ES2970117T3 - Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores - Google Patents

Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores Download PDF

Info

Publication number
ES2970117T3
ES2970117T3 ES16815375T ES16815375T ES2970117T3 ES 2970117 T3 ES2970117 T3 ES 2970117T3 ES 16815375 T ES16815375 T ES 16815375T ES 16815375 T ES16815375 T ES 16815375T ES 2970117 T3 ES2970117 T3 ES 2970117T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
patient
pomalidomide
kshv
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16815375T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Yarchoan
Jerome Zeldis
Mark Polizzotto
David Davis
Irini Sereti
Thomas Uldrick
Denise WHITBY
Vikram Khetani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
US Department of Health and Human Services
Celgene Corp
Original Assignee
US Department of Health and Human Services
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by US Department of Health and Human Services, Celgene Corp filed Critical US Department of Health and Human Services
Application granted granted Critical
Publication of ES2970117T3 publication Critical patent/ES2970117T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporcionan usos de biomarcadores genéticos y proteicos como predictores de la sensibilidad clínica del linfoma inducido por sarcoma de Kaposi (KS) o herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) y la respuesta del paciente al tratamiento con un compuesto inmunomodulador. Además se proporcionan en el presente documento métodos para el tratamiento o manejo del sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV con un compuesto inmunomodulador, solo o en combinación con doxorrubicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores
1. DECLARACIÓN DE INTERÉS GUBERNAMENTAL
La invención descrita en el presente documento se realizó en virtud de un Acuerdo Cooperativo de Investigación y Desarrollo (CRADA) entre el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional del Cáncer y Celgene Corporation (CRADA n.° 02719). El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
La presente invención se hizo con apoyo del gobierno en virtud de la subvención HHSN261200800001E concedida por el Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
2. CAMPO
En el presente documento se proporcionan usos de biomarcadores génicos y de proteína como un factor pronóstico de sensibilidad clínica al linfoma inducido por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) y respuesta del paciente al tratamiento con 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona, que también se conoce como pomalidomida. En el presente documento también se proporciona pomalidoma para su uso en métodos de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por KSHV. Además, en el presente documento se proporciona pomalidoma para su uso en métodos de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi (SK) en combinación con un segundo agente activo (por ejemplo, doxorubicina).
3. ANTECEDENTES
El sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor provocado por infección por el virus del herpes humano 8 (VHH8), también conocido como virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) o agente de SK. Se describió originalmente por Moritz Kaposi, un dermatólogo húngaro que ejercía en la Universidad de Viena en 1872. Llegó a ser más ampliamente conocido como una de las enfermedades que definieron el sida en los años 80. Se caracteriza por proliferación de células fusiformes infectadas por KSHV y neovasculatura anormal. El SK implica más frecuentemente a la piel, pero también puede implicar a la mucosa oral, los ganglios linfáticos y las visceras.
Antes de la epidemia del sida, el SK era infrecuente en los Estados Unidos. En ese tiempo, solo se descubrían aproximadamente 2 casos nuevos de SK por cada millón de personas en los Estados Unidos cada año. Casi siempre, los tipos de SK que ocurrieron eran clásicos y relacionados con los trasplantes. Con la epidemia del sida, la tasa de SK en este país aumentó en más de 20 veces, alcanzando un máximo de aproximadamente 47 casos por millón de personas (por año) a principios de los años 90. Al principio de la epidemia del sida, se estimó que los pacientes infectados por el VIH en los Estados Unidos tenían una probabilidad de 1 entre 2 de desarrollar SK. Con los nuevos tratamientos para el sida, el SK se ha vuelto menos común en los Estados Unidos, y ahora ocurre a una tasa de aproximadamente 6 casos por millón de personas cada año. Se sigue observando casi siempre en personas infectadas por el VIH. En los Estados Unidos, el SK es mucho más común en hombres que en mujeres, y se observa raramente en niños. También es más común en afroamericanos que en blancos en los Estados Unidos. Los receptores de trasplantes son otro grupo que contrae SK. Aproximadamente 1 de cada 200 pacientes trasplantados en los Estados Unidos contrae SK. En ciertos casos, dichos pacientes ya estaban infectados por el KSHV antes del trasplante, pero debido a un sistema inmunitario sano, el virus lo mantuvo bajo control. Tras el trasplante, los fármacos de inmunosupresión pueden permitir que se desarrolle el SK. En áreas del mundo (tales como África) donde las tasas de infección por KSHV y VIH son elevadas, se observa SK tanto endémico como asociado al VIH, y el SK ocurre en hombres, mujeres y niños. Página web de la Sociedad Estadounidense del Cáncer; http://www.cancer.org/cancer/ka posisarcoma/detailedguide/kaposi-sarcoma-what-is-keystatistics; última revisión de información 19/08/2014.
Los diferentes tipos de SK se definen por las diferentes poblaciones en las que se desarrolla, pero los cambios dentro de las células del SK son muy similares. Sarcoma de Kaposi epidémico (relacionado con el sida): El tipo más común de SK en los Estados Unidos es el SK epidémico o relacionado con el sida. Este tipo de SK se desarrolla en personas que están infectadas por el VIH, el virus que provoca el sida. Una persona infectada por el VIH (es decir, que es VIH positiva) no tiene necesariamente el sida. El virus puede estar presente en el cuerpo durante un largo tiempo, frecuentemente muchos años, antes de causar una enfermedad importante. La enfermedad conocida como sida empieza cuando el virus ha dañado gravemente el sistema inmunitario, que da como resultado ciertos tipos de infecciones u otras complicaciones médicas, que incluyen el SK. Cuando el VIH daña el sistema inmunitario, es más probable que las personas que también se infectan con un cierto virus (el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi o KSHV) desarrollen SK. El SK se considera una enfermedad que "define el sida". Esto significa que cuando ocurre el SK en alguien infectado por el VIH, esa persona tiene oficialmente sida (y no es solo VIH positiva). En los Estados Unidos, el tratamiento de la infección del VIH con tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) ha producido menos casos de SK epidémico. Aún, algunos pacientes desarrollan síntomas de SK en los primeros meses de tratamiento TARGA. Para la mayoría de los pacientes con VIH, el TARGA puede evitar frecuentemente que se desarrolle el SK avanzado. Aún, el SK puede todavía ocurrir en personas cuyo VIH está bien controlado con TARGA. Una vez se desarrolla el SK, es todavía importante continuar el TARGA. En áreas del mundo donde no es fácil obtener el TARGA, el SK en pacientes con sida puede avanzar rápidamente.
Sarcoma de Kaposi clásico (mediterráneo): El SK clásico ocurre principalmente en personas mayores de origen mediterráneo, de Europa del este y de Oriente medio. El SK clásico es más común en hombres que en mujeres. Los pacientes tienen normalmente una o más lesiones en las piernas, tobillos o las plantas de los pies. En comparación con otros tipos de SK, las lesiones en este tipo no crecen tan rápidamente, y no se desarrollan nuevas lesiones tan frecuentemente. El sistema inmunitario de las personas con SK clásico no es tan débil como lo es en los que tienen SK epidémico, pero pueden estar más débiles de lo normal. El envejecer puede debilitar naturalmente el sistema inmunitario un poco. Cuando esto ocurre, es más probable que las personas que ya tienen una infección por KSHV (virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi) desarrollen SK.
Sarcoma de Kaposi endémico (africano): El SK endémico ocurre en personas que viven en África ecuatorial y algunas veces se denomina SK africano. La infección por KSHV (virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi) es mucho más común en África que en otras partes del mundo, por lo que el riesgo de SK es mayor. Otros factores en África que debilitan el sistema inmunitario (tales como la malaria, otras infecciones crónicas y malnutrición) también contribuyen probablemente al desarrollo del SK, puesto que la enfermedad afecta a un grupo más amplio de personas que incluye a niños y mujeres. El SK endémico tiende a ocurrir en personas más jóvenes (normalmente por debajo de la edad de 40). Raramente se observa una forma más agresiva del SK endémico en niños antes de la pubertad. Este tipo afecta normalmente a los ganglios linfáticos y otros órganos y puede empeorar rápidamente. El SK endémico solía ser el tipo más común de SK en África. Luego, a medida que el sida se volvió más común en África, el tipo epidémico se volvió más común.
Sarcoma de Kaposi iatrogénico (relacionado con trasplante): Cuando el SK se desarrolla en personas cuyos sistemas inmunitarios han sido suprimidos después de un trasplante de órganos, se denomina SK iatrogénico, o relacionado con trasplante. La mayoría de los pacientes trasplantados necesitan tomar fármacos para evitar que su sistema inmunitario rechace (ataque) el nuevo órgano. Pero por el debilitamiento del sistema inmunitario del cuerpo, estos fármacos aumentan la probabilidad de que alguien infectado con KSHV (virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi) desarrolle SK. El dejar de tomar los fármacos inmunosupresores o reducir sus dosis hace frecuentemente que las lesiones del SK desaparezcan o sean más pequeñas.
Sarcoma de Kaposi en hombres VIH negativos que mantienen relaciones sexuales con hombres: Ha habido informes de que el SK se desarrolla en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres que no están infectados por el VIH. En este grupo, los casos de SK son frecuentemente leves, similares a los casos de SK clásico.
Para SK relacionado con el sida, la mayoría de los médicos usan el sistema del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida. El sistema del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida (ACTG) para SK relacionado con el sida considera 3 factores: El grado del tumor (T), el estado del sistema inmunitario (I), como se mide por el número de ciertas células inmunitarias (células CD4) presentes en la sangre, y el grado de participación dentro del cuerpo o enfermedades sistémicas (S). En cada factor principal hay 2 subgrupos: o un 0 (poco riesgo) o un 1 (alto riesgo).
T0 (poco riesgo): Tumor localizado. El SK está solo en la piel y/o los ganglios linfáticos (grupos del tamaño de una judía de células inmunitarias en todo el cuerpo), y/o existe solo una pequeña cantidad de enfermedad en el paladar (techo de la boca). Las lesiones de SK en la boca son planas en vez de elevadas.
T1 (alto riesgo): Las lesiones del SK son generalizadas. Están presentes una o más de las siguientes: edema (hinchazón) o ulceración (roturas en la piel) debidas al tumor; amplias lesiones orales del SK que son lesiones nodulares (elevadas) y/o lesiones en áreas de la boca, además del paladar (techo de la boca); las lesiones de SK están en órganos distintos de los ganglios linfáticos (tales como los pulmones, el intestino, el hígado, etc.). El sarcoma de Kaposi en los pulmones es un signo particularmente malo.
10 (poco riesgo): La cifra de células CD4 es 150 o más células por mm cúbico (mm3).
11 (alto riesgo): La cifra de células CD4 es inferior a 150 células por mm3.
50 (poco riesgo): No está presente enfermedad sistémica; todo lo siguiente es cierto: sin antecedentes de infecciones oportunistas (infecciones que raramente provocan problemas en personas sanas, pero afectan a personas con sistemas inmunitarios suprimidos) o candidosis (una infección fúngica en la boca); sin síntomas B que duran más de 2 semanas. Los síntomas B incluyen: fiebre sin explicación, sudores nocturnos (lo suficientemente intensos como para empapar las sábanas), pérdida de peso superior al 10 % sin dieta, diarrea.
51 (alto riesgo): Está presente enfermedad sistémica; uno o más de lo siguiente es cierto: antecedentes de infecciones oportunistas o candidosis; están presentes uno o más síntomas B; puntuación de KPS inferior a 70; están presentes otras enfermedades relacionadas con el VIH, tales como enfermedad neurológica (sistema nervioso) o linfoma.
El KSHV también es el agente causante de dos linfomas de linfocitos B, derrame linfomatoso primario (PEL) y enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD), comúnmente observados en pacientes son sida. Actualmente no hay tratamiento de referencia para el PEL, que es frecuentemente mortal en 2 años. Las células de PEL infectadas latentemente con KSHV tienen regulación por incremento constitutiva de NFkB y IRF4 y esto se considera importante en la proliferación celular y la patogénesis de la enfermedad de PEL.
Un componente importante del sistema inmunitario es la destrucción de células por linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos, tales como péptidos que se expresan unidos a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1), y la expresión de moléculas de MHC-1 es esencial para una respuesta citotóxica eficaz de linfocitos T. Esta respuesta es particularmente importante en la destrucción de células que producen proteínas anormales, que incluyen células infectadas por virus o bacterias, o células tumorales. Diversos virus, que incluyen virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), han desarrollado mecanismos para suprimir la expresión de MHC-1, y esto puede permitirles evadir la destrucción por linfocitos T citotóxicos. Además, la supresión de la expresión de MHC-1 por tumores provocados por KSHV u otros virus puede mitigar la respuesta inmunitaria a los tumores, lo que les permite desarrollar y luego facilitar su crecimiento. En el caso de KSHV, gran parte de la supresión de MHC-1 es el resultado de dos genes líticos del KSHV, K3 y K5, que actúan como ubiquitina ligasas.
A pesar del tratamiento antirretrovírico (TAR), las personas con VIH siguen presentando déficits inmunitarios que incluyen fallo para reconstituir completamente los números y la función de linfocitos T CD4, lo que da como resultado riesgos elevados de tumores e infecciones y reducida respuesta a la vacunación. Todavía existe una necesidad sin cumplir de agentes para el tratamiento de SK y otros cánceres inducidos por el KSHV que sean administrables por vía oral, accesibles en ámbitos de recursos limitados y/o que funcionen a largo plazo para enfermedades recidivantes.
La pomalidomida es un compuesto inmunomodulador que tiene varias acciones, que incluyen un efecto antitumoral en mieloma múltiple y un aumento en la sensibilidad a linfocitos T. La lenalidomida es otro compuesto inmunomodulador que está autorizado para su uso en mieloma múltiple y también se ha mostrado que es activo en ciertos linfomas. Se ha descubierto que una base para la actividad de compuestos inmunomoduladores es su unión a cereblon, un componente de la U3 ubiquitina ligasa. Véase Ishido et al., J. Virol. 2000, 74:5300-9; Paulson et al., Virology 2001, 288:369-78; Horst et al., Current opinion in immunology 2011, 23:96-103. La pomalidomida aumenta la sensibilidad a los linfocitos T y proliferación por varios mecanismos, que conducen a un aumento de la producción de IL-2 e interferón-Y (IFN-y). Potencia la coestimulación de linfocitos T CD4- y CD8-positivos, asociado a elevada fosforilación de tirosina de CD28 en linfocitos T y activación de la vía de señalización de PI3-K, y potencia la actividad transcripcional de proteína-1 activada (AP-1), un impulsor de IL-2. Esta reprogramación de linfocitos T está mediada al menos en parte por la inducción del factor de transcripción T-bet. Además, la expansión de linfocitos T reguladores (Treg) y la expresión de FOXP3 en Treg se inhiben sin afectar la supervivencia o apoptosis, o la expresión de Treg de IL-10 o TGF-p. También se potencia la producción de citocinas Th1,
Bhutani et al. (Seminars in Oncology, vol. 42, n.° 2, abril de 2015, páginas 223-246) revisa la patogénesis y las terapias para tumores malignos por KSHV. Udricks en "Study of Pomalidomide Combined With Modified DAEPOCH and Rituximab in KSHV-Associated Lymphomas", ensayo clínico publicado, 1 de agosto de 2014, desvela el ensayo clínico para el tratamiento de linfomas asociados a KSHV con pomalidomida más rituximab y EPOCH, en donde se describen ciclos de 28 días (21 días de administración de fármaco 7 días de descanso). Hernandez-Ilizaliturri et al. (Clinical Cancer Research, vol. 11, n.° 16, páginas 5984-5992) desvelan que la pomalidomida más rituximab o sola tiene efecto en células de linfoma. Polizzotto et al. (Journal of Clinical Oncology, vol. 31, n.° 15, TPS10595) desvela el tratamiento de sarcoma de Kaposi con pomalidomida (21 días de administración de fármaco 7 días de descanso). Ishido et al. (Journal of Virology, junio de 2000, páginas 5300-5309) la conexión entre la regulación por disminución de MHC-1 y KSHV. Coscoy et al. (Microbiology, vol. 97, n.° 14, páginas 8051-8056) desvelan que la regulación por disminución de MHC es una estrategia del KSHV para escapar del sistema inmunitario y diseminarse.
