌｙ−（７−ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ−
１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）と比較した場合になされた。一般的に、ＰＧ−２０（Ｓ
）−１０−ヒドロキシカンプトセカン結合体および１０−ヒドロキシカンプトセ
シン誘導体または（７−ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ−１０−ＯＡｃ−ＣＰＴ）のＰＧ結
合体が、効果的ではなく、十分に寛容されたか、またはＰＧ−ｇｌｙ−２０（Ｓ
）カンプトセシン結合体のように水溶液に容易に溶解した（これらが、直接連結
されたかもしくはグリシン連結されたか、または異なる部位で連結されたか否か
にかかわらずに）ことが、見出された。
【０１１７】 （Ｅ．９−アミノカンプトセシン結合体） 研究によって、ＰＧ−９−ＮＨ−ＣＰＴが活性であり、過剰の２５ｍｇ等量の
２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン／ｋｇにおいてＭＴＤを有することが示
された。しかし、２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン結合体が、効果的では
なく、十分に寛容されたか、またはＰＧ−ｇｌｙ−２０（Ｓ）カンプトセシン結
合体のように水溶液に容易に溶解した（これらが、直接連結されたかもしくはグ
リシン連結されたか、またはエステル結合もしくはアミド結合を介して連結され
たか、または異なる部位で連結されたか否かにかかわらずに）ことが、見出され
た。
【０１１８】 （Ｆ．要約および比較データ） ＰＧ−ｇｌｙ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ結合体との直接的な比較において、２０（
Ｓ）−９−アミノカンプトセシンを用いて作製したＰＧ結合体も、２０（Ｓ）−
１０−ヒドロキシカンプトセシンを用いて作製した結合体も、効果的ではなく、
十分に寛容され、ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ結合体のように水溶液に容易に溶解した
（これらが、直接連結されたかもしくはグリシン連結されたか、またはエステル
結合もしくはアミド結合（２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシンの場合）を通
して連結されたか、または異なる部位で連結されたか否かにかかわらずに）。
【０１１９】 本発明は、本発明の特定の実施形態を参照して記載してきたが、本発明の真の
精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そして等価物が
置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改
変が、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程を適合するために
、本発明の目標となる精神および範囲に対してなされ得る。全てのこのような改
変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。本明細
書中に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が参考として
援用される。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、表１において列挙されるＰＧ−カンプトセシン（ＰＧ−ＣＰＴ）結合
体の構造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デ ヴライス， ピーター アメリカ合衆国 ワシントン 98177， シアトル， エヌ．ダブリュー． 199テ ィーエイチ ストリート 1222 (72)発明者 クライン， ジェイ． ピーター アメリカ合衆国 ワシントン 98070， バション， リッジ ロード エスダブリ ュー 18822 (72)発明者 ルイス， ロバート エイ． アメリカ合衆国 ワシントン 98102， シアトル， イー． ハムリン ストリー ト 1215 (72)発明者 シンガー， ジャック ダブリュー． アメリカ合衆国 ワシントン 98122， シアトル， イー． スプリング ストリ ート 3515 (72)発明者 チュリンスキー， ジョン アメリカ合衆国 ワシントン 98119， シアトル， ダブリュー．， ４ティーエ イチ アベニュー 626， アパートメン ト 103 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB01 BB13 BB15 BB16 BB21 BB24 BB25 BB29 BB30 BB31 CC27 CC42 EE59E FF15 FF68 4J001 DA01 DB01 DC11 DD03 DD20 EA36 FA03 FB01 FC01 GE02 JA20

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 を有するポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物であって、ここ
    で： ＰＧは、ポリグルタミン酸ポリマーであり； Ｘは、単結合、アミノアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−ＮＨ］ｎ−、
    またはヒドロキシアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−Ｏ］ｎ−であり、
    ここでＲ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； カンプトセシンは、２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは生物学的に活性な２０（
    Ｓ）カンプトセシンアナログであり； ｍは、５〜６５の正の整数であり； カンプトセシン−Ｘは、エステルまたはアミド結合を通して該ポリマーのカルボ
    キシル基に共有結合し； ｎは、１と１０との間の整数であり；そして ｐは、１と１０との間の整数である、 組成物。
  2. 【請求項２】 Ｘが単結合である、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の組成物であって、ここで： Ｘは、アミノアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−ＮＨ］ｎ−またはヒド
    ロキシアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−Ｏ］ｎ−であり；ここでＲ’
    は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； ｎは、１と１０との間の整数であり；そして ｐは、１と１０との間の整数である、 組成物。