Existe una necesidad sustancial sin cumplir de novedosas terapias para el SK. Existe una falta de agentes orales eficaces; la administración crónica de agentes citotóxicos es poco tolerada, en parte debido a la hematotoxicidad; y las antraciclinas acumuladas aumentan el riesgo cardiotoxicidad. Las últimas consideraciones son significativas, ya que el SK vuelve a aparecer comúnmente y los pacientes requieren frecuentemente tratamiento, al menos intermitentemente, durante años. Además, con la excepción del TAR, ningún tratamiento es fácilmente administrable en áreas de recursos limitados, tales como el África subsahariana, donde la carga de SK es la mayor. Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una solución a estos y otros problemas en la técnica.
4. SUMARIO
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), en donde el método comprende:
(i) identificar un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV sensible al tratamiento con el compuesto; en donde dicha identificación comprende medir un nivel de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1) en una muestra biológica obtenida del paciente, en donde una disminución del nivel de MHC-1 con respecto a una muestra de control indica la probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en un ciclo de 28 días que comprende 21 días consecutivos de administración seguido por siete días consecutivos de descanso.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es un linfoma de linfocitos B.
En una realización, el linfoma de linfocitos B es derrame linfomatoso primario (PEL).
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD).
En una realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es de reciente diagnóstico, recidivante, resistente al tratamiento, o recidivante y resistente al tratamiento.
En una realización, el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV.
En una realización, la terapia previa es tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con radioterapia, tratamiento con un compuesto inmunomodulador, tratamiento con interferón, o tratamiento con terapia local.
En una realización, la terapia previa es tratamiento con talidomida, lenalidomida, o una combinación de las mismas. En una realización, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 1,2, 3, 4 o 5 mg por día.
En una realización, el compuesto se administra como una base libre.
En una realización, el compuesto se administra por vía oral, preferentemente en donde el compuesto se administra en una cápsula o comprimido.
En una realización, el compuesto se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.
En una realización, el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo<adicional, en donde el agente activo adicional es doxorubicina, un inhibidor de p>D-1<, un inhibidor de PD-L1, o un inhibidor>de CTLA-4.
En una realización, el inhibidor de PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, AMP-224 o MEDI0680.
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es durvalumab, avelumab, atezolizumab o BMS-936559.
5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1A muestra respuestas individuales (cambio máximo en el número de lesiones nodulares) de pacientes con sarcoma de Kaposi después del tratamiento con pomalidomida.
La FIG. 1B muestra respuestas individuales (cambio máximo en el número total de lesiones) de pacientes con sarcoma de Kaposi después del tratamiento con pomalidomida.
La FIG. 2A muestra los efectos de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la viabilidad celular en la estirpe celular BC-3.
La FIG. 2B muestra los efectos de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la viabilidad celular en la estirpe celular BCBL-1.
La FIG. 2C muestra los efectos de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la viabilidad celular en la estirpe celular JSC-1.
La FIG. 2D muestra los efectos de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la viabilidad celular en la estirpe celular BC-1.
La FIG. 2E muestra los efectos de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la viabilidad celular en la estirpe celular CA-46.
La FIG. 3A muestra el efecto de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la regulación de IRF4 y NF-kB en la estirpe celular BC-3.
La FIG. 3B muestra el efecto de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la regulación de IRF4 y NF-kB en la estirpe celular BCBL-1.
La FIG. 3C muestra el efecto de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la regulación de IRF4 y NF-kB en la estirpe celular JSC-1.
La FIG. 4A muestra el efecto de pomalidomida a 1 pM y 10 pM sobre la regulación de IRF4 en la estirpe celular BC-3.
La FIG. 4B muestra el efecto de pomalidomida a 1 pM y 10 pM sobre la regulación de IRF4 en la estirpe celular BCBL-1.
La FIG. 4C muestra el efecto de pomalidomida a 1 pM y 10 pM sobre la regulación de IRF4 en la estirpe celular JSC-1.
La FIG. 4D muestra la expresión normalizada de IRF4 en las estirpes celulares BC-3, BCBL-1 y JSC-1 después de la exposición a pomalidomida.
La FIG. 5 muestra el efecto de pomalidomida a 10 pM sobre la regulación de NF-kB en las estirpes celulares BC-3 y BCBL-1.
La FIG. 6A muestra el efecto de talidomida, lenalidomida y pomalidomida sobre la regulación de p21 en las estirpes celulares BCBL-1 y JSC-1.
La FIG. 6B muestra el efecto de pomalidomida 10 pM sobre la regulación de p21 y cereblon en las células BC-3, BCBL-1 y JSC-1.
La FIG. 7A muestra el efecto de talidomida sobre la inhibición de la regulación por disminución de MHC-1 inducida por butirato en células BCBL-1.
La FIG. 7B muestra el efecto de lenalidomida sobre la inhibición de la regulación por disminución de MHC-1 inducida por butirato en células BCBL-1
La FIG. 7C muestra el efecto de pomalidomida sobre la inhibición de la regulación por disminución de MHC-1 inducida por butirato en células BCBL-1
La FIG. 8 muestra una transferencia Western de células BCBL-1 tratadas con pomalidomida donde la pomalidomida inhibe la regulación por disminución de MHC-1, pero no parece que prevenga la expresión de K3 y K5.
Las FIG. 9A-9C muestran células BJAB KSHV-negativas transfectadas con K3 tratadas con pomalidomida y la prevención de la regulación por disminución de MHC-1 mediada por K3/K5.
Las FIG. 9D-9F muestran células BJAB KSHV-negativas transfectadas con K3 tratadas con pomalidomida y la prevención de la regulación por disminución de MHC-1 mediada por K3/K5.
La FIG. 10A muestra una respuesta representativa de una lesión del dedo gordo del pie izquierdo (una de varias presentes en este sujeto) en el nivel basal y antes de la terapia con pomalidomida.
La FIG. 10B muestra una respuesta representativa de la lesión del dedo gordo del pie izquierdo del mismo paciente en la FIG. 10A al tratamiento con pomalidomida después de 4 semanas que muestra un aplanamiento completo de la lesión.
La FIG. 10C muestra una respuesta representativa de la lesión del dedo gordo del pie izquierdo del mismo paciente en la FIG. 10A al tratamiento con pomalidomida a las 24 semanas que muestra la resolución completa de la lesión y una respuesta patológica completa.
6. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Para facilitar el entendimiento de la divulgación expuesta en el presente documento, a continuación se definen varios términos. En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en el cuidado de la piel, dermatología, patología, química orgánica, química medicinal y farmacología descrita en el presente documento es la bien conocida y comúnmente empleada en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen generalmente el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
Como se usa en el presente documento, el compuesto 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona, también conocido como pomalidomida, tiene la siguiente estructura:
Como se usa en el presente documento, el compuesto 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona, también conocidos como lenalidomida, tiene la siguiente estructura:
Como se usa en el presente documento, el compuesto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, también conocidos como talidomida, tiene la siguiente estructura:
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, humano), vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una realización, un humano.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se indican para incluir el alivio o la anulación de una afección, o uno o más de los síntomas asociados a la afección; o alivio o erradicación de la(s) causa(s) de la afección en sí.
Los términos "abordar", "que aborda" y "abordaje" engloban prevenir la reaparición de la enfermedad, trastorno o afección especificado en un paciente que ya ha padecido la enfermedad, trastorno o afección, y/o la prolongación del tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad, trastorno o afección sigue en remisión. Los términos engloban modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad, trastorno o afección, o cambiar la forma en la que un paciente responde a la enfermedad, trastorno o afección.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se indican para incluir un método de retraso y/o exclusión de la aparición de un trastorno, enfermedad o afección, y/o sus síntomas asociados; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección.
El término "sensibilidad" y "sensible", cuando se hace en referencia al tratamiento con un compuesto, es un término relativo que se refiere al grado de eficacia del compuesto en reducir o disminuir el progreso de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose. Por ejemplo, los términos "elevada sensibilidad" o "sensible al tratamiento", cuando se usan en referencia al tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección a propósito de un compuesto, se refiere a un aumento de al menos el 3 %, en particular al menos el 5 %, o más, en la eficacia del tratamiento.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o el abordaje de una enfermedad, trastorno o afección, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados a la presencia de la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o abordaje de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad, trastorno o afección, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en el presente documento, una "respuesta eficaz del paciente" se refiere a cualquier aumento en el beneficio terapéutico al paciente. Una "respuesta eficaz del paciente" puede ser, por ejemplo, una disminución del 5 %, 7,5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 % o 100 % en la tasa de progreso de la enfermedad, trastorno o afección. Una "respuesta eficaz del paciente" puede ser, por ejemplo, una disminución del 5 %, 7,5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 % o 100 % en los síntomas físicos de una enfermedad, trastorno o afección. Una "respuesta eficaz del paciente" también puede ser, por ejemplo, un aumento del 5 %, 7,5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 100 %, 120 %, 140 %, 150 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 % o más en la respuesta del paciente, como se mide por cualquier medio adecuado, tal como expresión génica, cifras de células, resultados de ensayos, etc.
Una mejoría en la enfermedad, trastorno o afección se puede caracterizar como una respuesta completa o parcial. "Respuesta completa" se refiere a una ausencia de enfermedad clínicamente detectable con normalización de cualquier estudio radiográfico, médula ósea y líquido cefalorraquídeo (LCR) previamente anormales o mediciones de proteína monoclonal anormal. "Respuesta parcial" se refiere a al menos aproximadamente una disminución del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % en toda la carga de enfermedad, trastorno o afección medible (es decir, el número de células malignas presentes en el sujeto, o el volumen medido de masas tumorales o la cantidad de proteína monoclonal anormal) en ausencia de lesiones nuevas. El término "tratamiento" contempla tanto una respuesta completa como una parcial.
El término "refractario o resistente al tratamiento" se refiere a una circunstancia donde pacientes, incluso después de un amplio tratamiento, no responden al tratamiento. Por ejemplo, los pacientes pueden tener células cancerosas residuales (por ejemplo, células de leucemia o linfoma) en su sistema linfático, sangre y/o tejidos formadores de sangre (por ejemplo, médula ósea).
Los términos "determinar", "medir", "evaluar", "evaluar" y "ensayar", como se usan en el presente documento, se refieren, en general, a cualquier forma de medición, e incluyen determinar si un elemento está presente o no. Estos términos incluyen determinaciones cuantitativas y/o cualitativas. La evaluación puede ser relativa o absoluta. "Evaluar la presencia de" puede incluir determinar la cantidad de algo presente, así como determinar si está presente o ausente.
Los términos "aislado" y "purificado" se refieren al aislamiento de una sustancia (tal como ARNm o proteína) de forma que la sustancia comprenda una porción sustancial de la muestra en la que reside, es decir, más de la sustancia se encuentra normalmente en su estado natural o no aislado. Normalmente, una porción sustancial de la muestra comprende, por ejemplo, más del 1 %, más del 2 %, más del 5 %, más del 10 %, más del 15 %, más del 20 %, más del 25 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, o más, normalmente hasta aproximadamente el 90 %-100 % de la muestra. Por ejemplo, una muestra de ARNm aislado puede comprender normalmente al menos aproximadamente 1 % de ARNm total. Las técnicas para purificar polinucleótidos se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, electroforesis en gel, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, citometría de flujo y sedimentación según densidad.
El término "muestra", como se usa en el presente documento, se refiere a un material o mezcla de materiales, normalmente, aunque no necesariamente, en forma líquida, que contiene uno o más componentes de interés.
"Muestra biológica", como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra obtenida de un sujeto biológico, que incluye muestra de origen de tejido biológico o líquido, obtenida, lograda o recogidain vivooin situ.Una muestra biológica también incluye muestras de una región de un sujeto biológico que contiene células o tejidos precancerosas o cancerosas. Dichas muestras pueden ser, pero no se limitan a, órganos, tejidos, fracciones y células aisladas de un mamífero. Las muestras biológicas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, lisado celular, un cultivo celular, una estirpe celular, un tejido, tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un líquido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, una muestra de piel, y similares. Las muestras biológicas incluyen, pero no se limitan a, sangre completa, sangre parcialmente purificada, CMSP, biopsias de tejido y similares.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "ópticamente puro" significa una composición que comprende un isómero óptico de un compuesto y está sustancialmente libre de otros isómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición ópticamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición ópticamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diaestereómeros del compuesto. Un compuesto ópticamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros enantiómeros del compuesto, más preferentemente más de aproximadamente el 90 % en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso de los otros enantiómeros del compuesto, incluso más preferentemente más de aproximadamente el 95 % en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de los otros enantiómeros del compuesto, más preferentemente más de aproximadamente el 97 % en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros enantiómeros del compuesto, y lo más preferentemente más de aproximadamente el 99 % en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 1 % en peso de los otros enantiómeros del compuesto.
El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en el sentido de ser compatible con los otros componentes de una formulación farmacéutica, y adecuados para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.a ed.; Pharmaceutical Press: 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7.a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.a ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2.a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
El término "profármaco o sal farmacéuticamente aceptable" se usa en toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que es metabolizado, por ejemplo, hidrolizado u oxidado, en el hospedador para formar el compuesto activo. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar, hidrolizar, deshidrolizar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar, desfosforilar para producir el compuesto activo.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se ha determinado por un experto habitual en la técnica, que depende en parte de cómo el valor se mide o determina. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. En los casos en los que el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diaestereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferentemente más de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferentemente más de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente el 60 % en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente más de aproximadamente el 70 % en peso, más preferentemente más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Similarmente, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
6.1 Compuestos inmunomoduladores
Los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, compuestos inmunomoduladores, que incluyen compuestos conocidos como "IMiDs®" (Celgene Corporation), un grupo de compuestos que puede ser útil para tratar varios tipos de enfermedades humanas, que incluyen ciertos cánceres.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "compuesto inmunomodulador" puede englobar ciertas moléculas orgánicas pequeñas que inhiben la producción de TNF-a, IL-1 p, IL-12, IL-6, MIP-1a, MCP-1, GM-CSF, G-CSF y COX-2 de monocitos inducida por LPS. Estos compuestos se pueden preparar sintéticamente, o se pueden obtener comercialmente.
Los compuestos inmunomoduladores a modo de ejemplo, incluyen pero no se limitan a, N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropil-carboxamida; 3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea; (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida; (+)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida; (-)-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona}; (+)-{2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona}; difluoro-metoxi SelCIDs; 1 -ftalimido-1-(3,4-dietoxifenil)etano; 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)acrilonitrilo; 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona; 3-(3-acetoamidoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida; 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina; ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4- il}carboxamida; 2-(3-hidroxi-2,6-dioxopiperidin-5-il)isoindolina sustituida; N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-4-trifluorometoxibenzamida; (S)-4-cloro-N-((2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)metil)benzamida; [2-[(3S)-3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-amida de ácido piridin-2-carboxílico; (S)-N-((2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)benzamida; 3-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona y similares.
La citocina inflamatoria TNF-a, que se produce por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda, provoca un variado intervalo de acontecimientos de señalización dentro de las células. Sin estar limitado por una teoría particular, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento es la reducción de la producción de TNF-a de células mieloides. Los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento pueden potenciar la degradación de ARNm de TNF-a.
Además, sin estar limitado por teoría, los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento también pueden ser potentes coestimulantes de linfocitos T y aumentar la proliferación celular espectacularmente en un modo dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento también pueden tener un mayor efecto coestimulante sobre el subconjunto de linfocitos T CD8+ que sobre el subconjunto de linfocitos T CD4+. Además, los compuestos pueden tener propiedades antiinflamatorias contra las respuestas de células mieloides, pero coestimulan eficientemente linfocitos T para producir mayores cantidades de IL-2, IFN-<y>, y para potenciar la proliferación de linfocitos T y la actividad citotóxica de linfocitos T CD8+. Además, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento pueden ser capaces de actuar tanto indirectamente a través de la activación de citocinas, como directamente sobre linfocitos citolíticos naturales ("NK") y linfocitos T citolíticos naturales ("NKT"), y aumentar la capacidad de los linfocitos NK de producir citocinas beneficiosas, tales como, pero no se limitan a, IFN-<y>, y de potenciar la actividad citotóxica de linfocitos NK y NKT.
Ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores incluyen derivados de ciano y carboxi de estirenos sustituidos, tales como los desvelados en la patente de EE. UU. n.° 5.929.117; 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas, tales como aquellos descritos en las patentes de EE. UU. n.° 5.874.448 y 5.955.476; las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolinas tetrasustituidas descritas en la patente de EE. UU. n.° 5.798.368; 1 -oxo y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas (por ejemplo, derivados de 4-metilo de talidomida), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos que incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en las patentes de EE. UU. n.° 5.635.517, 6.281.230, 6.316.471, 6.403.613, 6.476.052 y 6.555.554; 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 o 5 del anillo de indolina (por ejemplo, ácido 4-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico) descrita en la patente de EE. UU. n.° 6.380.239; isoindolin-1-ona y isoindolin-1,3-diona sustituidas en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo, 2-(2,6-dioxo-3-hidroxi-5- fluoropiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona) descrito en la patente de EE. UU. n.° 6.458.810; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas desveladas en las patentes de EE. UU. n.° 5.698.579 y 5.877.200; y compuestos de isoindolimida, tales como los descritos en la publicación de EE. UU. n.° 2003/0045552 publicada el 6 de marzo de 2003, publicación de EE. UU. n.° 2003/0096841 publicada el 22 de mayo de 2003 y solicitud internacional n.° PCT/US01/50401 (publicación internacional n.° WO 02/059106). La publicación de EE. UU. n.° 2006/0205787 describe composiciones de 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona. La publicación de EE. UU. n.° 2007/0049618 describe compuestos de isoindol-imida. En una realización, los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida.
Diversos compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diaestereómeros. Por lo tanto, en el presente documento también se proporciona el uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de las formas. Por ejemplo, se pueden usar mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse asimétricamente utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales.Véase, p. ej.,Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Los compuestos inmunomoduladores desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo- y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo de benceno como se describe en la patente de EE. UU. n.° 5.635.517.
Estos compuestos tienen la estructura I:
en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH<2>, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no se limitan a:
3-il)-4-aminoisoindolina;
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; y
1,3-dioxo-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindol, e isómeros ópticamente puros de los mismos.
Los compuestos se pueden obtener por métodos de síntesis habituales (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.635.517). Los compuestos también están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ.
Otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos, tales como los descritos en las patentes de EE. UU. n.° 6.281.230; 6.316.471; 6.335.349; y 6.476.052, y la solicitud de patente internacional n.° PCT/US97/13375 (publicación internacional n.° WO 98/03502). Los compuestos representativos son de la fórmula:
en la que:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH<2>;
(i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halógeno;
a condición de que R6 sea distinto de hidrógeno si X e Y son C=O y (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es flúor o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es amino.
Compuestos representativos de esta clase son de las fórmulas:
Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos desvelados en el presente documento pertenecen a una clase de isoindol-imidas desveladas en la patente de EE. UU. n.° 7.091.353, la publicación de patente de EE. UU. n.° 2003/0045552 y la solicitud internacional n.° PCT/US01/50401 (publicación internacional n.° WO 02/059106). Los compuestos representativos son de la fórmula II:
y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diaestereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH<2>o C=O;
R1 es H, alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, alquil (C<0>-C<4>)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, alquil (C1-C8)-N(R6)2, alquil (C<1>-C<8>)-OR5, alquil (C<1>-C<8>)-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquil (C<1>-C<8>)-O(CO)R5;
R2 es H, F, bencilo, alquilo (C<1>-C<8>), alquenilo (C<2>-C<8>) o alquinilo (C<2>-C<8>);
R3 y R3' son independientemente alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), alquil (C0-C8)-N(R6)2, alquil (C<1>-C8)-OR5, alquil (C<1>-C<8>)-C(O)OR5, alquil (C<1>-C<8>)-O(CO)R5 o C(O)OR5;
R4 es alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), alquil (Ci -C4)-OR5, bencilo, arilo, alquil (C<0>-C<4>)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>) o alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>);
R5 es alquilo (C<1>-C<8>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo o heteroarilo (C<2>-C<5>);
cada aparición de R6 es independientemente H, alquilo (C<1>-C<8>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, heteroarilo (C<2>-C<5>) o alquil (C0-C8)-C(0)0-R5 o los grupos R6 se pueden unir para formar un grupo heterocicloalquilo;
n es 0 o 1; y
* representa un centro de carbono quiral.
En la fórmula II, cuando n es 0, entonces R1 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), C(0)R3, C (0)0R 4, alquil (C<1>-C<8>)-N(R6)<2>, alquil (C<1>-C8)-0R5, alquil (C1-C8)-C(0)0R5, C(S)NHR3 o alquil (C1-C8)-0(C0)R5;
R2 es H o alquilo (C<1>-C<8>); y
R3 es alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, alquil (C<0>-C<4>)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), alquil (C5-C8)-N(R6)2; alquil (C0-C8)-NH-C(0)0-R5; alquil (C1-C8)-0R5, alquil (C1-C8)-C(0)0R5, alquil (C1-C8)-0(C0)R5 o C (0)0R 5; y las otras variables tienen las mismas definiciones.
R2 es H o alquilo (C<1>-C<4>).
R1 es alquilo (C<1>-C<8>) o bencilo.
R1 es H, alquilo (C<1>-C<8>), bencilo, CH<2>OCH<3>, CH<2>CH<2>OCH<3>o
en donde Q es O o S, y cada aparición de R7 es independientemente H, alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), alquenilo (C<2>-C<8>), alquinilo (C<2>-C<8>), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C<1>-C<6>), alquil (C<0>-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), alquil (C0-C8)-N(R6)2, alquil (C1-C8)-0R5, alquil (C1-C8)-C(0)0R5, alquil (C1-C8)-0(C0)R5 o C (0)0R 5, o apariciones adyacentes de R7 se pueden tomar conjuntamente para formar un alquilo bicíclico o anillo de arilo.
R1 es C(0)R3.
R3 es alquil (C0-C4)-heteroarilo (C<2>-C<5>), alquilo (C<1>-C<8>), arilo o alquil (C0-C4)-0R5.
Heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo.
R1 es C (0)0R 4.
El H de C(0)NHC(0) se puede sustituir con alquilo (C<1>-C<4>), arilo o bencilo.
Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen, pero no se limitan a: [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amida; éster terc-butílico del ácido (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil)-carbámico; 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona; N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil)-acetamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida; N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-3-piridilcarboxamida; 3-{1-oxo-4-(bencilamino)isoindolin-2-il}piperidin-2,6-diona; 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-(bencilamino)isoindolin-1,3-diona; W-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}propanamida; W-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida; W-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}heptanamida; W-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)carbamoil}metilo; W-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)pentanamida; W-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-2-tienilcarboxamida; N-{ [2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il] metil}(butilamino)carboxamida; N- f [2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(octilamino)carboxamida; y N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(bencilamino)carboxamida.
Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos desvelados en el presente documento pertenecen a una clase de isoindol-imidas desveladas en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2002/0045643, publicación internacional n.° WO 98/54170 y patente de Estados Unidos n.° 6.395.754. Los compuestos representativos son de la fórmula III:
y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diaestereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH<2>o C=O;
R es H o CH<2>OCOR';
(i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es nitro o -Nh R5 y los restantes de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 carbonos
R6 hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor;
R' es R7-CHR10-N(R8R9);
R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en la que n tiene un valor de 0 a 4;
cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
o -CH<2>CH<2>X1CH<2>CH<2>- en el que X1 es -O-, -S- o -NH-;
R10 es hidrógeno, alquilo de a 8 átomos de carbono, o fenilo; y
* representa un centro de carbono quiral.
Otros compuestos representativos son de la fórmula:
en donde:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH<2>;
(i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor;
R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en la que n tiene un valor de 0 a 4;
cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH<2>CH<2>X1CH<2>CH<2>- en la que X1 es -O-, -S-, o -NH-; y
R10 es hidrógeno, alquilo de a 8 átomos de carbono, o fenilo.
Otros compuestos representativos son de la fórmula:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH<2>;
cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; y
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor.
Otros compuestos representativos son de la fórmula:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH<2>;
(i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)NR8R9 en el que cada uno de R7, R8, R9, y R10 es como se define en el presente documento; y
R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor.
Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula:
en la que:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH<2>;
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro o flúor;
R7 es m-fenileno, p-fenileno o -(CnH2n)- en el que n tiene un valor de 0 a 4;
cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH<2>CH<2>X1CH<2>CH<2>- en el que X1 es -O-, -S- o -NH-; y
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo.
Otros compuestos inmunomoduladores específicos son 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas, tales como las descritas en las patentes de EE. UU. n.° 5.874.448 y 5.955.476. Los compuestos representativos son de la fórmula:
Y es oxígeno o H<2>y
cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino.
Otros compuestos inmunomoduladores específicos son las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas tetrasustituidas descritas en la patente de EE. UU. n.° 5.798.368. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Otros compuestos inmunomoduladores específicos son las 1-oxo y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas desveladas en la patente de EE. UU. n.° 6.403.613. Los compuestos representativos son de la fórmula:
Y es oxígeno o H<2>,
un primero de R1 y R2 es halógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoílo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoílo, y
R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo.
Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula:
un primero de R1 y R2 es halógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, ciano o carbamoílo; el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alquilamino en el que alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, ciano o carbamoílo; y
R3 es hidrógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, o bencilo. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina.
Otros compuestos representativos son de la fórmula:
un primero de R1 y R2 es halógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, ciano o carbamoílo;
el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alquilamino en el que alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo es de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, ciano o carbamoílo; y
R3 es hidrógeno, alquilo de desde 1 hasta 4 átomos de carbono, o bencilo.
Otros compuestos inmunomoduladores específicos desvelados en el presente documento son 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 o 5 del anillo de indolina descrito en la patente de EE. UU. n.° 6.380.239 y la patente de EE. UU. n.° 7.244.759. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es el mismo que R2); uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro es hidroxi o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halógeno o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 o 2; a condición de que si X1 es amino, y n es 1 o 2, entonces R1 y R2 no son ambos hidroxi; y las sales de los mismos.
Compuestos representativos adicionales son de la fórmula:
en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halógeno o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 o 2.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 2-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-4-carbamoil-butírico y ácido 4-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-4-cabamoil-butírico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, solvatos, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Otros compuestos representativos son de la fórmula:
en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halógeno o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 o 2; y las sales de los mismos.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 4-carbamoil-4-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butírico, ácido 4-carbamoil-2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-4-fenilcarbamoil-butírico y ácido 2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-pentanodioico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, solvato, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos:
uno de X1 y X2 es nitro, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno;
cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z;
R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halógeno o hidrógeno;
Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y
n tiene un valor de 0, 1 o 2; y
si -COR2 y -(CH<2>)nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos son de la fórmula:
uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos;
cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z;
R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halógeno o hidrógeno;
Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y
n tiene un valor de 0, 1 o 2; y
si -COR2 y -(CH<2>)nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos son isoindolin-1-ona y isoindolin-1,3-diona sustituidas en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo descritas en la patente de EE. UU. n.° 6.458.810. Los compuestos representativos son de la fórmula:
en donde:
los átomos de carbono designados * constituyen centros de quiralidad;
X es -C(O)- o -CH<2>-;
R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -NHR3;
R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; y
R3 es hidrógeno,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono,
fenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
bencilo, sin sustituir o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR4 en el que
R4 es hidrógeno,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono,
fenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o
bencilo, sin sustituir o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.
Otros compuestos específicos desvelados en el presente documento son de la fórmula:
y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
R1 es: hidrógeno; halógeno; -(CH<2>)nOH; alquilo (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
-(CH<2>)nNHRa, en donde Ra es:
hidrógeno;
alquilo (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
-(CH<2>)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH<2>)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH<2>)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más de: halógeno; -SCF<3>; alquilo (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o alcoxi (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
-C(O)-alquilo (C<1>-C<8>), en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos;
-C(O)-(CH<2>)n-(cicloalquilo C<3>-C<10>);
-C(O)-(CH<2>)n-NRbRc, en donde Rb y Rc son cada uno independientemente:
hidrógeno;
alquilo (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
alcoxi (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno;
alquilo (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
alcoxi (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
-C(O)-(CH<2>)n-O-alquilo (C<1>-C<6>); o
-C(O)-(CH<2>)n-O-(CH<2>)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R2 es: hidrógeno; -(CH<2>)nOH; fenilo; -O-alquil (C<1>-C<6>); o alquilo (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R3 es: hidrógeno; o alquilo (C<1>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
n es 0, 1 o 2.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ("Compuesto A"), que tiene la siguiente estructura:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
El Compuesto A se puede preparar como se describe en la patente de EE. UU. n.° 7.635.700. El compuesto también se puede sintetizar según otros métodos evidentes para los expertos en la técnica basándose en la enseñanza en el presente documento. El Compuesto A puede estar en una forma cristalina descrita en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/451.806, presentada el 11 de marzo de 2011. Los métodos de tratamiento, prevención y/o abordaje de cánceres y otras enfermedades usando el Compuesto A se describen en la solicitud de patente provisional de EE. UU. UU. n.° 61/451.995, presentada el 11 de marzo de 2011.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, pomalidomida, que tiene la siguiente estructura:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
La pomalidomida se puede obtener a través de métodos de síntesis habituales (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 5.635.517).
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a lenalidomida, que tiene la siguiente estructura:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
La lenalidomida se puede preparar como se describe en el documento de patente WO2012/149299. El compuesto también se puede sintetizar según otros métodos evidentes para los expertos en la técnica basándose en la enseñanza en el presente documento.
Otros compuestos específicos desvelados en el presente documento son de la fórmula:
o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
X es C=O o CH<2>;
R1 es -Y-R3;
R2 es H o alquilo (C<1>-C<6>);
Y es: arilo, heteroarilo o heterociclo de 6 a 10 miembros, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más halógenos; o un enlace;
R3 es:
-(CH<2>)n-arilo, -O-(CH<2>)n-arilo o -(CH<2>)n-O-arilo, en donde el arilo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi (C<1>-C<6>), él mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>) o halógeno; -CONH<2>; o -COO-alquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más halógenos;
-(CH<2>)n-heterociclo, -O-(CH<2>)n-heterociclo o -(CH<2>)n-O-heterociclo, en donde el heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi (C<1>-C<6>), él mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>) o halógeno; -CONH<2>; o -COO-alquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más halógenos; o
-(CH<2>)n-heteroarilo, O-(CH<2>)n-heteroarilo o -(CH<2>)n-O-heteroarilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo (C<1>-C<6>), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi (C<1>-C<6>), él mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>) o halógeno; -CONH<2>; o -COO-alquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más halógenos; y
n es 0, 1, 2 o 3.
Todos los compuestos descritos pueden o comprarse en el mercado o prepararse según los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente desveladas en el presente documento. Además, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando agentes de resolución o columnas quirales conocidas, así como otras técnicas de química orgánica sintética habituales. Información adicional sobre compuestos inmunomoduladores, su preparación y uso se puede encontrar, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2006/0188475, 2006/0205787 y 2007/0049618.
Los compuestos pueden ser moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 1.000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas.
Debe tenerse en cuenta que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, se debe interpretar que la estructura o porción de la estructura engloba todos sus estereoisómeros.
6.2 Métodos de tratamiento o abordaje
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnosticar, cuando corresponda).
6.2.1 Linfoma inducido por KSHV
Un compuesto de la fórmula
o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), en donde el método comprende:
(i) identificar un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV sensible al tratamiento con el compuesto; en donde dicha identificación comprende medir un nivel de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1) en una muestra biológica obtenida del paciente, en donde una disminución del nivel de MHC-1 con respecto a una muestra de control indica la probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en un ciclo de 28 días que comprende 21 días consecutivos de administración seguido por siete días consecutivos de descanso.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es un linfoma de linfocitos B. En una realización, el linfoma de linfocitos B es derrame linfomatoso primario (PEL). En otra realización, el linfoma de linfocitos B o enfermedad linfoproliferativa es enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD).
En una realización, el paciente tiene además una enfermedad o trastorno de inmunodeficiencia. En una realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. En otra realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es de reciente diagnóstico, recidivante, resistente al tratamiento, o recidivante y resistente al tratamiento. En una realización, el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV. En una realización, el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV y demostró progresión con la terapia previa. En una realización, la terapia previa es tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con radioterapia, tratamiento con un compuesto inmunomodulador, tratamiento con interferón, o tratamiento con terapia local. En una realización, la terapia previa es tratamiento con talidomida, lenalidomida, o una combinación de las mismas.
En una realización, identificar un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV sensible al tratamiento con el compuesto comprende obtener una muestra biológica del paciente. Como se usa a continuación, "el compuesto" se refiere a pomalidomida en las realizaciones respectivas descritas en el presente documento.
En una realización, identificar un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV sensible al tratamiento con el compuesto comprende medir el nivel de un biomarcador en una muestra biológica obtenida del paciente. Dicha medición se puede realizar usando técnicas conocidas en la técnica.
En una realización, el biomarcador es complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1). En una realización, una disminución del nivel de MHC-1 con respecto a una muestra de control indica la probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto. En una realización, la muestra de control es de un sujeto no infectado por el KSHV. En otra realización, la muestra de control es una muestra tomada del sujeto antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento.
Como también se desvela, el biomarcador es p21.
Como también se desvela, el biomarcador es IRF4 o NF-<k>B.
En una realización, se mide el nivel de expresión génica del biomarcador. En una realización, se mide el nivel de ARNm del biomarcador. En una realización, se mide el nivel de ADN del biomarcador. Los polinucleótidos descritos en el presente documento se pueden medir usando técnicas conocidas en la técnica. En otra realización, se mide el nivel de proteína del biomarcador. Los niveles de proteína se pueden medir usando técnicas conocidas en la técnica.
En una realización, la muestra biológica es una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales de sangre periférica.
En una realización, se administra pomalidomida en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 5 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 2 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 3 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 4 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg por día.
En una realización, la pomalidomida se administra como una base libre.
En una realización, la pomalidomida se administra por vía oral. En una realización, el compuesto se administra en una cápsula o comprimido.
En una realización, la pomalidomida se administra durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días. En una realización, el ciclo de 28 días se puede repetir como se describe en el presente documento, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más veces.
En el presente documento también se proporcionan métodos de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por KSHV con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte. En el presente documento también se proporcionan métodos de prevención del linfoma inducido por KSHV con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte. El compuesto inmunomodulador es pomalidomida.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por KSHV (o enfermedad linfoproliferativa), que comprende administrar a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV (o enfermedad linfoproliferativa) desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg por día de pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la pomalidomida se administra en uno o más ciclos, cada uno de los cuales comprende administrar pomalidomida durante un periodo de tiempo seguido por un periodo de descanso como se proporciona en el presente documento.
En una realización, el paciente tiene además una enfermedad o trastorno de inmunodeficiencia. En una realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. En otra realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es un linfoma de linfocitos B. En una realización, el linfoma de linfocitos B es derrame linfomatoso primario (PEL). En otra realización, el linfoma de linfocitos B o enfermedad linfoproliferativa es enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD).
En una realización, el linfoma inducido por KSHV o enfermedad linfoproliferativa es un linfoma avanzado inducido por KSHV.
En una realización, el linfoma inducido por KSHV es de reciente diagnóstico, recidivante, resistente al tratamiento, o recidivante y resistente al tratamiento.
En una realización, el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV. En una realización, el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV que demostró progresión con la terapia previa. En una realización, la terapia previa es tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con radioterapia, tratamiento con un compuesto inmunomodulador, tratamiento con interferón, o tratamiento con terapia local. En una realización, la terapia previa es tratamiento con talidomida, lenalidomida, o una combinación de las mismas.
En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 4 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 3 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 2 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg por día.
En una realización, la pomalidomida se administra como una base libre.
En una realización, la pomalidomida se administra por vía oral.
En una realización, la pomalidomida se administra en una cápsula. En una realización, la cápsula comprende pomalidomida, manitol y almidón pregelatinizado. En una realización, la cápsula comprende una cantidad de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg del compuesto.
En una realización, la pomalidomida se administra en un comprimido.
En una realización, un ciclo comprende tres a seis semanas.
La pomalidomida se administra durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días. En una realización, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.
Sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV aumenta la sensibilidad inmunitaria en el paciente. En una realización, en el presente documento se proporciona un método de mejoría de la sensibilidad inmunitaria en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de aumento de los números de linfocitos T periféricos en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de aumento de los números de linfocitos T CD4 o CD8 en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, los linfocitos T CD4 o CD8 son linfocitos T CD4 o CD8 periféricos.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de aumento de la proporción de linfocitos T activados en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, los linfocitos T activados se caracterizan por uno o más de CD38+, HLADR+ y DR+/38+. En una realización, el aumento en la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central se evalúa por el número de células RO+27+.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de disminución del número de linfocitos T senescentes en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, la disminución en el número de linfocitos T senescentes se evalúa por el número de células CD57+. En una realización, en el presente documento se proporciona un método de aumento de la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, el aumento en la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central se evalúa por el número de células RO+27+.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de disminución de la proporción de linfocitos T intactos en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. En una realización, la disminución en la proporción de linfocitos T intactos se evalúa por el número de células RO-27+. En una realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. En otra realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento o abordaje de un trastorno o afección donde el aumento de las respuestas de linfocitos T sería beneficioso, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Los trastornos o afecciones incluyen sarcoma de Kaposi. El aumento de las respuestas de linfocitos T incluye el aumento de respuestas a vacunas.
En una realización, sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV da como resultado un aumento del nivel de MHC-1 en el paciente con respecto a una muestra no tratada de control. En una realización, sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV da como resultado una reducción de la regulación por disminución de MHC-1 provocado por KSHV en el paciente con respecto a una muestra no tratada de control.
Sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV previene la supresión de MHC-1 de superficie que es provocado por KSHV. En una realización, en el presente documento se proporciona un método de prevención de la supresión de MHC-1 de superficie que es provocado por KSHV en un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
En una realización, sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV da como resultado un aumento del nivel de p21 en el paciente con respecto a una muestra no tratada de control.
En una realización, sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV da como resultado una disminución del nivel de IRF4 o NF-<k>B en el paciente con respecto a una muestra no tratada de control.
En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional.
En una realización, el agente activo adicional es doxorubicina. En una realización, la doxorubicina es doxorubicina liposómica.
En una realización, la doxorubicina se administra por vía intravenosa. En una realización, se administran desde aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 25 mg/m2 de doxorubicina. En una realización, se administran aproximadamente 15 mg/m2 de doxorubicina. En otra realización, se administran aproximadamente 20 mg/m2 de doxorubicina.
En una realización, la doxorubicina se administra una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
En una realización, la doxorubicina se administra por vía intravenosa una vez en el día 1 y el compuesto se administra por vía oral una vez al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días.
En una realización, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 2 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y la doxorubicina se administra por vía intravenosa en una cantidad de 15 mg/m2 una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días. En una realización, el segundo agente activo se administra según un prospecto. El término "prospecto" se refiere a las instrucciones habitualmente comprendidas en los envases comerciales de medicamentos autorizados por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de los EE. UU., que contiene información sobre, por ejemplo, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de dichos medicamentos.
En una realización, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-1. Un "inhibidor de PD-1" se refiere a un resto (por ejemplo, compuesto, ácido nucleico, polipéptido, anticuerpo) que disminuye, inhibe, bloquea, suprime o interfiere con la actividad o expresión de PD-1 (por ejemplo, proteína 1 de muerte celular programada; PD-1 (CD279); GI: 145559515), que incluye variantes, isoformas, homólogos de especies de PD-1 humana (por ejemplo, ratón). Un inhibidor de PD-1 incluye moléculas y macromoléculas, tales como, por ejemplo, compuestos, ácidos nucleicos, polipéptidos, anticuerpos, pepticuerpos, diacuerpos, minicuerpos, nanocuerpos, fragmentos variables monocatenarios (ScFv) y fragmentos funcionales o variantes de los mismos. Un inhibidor de PD-1, como se usa en el presente documento, puede referirse a cualquier resto que antagonice la actividad o expresión de PD-1. En una realización, un inhibidor de PD-1 es un anticuerpo monoclonal.
En una realización, el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, AMP-224 y MEDI0680.
En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg.
En una realización, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-L1. Un "inhibidor de PD-L1" se refiere a un resto (por ejemplo, compuesto, ácido nucleico, polipéptido, anticuerpo) que disminuye, inhibe, bloquea, suprime o interfiere con la actividad o unión de PD-L1 a su receptor, PD-1, o la expresión de PD-L1 (por ejemplo, ligando 1 de muerte celular programada; PD-L1 (CD274); GI: 30088843), que incluye variantes, isoformas, homólogos de especies de PD-L1 humana (por ejemplo, ratón). Un inhibidor de PD-L1 incluye moléculas y macromoléculas tales como, por ejemplo, compuestos (compuestos de molécula pequeña), ácidos nucleicos, polipéptidos, anticuerpos, pepticuerpos, diacuerpos, minicuerpos, anticuerpos o nanocuerpos de un solo dominio, fragmentos variables monocatenarios (ScFv) y fragmentos o variantes de los mismos. Un inhibidor de PD-L1, como se usa en el presente documento, puede referirse a cualquier resto que antagonice la actividad de PD-L1, su unión a PD-1, o su expresión. En una realización, un inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo monoclonal.
En una realización, el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, avelumab, atezolizumab y BMS-936559.
En una realización, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En una realización, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. En una realización, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg.
Algunos ejemplos de inhibidores de PD-1/PD-L1 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de EE. UU. N.os 7 488 802, 7 943 743, 8 008 449, 8 168 757, 8 217 149 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de PCT N.os WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 y WO2011161699. Ejemplos no limitantes adicionales incluyen agentes conocidos en la técnica, tales como "nivolumab", "pembrolizumab", "pidilizumab", "AMP-224", "REGN2810", "PDR 001", "MEDI0680", "durvalumab", "avelumab", "atezolizumab", "BMS-936559", "STI-A1010", "STI-A1011", "STI-A1012", "STI-A1013", "STI-A1014" y "STI-A1015", que se usan en el presente documento según su significado llano y corriente como se entiende en la técnica.
En una realización, el agente activo adicional es un inhibidor de CTLA-4. En una realización, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de EE. UU. N.os: 5811 097, 5811 097, 5855 887, 6051 227, 6207 157, 6682 736, 6984 720 y 7605 238. En una realización, el inhibidor anti-CTLA-4 es tremelimumab (también conocido como ticilimumab o CP-675.206). En otra realización, el inhibidor anti-CTLA-4 es ipilimumab (también conocido como MDX-010 o MDX-101). El ipilimumab es un anticuerpo de tipo IgG monoclonal completamente humano que se une a CTLA-4. El ipilimumab se comercializa con el nombre comercial Yervoy™.
6.2.2Sarcoma de Kaposi
En el presente documento se describe un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende identificar un paciente que tiene sarcoma de Kaposi sensible al tratamiento con un compuesto inmunomodulador; y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. El compuesto inmunomodulador es 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (pomalidomida). Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (lenalidomida). Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es talidomida.
El SK se puede encontrar en individuos con inmunidad celular alterada, que incluye a aquellos con VIH, receptores de trasplante y ancianos. Una cifra de CD4 decreciente se puede asociar a un riesgo cada vez mayor de SK en pacientes con o sin VIH, y el tratamiento de VIH con tratamiento antirretrovírico (TAR) puede disminuir el riesgo de SK. Los pacientes con SK pueden tener respuestas de linfocitos T específicas del KSHV reducidas cuando se compara con individuos sin SK infectados con el KSHV. Los aumentos en las respuestas de linfocitos T específicas del KSHV se pueden encontrar en pacientes con SK asociado al VIH tratados con TAR. Los aumentos en las respuestas de linfocitos T específicas del KSHV se pueden encontrar en pacientes con SK asociado al VIH en receptores de trasplante cuyo SK evolucionó desfavorablemente con inmunosupresión reducida.
En pacientes con SK asociado al VIH, el TAR es la base del tratamiento. El control del VIH puede permitir la restauración de la inmunidad celular dirigida al KSHV. Para pacientes con SK asociado al VIH cuya respuesta a TAR es incompleta, se pueden administrar antraciclina liposómica y/o paclitaxel. La terapia en sujetos no infectados por el VIH puede incluir agentes citotóxicos.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) identificar un paciente que tiene sarcoma de Kaposi sensible al tratamiento con pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma; y
(ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende: identificar un paciente que tiene sarcoma de Kaposi sensible al tratamiento con lenalidomida o talidomida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de las mismas; y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida o talidomida.
Por ejemplo, el paciente tiene además una enfermedad o trastorno de inmunodeficiencia. En una realización, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
Por ejemplo, el paciente tiene además enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD) asociada al KSHV o síndrome inflamatorio de citocinas asociado al KSHV (KICS).
Por ejemplo, el sarcoma de Kaposi es un sarcoma de Kaposi avanzado.
Por ejemplo, el sarcoma de Kaposi es de reciente diagnóstico, recidivante, resistente al tratamiento, o recidivante y resistente al tratamiento. Por ejemplo, el paciente ha recibido terapia previa para el sarcoma de Kaposi. Por ejemplo, el paciente ha recibido terapia previa para el sarcoma de Kaposi y demostrado la progresión con la terapia previa. Por ejemplo, la terapia previa es tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con radioterapia, tratamiento con un compuesto inmunomodulador, tratamiento con interferón, o tratamiento con terapia local. Por ejemplo, la terapia previa es tratamiento con talidomida, lenalidomida, o una combinación de las mismas.
Por ejemplo, identificar un paciente que tiene sarcoma de Kaposi sensible al tratamiento con pomalidomida comprende obtener una muestra biológica del paciente.
Por ejemplo, identificar un paciente que tiene sarcoma de Kaposi sensible al tratamiento con pomalidomida comprende medir el nivel de un biomarcador en una muestra biológica obtenida del paciente.
Por ejemplo, el biomarcador es complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1). Por ejemplo, una disminución del nivel de MHC-1 con respecto a una muestra de control indica la probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto. En una realización, la muestra de control es de un sujeto no infectado por el KSHV. Por ejemplo, el biomarcador es p21.
Por ejemplo, el biomarcador es IRF4 o NF-<k>B.
Por ejemplo, se mide el nivel de expresión génica del biomarcador. Se mide el nivel de ARNm del biomarcador. Por ejemplo, se mide el nivel de ADN, del biomarcador. Por ejemplo, se mide el nivel de proteína del biomarcador.
Por ejemplo, la muestra biológica es una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea o una muestra de células tumorales de sangre periférica.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 5 mg por día. En una realización, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1,2, 3, 4 o 5 mg por día.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra como una base libre.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral. En una realización, el compuesto se administra en una cápsula o comprimido.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.
También se describe en el presente documento un método de predicción de respuesta al tratamiento en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) obtener una muestra biológica del paciente;
(ii) medir el nivel de MHC-1 en la muestra biológica; y
(iii) comparar el nivel de MHC-1 en la muestra biológica con la de una muestra biológica de un sujeto no infectado con KSHV;
en donde una disminución del nivel de MHC-1 en la muestra biológica del paciente con respecto a la del sujeto no infectado con KSHV indica una probabilidad de una respuesta eficaz al tratamiento con pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se describe en el presente documento un método de monitorización de una respuesta al tratamiento en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) obtener una primera muestra biológica del paciente;
(ii) medir el nivel de MHC-1 en la primera muestra biológica;
(iii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma;
(iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente;
(v) medir el nivel de MHC-1 en la segunda muestra biológica; y
(vi) comparar el nivel de MHC-1 en la primera muestra biológica con el de la segunda muestra biológica;
en donde un aumento del nivel de MHC-1 en la segunda muestra biológica con respecto a la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta eficaz.
También se describe en el presente documento un método de monitorización de una respuesta al tratamiento en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) obtener una primera muestra biológica del paciente;
(ii) medir el nivel de MHC-1 en la primera muestra biológica;
(iii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida o talidomida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de las mismas;
(iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente;
(v) medir el nivel de MHC-1 en la segunda muestra biológica; y
(vi) comparar el nivel de MHC-1 en la primera muestra biológica con el de la segunda muestra biológica;
en donde un aumento del nivel de MHC-1 en la segunda muestra biológica con respecto a la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta eficaz.