  4. 【請求項４】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、約５０００〜約１００，
    ０００の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、約２０，０００〜約８０
    ，０００の分子量を有する、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、約２５，０００〜約６０
    ，０００の分子量を有する、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記カンプトセ
    シンアナログが、２０（Ｓ）−カンプトセシン；２０（Ｓ）−トポテカン；２０
    （Ｓ）−９−アミノカンプトセシン；２０（Ｓ）−９−ニトロカンプトセシン；
    ２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシン；ＳＮ−３８；２０（Ｓ）−１０
    ，１１−メチレンジオキシカンプトセシン；ルロトテカン；イリノテカン；ＤＸ
    −８９５１ＦまたはＤＢ６７からなる群から選択される、組成物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の組成物であって、ここで、前記カンプトセ
    シンアナログが、２０（Ｓ）−カンプトセシン、２０（Ｓ）−９−アミノカンプ
    トセシン、２０（Ｓ）−９−ニトロカンプトセシン、２０（Ｓ）−７−エチル−
    １０−ヒドロキシカンプトセシン、２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシ
    ンおよび２０（Ｓ）−１０−アセトキシカンプトセシンから選択される、組成物
    。
  9. 【請求項９】 請求項２に記載の組成物であって、ここで、前記ポリグルタ
    ミン酸−カンプトセシン結合体が、以下の式： 【化２】 を有し、そして前記カンプトセシンが、以下： （ａ）２０（Ｓ）−カンプトセシン、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各
    々Ｈであり； （ｂ）２０（Ｓ）−９−アミノカンプトセシン、ここでＲ１は−ＮＨ２であり、
    そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、各々Ｈであり； （ｃ）２０（Ｓ）−９−ニトロカンプトセシン、ここでＲ１は−ＮＯ２でありそ
    してＲ２、Ｒ３およびＲ４は、各々Ｈであり； （ｄ）２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシン、ここでＲ１、Ｒ３および
    Ｒ４は、各々Ｈであり、そしてＲ２は−ＯＨであり；または （ｅ）２０（Ｓ）−１０−アセトキシカンプトセシン、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
    、各々Ｈであり、そしてＲ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、 から選択される、組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の組成物であって、前記ポリグルタミン酸
    ポリマーが、約２５，０００〜約６０，０００の分子量を有する、組成物。
  11. 【請求項１１】 前記カンプトセシンが２０（Ｓ）−カンプトセシンであり
    、そして該２０（Ｓ）−カンプトセシンが、前記結合体の約１０重量％〜約１６
    重量％を構成する、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項３に記載の組成物であって、前記ポリグルタミン酸
    −カンプトセシン結合体が、以下の式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖ： 【化３】 【化４】 から選択され、ここで、ＹはＮまたはＯである、組成物。
  13. 【請求項１３】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、約３０，０００〜約６
    ０，０００の分子量を有する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記カンプトセシンが、前記結合体の約１０重量％〜約１
    ６重量％を構成する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記ポリグル
    タミン酸−カンプトセシン結合体構造が、以下の式ＶＩまたはＶＩＩ： 【化５】 から選択され、ここで： Ｙは、ＮまたはＯであり； Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； Ｒ１は、−ＮＨ２またはＨであり； Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり； Ｒ３は、−Ｈまたはアルキルであり；そして Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、またはトリアルキルシリルである、 組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ’がＨである、請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、約３０，０００〜約６
    ０，０００の分子量を有する、請求項１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記２０（Ｓ）−カンプトセシンが、前記結合体の約１０
    重量％〜約５０重量％を構成する請求項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記２０（Ｓ）−カンプトセシンが、前記結合体の約１５
    重量％〜約３８重量％を構成する、請求項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 ＰＧ−ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＧ−ｇｌｙ−（１０−ＯＨ−Ｃ
    ＰＴ）またはＰＧ−ｇｌｙ−（９−ＮＨ−ＣＰＴ）を含む組成物であって、ここ
    で、該ＰＧが、約２５，０００〜約６０，０００の分子量を有し、そして２０（
    Ｓ）−カンプトセシンが、結合体の約１０重量％〜約５０重量％を構成する、組
    成物。
  21. 【請求項２１】 以下の式： 【化６】 を有するポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物を調製する方法
    であって、ここで： ＰＧは、ポリグルタミン酸ポリマーであり； Ｘは、単結合、アミノアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−ＮＨ］ｎ−、