También se describe en el presente documento un método de monitorización del cumplimiento del paciente con el tratamiento con pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) obtener una muestra biológica del paciente;
(ii) medir el nivel de MHC-1 en la muestra biológica; y
(iii) comparar el nivel de MHC-1 en la muestra biológica con una muestra no tratada de control;
en donde un aumento del nivel de MHC-1 en la muestra biológica con respecto a la muestra no tratada de control indica el cumplimiento del paciente con el tratamiento.
También se describe en el presente documento un método de monitorización del cumplimiento del paciente con el tratamiento con lenalidomida o talidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende:
(i) obtener una muestra biológica del paciente;
(ii) medir el nivel de MHC-1 en la muestra biológica; y
(iii) comparar el nivel de MHC-1 en la muestra biológica con una muestra no tratada de control;
en donde un aumento del nivel de MHC-1 en la muestra biológica con respecto a la muestra no tratada de control indica el cumplimiento del paciente con el tratamiento.
En el presente documento se describen métodos de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte. En el presente documento también se describen métodos de prevención del sarcoma de Kaposi con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte. Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es pomalidomida. Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es lenalidomida. Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es talidomida.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende administrar a un paciente que tiene sarcoma de Kaposi desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg por día de pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la pomalidomida se administra en uno o más ciclos, cada uno de los cuales comprende administrar pomalidomida durante un periodo de tiempo seguido por un periodo de descanso.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende administrar a un paciente que tiene sarcoma de Kaposi desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 25 mg por día de lenalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la lenalidomida se administra en uno o más ciclos, cada uno de los cuales comprende administrar lenalidomida durante un periodo de tiempo seguido por un periodo de descanso.
Por ejemplo, el paciente tiene además una enfermedad o trastorno de inmunodeficiencia. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg por día. Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 4 mg por día. Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 3 mg por día. Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 2 mg por día. Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg por día.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra como una base libre.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cápsula. Por ejemplo, la cápsula comprende pomalidomida, manitol y almidón pregelatinizado. Por ejemplo, la cápsula comprende una cantidad de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, o 5 mg del compuesto.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra en un comprimido.
Por ejemplo, un ciclo comprende tres a seis semanas.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días. Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días. Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra en una cantidad de desde aproximadamente 2,5 mg por día a aproximadamente 25 mg por día. En una realización, lenalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5, 510, 15 o 25 mg por día.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral. Por ejemplo, el compuesto se administra en una cápsula o comprimido.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días. En una realización, el ciclo de 28 días se puede repetir como se describe en el presente documento, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más veces.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 2,5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días y un segundo agente activo se administra como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el segundo agente activo se administra según un prospecto. El término prospecto se refiere a las instrucciones habitualmente comprendidas en los envases comerciales de medicamentos autorizados por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de los EE. UU., que contiene información sobre, por ejemplo, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de dichos medicamentos.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días y un segundo agente activo se administra como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el segundo agente activo se administra según un prospecto.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 10 mg día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días y un segundo agente activo se administra como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el segundo agente activo se administra según un prospecto.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 15 mg día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días y un segundo agente activo se administra como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el segundo agente activo se administra según un prospecto.
Por ejemplo, la lenalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 25 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días y un segundo agente activo se administra como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el segundo agente activo se administra según un prospecto.
Sin estar limitado por una teoría particular, la administración de pomalidomida a un paciente que tiene sarcoma de Kaposi aumenta la sensibilidad inmunitaria en el paciente. Por ejemplo, en una realización, en el presente documento se proporciona un método de mejoría de la sensibilidad inmunitaria en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
También se describe en el presente documento un método de aumento de los números de linfocitos T periféricos en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida.
También se describe en el presente documento un método de aumento de los números de linfocitos T CD4 o CD8 en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Por ejemplo, los linfocitos T CD4 o CD8 son linfocitos T CD4 o CD8 periféricos.
También se describe en el presente documento un método de aumento de la proporción de linfocitos T activados en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Por ejemplo, los linfocitos T activados se caracterizan por uno o más de CD38+, HLADR+ y DR+/38+. También se describe en el presente documento un método de disminución del número de linfocitos T senescentes en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Por ejemplo, la disminución en el número de linfocitos T senescentes se evalúa por el número de células CD57+.
También se describe en el presente documento un método de aumento de la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Por ejemplo, el aumento en la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central se evalúa por el número de células RO+27+.
También se describe en el presente documento un método de disminución de la proporción de linfocitos T intactos en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida. Por ejemplo, la disminución en la proporción de linfocitos T intactos se evalúa por el número de células RO-27+. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
También se describe en el presente documento un método de mejoría de la sensibilidad inmunitaria en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. También se describe en el presente documento un método de aumento de los números de linfocitos T periféricos en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida.
También se describe en el presente documento un método de aumento de los números de linfocitos T CD4 o CD8 en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. Por ejemplo, los linfocitos T CD4 o CD8 son linfocitos T CD4 o CD8 periféricos.
También se describe en el presente documento un método de aumento de la proporción de linfocitos T activados en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. Por ejemplo, los linfocitos T activados se caracterizan por uno o más de CD38+, HLADR+ y DR+/38+. También se describe en el presente documento un método de disminución del número de linfocitos T senescentes en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. Por ejemplo, la disminución en el número de linfocitos T senescentes se evalúa por el número de células CD57+.
También se describe en el presente documento un método de aumento de la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. Por ejemplo, el aumento en la proporción de linfocitos T de fenotipos de memoria central se evalúa por el número de células RO+27+.
También se describe en el presente documento un método de disminución de la proporción de linfocitos T intactos en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de lenalidomida. Por ejemplo, la disminución en la proporción de linfocitos T intactos se evalúa por el número de células RO-27+. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo. Por ejemplo, el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
También se describe en el presente documento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional.
Por ejemplo, el agente activo adicional es doxorubicina. Por ejemplo, la doxorubicina es doxorubicina liposómica.
Por ejemplo, la doxorubicina se administra por vía intravenosa. Por ejemplo, se administran desde aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 25 mg/m2 de doxorubicina. Por ejemplo, se administran aproximadamente 15 mg/m2 de doxorubicina. Por ejemplo, se administran aproximadamente 20 mg/m2 de doxorubicina.
Por ejemplo, la doxorubicina se administra una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la doxorubicina se administra por vía intravenosa una vez en el día 1 y el compuesto se administra por vía oral una vez al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-1. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, AMP-224 y MEDI0680.
Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra según un prospecto.
Por ejemplo, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-L1. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, avelumab, atezolizumab y BMS-936559.
Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra según un prospecto.
En el presente documento también se describen métodos de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte en combinación con doxorubicina. En el presente documento también se describen métodos de prevención del sarcoma de Kaposi con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento o en cualquier parte en combinación con doxorubicina. Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (pomalidomida). Por ejemplo, el compuesto inmunomodulador es lenalidomida.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi en un paciente que tiene sarcoma de Kaposi, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (pomalidomida) en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de doxorubicina.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende administrar a un paciente que tiene sarcoma de Kaposi desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg por día de pomalidomida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de doxorubicina, en donde el compuesto se administra en uno o más ciclos, cada uno de los cuales comprende administrar el compuesto durante un periodo de tiempo seguido por un periodo de descanso.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o abordaje del sarcoma de Kaposi, que comprende administrar a un paciente que tiene sarcoma de Kaposi una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de doxorubicina, en donde el compuesto se administra durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y doxorubicina se administra una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días. Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la doxorubicina es doxorubicina liposómica.
Por ejemplo, la doxorubicina se administra por vía intravenosa. Por ejemplo, se administran desde aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 25 mg/m2 de doxorubicina. Por ejemplo, se administran aproximadamente 15 mg/m2 de doxorubicina. Por ejemplo, se administran aproximadamente 20 mg/m2 de doxorubicina.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 2 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y doxorubicina se administra por vía intravenosa en una cantidad de 15 mg/m2 una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 2 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y doxorubicina se administra por vía intravenosa en una cantidad de 20 mg/m2 una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 3 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y doxorubicina se administra por vía intravenosa en una cantidad de 20 mg/m2 una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, la pomalidomida se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 14 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 21 días y doxorubicina se administra por vía intravenosa en una cantidad de 20 mg/m2 una vez en el día 1 de un ciclo de 21 días.
Por ejemplo, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-1. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, AMP-224 y MEDI0680.
Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg.
Por ejemplo, el agente activo adicional es un inhibidor de PD-L1. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, avelumab, atezolizumab y BMS-936559.
Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. Por ejemplo, el inhibidor de PD-L1 se administra en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg.
6.3 Terapia de combinación
Se pueden usar uno o más segundos principios activos en los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento junto con un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento. Los segundos agentes activos específicos pueden estimular la división y diferenciación de progenitores eritroides diferenciados en célulasin vitrooin vivo.Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas).
Los ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Agentes activos de molécula grande típicos son moléculas biológicas, tales como las proteínas naturales o producidas artificialmente. Proteínas que son particularmente útiles incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activasin vitrooin vivo.Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides diferenciados en célulasin vitrooin vivo.Algunas proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (que incluye IL-II recombinante («rIL2») e IL-2 del virus de la viruela del canario), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
Proteínas particulares que se pueden usar en los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5.391.485; 5.393.870; y 5.229.496. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de EE. UU. n.24.810.643; 4.999.291; 5.528.823; y 5.580.755.
Se proporciona en el presente documento el uso de proteínas nativas, naturales y recombinantes. La presente divulgación engloba además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas naturales que presentan,in vivo,al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Algunos ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos aminoacídicos que difieren de los residuos correspondientes en las formas naturales de las proteínas. También están englobadas por el término "mutantes" proteínas que carecen de restos de hidrato de carbono normalmente presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glucosiladas). Algunos ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas mediante la fusión de IgG 1 o IgG3 con la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Los agentes activos que son moléculas grandes se pueden administrar en forma de vacunas contra el cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas, tales como IL-2, G-CSF, y GM-CSF se pueden usar en los métodos, composiciones farmacéuticas y kits proporcionados en el presente documento.Véase, p. ej.,Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
En una realización, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o previene un efecto adverso asociado con la administración del compuesto inmunomodulador. Dependiendo del compuesto inmunomodulador particular y la enfermedad o trastorno que se trata, efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, sopor y somnolencia, mareos e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de neutropenia, elevada carga vírica por VIH, bradicardia, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, y convulsiones (por ejemplo, convulsiones tonicoclónicas generalizadas). Un efecto adverso específico es la neutropenia.
Los anticuerpos que se pueden usar en combinación con las formulaciones orales desveladas en el presente documento incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), G250, elotuzumab y daratumumab. Las formulaciones orales desveladas en el presente documento también pueden comprender, combinarse con, o usarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.
Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también se pueden usar para aliviar los efectos adversos asociados a la administración del compuesto inmunomodulador. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (por ejemplo, antes, después de o simultáneamente) un compuesto inmunomodulador. Algunos ejemplos de segundos agentes activos que son moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
Ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucin; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina.
Otros fármacos antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatin 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de betalactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloro; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetrón; jasplakinolide; cahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A pared celular sk de miobacterias; mopidamol; agente antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas en N; nafarelina; nagrestip; naloxona pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulino; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bisacridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib e ixazomib); modulador inmunológico basado en proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras famesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; tallimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero.
Segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, azacitidina, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatin, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatin, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecán, metotrexato, Iressa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatin, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sodio (Emcyt®), sulindaco y etopósido.
En una realización, el segundo agente activo es doxorubicina (Adriamycin®). En una realización específica, el segundo agente activo es la forma liposómica de doxorubicina, o la forma liposómica pegilada de doxorubicina (Doxil®). En una realización, el segundo agente activo es dexametasona (Decadron®). En una realización, el segundo agente activo es nivolumab (Opdivo®). En una realización, el segundo agente activo es pembrolizumab (Keytruda®). En una realización, el segundo agente activo es pidilizumab. En una realización, el segundo agente activo es durvalumab. En una realización, el segundo agente activo es avelumab. En una realización, el segundo agente activo es atezolizumab (Tecentriq®).
La administración de los compuestos inmunomoduladores y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o uno detrás de otro por la misma vía de administración o diferente. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en sí (por ejemplo, si se puede administrar por vía oral sin descomposición antes de entrar en la corriente sanguínea) y la enfermedad que está tratándose. Una vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador es por vía oral. Las vías de administración preferidas para los segundos agentes activos o componentes proporcionados en el presente documento son conocidas por los expertos habituales en la técnica. Véase, por ejemplo, Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56.a ed., 2002).
El segundo agente activo se puede administrar por vía oral, por vía intravenosa o por vía subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1500 mg, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg. En otras realizaciones, el segundo agente activo se puede administrar por vía intravenosa en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 mg/kg, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/kg o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 mg/kg. En una realización, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg o 50 mg/kg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad que está tratándose o abordándose, la intensidad y estadio de enfermedad, y la(s) cantidad(es) de compuestos inmunomoduladores proporcionados en el presente documento y cualquier agente activo opcional adicional administrado simultáneamente al paciente.
En el presente documento se describe un método de aumento de la dosis de un fármaco o agente que puede ser administrado de forma segura y eficaz a un paciente, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) un compuesto inmunomodulador, o un derivado, sal, solvato, clatrato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los pacientes que pueden beneficiarse por este método son los que tienen probabilidad de padecer un efecto adverso asociado a los fármacos antineoplásicos para tratar SK. La administración de un compuesto inmunomodulador alivia o reduce los efectos adversos que son de tal intensidad que de otro modo limitarían la cantidad de fármaco antineoplásico.
En una realización, un compuesto inmunomodulador se puede administrar por vía oral y diariamente en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 150 mg, y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25 mg antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado a la administración de un fármaco antineoplásico a un paciente. En una realización particular, un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento se administra adicionalmente en combinación con agentes específicos, tales como heparina, aspirina, coumadina o G-CSF para evitar efectos adversos que están asociados con fármacos antineoplásicos, tales como, pero no se limitan a, neutropenia o trombocitopenia.
En una realización, un compuesto inmunomodulador se puede administrar a pacientes con SK en combinación con principios activos adicionales que incluyen, pero no se limitan a, fármacos antineoplásicos, antinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.
En otra realización, un método de tratamiento, o abordaje de SK, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con (por ejemplo, antes, durante o después) terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia u otra terapia no basada en fármaco usada presentemente para tratar o abordar SK. El uso combinado del compuesto inmunomodulador y la terapia convencional puede proporcionar una pauta de tratamiento única que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin estar limitado por teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran simultáneamente con terapia convencional.
Como se trata en cualquier parte en el presente documento, un método de reducción, tratamiento y/o prevención de efectos adversos o no deseados asociados a terapia convencional incluye, pero no se limita a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Uno o más compuestos inmunomoduladores y, opcionalmente, segundo principio activo, se pueden administrar a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado a la terapia convencional.
En una realización, el compuesto inmunomodulador se puede administrar en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 150 mg, y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25 mg por vía oral y diariamente, antes, durante, o después del uso de terapia convencional.
6.4 Uso con terapia de trasplante
En una realización, es un método de tratamiento o abordaje del SK, que comprende administrar el compuesto inmunomodulador, o una sal, o estereoisómero, farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con terapia de trasplante.
Como conocen los expertos habituales en la técnica, el tratamiento de SK se basa frecuentemente en las etapas y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, a medida que la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertos estadios del SK, puede ser necesario el trasplante de células madre de sangre periférica, la preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador y la terapia de trasplante proporciona una sinergia única e inesperada. En particular, un compuesto inmunomodulador presenta actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra simultáneamente con terapia de trasplante en pacientes con SK.
En una realización, un método de tratamiento o abordaje del SK comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) el compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o estereoisómero, farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, célula madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. Los ejemplos de células madre adecuadas para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento se desvelan en la patente de EE. UU. n.° 7.498.171 por R. Hariri et al.
En una realización de este método, un compuesto inmunomodulador se administra antes, durante o después del trasplante de célula progenitora de sangre periférica autóloga. En una realización, el compuesto inmunomodulador es pomalidomida, lenalidomida o talidomida. En una realización, el compuesto inmunomodulador es pomalidomida.
6.5 Terapia cíclica
En ciertas realizaciones, el compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento se administra cíclicamente a un paciente con SK. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguida de un descanso durante un periodo de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, un compuesto inmunomodulador se puede administrar diariamente en una dosis única o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. Una realización adicional permite aumentar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de administración. Otra realización específica proporcionada en el presente documento engloba la administración de un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento durante más ciclos de los típicos cuando se administra solo. En otra realización específica más proporcionada en el presente documento, un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento se administra durante un mayor número de ciclos de lo que normalmente provocaría una toxicidad limitante de la dosis en un paciente al que no se administra también un segundo principio activo.
En una realización, el compuesto inmunomodulador descrito en el presente documento se administra diariamente y continuamente durante tres en dosis de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 150 mg/día seguido por un descanso de una semana. En otra realización particular, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mg/día, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,2, 3, 4 o 5 mg/día durante tres semanas, seguido por una semana de descanso en un ciclo de cuatro semanas.
En una realización específica, un ciclo comprende la administración de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/día de pomalidomida y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25 mg/m2/día de un segundo principio activo diariamente durante tres semanas y luego una semana de descanso.
En otra realización específica, un ciclo comprende la administración de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/día de pomalidomida y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25 mg/m2/día de un segundo principio activo diariamente durante tres semanas y luego una semana de descanso.
6.6 Composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas farmacéuticas unitarias únicas individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también pueden comprender uno o más segundos principios activos. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden los principios activos desvelados en el presente documento. En el presente documento se desvelan Ejemplos de principios activos opcionales, segundos o adicionales (véase, por ejemplo, la Sección 5.2).
Se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas en el presente documento adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, yugal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en embolada, intramuscular o intrarterial), tópica (por ejemplo, colirios u otros preparados oftálmicos), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, esprays nasales o inhaladores); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral o a la mucosa a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; colirios u otros preparados oftálmicos adecuados para administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma farmacéutica parenteral puede contener una cantidad más pequeña de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas farmacéuticas específicas variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica de la farmacia y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en el presente documento. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la forma en que la forma farmacéutica se administrará a un paciente. Por ejemplo, formas farmacéuticas orales, tales como los comprimidos, pueden contener excipientes no aptos para su uso en formas farmacéuticas parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, algunos excipientes, tales como la lactosa, pueden acelerar la descomposición de algunos principios activos, o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca lactosa, si la hay, mono- o di-sacáridos. Como se usa en el presente documento, el término "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la tasa de degradación de un principio activo.
Las composiciones sin lactosa proporcionadas en el presente documento pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea estadounidense (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sin lactosa preferidas comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Además, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden los principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio de simulación del almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la estabilidad en almacén o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principies & Practice,2.a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia, puesto que la condensación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenamiento, el transporte y el uso de las formulaciones.
Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras proporcionadas en el presente documento se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad o baja condensación. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera un contacto sustancial con condensación y/o humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debería preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferentemente usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de forma que se puedan incluir en kits de la fórmula adecuados. Los ejemplos de envasados adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases alveolados y envases de tiras.
Además, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa por la que se descompondrá un principio activo. Dichos compuestos, que se denominan en el presente documento "estabilizadores," incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones del pH o tampones de sal.
Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos de principios activos específicos en una forma farmacéutica se pueden diferenciar dependiendo de factores tales como, pero no se limitan a, la vía por la que se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, formas farmacéuticas típicas proporcionadas en el presente documento comprenden un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 150 mg. Las formas farmacéuticas típicas comprenden un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En otra realización específica, una forma farmacéutica preferida comprende 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (pomalidomida) en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5 mg.
6.7 Formas farmacéuticas orales
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento que son adecuadas para administración por vía oral se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, tales como, pero no se limitan a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de principios activos y se pueden preparar por métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Véase, en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas farmacéuticas orales típicas proporcionadas en el presente documento se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas convencionales de preparación de compuestos. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en las formas farmacéuticas líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes y colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas farmacéuticas orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas habituales acuosas o no acuosas. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto humedecido en polvo con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas farmacéuticas orales proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, n.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento normalmente está presente en desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o la forma farmacéutica.
Los disgregantes se usan en las composiciones proporcionadas en el presente documento para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse a una tasa deseada o en las condiciones deseadas. Así, se debe usar una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña como para alterar perjudicialmente la liberación de los principios activos para formar formas farmacéuticas orales sólidas proporcionadas en el presente documento. La cantidad de disgregante usada varía basándose en el tipo de formulación y es fácilmente distinguible para los expertos habituales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Disgregantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilin potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SII (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan normalmente en una cantidad inferior a aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o las formas farmacéuticas en las que se incorporan.
Una forma farmacéutica oral sólida proporcionada en el presente documento comprende un compuesto inmunomodulador descrito en el presente documento, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. En una realización específica, la forma farmacéutica oral sólida es una cápsula que comprende un compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
6.8 Kits
También se contemplan kits y composiciones para llevar a cabo los métodos proporcionados en el presente documento. En el presente documento se describen kits útiles para determinar la eficacia de un compuesto inmunomodulador. En el presente documento también se describen kits útiles para evaluar la eficacia de un compuesto en el tratamiento de síndromes mielodisplásicos. En el presente documento también se describen kits útiles para determinar el efecto de un compuesto inmunomodulador. El kit comprende un soporte sólido, y un medio para detectar el gen, proteína o expresión de glucoproteínas de al menos un biomarcador en una muestra biológica. Dicho kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa multipocillo o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una estirpe celular, un tejido, un tejido bucal, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un líquido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel.
Por ejemplo, un kit descrito en el presente documento puede comprender un compuesto inmunomodulador proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits pueden comprender además agentes activos adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en el presente documento.
Se observa que cualquier combinación de las realizaciones enumeradas anteriormente, por ejemplo, con respecto a uno o más reactivos, tales como, sin limitación, cebadores de ácido nucleico, soporte sólido y similares, también se contemplan en relación con cualquiera de los diversos métodos y/o kits descritos en el presente documento.
7. EJEMPLOS
Ciertas realizaciones proporcionadas en el presente documento se ilustran por el siguiente ejemplo no limitante.
7.1 Pomalidomida para sarcoma de Kaposi en paciente con y sin VIH
Se realizó un estudio clínico para investigar los efectos de la pomalidomida en pacientes con sarcoma de Kaposi con y sin VIH.
Inclusión: Se estudiaron 22 pacientes (15 VIH positivos y 7 VIH negativos), mediana de edad 52 años (intervalo 32-74). Todos los pacientes con VIH estuvieron recibiendo tratamiento antirretrovírico (TAR) durante una mediana de 48 meses (7-227), CV de VIH <50 copias/ml (todos) y cifra de CD4 378 células/gl (135-752). Las características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Los sujetos recibieron una mediana de 7 ciclos de pomalidomida (intervalo 2-12). Todos fueron evaluables para respuesta.
Tabla 1.
Métodos: Los pacientes recibieron pomalidomida 5 mg por día por vía oral durante 21 días de ciclos de 28 días. Se administró aspirina a 81 mg diariamente como tromboprofilaxis. Las evaluaciones se realizaron cada 4 semanas para los números de linfocitos, carga vírica (CV) de virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/VHH8) y CV de VIH y a las 8 semanas para subconjuntos de linfocitos T y activación por inmunofenotipado de células mononucleares de sangre periférica (CMSP). Se ensayaron la CV de KSHV en CMSP y la CV de VIH en plasma por PCR cuantitativa; se usó un ensayo de copia única ultrasensible para CV de VIH. Los cambios desde el nivel basal se evaluaron usando la prueba del orden con signo de Wilcoxon considerándose P <0,005 significativo dadas múltiples comparaciones. Las diferencias en cambios entre los grupos infectados por VIH y sin infectar se evaluaron usando la prueba de Wilcoxon para datos independientes. La mediana del tiempo de los pacientes en terapia fue de 7 ciclos (intervalo 2-12).
Seguridad y tolerabilidad: No se observaron acontecimientos limitantes de la dosis a 5 mg por día de administración durante 21 días de ciclos de 28 días. Los acontecimientos adversos fueron, en general, leves, autolimitados o reversibles tras la terapia. No se observaron hospitalizaciones no programadas, ni neutropenia febril ni episodios tromboembólicos. Un sujeto detuvo la terapia por efecto adverso (empeoramiento de la ansiedad preexistente).
Ciclos posteriores comenzaron en el día 29. En ciertos casos, los ciclos comenzaron cuando ANC fue A 1000 células/mm3, hemoglobina a 10 g/dl, plaquetas > 50.000 células/mm3 y se mantuvieron por lo demás hasta que se cumplieron estos umbrales. La pomalidomida se mantuvo para ANC <500 células/mm3, plaquetas <25.000 mm3, o infección grave. Los pacientes infectados por el VIH siguieron con el TAR basal sin ajuste. La profilaxis para infecciones oportunistas que incluyenPneumocystis jirovecise administró siguiendo las pautas habituales. La pomalidomida continuó durante un máximo de 12 meses, y se detuvo antes por respuesta completa, acontecimientos adversos inaceptables, incumplimiento terapéutico o preferencia del paciente.
Respuestas del sarcoma de Kaposi: Las respuestas del SK se evaluaron cada ciclo y se clasificaron como completas (CR), parciales (PR), enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) usando criterios modificados de ACTG. Para ser evaluables para respuesta, los pacientes completaron al menos dos ciclos de terapia. Las evaluaciones incluyeron números de lesiones, medición de la sumaproducto de los diámetros de cinco lesiones indicadoras, evaluación de la nodularidad y medición del perímetro de la extremidad si estuvo presente edema asociado al tumor. La PR se consideró como al menos el 50 % de disminución en el número de lesiones y/o la sumaproducto de los diámetros de lesiones de marcadores y/o nodularidad de lesiones, y ninguna lesión nueva en áreas previamente no implicadas ni criterios para PD. La CR se consideró como resolución clínica de todas las lesiones y fenómeno asociado al tumor, con confirmación por biopsia. Tanto CR como PR tuvieron que mantenerse durante 4 semanas. Se evaluó la mejor respuesta para cada paciente.
Las respuestas completas y parciales son respuestas objetivas del tumor por los Criterios modificados del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida para SK. La respuesta completa también requiere confirmación patológica. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Las respuestas individuales se muestran en la FIG. 1A (cambio máximo en el número de lesiones nodulares) y la FIG. 1B (cambio máximo en el número total de lesiones). No se informó de disminución en la calidad de vida durante la terapia por paciente. Los pacientes se mostraron más satisfechos con el aspecto. Los resultados muestran que las respuestas fueron, en general, rápidas, estuvieron asociadas a resultados facilitados por el paciente mejorados y ocurrieron incluso en SK avanzado y altamente pretratado. Esto incluye respuestas objetivas en pacientes previamente resistentes a la terapia citotóxica habitual y en pacientes que han recibido previamente otros fármacos inmunomoduladores (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, o ambos).
Los pacientes que recibieron pomalidomida también mostraron una disminución en el edema asociado a tumor: 10 de 17 sujetos con edema (59 %) tuvieron evidencia de mejoría. En 8, las mediciones del perímetro de la extremidad mostraron una reducción de al menos 2 cm con terapia. Dos sujetos adicionales informaron de mejoría subjetiva sustancial: uno tuvo una disminución del dolor maleolar y otro fue capaz de volver a ponerse zapatos cerrados.
En el nivel basal, HRQL por FAHI fue comparable con informes recientes en hombres con VIH, mientras que los sujetos informaron comúnmente edema relacionado con SK (63,6 %), descontento con el aspecto (54,6 %) y dolor relacionado con el SK que interfiere con el trabajo o las actividades (40,9 %). HRQL por FAHI no disminuyó durante la terapia, y fue estable después de finalizar (todos p>0,05). Hubo una tendencia a una mejora en la satisfacción con el aspecto en el cuestionario de tres meses (durante la terapia) (p=0,07) y un aumento significativo en el cuestionario de final de la terapia (p=0,03), disminuyendo el número de sujetos que informaron de poca a ninguna satisfacción de 12 (54,6 %) a 5 (26,3 %). Otros parámetros no cambiaron significativamente.
Tabla 2.
Estudios farmacocinéticos: Se ensayaron las concentraciones plasmáticas de pomalidomida usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento con detección de fluorescencia con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1 ng/ml. Se usó un análisis no compartimental para calcular los parámetros farmacocinéticos plasmáticos (Pharsight Corp, Mountain View, CA). La concentración plasmática máxima (C<máx>) y el tiempo hasta C<máx>(T<máx>) se registraron como valores observados; se calculó el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (ABC) usando la regla del trapecio lineal logarítmica. Para el día 1 del ciclo 1 (C<1>D<1>), se usó el ABC extrapolada hasta el infinito (ABC<inf>), a menos que el porcentaje extrapolado excediera el 25 %, en cuyo caso se usó ABCúltima (hasta el último punto de tiempo cuantificable). La exposición en estado estacionario en C<1>D<15>se calculó usando ABCúltima.
Se realizaron estudios farmacocinéticos pre-dosis en el día 1 y día 15 del ciclo 1. A través de todas las dosis analizadas: T<máx>= 2,71 ± 1,73 h, T<1/2>= 7,10 ± 2,48 horas y C<máx>= 61,21 ± 29,30 ng/ml. No se observó evidencia de acumulación del día 1 al día 15. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética por estado de VIH. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética por régimen de TAR. Comparando sujetos infectados por el VIH con no infectados, para C<máx>en C<1>D<1>p=0,45, en C<1>D<15>p=0,80 en C<1>D<15>y comparando los cambios desde el nivel basal p=0,91; para ABC<última>en C<1>D<1>, p=0,63; en C<1>D<15>p=0,97 y comparando cambios desde el nivel basal p=0,91.
Ensayos de laboratorio: Se evaluaron subconjuntos de linfocitos por citometría de flujo activada por fluorescencia usando la plataforma BlueOcean (Beckman Coulter, Carlsbad, CA). Se evaluó ARNm de VIH-1 plasmático usando un ensayo ultrasensible cuya sensibilidad era 1 copia vírica por volumen de plasma. Brevemente, se usó una PCR tríplex usando una modificación de un ensayo informado previamente con tres cebadores: uno que abarca el codón de iniciación de gag, uno en la región codificante gag y un control interno. Se probaron muestras de alícuotas de 6 ml de plasma, con 12 replicantes por muestra. Se evaluó la CV de KSHV en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) por PCR cuantitativa en tiempo real.
Consideraciones estadísticas: Este estudio determinó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la pomalidomida en sujetos con SK. Para el componente de fase II, se determinó la tasa de respuesta global (ORR, que comprende CR y PR) para pacientes tratados con pomalidomida a 5 mg 21/28 días. Se evaluaron por separado las cohortes infectadas por el VIH y no infectadas y se combinaron. La ORR no aceptable para desarrollo adicional se definió como 10 % y una ORR deseable (dirigida) como 40 %. Se iban a incluir hasta 10 pacientes VIH negativo, con el objetivo de obtener > 3 respuestas en los 10 pacientes; que tendrían 83,3 % de probabilidad de ocurrir si las ORR verdaderas fueran del 40 % y 7,0 % de probabilidad de ocurrir si las ORR verdaderas fueran del 10 %. Se iban a incluir hasta 15 pacientes VIH positivos, con el objetivo de obtener >4 respuestas en los 15 pacientes; que tendrían 90,9 % de probabilidad de ocurrir si las ORR verdaderas fueran del 40 % y 5,6 % de probabilidad de ocurrir si las ORR verdaderas fueran del 10 %. La supervivencia sin progresión (PFS), definida como el tiempo desde el día 1 de la terapia con pomalidomida hasta la progresión que requiere un cambio en la terapia, se estimó usando el método de Kaplan-Meier.
Se evaluaron cambios en parámetros inmunológicos y virológicos por una prueba del orden con signo de Wilcoxon. Se usaron pruebas de Wilcoxon para datos independientes exactas para comparar parámetros farmacocinéticos en cada punto de tiempo y diferencias desde el nivel basal. Todos los valores de p son bilaterales y se informaron sin ajuste para múltiples comparaciones. Se realizó HRQL usando un modelo mixto de análisis de medidas repetidas para FAHI y la prueba de homogeneidad marginal para las preguntas específicas de SK.