    またはヒドロキシアシルリンカー−［ＯＣ−（ＣＨＲ’）ｐ−Ｏ］ｎ−であり、
    ここで、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； カンプトセシンは、２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは生物学的に活性な２０（
    Ｓ）−カンプトセシンアナログであり； ｍは、５〜６５の正の整数であり； カンプトセシン−Ｘは、エステルまたはアミド結合を通して該ポリマーのカルボ
    キシル基に共有結合し； ｎは、１と１０との間の整数であり；そして ｐは、１と１０との間の整数であり、 ここで該方法は、以下： （ａ）粘度によって決定される場合に約２５，０００〜約６０，０００ダルトン
    のＭＷを有するポリグルタミン酸ポリマー、およびこれに結合体化するための２
    ０（Ｓ）−カンプトセシンを提供する工程；ならびに （ｂ）ポリマー１モルあたり少なくとも５モルの２０（Ｓ）−カンプトセシンが
    結合するのに十分な条件下で、該２０（Ｓ）−カンプトセシンを、該ポリグルタ
    ミン酸ポリマーに共有結合させ、これによって該ポリグルタミン酸−カンプトセ
    シン結合体を形成する工程、 を包含する、方法。
  22. 【請求項２２】 前記２０（Ｓ）−カンプトセシンが、２０（Ｓ）−９−ア
    ミノカンプトセシン、２０（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトセシンまたは２０
    （Ｓ）−カンプトセシンから選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記２０（Ｓ）−カンプトセシンが、前記結合体の約１０
    重量％〜約１６重量％を構成する、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物を
    調製する方法であって、該方法は、以下： （ａ）プロトン化形態のポリグルタミン酸ポリマー、およびこれに結合体化する
    ための２０（Ｓ）−カンプトセシンまたは生物学的に活性な２０（Ｓ）−カンプ
    トセシンアナログを提供する工程； （ｂ）該ポリグルタミン酸ポリマーおよび該２０（Ｓ）−カンプトセシンを、ビ
    ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸の存在下、不活性有機溶
    媒中で、ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を形成するのに十分な条件下
    で反応させる工程；ならびに （ｃ）該ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を、過剰量の塩水溶液の添加
    によって溶液から沈澱させる工程、 を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 さらに、以下： （ｄ）前記沈澱物を洗浄して、未反応の２０（Ｓ）−カンプトセシンを除去する
    工程、 を包含する、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 クロロメチルピリジニウムヨージドが、工程（ｂ）におけ
    るビス（２０−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸と置き換えられる
    、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記ポリグルタミン酸ポリマーが、粘度によって測定され
    る場合に約２５，０００〜約６０，０００ダルトンのＭＷを有する、請求項２４
    に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記２０（Ｓ）−カンプトセシンが、前記結合体の約１０
    重量％〜約１６重量％を構成する、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 抗腫瘍的および／または抗白血病的に有効量の、請求項１
    、１１または１４のいずれか１項に記載のポリグルタミン酸−カンプトセシン結
    合体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリ
    アおよび／または希釈剤を含む、薬学的組成物。
  30. 【請求項３０】 抗腫瘍的および／または抗白血病的に有効量の、請求項２
    ０に記載のポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体またはその薬学的に受容可
    能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む、薬
    学的組成物。
  31. 【請求項３１】 白血病または固形腫瘍を処置する方法であって、該方法は
    、このような処置が必要な患者に、請求項３０に記載の薬学的組成物を投与する
    工程を包含し、これによって該白血病または該固形腫瘍の処置をもたらす、方法
    。
  32. 【請求項３２】 請求項２１〜２８の１項に記載の方法に従って調製される
    、ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物。
  33. 【請求項３３】 以下の式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖ： 【化７】 【化８】 を有するポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物であって、ここ
    で： ＰＧは、ポリグルタミン酸ポリマーであり； Ｙは、ＮまたはＯであり； Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； ｎは、１と１０との間の整数であり；そして ｐは、１と１０との間の整数であり； そしてここで、該ポリグルタミン酸ポリマーは、約３０，０００〜約６０，００
    ０の分子量を有する、 組成物。
  34. 【請求項３４】 以下の式ＶＩまたは式ＶＩＩ： 【化９】 【化１０】 を有するポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体を含む組成物であって、ここ
    で： Ｙは、ＮまたはＯであり； Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； Ｒ１は、−ＮＨ２またはＨであり； Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり； Ｒ３は、−Ｈまたはアルキルであり；そして Ｒ４は、−Ｈ、アルキルまたはトリアルキルシリルであり；そして ここで、該ポリグルタミン酸ポリマーは、約３０，０００〜約６０，０００の分
    子量を有する、 組成物。
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