Correlatos inmunológicos: Se observaron aumentos significativos en las cifras de CD4 y CD8 en la semana 4 y semana 8 de terapia, con una disminución en los linfocitos B CD19 y sin cambio en linfocitos NK o CV de VIH. Se observó un aumento transitorio en la CV de KSHV en la semana 4, pero no se mantuvo en la semana 8. Los resultados inmunológicos se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3.
Además, en la semana 8, tanto los linfocitos T CD4 como CD8 mostraron aumentos significativos en la activación (CD38+, HLADR+ y DR+/38+) y disminuciones en la senescencia (CD57+). Ambos también mostraron un desplazamiento significativo hacia elevada memoria central (CM) y lejos de fenotipos intactos (N) y efectores (E), sin cambio en las células de memoria efectora (EM). No hubo cambio significativo en clinfocitos NK, y una disminución reversible en linfocitos B CD19+. No hubo cambio significativo en CV de VIH plasmática por ensayo ultrasensible de copia única. Hubo un aumento significativo en CV de KSHV en la semana 4 (p=0,05): 10 sujetos (45 %) mostraron un aumento en CV de KSHV que incluye 8 (35 %) que pasaron de indetectables a detectables. Esto se resuelve en momentos de tiempo posteriores. No hubo cambios significativos en la expresión de Ki67 o PD-1 en ninguna de las células CD4 o CD8. No hubo diferencia significativa entre grupos de pacientes infectados por el VIH y sin infectar en los efectos observados sobre cualquier parámetro que incluye número de células y fenotipo. Los resultados se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4.
La pomalidomida indujo aumentos significativos en el número de linfocitos T CD4 y CD8 y la proporción de células de memoria activada y central y disminuyó la senescencia en tanto sujetos infectados por el VIH como no infectados. Además, la administración de pomalidomida indujo un desplazamiento hacia linfocitos T de memoria central (RO+27+) y lejos de linfocitos T intactos (RO-27+). El aumento temprano transitorio en CV de KSHV puede reflejar la reactivación de infección latente y potenciar la destrucción inmunitaria de células infectadas por KSHV. Esto apoya una función de la modulación de linfocitos T como un posible mecanismo de la actividad observada. Los resultados de este estudio sugieren un posible uso de fármacos inmunomoduladores para aumentar la sensibilidad inmunitaria en pacientes que tienen VIH y otras inmunodeficiencias.
Efectos adversos: La pomalidomida fue bien tolerada, y los AE en ambas cohortes estuvieron de acuerdo con estudios previos. Acontecimientos adversos comunes fueron neutropenia, estreñimiento, anemia que no requiere transfusión, cansancio y sarpullido. Estos fueron, en general, leves y autolimitados, o se resolvieron tras el cese de la terapia. No hubo hospitalizaciones no programadas, ni episodios de neutropenia febril ni episodios tromboembólicos.
Este estudio demuestra que el agente inmunomodulador pomalidomida en dosis de 5 mg durante 21 de 28 días parece tolerable y activo en sujetos con SK sintomático independientemente del estado de VIH. La tasa de respuesta global fue del 73 %, y es particularmente llamativo que respondieran todos los sujetos no infectados por el VIH.
Las tasas de respuesta de SK están afectadas por el estado inmunitario del paciente y el grueso de la enfermedad, y pueden ser confundidas por el inicio de TAR. La estimación de respuesta en este estudio se refuerza por la predominancia de sujetos con enfermedad avanzada y previamente tratada. Y, lo que es más importante, también, cualquier efecto terapéutico de TAR se controló en dos respectos: primero, incluyendo sujetos no infectados por el VIH donde no se podría observar dicho efecto, y en segundo lugar excluyendo sujetos infectados por el VIH que habían comenzado recientemente el TAR. De hecho, la mediana de tiempo con TAR entre sujetos infectados por VIH fue de 4 años, que superó enormemente la estimación de tiempo común de respuesta máxima de SK a TAR.
La tromboprofilaxis de pomalidomida con aspirina fue bien tolerada, con AE mínimos y sin alteración de HRQL informado por el paciente durante la terapia. Este estudio también representa la primera orientación para el uso de pomalidomida en pacientes infectados por el VIH, una consideración importante dada su actividad en tumores malignos hematológicos que pueden desarrollarse en esta población. Estudios farmacocinéticos no mostraron diferencias en la absorción o eliminación de pomalidomida en sujetos infectados por el VIH, y ninguna evidencia de acumulación incluso entre sujetos que recibieron tenofovir. No hubo AE excesivos ni idiosincráticos en los sujetos infectados por el VIH. Esto apoya el uso de pomalidomida en dosis habituales en personas con VIH.
Este estudio proporciona evidencia formativa de que la pomalidomida puede abordar necesidades clínicas clave sin satisfacer para personas con SK. En regiones ricas en recursos, la pomalidomida puede ser de utilidad particular en pacientes no infectados por el VIH, en pacientes que han recibido dosis acumuladas sustanciales de antraciclinas y en pacientes con enfermedad menos extensa, pero sintomática, para los que sería beneficioso evitar la quimioterapia citotóxica. En regiones de recursos limitados, existe una necesidad urgente de agentes orales eficaces y tolerables; con las garantías y monitorización apropiada, la pomalidomida podría abordar esto.
7.2 Pomalidomida en combinación con doxorubicina en pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado
En el presente documento se proporciona un protocolo de ensayo clínico para investigar los efectos de la pomalidomida en combinación con doxorubicina en pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado.
Criterios de elegibilidad para la inclusión: Pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) demostrado por biopsia (confirmado en el laboratorio de patología, CCR). Los pacientes pueden cumplir los criterios de elegibilidad de cualquiera del grupo I o grupo II como sigue:
Grupo I: SK que requiere terapia sistémica (sin terapia previa requerida). Esto incluye (i) SK T1 o SK que afectan la calidad de vida debido a síntomas locales o malestar psíquico, (ii) pacientes con SK con una respuesta no adecuada a la pomalidomida (o enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 4 meses), y (iii) pacientes con SK con una respuesta no adecuada a la doxorubicina liposómica (o enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 6 ciclos). El grupo I excluye los pacientes que cumplen los requisitos del grupo II. Se requiere un periodo de reposo farmacológico del tratamiento de 3 semanas, excepto en el caso de pacientes con enfermedad progresiva.
Grupo II: SK en uno de los siguientes grupos de alto riesgo (sin terapia previa requerida): (i) enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD) asociada al KSHV simultánea, o (ii) síndrome inflamatorio de citocinas asociado al KSHV (KICS), que incluye también aquellos que cumplen los criterios clínicos para el síndrome de reconstitución inmunitaria de SK (SRI de SK).
Los pacientes pueden ser VIH positivo o negativo. Todos los pacientes VIH positivo deben estar dispuestos a cumplir el tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA). Los pacientes VIH positivo de los grupos I están con TARGA durante 1 mes con enfermedad estable y no existe restricción de tiempo mínimo con enfermedad progresiva. Para los pacientes VIH positivo del Grupo II, no existe restricción de tiempo mínimo con TARGA previo y los pacientes pueden no haber recibido previamente TARGA.
Diseño del estudio: Los pacientes reciben pomalidomida una vez al día consecutivamente en los días 1-14 de un ciclo de 21 días, a los niveles de dosis descritos a continuación en la Tabla 5, combinado con doxorubicina liposómica en el día 1 del ciclo de 21 días, a los niveles de dosis descritos a continuación en la Tabla 5. Pegfilgrastim se administra 24 h después del final de la doxorubicina liposómica.
Diseño de aumento de dosis: El estudio empieza incluyendo 3 pacientes en cada uno de dos grupos de pacientes (Grupo I y Grupo II), cada uno recibe la combinación de fármacos empezando en el nivel de dosis 1.
Si se observa 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) en los 3 primeros pacientes en cualquier cohorte, esa cohorte se amplía a 3 pacientes adicionales a ese nivel de dosis. Si ocurren 0/3 o 1/6 DLT en un grupo en una dosis particular, la dosis en ese grupo se aumenta al siguiente nivel de dosis. El aumento de dosis para cada cohorte se detiene cuando 2 o más DLT ocurren (en una cohorte de 3 o 6 pacientes). Si el aumento de dosis avanza hasta DL3, 6 pacientes se tratan con esta dosis (a menos que 2 DLT ocurran antes de ese tiempo). Si 2 o más DLT ocurren al nivel de dosis 1 en cualquier cohorte, se reduce la dosis de esa cohorte hasta DL-1.
La MTD es la dosis más alta de la combinación donde menos de 2 de 6 sujetos experimentan una DLT. La MTD se determina para el grupo I y grupo II independientemente, ya que se pueden diferenciar. Si 2 o más DLT de seis pacientes se observan en DL-1, se consideran reducciones de dosis adicionales.
Tabla 5.
La toxicidad limitante de la dosis incluye cualquier toxicidad de grado 4 (CTACE v4.0) que es al menos posiblemente atribuible a pomalidomida o doxorubicina liposómica y poco probable atribuible al VIH, su terapia o manifestaciones de tumor maligno asociado al KSHV, y cualquier acontecimiento adverso de grado 3 (CTCAE v4.0) es posiblemente, probablemente, claramente atribuido a pomalidomida o doxorubicina liposómica, excluyendo ciertos efectos adversos específicos.
7.3 Fármacos inmunomoduladores inhiben la proliferación celular de derrame linfomatoso primario
Se realizó un estudio para investigar el posible uso de fármacos inmunomoduladores en la inhibición de la proliferación celular del derrame linfomatoso primario (PEL) y sus efectos sobre la modulación inmunitaria.
Métodos: Se trataron estirpes celulares de PEL BCBL-1, BC-3 y JSC-1, así como una línea no infectada de linfoma de Burkitt (CA-46), con tres fármacos inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), y se investigaron los efectos sobre los niveles de viabilidad celular de NF-kB y IRF4. Además, se investigó el efecto de los fármacos inmunomoduladores sobre la regulación por disminución por KSHV del MHC-1 durante la activación lítica por análisis FACS después de pretratar las células con fármacos inmunomoduladores antes de la activación lítica con butirato.
Viabilidad celular: Se sembraron por triplicado células a una densidad de 30.000 - 60.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Las estirpes celulares se mantuvieron separadas en diferentes placas. Se ensayó la viabilidad celular después de los tratamientos indicados por azul de tripano o añadiendo el reactivo CellTiter-Glo para medir el ATP total en células cultivadas con medio complementado con suero. Para esto último, se midieron los valores de luminiscencia correspondientes, correlacionados con el número de células, usando un luminómetro. Los valores para el porcentaje de células vivas se normalizaron al control.
Cultivo celular: Las líneas de PEL JSC-1 (Universidad John Hopkins, Baltimore, MD), doblemente infectadas con virus de Epstein-Barr (VEB) y VHH-8, y BC-3 (ATCC, Rockville, MD) y BCBL 1 (National Institute of Health AIDS Research and Reagent Program, Rockville, MD), que aloja KSHV solo, y CA-46, una línea de linfocitos B cancerosos no infectados, se cultivaron en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con 15 % de suero bovino fetal (FBS) (Thermo Scientific, Rockford, IL) y Pen/Strep glutamina a 37 °C con 5 % de CO<2>.
Transferencia Western: Al final de un periodo de incubación, las células se lisaron y se prepararon extractos nucleares/citoplásmicos usando el kit de extracción nuclear NE-PER (Pierce). Las muestras se sometieron a SDS-PAGE (4 a 12 % de NuPAGE Tris-Bis) (Invitrogen) y se transfirieron a nitrocelulosa. La membrana se bloqueó con 5 % p/v de leche desnatada en polvo en 1X T<b>ST (Tris-HCl 10 mM, pH 80, NaCl 150 mM y 0,05 % de Tween 20) durante la noche a 4 °C. Las transferencias se incubaron con anticuerpos indicados, tales como anti-IRF-7 (Santa Cruz), anti-IRF-4 (Cell Signaling), anti-p21 (Cell Signaling), anti-NF-KB p65 (Cell Signaling), anti-NF-KB fosfo-p65 (Cell Signaling), IFN-yRa (Cell Signaling) o anti-CRBN (Sigma-Aldrich), y se sometieron al anticuerpo secundario apropiado conjugado con fosfatasa alcalina (Promega). Las bandas se visualizaron con sustrato estabilizado con Western Blue (Promega). Se barrieron las membranas y las imágenes se procesaron como se ha descrito.
Análisis de citometría de flujo y anticuerpos: Para el análisis de citometría de flujo de la expresión de MHC-I, las células se sembraron a 400.000 células/ml y se pretrataron con agentes inmunomoduladores como se indica. Después de veinticuatro horas, las células se trataron con butirato en las cantidades indicadas para inducir la activación lítica y la regulación por disminución de MHC-I. Después de otras veinticuatro horas, las células se analizaron en FACS y se prepararon extractos como se indica. Para el análisis de citometría de flujo, las células, 1 x 105 por muestra, se incubaron con anticuerpos monoclonales conjugados indicados durante 30 min a 4 °C. Después de lavar dos veces con PBS, las células se resuspendieron en PBS y el análisis de citometría de flujo se realizó con un FACSCalibur. Se usaron los anticuerpos conjugados con FITC contra anti-HLA MHC clase I (Sigma-Aldrich) y anticuerpos conjugados con PE contra anti-DR MHC clase II (BioLegend) para citometría de flujo.
Resultados:
Las concentraciones de fármaco probadas se basaron en múltiplos de las concentraciones en suero plasmático Cmáx determinadas en pacientes a las dosis autorizadas enumeradas a continuación.
Los efectos de los fármacos inmunomoduladores sobre la viabilidad celular en diferentes estirpes celulares se representan en las FIG. 2A (BC-3), FIG. 2B (BCBL-1), FIG. 2C (JSC-1), FIG. 2D (BC-1) y FIG. 2E (CA-46). Los resultados muestran que CA-46, una estirpe de linfocitos B KSHV negativo, fue insensible a los fármacos inmunomoduladores en comparación con las líneas de PEL infectadas por KSHV, lo que indica que los fármacos inmunomoduladores inhiben específicamente la proliferación de PEL. De los tres compuestos probados, la pomalidomida fue la más eficaz en la destrucción de células infectadas por el KSHV.
El tratamiento de células con fármacos inmunomoduladores condujo a una regulación por disminución de IRF4 y NF-<k>B: en derrame linfomatoso primario, la proteína vFLIP del KSHV regula por incremento IRF4 y NF-<k>B y promueve la proliferación celular. FIG. 3A-3C. Se trataron células con talidomida, lenalidomida y pomalidomida a las concentraciones indicadas durante 72 horas y se midieron los niveles de expresión. De los tres compuestos probados, la pomalidomida fue la más eficaz en regular por disminución IRF4 en las tres estirpes celulares del KSHV (BC-3, BCBL-1 y JSC-1). FIG.
4A-4D. Pomalidomida a 1 pM y 10 pM reguló por disminución IRF4 en las tres líneas de PEL (Bc -3, Bc Bl -1 y JSC-1). Las células se trataron con pomalidomida a concentraciones 10 pM durante 72 horas y se prepararon lisados celulares y los niveles de expresión se evaluaron por transferencia Western. FIG. 5 De los tres compuestos probados, la pomalidomida fue la más eficaz en inhibir la actividad de NF-xB (medida por la relación de p65P:p65 total).
El tratamiento con fármacos inmunomoduladores aumentó p21: El supresor tumoral p21 es un inhibidor del ciclo celular y se conoce por regular por disminución los cánceres para promover la proliferación celular. Se trataron células a 10 pM durante 72 horas y se midieron los niveles de p21. FIG. 6A-6B. La pomalidomida fue más eficaz en regular por incremento p21 en comparación con talidomida y lenalidomida. Estos cambios coincidieron con una disminución en la proliferación celular y un aumento en la muerte celular.
La pomalidomida inhibió la regulación por disminución de MHC-I, pero no previno la expresión de K3 y K5: las proteínas líticas del KSHV K3 y K5 son ubiquitina ligasas que regulan por disminución MHC-I como un medio de evasión inmunitaria vírica. El pretratamiento con los fármacos inmunomoduladores previno la regulación por disminución de la expresión de MHC de clase I que normalmente ocurre tras la activación lítica de KSHV. La pomalidomida fue sustancialmente más eficaz en prevenir la regulación por disminución de la expresión de MHC de clase I en comparación con la lenalidomida y la talidomida. Véanse las FIG. 7A-7C y FIG. 8 La pomalidomida no cambió significativamente el nivel de expresión de proteínas K3 o K5 del KSHV, lo que indica que estaba interfiriendo con sus efectos sobre MHC-I en vez de inhibir su producción tras la activación lítica.
Además, células BJAB transfectadas con plásmidos que codifican K3 o K5 condujeron a la regulación por disminución de MHC-I que también podría prevenirse por pretratamiento de las células con pomalidomida. FIG. 9A-9E. Se trataron células BJAB con pomalidomida (Pom) 10 pM durante 48 horas, y luego se electroporaron con plásmidos K3 o K5 marcados con GFP (o controles de GFP). 24 horas después de la electroporación, el análisis de FACS se hizo usando la mitad de las células. Los picos de FACS mostraron la expresión de MHC I en células GFP-positivas. Las células restantes se sometieron a lisis, extracción de proteína y transferencia Western. Las transferencias se sondaron con anticuerpos contra las proteínas indicadas. Mientras que las transferencias Western mostraron que la pomalidomida prevenía la inactivación de MHC I, esto no se observó coherentemente por análisis de FACS con k 5. Estos datos sugieren que estos fármacos podrían ser un posible tratamiento para derrame linfomatoso primario y posiblemente otros cánceres inducidos por KSHV.
7.4 Ciclo de 28 días de pomalidomida en combinación con doxorubicina en pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado
En el presente documento se proporciona un protocolo de ensayo clínico para investigar los efectos de la pomalidomida en combinación con doxorubicina en pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado.
Criterios de elegibilidad para la inclusión: Pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) demostrado por biopsia (confirmado en el laboratorio de patología, CCR). Los pacientes pueden cumplir los criterios de elegibilidad de cualquiera del grupo I o grupo II como sigue:
Grupo I: SK que requiere terapia sistémica (sin terapia previa requerida). Esto incluye (i) SK en piel suficientemente diseminado que no es tributario de terapia local, o SK T1 o SK que afectan la calidad de vida debido a síntomas locales o malestar psíquico, (ii) pacientes con SK con una respuesta no adecuada a la pomalidomida (o enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 4 meses), y (iii) pacientes con SK con una respuesta no adecuada a la doxorubicina liposómica (o enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 6 ciclos) u otra quimioterapia sistémica (o enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 6 ciclos). El grupo I excluye los pacientes que cumplen los requisitos del grupo II. Se requiere un periodo de reposo farmacológico del tratamiento de 3 semanas, excepto en el caso de pacientes con enfermedad progresiva.
Grupo II: SK en uno de los siguientes grupos de alto riesgo (sin terapia previa requerida): (i) enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD) asociada al KSHV simultánea, o (ii) síndrome inflamatorio de citocinas asociado al KSHV (KICS), que incluye también aquellos que cumplen los criterios clínicos para el síndrome de reconstitución inmunitaria de SK (SRI de SK). Se excluyen pacientes con derrame linfomatoso primario o un linfoma de células grandes que surge en MCD asociado a KSHV.
Los pacientes pueden ser VIH positivo o negativo. Todos los pacientes VIH positivo deben estar dispuestos a cumplir el tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA). Los pacientes VIH positivo de los grupos I están con TARGA durante 1 mes con enfermedad estable y no existe restricción de tiempo mínimo con enfermedad progresiva. Para los pacientes VIH positivo del Grupo II, no existe restricción de tiempo mínimo con TARGA previo y los pacientes pueden no haber recibido previamente TARGA.
Diseño del estudio: Los pacientes reciben pomalidomida una vez al día consecutivamente en los días 1 -21 de un ciclo de 28 días, a los niveles de dosis descritos a continuación en la Tabla 5, combinado con doxorubicina liposómica IV en el día 1 del ciclo de 21 días, a los niveles de dosis descritos a continuación en la Tabla 6. Todos los pacientes reciben tromboprofilaxis, en general, con comprimido de aspirina de 81 mg diariamente. Pegfilgrastim se administra 24 h después del final de la doxorubicina liposómica como profilaxis secundaria para participantes que desarrollan neutropenia de grado 3 o peor durante el estudio.
Diseño de aumento de dosis: El estudio empieza incluyendo 3 pacientes en cada uno de dos grupos de pacientes (Grupo I y Grupo II), cada uno recibe la combinación de fármacos empezando en el nivel de dosis 1.
Si se observa 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) en los 3 primeros pacientes en cualquier cohorte, esa cohorte se amplía a 3 pacientes adicionales a ese nivel de dosis. Si ocurren 0/3 o 1/6 DLT en un grupo en una dosis particular, la dosis en ese grupo se aumenta al siguiente nivel de dosis. El aumento de dosis para cada cohorte se detiene cuando 2 o más DLT ocurren (en una cohorte de 3 o 6 pacientes). Si el aumento de dosis avanza hasta DL3, 6 pacientes se tratan con esta dosis (a menos que 2 DLT ocurran antes de ese tiempo). Si 2 o más DLT ocurren al nivel de dosis 1 en cualquier cohorte, se reduce la dosis de esa cohorte hasta DL-1.
La dosis de doxorubicina liposómica empieza a 20 mg, pero la dosis se ajusta cada 4 semanas en vez de cada tres semanas. Este programa disminuye ligeramente la intensidad de dosis de doxorubicina. El 4.° nivel de dosis opcional evalúa una combinación de doxorubicina liposómica de dosis reducida en combinación con pomalidomida para determinar la seguridad y tolerabilidad durante al menos 6 a 12 meses en pacientes con SK.
Tabla 6.
La toxicidad limitante de la dosis incluye cualquier toxicidad de grado 4 (CTACE v4.0) que es al menos posiblemente atribuible a pomalidomida o doxorubicina liposómica y poco probable atribuible al VIH, su terapia o manifestaciones de tumor maligno asociado al KSHV, y cualquier acontecimiento adverso de grado 3 (CTCAE v4.0) es posiblemente, probablemente, claramente atribuido a pomalidomida o doxorubicina liposómica, excluyendo ciertos efectos adversos específicos.
En pacientes con SK pulmonar, la función pulmonar se evalúa cada 3 ciclos y después del último ciclo administrado. Los sujetos con anomalías de PFT residuales se evalúan adicionalmente en este programa hasta que las PFT sean normales o exista una meseta en la mejoría. Las pruebas de la función pulmonar incluyen espirometría, evaluación de los volúmenes pulmonares y cuantificación de la capacidad difusa para monóxido de carbono (DLCO). Las PFT son una herramienta útil para diagnosticar trastornos pulmonares restrictivos, obstructivos e intersticiales. También son útiles en evaluar la intensidad, monitorizar la respuesta a intervenciones terapéuticas y cribar patologías pulmonares.
Los sujetos infectados por el VIH deben estar recibiendo TARGA y cumplirlo.
Respuesta completa: Se mide por la ausencia de cualquier enfermedad residual detectable, que incluye edema asociado a tumor, que persiste al menos 4 semanas. Los pacientes con SK pueden tener lesiones cutáneas maculares pigmentadas residuales que persisten después de una aparente respuesta completa; para dichos pacientes se requiere una biopsia de al menos una lesión representativa para documentar la ausencia de células malignas. Si no se ha obtenido una biopsia de una lesión, el paciente se puede clasificar como que tiene una CR clínica. Se debe observar que, puesto que KSHV puede infectar células distintas de las células fusiformes de SK, la existencia de células ocasionales (no células fusiformes) infectadas con KSHV en la biopsia no indica necesariamente la presencia de SK continuado. La CR se basará en las características histológicas y de IHC solo, no se usará PCR para evaluar ADN de KSHV en la determinación.
Para sujetos con enfermedad visceral, el estudio radiológico o endoscópico de diagnóstico se debe repetir si no se contraindica médicamente y se encuentra que es negativo para la evidencia de enfermedad. Si dichos procedimientos están contraindicados médicamente, pero el paciente no tiene evidencia clínica de enfermedad visceral, el paciente se puede clasificar como que tiene una CR clínica.
La respuesta completa clínica se mide por la ausencia de cualquier enfermedad residual detectable, que incluye edema asociado al tumor, que persiste durante al menos 4 semanas. Para sujetos con lesiones cutáneas maculares pigmentadas que persisten después de una aparente respuesta completa, si no se ha hecho una biopsia de lesión representativa.
Para sujetos con enfermedad visceral, el estudio radiológico o endoscópico de diagnóstico se debe repetir si no se contraindica médicamente y se encuentra que es negativo para la evidencia de enfermedad. Si dichos procedimientos están contraindicados médicamente, pero el paciente no tiene evidencia clínica de enfermedad visceral, el paciente se puede clasificar como que tiene una CR clínica.
La respuesta parcial se mide por enfermedad no progresiva (véase a continuación y obsérvese que las lesiones individuales que se dividen en 2 o más lesiones más pequeñas durante el transcurso del tratamiento todavía se contarán como una); ninguna nueva lesión que ocurra en áreas previamente no implicadas del cuerpo; ningún nuevo sitio visceral de participación o la aparición o empeoramiento de edema o cavidades asociadas al tumor y: una disminución del 50 % o mayor en el número y/o tamaño de lesiones previamente existentes que duran durante al menos 4 semanas o aplanamiento completo de al menos el 50 % de todas las lesiones previamente producidas (es decir, 50 % de todas las lesiones previamente nodulares o de tipo placa que se vuelven maculares) que duran durante al menos 4 semanas o una disminución del 50 % en lesiones viscerales radiológicamente medibles sostenidas sin evidencia de recrecimiento durante al menos 4 semanas o una disminución del 50 % en lesiones viscerales radiológicamente medibles sostenidas sin evidencia de recrecimiento durante al menos 4 semanas o sujetos que de otro modo cumplen los criterios para una CR, pero todavía tienen edema residual asociado al tumor o derrames que se clasificarán como que tienen una PR.
medido para los criterios que implican la medición de lesiones en la clínica, la designación de progresión se debe hacer, cuando sea factible, solo cuando los criterios que siguen han sido cumplidos en dos mediciones separadas al menos 1 semana. Para la asignación de enfermedad progresiva para el análisis de resultados primarios, la progresión se definirá en comparación con las mediciones basales. Un aumento del 25 % o más con respecto al nivel basal en el número de lesiones y/o el tamaño (suma de los productos de los mayores diámetros perpendiculares) de las lesiones del marcador o un cambio en el carácter de macular a tipo placa o nodular de al menos 25 % de las lesiones o nuevos sitios de participación visceral o progresión de enfermedad visceral o
El desarrollo de edema o derrame asociado al tumor nuevo o cada vez mayor que dura al menos 1 semana e interfiere con las actividades normales del paciente.
Enfermedad estable es cualquier medición de tumor que no cumple los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad progresiva.
La respuesta global se mide como la suma de respuestas completas, respuestas completas clínicas y respuestas parciales.
Las realizaciones arriba descritas pretenden ser meramente ejemplares, y los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar, utilizando no más de una experiencia rutinaria, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos aquellos equivalentes se consideran dentro del alcance de las realizaciones y están englobados por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula
    o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o abordaje del linfoma inducido por virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), en donde el método comprende: (i) identificar un paciente que tiene linfoma inducido por KSHV sensible al tratamiento con el compuesto; en donde dicha identificación comprende medir un nivel de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-1) en una muestra biológica obtenida del paciente, en donde una disminución del nivel de MHC-1 con respecto a una muestra de control indica la probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en un ciclo de 28 días que comprende 21 días consecutivos de administración seguido por siete días consecutivos de descanso.
  2. 2. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en donde el linfoma inducido por KSHV es un linfoma de linfocitos B.
  3. 3. El compuesto para su uso de la reivindicación 2, en donde el linfoma de linfocitos B es derrame linfomatoso primario (PEL).
  4. 4. El compuesto para su uso de la reivindicación 2, en donde el linfoma inducido por KSHV es enfermedad de Castleman multicéntrica (m Cd ).
  5. 5. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el paciente es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
  6. 6. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el linfoma inducido por KSHV es de reciente diagnóstico, recidivante, resistente al tratamiento, o recidivante y resistente al tratamiento.
  7. 7. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el paciente ha recibido terapia previa para el linfoma inducido por KSHV.
  8. 8. El compuesto para su uso de la reivindicación 7, en donde la terapia previa es tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con radioterapia, tratamiento con un compuesto inmunomodulador, tratamiento con interferón, o tratamiento con terapia local.
  9. 9. El compuesto para su uso de la reivindicación 7, en donde la terapia previa es tratamiento con talidomida, lenalidomida, o una combinación de las mismas.
  10. 10. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 1,2, 3, 4 o 5 mg por día.
  11. 11. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el compuesto se administra como una base libre.
  12. 12. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto se administra por vía oral, preferentemente en donde el compuesto se administra en una cápsula o comprimido.
  13. 13. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el compuesto se administra por vía oral en una cantidad de 5 mg por día durante 21 días consecutivos seguido por siete días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.
  14. 14. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional, en donde el agente activo adicional es doxorubicina, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1 o un inhibidor de CTLA-4.
  15. 15. El compuesto para su uso de la reivindicación 14, en donde el inhibidor de PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, AMP-224 o MEDI0680.
  16. 16. El compuesto para su uso de la reivindicación 14, en donde el inhibidor de PD-L1 es durvalumab, avelumab, atezolizumab o BMS-936559.
ES16815375T 2015-06-26 2016-06-24 Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores Active ES2970117T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562185265P 2015-06-26 2015-06-26
PCT/US2016/039245 WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-06-24 Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2970117T3 true ES2970117T3 (es) 2024-05-27

Family

ID=57586678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16815375T Active ES2970117T3 (es) 2015-06-26 2016-06-24 Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10001483B2 (es)
EP (1) EP3313818B1 (es)
JP (1) JP2018527302A (es)
ES (1) ES2970117T3 (es)
HU (1) HUE065109T2 (es)
SI (1) SI3313818T1 (es)
WO (1) WO2016210262A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018150435A1 (en) * 2017-02-18 2018-08-23 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of pomalidomide
US11459394B2 (en) 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof
SG11201910143TA (en) * 2017-05-01 2019-11-28 Juno Therapeutics Inc Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
US11851679B2 (en) 2017-11-01 2023-12-26 Juno Therapeutics, Inc. Method of assessing activity of recombinant antigen receptors
CA3082010A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69740140D1 (de) 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
EP0918746B1 (en) 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
NZ336035A (en) 1996-11-05 2002-03-28 Childrens Medical Center Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
HUP0102113A3 (en) 1998-03-16 2003-03-28 Celgene Corp Warren 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CZ20013338A3 (cs) 1999-03-18 2002-03-13 Celgene Corporation Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
BR0109272A (pt) 2000-03-17 2004-06-29 Cell Therapeutics Inc Agentes conjugados terapêuticos de ácido poliglutâmico, métodos para suas preparações e usos
NZ521937A (en) 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
PT1307197E (pt) 2000-05-15 2006-08-31 Celgene Corp Composicoes para o tratamento do cancro compreendendo um inibidor de topoisomerase e talidomida
WO2002015926A1 (fr) 2000-08-24 2002-02-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compositions medicinales contenant des ligands c-mpl, destinees a l'augmentation des plaquettes et des erythrocytes
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP4361273B2 (ja) 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
WO2003014315A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20050148034A1 (en) 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
US8323649B2 (en) * 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
BR112015031073B1 (pt) 2013-06-21 2022-11-29 Zenith Epigenetics Ltd Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos

Also Published As

Publication number Publication date
US10001483B2 (en) 2018-06-19
EP3313818A1 (en) 2018-05-02
EP3313818A4 (en) 2019-01-23
SI3313818T1 (sl) 2024-03-29
EP3313818B1 (en) 2023-11-08
JP2018527302A (ja) 2018-09-20
HUE065109T2 (hu) 2024-05-28
WO2016210262A1 (en) 2016-12-29
US20160377621A1 (en) 2016-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2970117T3 (es) Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores
US20190388429A1 (en) Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
ES2562332T3 (es) Métodos para tratar el cáncer usando 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona
JP5465005B2 (ja) マントル細胞リンパ腫治療のための３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの使用
EP2892537A1 (en) Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
NZ614493B2 (en) Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione