JP2018527302A - 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはkshv誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用 - Google Patents
免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはkshv誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書では、カポジ肉腫(KS)またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫の臨床的感受性、及び免疫調節化合物での治療に対する患者反応の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用を提供する。本明細書ではさらに、免疫調節化合物を単独で、またはドキソルビシンと組み合わせて用いる、カポジ肉腫またはKSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法も提供する。【選択図】図1A
Description
1.優先権の主張
本出願は、2015年6月26日に出願された米国仮特許出願第62/185,265号に対する優先権を主張し、その全体を参照により及びあらゆる目的のために本明細書に援用する。
本出願は、2015年6月26日に出願された米国仮特許出願第62/185,265号に対する優先権を主張し、その全体を参照により及びあらゆる目的のために本明細書に援用する。
2.政府の権利についての言明
本明細書に記載の発明は、米国保健福祉省、国立衛生研究所、国立癌研究所とCelgene Corporationとの間の共同研究開発契約(CRADA)(CRADA第02719号)の下で実施した。政府は本発明において一定の権利を有する。
本明細書に記載の発明は、米国保健福祉省、国立衛生研究所、国立癌研究所とCelgene Corporationとの間の共同研究開発契約(CRADA)(CRADA第02719号)の下で実施した。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所、国立癌研究所によって授与された助成金番号HHSN261200800001Eの下で政府援助を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
3.技術分野
本明細書では、カポジ肉腫(KS)またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫に対する臨床的感受性、及び免疫調節化合物(例えば、4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン、これはポマリドミドとしても知られる)での治療に対する患者反応の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用を提供する。本明細書では、免疫調節化合物(例えばポマリドミド)でのKSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法も提供する。本明細書ではさらに、第2活性剤(例えばドキソルビシン)と組み合わせた免疫調節化合物(例えばポマリドミド)でのカポジ肉腫(KS)の治療または管理方法も提供する。本明細書では、KSHVまたはKSの治療または管理方法に、任意により第2活性剤(例えばドキソルビシン)と組み合わせて、用いるための免疫調節化合物(例えばポマリドミド)も提供する。
本明細書では、カポジ肉腫(KS)またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫に対する臨床的感受性、及び免疫調節化合物(例えば、4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン、これはポマリドミドとしても知られる)での治療に対する患者反応の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用を提供する。本明細書では、免疫調節化合物(例えばポマリドミド)でのKSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法も提供する。本明細書ではさらに、第2活性剤(例えばドキソルビシン)と組み合わせた免疫調節化合物(例えばポマリドミド)でのカポジ肉腫(KS)の治療または管理方法も提供する。本明細書では、KSHVまたはKSの治療または管理方法に、任意により第2活性剤(例えばドキソルビシン)と組み合わせて、用いるための免疫調節化合物(例えばポマリドミド)も提供する。
4.背景技術
カポジ肉腫(KS)は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)またはKS因子としても知られるヒトヘルペスウイルス8(HHV8)の感染に起因する腫瘍である。これは、1872年にthe University of Viennaで診療していたハンガリー人の皮膚科医Moritz Kaposiによって初めて記載された。1980年代にはAIDS指標疾患の1つとしてより広く知られるようになった。KSHV感染紡錘形細胞の増殖及び異常血管新生によって特徴づけられる。KSは皮膚に関連する頻度が最も多いが、口腔粘膜、リンパ節、及び内臓にも関連し得る。
カポジ肉腫(KS)は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)またはKS因子としても知られるヒトヘルペスウイルス8(HHV8)の感染に起因する腫瘍である。これは、1872年にthe University of Viennaで診療していたハンガリー人の皮膚科医Moritz Kaposiによって初めて記載された。1980年代にはAIDS指標疾患の1つとしてより広く知られるようになった。KSHV感染紡錘形細胞の増殖及び異常血管新生によって特徴づけられる。KSは皮膚に関連する頻度が最も多いが、口腔粘膜、リンパ節、及び内臓にも関連し得る。
AIDS流行前、KSは米国においては稀であった。当時、米国において毎年100万人ごとに約2件のKSの新たな症例が見つかっていただけである。ほとんどの場合、発生したKSの種類は古典的及び移植関連のものであった。AIDS流行に伴い、この国におけるKSの割合は20倍超増加し、1990年代の初めに100万人ごとに約47症例(年間)とピークに達した。AIDS流行の初期には、米国においてHIVに感染した患者は、2人のうち1人にKSを発症する可能性があると推定された。AIDSの新たな治療によって、KSは米国においてそれほど一般的ではなくなり、現在では毎年100万人に約6症例の割合で生じている。ほとんどの場合でHIVに感染した人々において依然として見られる。米国では、KSは女性よりも男性においてはるかに一般的であり、子供において見られることはめったにない。また、米国では、白人よりもアフリカ系アメリカ人においてより一般的である。移植レシピエントがKSを発症する別の群である。米国における移植患者の200人に約1人がKSを発症する。ある特定の場合において、そのような患者は移植前にすでにKSHVに感染していたが、健康な免疫系のためにウイルスは抑制されていた。移植後、免疫抑制薬はKSを発症させ得る。世界のKSHV及びHIV感染率が高い地域(例えばアフリカなど)においては、風土性及びHIV関連両方のKSが見られ、KSは男性、女性、及び子供において発症する。アメリカ癌協会ウェブサイト、http://www.cancer.org/cancer/kaposisarcoma/detailedguide/kaposi−sarcoma−what−is−key−statistics、情報の最終改訂2014/08/19。
KSの異なるタイプは発症する集団の違いによって定義されるが、KS細胞内の変化は非常に類似している。流行性(AIDS関連)カポジ肉腫:米国において最も一般的なタイプのKSは流行性またはAIDS関連KSである。このタイプのKSは、AIDSを引き起こすウイルスであるHIVに感染した人々において発症する。HIV感染者(すなわち、HIV陽性)は必ずしもAIDSを有するとは限らない。このウイルスは、重病を引き起こす前に長期間、多くの場合、長年にわたって、体内に存在することができる。AIDSとして知られる疾患は、ウイルスが免疫系に深刻な損傷を与えた場合に発症し、KSを含めた何らかのタイプの感染症または他の医学的合併症をもたらす。HIVが免疫系に損傷を与えた場合、ある特定のウイルス(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスまたはKSHV)にも感染している人々は、KSを発症する可能性がより高い。KSは「AIDS指標」疾患と考えられている。これは、KSがHIV感染者において発症した場合、その人物は公式にAIDSを有する(そしてHIV陽性であるだけでない)ことを意味する。米国において、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)でHIV感染症を治療した結果、流行性KSの症例が少なくなった。それでも、中にはHAART治療の最初の数か月でKSの症状を発症する患者もいる。ほとんどのHIV患者については、HAARTは多くの場合、進行KSが発症するのを防止することができる。それでも、HIVがHAARTで十分に制御されている人々において、依然としてKSが発症するおそれがある。いったんKSが発症しても、そのままHAARTを継続することが重要である。世界のHAARTを得ることが容易ではない地域において、AIDS患者におけるKSは急速に進行するおそれがある。
古典的(地中海)カポジ肉腫:古典的KSは主に地中海、東ヨーロッパ、及び中東系の高齢者において発症する。古典的KSは女性よりも男性において一般的である。患者は一般に脚、足首、または足裏に1つ以上の病変を有する。他のタイプのKSと比較して、このタイプにおける病変はそれほど急速には成長せず、新たな病変はそれほど頻繁に発生しない。古典的KSを有する人々の免疫系は流行性KSを有する人々におけるものほど弱くないが、正常よりも弱い場合がある。老化は当然免疫系を少し弱らせる。これが生じると、すでにKSHV(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)感染を有する人々はKSを発症する可能性がより高い。
風土性(アフリカ)カポジ肉腫:風土性KSは赤道アフリカに住む人々において発症し、アフリカKSと呼ばれることもある。KSHV(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)感染は、世界の他の地域よりもアフリカにおいてはるかに一般的であり、そのため、KSのリスクがより高い。子供及び女性を含むより広いグループの人々がこの疾患にかかっているので、免疫系を弱めるアフリカにおける他の要因(例えばマラリア、他の慢性感染症、及び栄養失調など)もおそらくKS発症の一因となっている。風土性KSはより若い人々(通常40歳未満)において発症する傾向がある。稀に、思春期前の子供においてより侵攻性の強い形態の風土性KSが見られる。このタイプは一般にリンパ節及び他の臓器に影響を及ぼし、急速に進行し得る。風土性KSはかつてアフリカにおいて最も一般的なタイプのKSであった。その後、アフリカにおいてAIDSがより一般的になるにつれて、流行性タイプがより一般的になった。
医原性(移植関連)カポジ肉腫:臓器移植後で免疫系が抑制されている人々においてKSが発症する場合、医原性、または移植関連KSと呼ばれる。ほとんどの移植患者は、彼らの免疫系が新しい臓器を拒絶(攻撃)するのを防止するために薬物を服用する必要がある。しかし、体の免疫系を弱めることによって、こうした薬物はKSHV(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)感染者がKSを発症する可能性を増加させる。免疫抑制薬をやめるか、またはその投与量を減少させると、多くの場合、KS病変がなくなるか、または小さくなる。
HIV陰性の男性間性交渉者におけるカポジ肉腫:HIVに感染していない男性間性交渉者において発症するKSの報告がある。この群において、KSの症例は軽度なことが多く、古典的KSの症例に類似している。
AIDS関連KSについて、ほとんどの医師はAIDS臨床試験グループシステムを用いる。AIDS関連KSについてのAIDS臨床試験グループ(ACTG)システムでは、3つの要因を考慮する:腫瘍の程度(T)、血中に存在するある特定の免疫細胞(CD4細胞)の数によって測定される免疫系の状態(I)、及び体内における関与の程度または全身性疾患(S)。各主要因の下に、2つのサブグループ:0(リスク良好)または1(リスク不良)のいずれかがある。
T0(リスク良好):局所的腫瘍。KSが皮膚及び/またはリンパ節のみにある(体全体にわたって免疫細胞の豆粒大の集合)、及び/または口蓋(上顎)上にごく少量の疾患がある。口内でのKS病変は隆起しておらず平坦である。
T1(リスク不良):KS病変が広範にわたる。以下の1つ以上が存在する:腫瘍に起因する浮腫(腫脹)または潰瘍(皮膚の破損)、結節性(隆起)の広範囲に及ぶ口腔KS病変及び/または口蓋(上顎)以外の口の部分における病変、KSの病変がリンパ節以外の臓器(例えば肺、腸、肝臓など)にある。肺におけるカポジ肉腫は特に悪い徴候である。
I0(リスク良好):CD4細胞数が立方mm(mm3)当たり150細胞以上である。
I1(リスク不良):CD4細胞数がmm3当たり150細胞未満である。
S0(リスク良好):全身性疾患が存在しない、以下のすべてが当てはまる:日和見感染症(健康者においてはめったに問題を引き起こさないが、免疫系が抑制されている人々には影響を及ぼす感染症)または口腔カンジダ症(口内の真菌感染症)の既往なし、2週間を超えて続くB症状なし。B症状には、不明熱、寝汗(寝具を濡らすほどに重度)、ダイエットを伴わない10%を超える体重減少、下痢が含まれる。
S1(リスク不良):全身性疾患が存在する、以下の1つ以上が当てはまる:日和見感染症または口腔カンジダ症の既往、1つ以上のB症状が存在する、KPSスコアが70未満である、他のHIV関連疾患、例えば神経性(神経系)疾患またはリンパ腫などが存在する。
KSHVは、AIDS患者によく見られる原発性滲出性リンパ腫(PEL)及び多中心性キャッスルマン病(MCD)という2つのB細胞リンパ腫の原因因子でもある。現在、PELの標準治療はなく、多くの場合2年以内に死に至る。KSHVに潜伏感染したPEL細胞はNFkB及びIRF4の恒常的上方調節を有し、これがPELの細胞増殖及び病因において重要であると考えられる。
免疫系の重要な構成要素は細胞傷害性T細胞による細胞の死滅である。細胞傷害性T細胞は、主要組織適合性複合体クラスI(MHC−1)分子に結合した抗原、例えば発現されたペプチドなどを認識し、MHC−1分子の発現が効果的な細胞傷害性T細胞応答に不可欠である。この応答は、ウイルスもしくは細菌によって感染された細胞、または腫瘍細胞をはじめとする異常なタンパク質を産生する細胞の破壊において特に重要である。様々なウイルスは、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)を含め、MHC−1の発現を抑制する機構を進化させており、これによって、ウイルスが細胞傷害性T細胞による死滅を回避することが可能となり得る。さらに、KSHVまたは他のウイルスに起因する腫瘍によるMHC−1発現の抑制は腫瘍に対する免疫応答を鈍らせることができ、腫瘍の発生を可能とし、その後、その成長を促進する。KSHVの場合、MHC−1の抑制の大部分はユビキチンリガーゼとして機能する2つの溶解性KSHV遺伝子K3及びK5の結果である。
抗レトロウイルス療法(ART)にもかかわらず、HIVを有する人々は、CD4 T細胞の数及び機能を完全に元に戻すことの失敗をはじめとして免疫欠損を示し続け、結果として、腫瘍及び感染症のリスクの増加ならびにワクチン接種に対する応答の減少につながる。経口送達可能であり、資源の限られた状況において入手しやすく、及び/または再発性疾患のために長期間作用する、KS及び他のKSHV誘発性癌の治療のための薬剤に対する未対処の要求が依然として存在する。
ポマリドミドは、多発性骨髄腫における抗腫瘍効果及びT細胞応答性の増加をはじめとする複数の作用を有する免疫調節化合物である。レナリドマイドは、多発性骨髄腫における使用が承認されており、ある特定のリンパ腫においても活性であると明らかにされている別の免疫調節化合物である。免疫調節化合物の活性のための1つの基礎は、U3ユビキチンリガーゼの構成要素であるセレブロンへの結合であるということが分かっている。Ishido et al.,J.Virol.2000,74:5300−9、Paulson et al.,Virology 2001,288:369−78、Horst et al.,Current opinion in immunology 2011,23:96−103を参照。ポマリドミドは、いくつかの機構によってT細胞応答性及び増殖を増強し、IL−2及びインターフェロン−γ(IFN−γ)の産生の増加につながる。ポマリドミドは、T細胞上のCD28のチロシンリン酸化の増加及びPI3−Kシグナル伝達経路の活性化に関連するCD4及びCD8陽性T細胞共刺激を強化し、IL−2のドライバーである活性化タンパク質−1(AP−1)の転写活性を強化する。このT細胞リプログラミングは、転写因子T−betの誘発によって少なくとも部分的に媒介される。さらに、T調節性(Treg)細胞増大及びTreg上のFOXP3発現が、生存もしくはアポトーシス、またはIL−10もしくはTGF−βのTreg発現に影響を及ぼすことなく阻害される。Th1サイトカイン産生も強化される。
新規KS療法への大きな未対処の要求が存在する。効果的な経口剤が不足しており、細胞傷害剤の慢性投与は血液毒性が一因で忍容性が低く、アントラサイクリンの蓄積は心毒性リスクを増加させる。KSはよく再発し、患者は長年にわたって、少なくとも断続的に治療を必要とすることが多いので、後者の考慮すべき問題は重要である。また、ARTを除いて、資源が限られた地域、例えばKS負担が最大であるサブサハラアフリカなどでは容易に送達可能な治療がない。したがって、本明細書では当該技術分野におけるこれらの及び他の問題に対する解決策を提供する。
5.発明の概要
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のMHC−1のレベルが、式:
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
カポジ肉腫を有する患者における、式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
(i)前記患者から生体試料を得ること、
(ii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)前記生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のMHC−1のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与すること
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫の治療または管理方法であって、
KSHV誘発性リンパ腫を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与すること
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
KSHV誘発性リンパ腫を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
原発性滲出性リンパ腫(PEL)の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるPELを有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
カポジ肉腫の治療または管理方法であって、
カポジ肉腫を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて投与すること
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
カポジ肉腫を有する患者に、約1mg〜約5mg/日の式:
を含み、前記化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
(i)式:
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
(i)式:
(ii)治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
6.図面の簡単な説明
ポマリドミドでの治療後におけるカポジ肉腫患者からの個々の反応(結節性病変の数の最大変化)を示す。
7.詳細な説明
本明細書に記載の開示の理解を容易とするために、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で用いる名称ならびに本明細書に記載のスキンケア、皮膚科学、病理学、有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野において公知であり、一般に用いられているものである。別途定義しない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は概して、本開示の属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の開示の理解を容易とするために、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で用いる名称ならびに本明細書に記載のスキンケア、皮膚科学、病理学、有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野において公知であり、一般に用いられているものである。別途定義しない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は概して、本開示の属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
用語「対象」は動物を指し、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、哺乳類対象、例えばヒト対象など、一実施形態ではヒトに関して、用語「対象」及び「患者」を本明細書では同じ意味で用いる。
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、病態、もしくは病態に関連する症状の1つ以上の緩和もしくは抑止、または病態の原因(複数可)そのものの緩和もしくは根治を含むことを意味する。
用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」は、すでに特定の疾患、障害、もしくは病態を患ったことのある患者におけるその疾患、障害、もしくは病態の再発を予防すること、及び/またはその疾患、障害、もしくは病態を患ったことのある患者が寛解を維持している時間を延長することを包含する。この用語は、疾患、障害、もしくは病態の閾値、発症及び/または継続時間を調節すること、または患者の疾患、障害、もしくは病態への反応の仕方を変化させることを包含する。
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患もしくは病態、及び/またはその随伴症状の発症を遅延及び/または防止する方法、対象が障害、疾患もしくは病態に罹患するのを阻止する方法、または障害、疾患もしくは病態に罹患する対象のリスクを減少させる方法を含むことを意味する。
化合物での治療に関して用いる場合の用語「感受性」及び「感受性のある」は、治療されている疾患、障害、または病態の進行の軽減または減少における化合物の有効性の程度をいう相対語である。例えば、化合物に関連して疾患、障害、または病態の治療に関して用いる場合の用語「感受性の増加」または「治療に対して感受性のある」は、治療の有効性における少なくとも3%、特に少なくとも5%、またはこれより大きな増加のことをいう。
本明細書で用いる場合、別途明記しない限り、化合物の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、もしくは病態の治療もしくは管理において治療効果をもたらすのに、または疾患、障害、もしくは病態の存在に関連する1つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、または病態の治療または管理において治療効果をもたらす、単独または他の治療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療法全体を向上させる、疾患、障害、もしくは病態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する、または別の治療薬の治療有効性を強化する量を包含することができる。
本明細書で用いる場合、「有効な患者反応」とは患者への治療効果のあらゆる増加のことをいう。「有効な患者反応」は、例えば、疾患、障害、または病態の進行速度の5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または100%の減少とすることができる。「有効な患者反応」は、例えば、疾患、障害、または病態の身体症状の5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または100%の減少とすることができる。「有効な患者反応」は、例えば、任意の好適な手段、例えば遺伝子発現、細胞数、アッセイ結果などによって測定した場合の患者の反応の5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、120%、140%、150%、170%、180%、190%、200%、またはこれより大きな増加とすることもできる。
疾患、障害、または病態における改善は、完全または部分奏効として特徴づけることができる。「完全奏効」は、臨床的に検出可能な疾患がなく、以前に異常であった放射線透過検査、骨髄、及び脳脊髄液(CSF)または異常モノクローナルタンパク質測定値のいずれも正常となることをいう。「部分奏効」は、新たな病変がない状態で、すべての測定可能な疾患、障害、または病態負担(すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数、または腫瘤の測定体積もしくは異常モノクローナルタンパク質の量)の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%の減少のことをいう。用語「治療」は完全及び部分奏効の両方を企図する。
用語「難治性または抵抗性」は、集中治療の後でさえも患者が治療に反応しない状況のことをいう。例えば、患者は、リンパ系、血液及び/または造血組織(例えば骨髄)中に残存癌細胞(例えば白血病またはリンパ腫細胞)を有し得る。
本明細書で用いる場合、用語「判定」、「測定」、「検査」、「評価」及び「アッセイ」は一般に、測定の任意の形態のことをいい、ある要素が存在するかどうかの判定を含む。これらの用語は定量的及び/または定性的判定の両方を含む。評価は相対的または絶対的であり得る。「の存在の評価」は、あるものが存在するかまたは存在しないかを判定することに加えて、その存在する量を判定することも含むことができる。
用語「単離」及び「精製」は、物質(例えばmRNAまたはタンパク質など)がその存在する試料の相当な部分の割合、すなわち、その物質が天然または未単離状態において一般に見られるよりも高い割合を占めるような物質の単離のことをいう。典型的には、試料の相当な部分は、例えば、試料の1%超、2%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、40%超、50%超、またはこれより高く、一般に最大で約90%〜100%までを占める。例えば、単離mRNAの試料は典型的に少なくとも約1%の全mRNAを含む。ポリヌクレオチドの精製技術は当該技術分野において公知であり、例えばゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降法が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「試料」は、1つ以上の目的の成分を含有する、典型的に、必須というわけではないが、液体形態の材料または材料の混合物に関係する。
本明細書で用いる場合、「生体試料」は、生体対象から得られる試料のことをいい、インビボまたはインサイチュで取得、到達、または収集される生体組織または体液源の試料を含む。生体試料には、前癌性または癌の細胞または組織を含有する生体対象の領域からの試料も含まれる。そのような試料は、限定はしないが、哺乳類から単離した臓器、組織、画分及び細胞とすることができる。例示的な生体試料としては、細胞ライセート、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。生体試料としては、全血、部分精製血、PBMC、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「光学的純粋」は、化合物の1つの光学異性体を含み、かつ、その化合物の他の異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の光学的純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の光学的純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な光学的純粋な化合物は、約80重量%超のその化合物の1つのエナンチオマー及び約20重量%未満のその化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは約90重量%超のその化合物の1つのエナンチオマー及び約10重量%未満のその化合物の他のエナンチオマー、さらにより好ましくは約95重量%超のその化合物の1つのエナンチオマー及び約5重量%未満のその化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは約97重量%超のその化合物の1つのエナンチオマー及び約3重量%未満のその化合物の他のエナンチオマー、最も好ましくは約99重量%超のその化合物の1つのエナンチオマー及び約1重量%未満のその化合物の他のエナンチオマーを含む。
用語「医薬品として許容可能」は、医薬製剤の他の成分と融和性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織または臓器と接触させて用いるのに適し、適正なベネフィット/リスク比に見合っているという意味で用いる。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.;Pharmaceutical Press:2012、Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press:2012、Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007、Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照。
用語「医薬品として許容可能なプロドラッグまたは塩」は明細書全体を通して、患者に投与されると活性化合物をもたらす化合物の任意の医薬品として許容可能な形態(例えばエステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩など)を表現するために用いる。医薬品として許容可能な塩には、医薬品として許容可能な無機または有機の塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。好適な塩としては、医薬品分野において公知の多数の他の酸の中でも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが挙げられる。医薬品として許容可能なプロドラッグは、宿主中で代謝、例えば加水分解または酸化されて活性化合物を形成する化合物のことをいう。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミン化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差を意味するが、その値がどのように測定または決定されるかにある程度依存する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は1、2、3、または4標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.05%以内を意味する。
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本明細書に規定の化合物またはその塩を意味する。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「立体異性的純粋」は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつ、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的純粋な化合物は、約80重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは約90重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約95重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約97重量%超のその化合物の1つの立体異性体及び約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含む。本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「立体異性的富化」は、化合物の1つの立体異性体を約60重量%超、好ましくは約70重量%超、より好ましくは化合物の1つの立体異性体を約80重量%超含む組成物を意味する。本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「エナンチオマー的純粋」は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体異性的富化」は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的富化組成物を意味する。
7.1免疫調節化合物
本明細書で提供する方法のための化合物としては、ある特定の癌を含めた複数の種類のヒト疾患を治療するのに有用であり得る化合物群である「IMiDs(登録商標)」(Celgene Corporation)として知られる化合物をはじめとする免疫調節化合物が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で提供する方法のための化合物としては、ある特定の癌を含めた複数の種類のヒト疾患を治療するのに有用であり得る化合物群である「IMiDs(登録商標)」(Celgene Corporation)として知られる化合物をはじめとする免疫調節化合物が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「免疫調節化合物」は、LPS誘発性単核細胞TNF−α、IL−1β、IL−12、IL−6、MIP−1α、MCP−1、GM−CSF、G−CSF、及びCOX−2産生を阻害するある特定の有機小分子を包含することができる。これらの化合物は合成によって調製することができるか、または市販されているものを入手することができる。
例示的な免疫調節化合物としては、N−{[2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル]メチル}シクロプロピル−カルボキサミド、3−[2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル]−1,1−ジメチル−尿素、(−)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、(+)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、(−)−{2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2−メチルスルホニルエチル]−4−アセチルアミノイソインドリン−1,3−ジオン}、(+)−{2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2−メチルスルホニルエチル]−4−アセチルアミノイソインドリン−1,3−ジオン}、ジフルオロ−メトキシSelCID、1−フタルイミド−1−(3,4−ジエトキシフェニル)エタン、3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)アクリロニトリル、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、4−アミノ−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン、3−(3−アセトアミドフタルイミド)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシプロピオンアミド、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、シクロプロピル−N−{2−[(1S)−1−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)エチル]−3−オキソイソインドリン−4−イル}カルボキサミド、置換2−(3−ヒドロキシ−2,6−ジオキソピペリジン−5−イル)イソインドリン、N−[2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルメチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド、(S)−4−クロロ−N−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)メチル)ベンズアミド、ピリジン−2−カルボン酸[2−[(3S)−3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル]−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルメチル]−アミド、(S)−N−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、3−(2,5−ジメチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
急性炎症時にマクロファージ及び単球によって産生される炎症性サイトカインTNF−αは、細胞内で多様な範囲のシグナル伝達事象を引き起こす。特定の理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物によって及ぼされる生物学的効果の1つは、骨髄細胞TNF−α産生の低減である。本明細書に開示の免疫調節化合物はTNF−α mRNAの分解を強化し得る。
さらに、理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物は、強力なT細胞の共刺激剤でもあり、細胞増殖を投与量に依存する形で劇的に増加させ得る。本明細書に開示の免疫調節化合物は、CD4+ T細胞サブセットよりも大きなCD8+ T細胞サブセットへの共刺激効果も有し得る。加えて、本化合物は骨髄細胞反応に対する抗炎症特性を有し得るが、効率的にT細胞を共刺激してより大量のIL−2、IFN−γを産生し、T細胞増殖及びCD8+ T細胞の細胞傷害活性を強化する。さらに、特定の理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物は、サイトカインを介した間接的及び直接的の両方でナチュラルキラー(「NK」)細胞及びナチュラルキラーT(「NKT」)細胞に作用することが可能であり、NK細胞の能力を増加させて有益なサイトカイン、例えば限定はしないがIFN−γなどを産生し、NK及びNKT細胞の細胞傷害活性を強化し得る。
免疫調節化合物の具体例としては、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体、例えば米国特許第5,929,117号に開示されているものなど、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3イル)イソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン、例えば米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に記載されているものなど、米国特許第5,798,368号に記載のテトラ置換2−(2,6−ジオキソピペルジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン、限定はしないが米国特許第5,635,517号、6,281,230号、6,316,471号、6,403,613号、6,476,052号及び6,555,554号に記載されているものをはじめとする1−オキソ及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(例えばサリドマイドの4−メチル誘導体)、置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミドならびに置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドール、米国特許第6,380,239号に記載されているインドリン環の4または5位で置換されている1−オキソ及び1,3−ジオキソイソインドリン(例えば4−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−カルバモイルブタン酸)、米国特許第6,458,810号に記載されている2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシピペリジン−5−イルで2位が置換されているイソインドリン−1−オン及びイソインドリン−1,3−ジオン(例えば2−(2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシ−5−フルオロピペリジン−5−イル)−4−アミノイソインドリン−1−オン)、米国特許第5,698,579号及び5,877,200号に開示の非ポリペプチド環式アミドのクラス、ならびにイソインドール−イミド化合物、例えば、2003年3月6日に公開された米国特許出願公開第2003/0045552号、2003年5月22日に公開された米国特許出願公開第2003/0096841号、及び国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開第WO 02/059106号)に記載されているものなどが挙げられる。米国特許出願公開第2006/0205787号は4−アミノ−2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン組成物を記載している。米国特許出願公開第2007/0049618号はイソインドール−イミド化合物を記載している。ここに特定した各特許及び特許出願の全体を参照により援用する。一実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドを含まない。
本明細書に開示の様々な免疫調節化合物は1つ以上のキラル中心を含有し、エナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。したがって、本明細書では、そのような化合物の立体異性的純粋形態の使用に加えて、それらの形態の混合物の使用も提供する。例えば、特定の免疫調節化合物の等量または不等量のエナンチオマーを含む混合物が用いられ得る。こうした異性体は、不斉合成されるか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割され得る。例えば、Jacques,J.,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley−Interscience,New York,1981)、Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962)、及びWilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照。
本明細書で提供する免疫調節化合物としては、参照により本明細書に援用する米国特許第5,635,517号に記載されているようなベンゾ環においてアミノで置換されている1−オキソ及び1,3ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリンが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの化合物は構造Iを有する。
式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、R2は水素または低級アルキル、特にメチルである。具体的な化合物としては、
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、
1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、及び
1,3−ジオキソ−2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドール、
ならびにこれらの光学的純粋な異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法において有用な他の免疫調節化合物としてはサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドが挙げられる。一実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。
ならびにこれらの光学的純粋な異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法において有用な他の免疫調節化合物としてはサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドが挙げられる。一実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。
これらの化合物は標準的な合成法によって得ることができる(例えば、米国特許第5,635,517号を参照。本明細書に参照により援用する)。これらの化合物はCelgene Corporation,Warren,NJから入手可能でもある。
他の具体的な免疫調節化合物は、置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドール、例えば、米国特許第6,281,230号、6,316,471号、6,335,349号、及び6,476,052号、ならびに国際特許出願第PCT/US97/13375号(国際公開第WO 98/03502号)に記載されているものなどのクラスに属するが、これらのそれぞれを参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
式中:
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり、
ただし、X及びYがC=Oであり、(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれがフルオロであるか、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つがアミノである場合、R6は水素以外である。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり、
ただし、X及びYがC=Oであり、(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれがフルオロであるか、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つがアミノである場合、R6は水素以外である。
このクラスの代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、R1は水素またはメチルである。別の実施形態において、本明細書では、これらの化合物のエナンチオマー的純粋形態(例えば光学的純粋な(R)または(S)エナンチオマー)の使用を提供する。
本明細書に開示のさらなる他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第7,091,353号、米国特許公開第2003/0045552号、及び国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開第WO 02/059106号)に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属するが、これらのそれぞれを参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は式IIのもの、
ならびにその医薬品として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、または(C2〜C8)アルキニルであり、
R3及びR3’は独立して(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
存在するR6のそれぞれは独立してH、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、もしくは(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、またはR6基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
nは0または1であり、
*はキラル炭素中心を表す。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、または(C2〜C8)アルキニルであり、
R3及びR3’は独立して(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
存在するR6のそれぞれは独立してH、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、もしくは(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、またはR6基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
nは0または1であり、
*はキラル炭素中心を表す。
式IIの具体的な化合物において、nが0の場合、R1は(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R3は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、他の変数は同じ定義を有する。
式IIの他の具体的な化合物において、R2はHまたは(C1〜C4)アルキルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1は(C1〜C8)アルキルまたはベンジルである。
式IIの化合物の別の実施形態において、R1は
であり、式中、QはOまたはSであり、存在するR7のそれぞれは独立してH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、もしくはC(O)OR5であるか、または隣接して存在するR7を合わせて二環式アルキルまたはアリール環を形成することができる。
式IIの他の具体的な化合物において、R1はC(O)R3である。
式IIの他の具体的な化合物において、R3は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリール、または(C0〜C4)アルキル−OR5である。
式IIの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールはピリジル、フリル、またはチエニルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1はC(O)OR4である。
式IIの他の具体的な化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1〜C4)アルキル、アリール、またはベンジルで置換することができる。
このクラスの化合物のさらなる例としては、[2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル]−アミド、(2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオン、N−(2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル)−アセトアミド、N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}シクロプロピル−カルボキサミド、2−クロロ−N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}アセトアミド、N−(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)−3−ピリジルカルボキサミド、3−{1−オキソ−4−(ベンジルアミノ)イソインドリン−2−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−4−(ベンジルアミノ)イソインドリン−1,3−ジオン、N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}プロパンアミド、N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}−3−ピリジルカルボキサミド、N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}ヘプタンアミド、N−{(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル}−2−フリルカルボキサミド、{N−(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)カルバモイル}メチルアセテート、N−(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)ペンタンアミド、N−(2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)−2−チエニルカルボキサミド、N−{[2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド、N−{[2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド、及びN−{[2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示のさらなる他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許出願公開第2002/0045643号、国際公開第WO 98/54170号、及び米国特許第6,395,754号に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属するが、これらをそれぞれ参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は式IIIのもの、
ならびにその医薬品として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
RはHまたはCH2OCOR’であり、
(i)R1、R2、R3、もしくはR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つはニトロもしくは−NHR5であり、R1、R2、R3、もしくはR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
R’はR7−CHR10−N(R8R9)であり、
R7はm−フェニレンもしくはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、8個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルであり、
*はキラル炭素中心を表す。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
RはHまたはCH2OCOR’であり、
(i)R1、R2、R3、もしくはR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つはニトロもしくは−NHR5であり、R1、R2、R3、もしくはR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
R’はR7−CHR10−N(R8R9)であり、
R7はm−フェニレンもしくはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、8個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルであり、
*はキラル炭素中心を表す。
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、もしくはR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
R7はm−フェニレンもしくはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、8個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、もしくはR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
R7はm−フェニレンもしくはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、8個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
式中
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つはニトロもしくは保護アミノであり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つはニトロもしくは保護アミノであり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
式中:
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはCO−R7−CH(R10)NR8R9であり、ここでR7、R8、R9、及びR10は本明細書で定義した通りであり、
R6は1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり、
R5は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはCO−R7−CH(R10)NR8R9であり、ここでR7、R8、R9、及びR10は本明細書で定義した通りであり、
R6は1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
その化合物の具体例は以下の式のものである。
式中:
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジル、クロロまたはフルオロであり、
R7はm−フェニレン、p−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジル、クロロまたはフルオロであり、
R7はm−フェニレン、p−フェニレンまたは−(CnH2n)−であり、ここでnは0〜4の値を有し、
R8及びR9のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8及びR9は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−であり、ここでX1は−O−、−S−、もしくは−NH−であり、
R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
他の具体的な免疫調節化合物は、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3イル)イソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン、例えば米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に記載されているものなどであり、これらをそれぞれ参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、
Yは酸素またはH2であり
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、またはアミノである。
Yは酸素またはH2であり
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、またはアミノである。
他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第5,798,368号に記載のテトラ置換2−(2,6−ジオキソピペルジン−3−イル)−1−オキソイソインドリンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、または1〜4個の炭素原子のアルコキシである。
他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第6,403,613号に開示の1−オキソ及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
式中
Yは酸素またはH2であり、
R1及びR2の1つ目はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、アルキル、またはベンジルである。
Yは酸素またはH2であり、
R1及びR2の1つ目はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、アルキル、またはベンジルである。
その化合物の具体例は以下の式のものである。
式中
R1及びR2の1つ目はハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。具体例としては、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリンが挙げられるが、これに限定されない。
R1及びR2の1つ目はハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。具体例としては、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリンが挙げられるが、これに限定されない。
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、
R1及びR2の1つ目はハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。
R1及びR2の1つ目はハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R1及びR2の2つ目は、1つ目とは独立して、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが1〜4個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
R3は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。
本明細書に開示の他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第6,380,239号及び米国特許第7,244,759号に記載されているインドリン環の4または5位で置換されている1−オキソ及び1,3−ジオキソイソインドリンであり、これらの両方を参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のもの
及びその塩である。式中、C*で示される炭素原子はキラリティーの中心となり(nが0でなく、R1がR2と同じでない場合)、X1及びX2の一方はアミノ、ニトロ、1〜6個の炭素のアルキル、またはNH−Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、R3は水素、1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、Zは水素、アリール、1〜6個の炭素のアルキル、ホルミル、または1〜6個の炭素のアシルであり、nは0、1、または2の値を有し、ただし、X1がアミノであり、nが1または2の場合、R1及びR2は両方ともヒドロキシではない。
さらなる代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、C*で示される炭素原子は、nが0でなく、R1がR2でない場合にキラリティーの中心となり、X1及びX2の一方はアミノ、ニトロ、1〜6個の炭素のアルキル、またはNH−Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、Zは水素、アリールまたは1〜6個の炭素のアルキルもしくはアシルであり、nは0、1、または2の値を有する。
具体例としては、それぞれ以下の構造を有する2−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−カルバモイル−酪酸及び4−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−カバモイル(cabamoyl)−酪酸、ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
他の代表的な化合物は以下の式のもの
及びその塩である。式中、C*で示される炭素原子は、nが0でなく、R1がR2でない場合にキラリティーの中心となり、X1及びX2の一方はアミノ、ニトロ、1〜6個の炭素のアルキル、またはNH−Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、Zは水素、アリール、または1〜6個の炭素のアルキルもしくはアシルであり、nは0、1、または2の値を有する。
具体例としては、それぞれ以下の構造を有する4−カルバモイル−4−{4−[(フラン−2−イル−メチル)−アミノ]−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−酪酸、4−カルバモイル−2−{4−[(フラン−2−イル−メチル)−アミノ]−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−酪酸、2−{4−[(フラン−2−イル−メチル)−アミノ]−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−4−フェニルカルバモイル−酪酸、及び2−{4−[(フラン−2−イル−メチル)−アミノ]−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−ペンタン二酸、ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
その化合物の他の具体例は以下の式のものである。
式中、
X1及びX2の一方はニトロ、またはNH−Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、
R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、
R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシル、または1〜6個の炭素のアルキルであり、
nは0、1、または2の値を有し、
−COR2及び−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
X1及びX2の一方はニトロ、またはNH−Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、
R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、
R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシル、または1〜6個の炭素のアルキルであり、
nは0、1、または2の値を有し、
−COR2及び−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、
X1及びX2の一方は1〜6個の炭素のアルキルであり、
R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、
R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシル、または1〜6個の炭素のアルキルであり、
nは0、1、または2の値を有し、
−COR2及び−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
X1及びX2の一方は1〜6個の炭素のアルキルであり、
R1及びR2のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはNH−Zであり、
R3は1〜6個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシル、または1〜6個の炭素のアルキルであり、
nは0、1、または2の値を有し、
−COR2及び−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
さらに他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第6,458,810号に記載の、2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシピペリジン−5−イルで2位が置換されているイソインドリン−1−オン及びイソインドリン−1,3−ジオンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
式中、
*で示される炭素原子はキラリティーの中心となり、
Xは−C(O)−または−CH2−であり、
R1は1〜8個の炭素原子のアルキルまたは−NHR3であり、
R2は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはハロゲンであり、
R3は
水素、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジル、または
−COR4であり、ここで
R4は
水素、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、または
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジルである。
*で示される炭素原子はキラリティーの中心となり、
Xは−C(O)−または−CH2−であり、
R1は1〜8個の炭素原子のアルキルまたは−NHR3であり、
R2は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、またはハロゲンであり、
R3は
水素、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジル、または
−COR4であり、ここで
R4は
水素、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、または
非置換、もしくは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジルである。
本明細書で提供する他の具体的な化合物は以下の式のもの、
ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、及び立体異性体である。
式中、
R1は
水素、ハロ、−(CH2)nOH、1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシ、または
−(CH2)nNHRa、ここでRaは
水素、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、
−(CH2)n−(6〜10員アリール)、
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)もしくは−C(O)−(CH2)n−(6〜10員ヘテロアリール)、ここでアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、それ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、もしくはそれ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシの1つ以上で任意により置換されている、
−C(O)−(C1〜C8)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロで任意により置換されている、
−C(O)−(CH2)n−(C3−C10−シクロアルキル)、
−C(O)−(CH2)n−NRbRc、ここでRb及びRcはそれぞれ独立して
水素、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシ、もしくは
ハロ、それ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、もしくはそれ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシの1つ以上で任意により置換された6〜10員アリールである、
−C(O)−(CH2)n−O−(C1〜C6)アルキル、もしくは
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)、
であり、
R2は水素、−(CH2)nOH、フェニル、−O−(C1〜C6)アルキル、または1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキルであり、
R3は水素、または1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキルであり、
nは0、1、または2である。
式中、
R1は
水素、ハロ、−(CH2)nOH、1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシ、または
−(CH2)nNHRa、ここでRaは
水素、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、
−(CH2)n−(6〜10員アリール)、
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)もしくは−C(O)−(CH2)n−(6〜10員ヘテロアリール)、ここでアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、それ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、もしくはそれ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシの1つ以上で任意により置換されている、
−C(O)−(C1〜C8)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロで任意により置換されている、
−C(O)−(CH2)n−(C3−C10−シクロアルキル)、
−C(O)−(CH2)n−NRbRc、ここでRb及びRcはそれぞれ独立して
水素、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、
1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシ、もしくは
ハロ、それ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、もしくはそれ自身も1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルコキシの1つ以上で任意により置換された6〜10員アリールである、
−C(O)−(CH2)n−O−(C1〜C6)アルキル、もしくは
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)、
であり、
R2は水素、−(CH2)nOH、フェニル、−O−(C1〜C6)アルキル、または1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキルであり、
R3は水素、または1つ以上のハロで任意により置換された(C1〜C6)アルキルであり、
nは0、1、または2である。
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有する3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(「化合物A」)、
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
化合物Aは米国特許第7,635,700号に記載されているように調製することができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。この化合物は、本明細書の教示に基づいた当業者にとって明らかな他の方法に従って合成することもできる。ある特定の実施形態において、化合物Aは、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,806号に記載されている結晶形態であるが、その全内容を参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態において、化合物Aの塩酸塩を本明細書で提供する方法に用いる。化合物Aを用いた癌及び他の疾患の治療、予防及び/または管理方法は、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,995号に記載されており、その全内容を参照により本明細書に援用する。
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有するポマリドミド、
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
ポマリドミドは標準的な合成法によって得ることができる(例えば、米国特許第5,635,517号を参照。本明細書に参照により援用する)。
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有するレナリドマイド、
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
レナリドマイドはWO2012/149299に記載されているように調製することができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。この化合物は、本明細書の教示に基づいた当業者にとって明らかな他の方法に従って合成することもできる。
本明細書で提供する他の具体的な化合物は以下の式のもの、
またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
式中、
XはC=OまたはCH2であり、
R1は−Y−R3であり、
R2はHまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Yは、それぞれ1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある6〜10員アリール、ヘテロアリールもしくは複素環、または結合であり、
R3は
−(CH2)n−アリール、−O−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−O−アリール、ここでアリールは以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
−(CH2)n−複素環、−O−(CH2)n−複素環もしくは−(CH2)n−O−複素環、ここで複素環は以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、または
−(CH2)n−ヘテロアリール、−O−(CH2)n−ヘテロアリールもしくは−(CH2)n−O−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
であり、
nは0、1、2または3である。
式中、
XはC=OまたはCH2であり、
R1は−Y−R3であり、
R2はHまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Yは、それぞれ1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある6〜10員アリール、ヘテロアリールもしくは複素環、または結合であり、
R3は
−(CH2)n−アリール、−O−(CH2)n−アリールもしくは−(CH2)n−O−アリール、ここでアリールは以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
−(CH2)n−複素環、−O−(CH2)n−複素環もしくは−(CH2)n−O−複素環、ここで複素環は以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、または
−(CH2)n−ヘテロアリール、−O−(CH2)n−ヘテロアリールもしくは−(CH2)n−O−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下の1つ以上で任意により置換されている:それ自身も1つ以上のハロゲンで任意により置換された(C1〜C6)アルキル、それ自身も1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール、−CONH2、もしくは−COO−(C1〜C6)アルキル、ここでアルキルは1つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
であり、
nは0、1、2または3である。
記載した化合物のすべては市販品を購入するか、または本明細書に開示した特許または公開特許公報に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的純粋な化合物は、他の標準的な合成有機化学技術に加えて、不斉合成するか、または公知の分割剤もしくはキラルカラムを用いて分割することができる。免疫調節化合物についてのさらなる情報、それらの調製、及び使用は、例えば米国特許出願公開第2006/0188475号、2006/0205787号、及び2007/0049618号に見出すことができ、それぞれ全体を参照により本明細書に援用する。
これらの化合物は約1,000g/mol未満の分子量を有する有機小分子である場合があり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の巨大分子ではない。
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描写された構造が重視されるものとすることに留意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体異性体をすべて包含すると解釈するものとする。
7.2治療または管理方法
7.2.1 KSHV誘発性リンパ腫
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物は3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドマイド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
7.2.1 KSHV誘発性リンパ腫
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物は3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドマイド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
一実施形態において、本明細書では、ポマリドミド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、本明細書では、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、KSHV誘発性リンパ腫はB細胞リンパ腫である。一実施形態において、B細胞リンパ腫は原発性滲出性リンパ腫(PEL)である。別の実施形態において、B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は多中心性キャッスルマン病(MCD)である。
別の態様において、本明細書では、
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、KSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、KSHV誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。
別の態様において、本明細書では、
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。一実施形態において、患者はKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の既往治療を受けたことがあり、その既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
一実施形態において、化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者を特定することは、患者から生体試料を得ることを含む。本明細書中以下に用いる「化合物」は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態におけるポマリドミド、レナリドマイド、またはサリドマイドのことをいう。
一実施形態において、化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者を特定することは、患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。そのような測定は当該技術分野において公知の技術を用いて実施することができる。
一実施形態において、バイオマーカーは主要組織適合性複合体クラスI(MHC−1)である。一実施形態において、対照試料に対して減少したMHC−1のレベルによって、患者が化合物での治療に感受性である可能性が示される。一実施形態において、対照試料はKSHVに感染していない対象からのものである。別の実施形態において、対照試料は本明細書に記載する化合物の投与前の対象から採取した試料である。
一実施形態において、バイオマーカーはp21である。
一実施形態において、バイオマーカーはIRF4またはNF−κBである。
一実施形態において、バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのDNAレベルを測定する。本明細書に記載のポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の技術を用いて測定することができる。別の実施形態において、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する。タンパク質レベルは、当該技術分野において公知の技術を用いて測定することができる。
一実施形態において、生体試料は、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である。
一実施形態において、約1mg/日〜約5mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約1、2、3、4、または5mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約1mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約2mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約3mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約4mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約5mg/日の量でポマリドミドを投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
一実施形態において、約2.5mg/日〜約25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約2.5、5、10、15、または25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
本明細書ではさらに、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
本明細書ではさらに、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
本明細書ではさらに、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
本明細書ではさらに、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
本明細書ではさらに、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照試料と比較すること、
を含み、
対照試料に対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミド、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、PELを有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。一実施形態において、この方法はポマリドミドでの治療を含む。一実施形態において、この方法はレナリドマイドでの治療を含む。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照試料と比較すること、
を含み、
対照試料に対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミド、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、PELを有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。一実施形態において、この方法はポマリドミドでの治療を含む。一実施形態において、この方法はレナリドマイドでの治療を含む。
別の態様において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
別の態様において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
別の態様において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
別の態様において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
別の態様において、本明細書では、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
別の態様において、本明細書では、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
ある特定の実施形態において、この方法は、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
ある特定の実施形態において、この方法は、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法も提供する。本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのKSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。
一実施形態において、本明細書では、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者に、約1mg〜約5mg/日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、ポマリドミドを1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のポマリドミドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者に、約2.5mg〜約25mg/日のレナリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、レナリドマイドを1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のレナリドマイドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、KSHV誘発性リンパ腫はB細胞リンパ腫である。一実施形態において、B細胞リンパ腫は原発性滲出性リンパ腫(PEL)である。別の実施形態において、B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は多中心性キャッスルマン病(MCD)である。
一実施形態において、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は進行KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患である。
一実施形態において、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。
一実施形態において、患者はKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、その既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
一実施形態において、約5mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約4mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約3mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約2mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約1mg/日の量でポマリドミドを投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。
一実施形態において、ポマリドミドをカプセルで投与する。一実施形態において、カプセルはポマリドミド、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む。一実施形態において、カプセルは約1mg、2mg、3mg、4mg、または5mgの量の化合物を含む。
一実施形態において、ポマリドミドを錠剤で投与する。
一実施形態において、約2.5mg/日〜約25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約2.5、5、10、15、または25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
一実施形態において、1サイクルは3〜6週間を含む。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者へのポマリドミドの投与は、患者における免疫応答性を増強する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における末梢T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における末梢T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者におけるCD4またはCD8 T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者におけるCD4またはCD8 T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、CD4またはCD8 T細胞は末梢CD4またはCD8 T細胞である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における活性化T細胞の割合の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における活性化T細胞の割合の増加方法を提供する。
一実施形態において、活性化T細胞はCD38+、HLADR+及びDR+/38+の1つ以上で特徴づけられる。一実施形態において、セントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加をRO+27+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における老化T細胞の数の減少方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者における老化T細胞の数の減少方法を提供する。
一実施形態において、老化T細胞の数の減少をCD57+細胞の数によって評価する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者におけるセントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加方法を提供する。
一実施形態において、セントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加をRO+27+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者におけるナイーブT細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブT細胞の割合の減少をRO−27+細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、T細胞応答の増強が有益となるであろう疾患または病態の治療または管理方法を提供する。疾患または病態としては、カポジ肉腫、他の癌(ウイルスに起因するもの及びウイルスに起因しないものの両方)、前悪性腫瘍、HIV感染症を含む急性及び慢性ウイルス性疾患、他の感染症、または免疫不全が挙げられるが、これらに限定されない。T細胞応答の増強はワクチンへの応答を増強することを含む。
本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法も提供する。一実施形態では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法である。一実施形態において、ウイルス性疾患はHIV感染症である。
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるMHC−1のレベルが増加する。一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるKSHVによって引き起こされるMHC−1の下方調節が減少する。
特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者へのポマリドミドの投与は、KSHVによって引き起こされる表面MHC−1の抑制を予防する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、KSHV誘発性リンパ腫(またはリンパ増殖性疾患)を有する患者におけるKSHVによって引き起こされる表面MHC−1の抑制の予防方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、MHC−1発現の強化、またはウイルス(例えばKSHV)によるその抑制の逆転が有益となるであろう疾患または病態の治療または管理方法を提供する。疾患または病態としては、腫瘍原性ウイルスに起因する腫瘍、急性もしくは慢性ウイルス感染症、細胞内細菌感染症、MHC−1の発現が減少する腫瘍、またはMHC−1の発現が減少する、もしくは発現の増加が有益となるであろう免疫不全疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるp21レベルが増加する。
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、KSHV誘発性リンパ腫を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるIRF4またはNF−κBレベルが減少する。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する方法は治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む。
一実施形態において、追加の活性剤はドキソルビシンである。一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約10mg/m2〜約25mg/m2のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約15mg/m2のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約20mg/m2のドキソルビシンを投与する。
一実施形態において、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを投与する。
一実施形態において、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを静脈内投与し、1日目から14日目まで1日1回化合物を経口投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを15mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを3mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを2.5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。用語「添付文書」は、FDAまたは米国以外の国の類似の規制機関によって承認された市販の医薬品のパッケージに通例含まれている使用説明書のことをいい、例えば、その医薬品の使用に関する使用法、投与量、投与、禁忌、及び/または警告についての情報を含む。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを10mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを15mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを25mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−1阻害剤である。「PD−1阻害剤」は、バリアント、アイソフォーム、ヒトPD−1の種ホモログ(例えばマウス)を含めたPD−1(例えば、プログラム細胞死タンパク質1、PD−1(CD279)、GI:145559515)の活性または発現を減少、阻害、遮断、抑止または妨害する部分(例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体)のことをいう。PD−1阻害剤には、例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、一本鎖可変断片(scFv)、及びこれらの機能的断片またはバリアントなどの分子及び巨大分子が含まれる。本明細書で用いる場合、PD−1阻害剤はPD−1活性または発現に拮抗する任意の部分をいうことができる。一実施形態において、PD−1阻害剤はモノクローナル抗体である。
一実施形態において、PD−1阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、REGN2810、PDR001、AMP−224、及びMEDI0680からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約10mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、または5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−L1阻害剤である。「PD−L1阻害剤」は、バリアント、アイソフォーム、ヒトPD−L1の種ホモログ(例えばマウス)を含めたPD−L1(例えば、プログラム細胞死1リガンド、PD−L1(CD274)、GI:30088843)の活性もしくはその受容体PD−1への結合、またはPD−L1の発現を減少、阻害、遮断、抑止または妨害する部分(例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体)のことをいう。PD−L1阻害剤には、例えば化合物(小分子化合物)、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、単一ドメイン抗体またはナノボディ、一本鎖可変断片(scFv)、及びこれらの断片またはバリアントなどの分子及び巨大分子が含まれる。本明細書で用いる場合、PD−L1阻害剤はPD−L1活性、PD−1へのその結合、またはその発現に拮抗する任意の部分をいうことができる。一実施形態において、PD−L1阻害剤はモノクローナル抗体である。
一実施形態において、PD−L1阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びBMS−936559からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。
PD−l/PD−L1阻害剤の例としては、限定はしないが、米国特許第7,488,802号、7,943,743号、8,008,449号、8,168,757号、8,217,149号、ならびにPCT特許出願公開第WO2003042402号、WO2008156712号、WO2010089411号、WO2010036959号、WO2011066342号、WO2011159877号、WO2011082400号、及びWO2011161699号に記載されているものが挙げられ、これらはすべてその全体を本明細書に援用する。さらなる非限定例としては、「ニボルマブ」、「ペムブロリズマブ」、「ピディリズマブ」、「AMP−224」、「REGN2810」、「PDR 001」、「MEDI0680」、「デュルバルマブ」、「アベルマブ」、「アテゾリズマブ」、「BMS−936559」、「STI−A1010」、「STI−A1011」、「STI−A1012」、「STI−A1013」、「STI−A1014」、及び「STI−A1015」などの当該技術分野において公知の薬剤が挙げられるが、これらは当該技術分野において理解されている通りの明白かつ通常の意味に従って本明細書で用いる。
一実施形態において、追加の活性剤はCTLA−4阻害剤である。一実施形態において、CTLA−4阻害剤は抗CTLA−4抗体である。抗CTLA−4抗体の例としては、限定はしないが、米国特許第5,811,097号、5,811,097号、5,855,887号、6,051,227号、6,207,157号、6,682,736号、6,984,720号、及び7,605,238号に記載されているものが挙げられ、これらはすべてその全体を本明細書に援用する。一実施形態において、抗CTLA−4阻害剤はトレメリムマブ(チシリムマブまたはCP−675,206としても知られる)である。別の実施形態において、抗CTLA−4阻害剤はイピリムマブ(MDX−010またはMDX−101としても知られる)である。イピリムマブはCTLA−4に結合する完全ヒトモノクローナルIgG抗体である。イピリムマブはYervoy(商標)の商標名で販売されている。
7.2.2カポジ肉腫
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物は3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドマイド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物は3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドマイド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
KSは、HIVを有するもの、移植レシピエント、及び高齢者をはじめとする細胞性免疫が変化した個体に見ることができる。減少したCD4数は、HIVを有する、または有しない患者におけるKSのリスクの増加に関連する可能性があり、抗レトロウイルス療法(ART)でのHIVの治療はKSのリスクを減少させることができる。KSを有する患者は、KSを有しないKSHV感染個体と比較して、KSHV特異的T細胞応答が減少している場合がある。ARTで治療したHIV関連KSを有する患者において、KSHV特異的T細胞応答の増加を見出すことができる。KSが免疫抑制の軽減によって退縮した移植レシピエントのHIV関連KS患者において、KSHV特異的T細胞応答の増加を見出すことができる。
HIV関連KS患者において、ARTが治療法の基礎である。HIV制御は、KSHV標的細胞性免疫の回復を可能とすることができる。ARTへの反応が不完全なHIV関連KS患者には、リポソームアントラサイクリン及び/またはパクリタキセルを投与することができる。HIV非感染対象における治療法は細胞傷害剤を含むことができる。
一実施形態において、ここでは、
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のポマリドミドを患者に投与すること
を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
(i)ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び
(ii)治療有効量のポマリドミドを患者に投与すること
を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、ここでは、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、患者はKSHV関連多中心性キャッスルマン病(MCD)またはKSHV炎症性サイトカイン症候群(KICS)をさらに有する。
一実施形態において、カポジ肉腫は進行カポジ肉腫である。
一実施形態において、カポジ肉腫は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。一実施形態において、患者はカポジ肉腫の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はカポジ肉腫の既往治療を受けたことがあり、既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
一実施形態において、ポマリドミドでの治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定することは、患者から生体試料を得ることを含む。
一実施形態において、ポマリドミドでの治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定することは、患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。
一実施形態において、バイオマーカーは主要組織適合性複合体クラスI(MHC−1)である。一実施形態において、対照試料に対して減少したMHC−1のレベルによって、患者が化合物での治療に感受性である可能性が示される。一実施形態において、対照試料はKSHVに感染していない対象からのものである。
一実施形態において、バイオマーカーはp21である。
一実施形態において、バイオマーカーはIRF4またはNF−κBである。
一実施形態において、バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのDNAレベルを測定する。別の実施形態において、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する。
一実施形態において、生体試料は、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である。
一実施形態において、約1mg/日〜約5mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約1、2、3、4、または5mg/日の量でポマリドミドを投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
一実施形態において、本明細書では、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルをKSHVに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
KSHVに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のMHC−1のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
(i)患者から第1生体試料を得ること、
(ii)第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
(iv)患者から第2生体試料を得ること、
(v)第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)第1生体試料中のMHC−1のレベルを第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第1生体試料に対して増加した第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
(i)患者から生体試料を得ること、
(ii)生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(iii)生体試料中のMHC−1のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のMHC−1のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、約1mg〜約5mg/日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、ポマリドミドを1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のポマリドミドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、約2.5mg〜約25mg/日のレナリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、レナリドマイドを1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のレナリドマイドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、約5mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約4mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約3mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約2mg/日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約1mg/日の量でポマリドミドを投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。
一実施形態において、ポマリドミドをカプセルで投与する。一実施形態において、カプセルはポマリドミド、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む。一実施形態において、カプセルは約1mg、2mg、3mg、4mg、または5mgの量の化合物を含む。
一実施形態において、ポマリドミドを錠剤で投与する。
一実施形態において、1サイクルは3〜6週間を含む。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
一実施形態において、約2.5mg/日〜約25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約2.5、5、10、15、または25mg/日の量でレナリドマイドを投与する。
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、28日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを2.5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。添付文書という用語は、FDAまたは米国以外の国の類似の規制機関によって承認された市販の医薬品のパッケージに通例含まれている使用説明書のことをいい、例えば、その医薬品の使用に関する使用法、投与量、投与、禁忌、及び/または警告についての情報を含む。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを10mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを15mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、28日サイクルにおいて21日間連日でレナリドマイドを25mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、第2活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第2活性剤を添付文書に従って投与する。
特定の理論に制限されるものではないが、カポジ肉腫を有する患者へのポマリドミドの投与は、患者における免疫応答性を増強する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における末梢T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるCD4またはCD8 T細胞の数の増加方法を提供する。一実施形態において、CD4またはCD8 T細胞は末梢CD4またはCD8 T細胞である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における活性化T細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、活性化T細胞はCD38+、HLADR+及びDR+/38+の1つ以上で特徴づけられる。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における老化T細胞の数の減少方法を提供する。一実施形態において、老化T細胞の数の減少をCD57+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるセントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、セントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加をRO+27+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるナイーブT細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブT細胞の割合の減少をRO−27+細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における末梢T細胞の数の増加方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるCD4またはCD8 T細胞の数の増加方法を提供する。一実施形態において、CD4またはCD8 T細胞は末梢CD4またはCD8 T細胞である。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における活性化T細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、活性化T細胞はCD38+、HLADR+及びDR+/38+の1つ以上で特徴づけられる。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における老化T細胞の数の減少方法を提供する。一実施形態において、老化T細胞の数の減少をCD57+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるセントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、セントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加をRO+27+細胞の数によって評価する。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるナイーブT細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブT細胞の割合の減少をRO−27+細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である。
一実施形態において、本明細書で提供する方法は治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む。
一実施形態において、追加の活性剤はドキソルビシンである。一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約10mg/m2〜約25mg/m2のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約15mg/m2のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約20mg/m2のドキソルビシンを投与する。
一実施形態において、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを投与する。
一実施形態において、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを静脈内投与し、1日目から14日目まで1日1回化合物を経口投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−1阻害剤である。一実施形態において、PD−1阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、REGN2810、PDR001、AMP−224、及びMEDI0680からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約10mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、または5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、PD−1阻害剤を添付文書に従って投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−L1阻害剤である。一実施形態において、PD−L1阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びBMS−936559からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、PD−L1阻害剤を添付文書に従って投与する。
本明細書ではさらに、ドキソルビシンと組み合わせた本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。本明細書では、ドキソルビシンと組み合わせた本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)である。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて治療有効量の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)を患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて、約1mg〜約5mg/日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、化合物を1つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて、治療有効量のポマリドミド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、21日サイクルにおいて14日間連日で化合物を投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを投与する、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを約1mg〜約5mg/日の量で投与し、続いて、7日間連日で休薬する。一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する。
一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約10mg/m2〜約25mg/m2のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約15mg/m2のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約20mg/m2のドキソルビシンを投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを15mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを3mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、21日サイクルにおいて14日間連日でポマリドミドを5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、かつ、21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−1阻害剤である。一実施形態において、PD−1阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、REGN2810、PDR001、AMP−224、及びMEDI0680からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約10mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。一実施形態において、約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、または5mg/kgの量でPD−1阻害剤を投与する。
一実施形態において、追加の活性剤はPD−L1阻害剤である。一実施形態において、PD−L1阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びBMS−936559からなる群から選択される。
一実施形態において、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。一実施形態において、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量でPD−L1阻害剤を投与する。
7.3併用療法
本明細書で提供する免疫調節化合物と共に、1つ以上の第2活性成分を本明細書で提供する方法及び組成物において用いることができる。特定の第2活性剤は、インビトロまたはインビボの細胞においてコミットした赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激することができる。第2活性剤は、大分子(例えばタンパク質)または小分子(例えば合成無機、有機金属、もしくは有機分子)とすることができる。
本明細書で提供する免疫調節化合物と共に、1つ以上の第2活性成分を本明細書で提供する方法及び組成物において用いることができる。特定の第2活性剤は、インビトロまたはインビボの細胞においてコミットした赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激することができる。第2活性剤は、大分子(例えばタンパク質)または小分子(例えば合成無機、有機金属、もしくは有機分子)とすることができる。
大分子活性剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性剤は、生体分子、例えば自然発生のまたは人工的に作製されたタンパク質などである。特に有用なタンパク質としては、インビトロまたはインビボにおいて造血前駆細胞及び免疫活性生成細胞の生存及び/または増殖を刺激するタンパク質が挙げられる。他のものは、インビトロまたはインビボの細胞においてコミットした赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、インターロイキン、例えばIL−2(組換えIL−II(「rIL2」)及びカナリアポックスIL−2を含む)、IL−10、IL−12、及びIL−18など、インターフェロン、例えばインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−Ia、及びインターフェロンγ−Ibなど、GM−CF及びGM−CSF、ならびにEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供する方法及び組成物において用いることのできる特定のタンパク質としては、米国においてNeupogen(登録商標)(Amgen,Thousand Oaks,CA)の商標名で販売されているフィルグラスチム、米国においてLeukine(登録商標)(Immunex,Seattle,WA)の商標名で販売されているサルグラモスチム、及び米国においてEpogen(登録商標)(Amgen,Thousand Oaks,CA)の商標名で販売されている組換えEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
GM−CSFの組換え及び変異形態は、米国特許第5,391,485号、5,393,870号、及び5,229,496号に記載されているように調製することができ、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。G−CSFの組換え及び変異形態は、米国特許第4,810,643号、4,999,291号、5,528,823号、及び5,580,755号に記載されているように調製することができ、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。
天然、自然発生、及び組換えタンパク質の使用を本明細書で提供する。本開示は、自然発生タンパク質の変異体及び誘導体(例えば修飾形態)をさらに包含するが、こうした変異体及び誘導体は、インビボにおいて、その基となったタンパク質の薬理活性の少なくとも一部を示す。変異体の例としては、そのタンパク質の自然発生形態において対応する残基と異なる1つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。自然発生形態において通常であれば存在する炭水化物部分を欠くタンパク質(例えば非グリコシル化形態)も用語「変異体」に包含される。誘導体の例としては、PEG化誘導体及び融合タンパク質、例えば、対象とするタンパク質またはタンパク質の活性部分にIgG1またはIgG3を融合させることによって形成されるタンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Penichet,M.L.and Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91−101(2001)を参照。
大分子活性剤は抗癌ワクチンの形態で投与され得る。例えば、IL−2、G−CSF、及びGM−CSFなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンを、本明細書で提供する方法、医薬組成物及びキットにおいて用いることができる。例えば、Emens,L.A.,et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77−84(2001)を参照。
一実施形態において、大分子活性剤は、免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を軽減、解消、または予防する。特定の免疫調節化合物及び治療されている疾患または障害に応じて、有害作用としては、眠気及び傾眠、眩暈及び起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症に起因する感染症、HIVウイルス負荷の増加、徐脈、スティーヴンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症、ならびに発作(例えば、大発作痙攣)を挙げることができるが、これらに限定されない。具体的な有害作用は好中球減少症である。
本明細書に開示の経口製剤と組み合わせて用いることのできる抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例としては、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))、G250、エロツズマブ、及びダラツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示の経口製剤は、抗TNF−α抗体を含むか、これと結合させるか、または組み合わせて用いることもできる。
小分子である第2活性剤も免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を緩和するために用いることができる。しかし、いくつかの大分子と同様に、免疫調節化合物と共に(例えば前、後または同時に)投与した場合に相乗効果をもたらすことができると考えられているものが多い。小分子第2活性剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシル酸塩、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ(COX−2阻害剤)、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシル酸塩、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
他の抗癌薬としては、20−エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3、5−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL−TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ダイデムニンB、ダイドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、ジヒドロタキソール、9−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)塩酸塩、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ(例えば、Gleevec(登録商標))、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、4−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン−Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、N−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節因子、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、O6−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブ)、プロテインAベース免疫調節因子、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRe 186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビジノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の第2活性剤としては、アザシチジン、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Iressa(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT−11、インターフェロンα、PEG化インターフェロンα(例えば、PEG INTRON−A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL−2、GM−CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、第2活性剤はドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))である。特定の実施形態において、第2活性剤はリポソーム形態のドキソルビシン、またはPEG化リポソーム形態のドキソルビシン(Doxil(登録商標))である。一実施形態において、第2活性剤はデキサメタゾン(Decadron(登録商標))である。一実施形態において、第2活性剤はニボルマブ(Opdivo(登録商標))である。一実施形態において、第2活性剤はペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))である。一実施形態において、第2活性剤はピディリズマブである。一実施形態において、第2活性剤はデュルバルマブである。一実施形態において、第2活性剤はアベルマブである。一実施形態において、第2活性剤はアテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標))である。
患者への免疫調節化合物及び第2活性剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、活性剤自身(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療されている疾患に依存することになる。免疫調節化合物の好ましい投与経路は経口である。本明細書で提供する第2活性剤または成分の好ましい投与経路は当業者にとって公知である。例えば、Physicians’ Desk Reference,1755−1760(56th ed.,2002)を参照。
第2活性剤は、約1〜約1500mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、または約50〜約200mgの量で、1日1回または2回、経口、静脈内または皮下投与することができる。他の実施形態において、約0.1mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約30mg/kg、約0.5〜約15mg/kg、約1〜約50mg/kg、約1〜約30mg/kg、約1〜約20mg/kg、約1〜約10mg/kgまたは約5〜約30mg/kgの量で第2活性剤を静脈内投与することができる。一実施形態において、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、または50mg/kgの量で第2活性剤を静脈内投与する。第2活性剤の具体的な量は、用いられる具体的な薬剤、治療または管理されている疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、ならびに本明細書で提供する免疫調節化合物及び患者に同時に投与される任意選択の追加の活性剤の量(複数可)に依存することになる。
本明細書では、患者(例えばヒト)に免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することのできる薬物または薬剤の投与量の増加方法を提供する。この方法によって恩恵を受けることのできる患者は、KSを治療するための抗癌薬に関連する有害作用を被る可能性のある患者である。免疫調節化合物の投与は、さもなければ抗癌薬の量を制限するほど重症な有害作用を緩和または軽減する。
一実施形態において、患者への抗癌薬の投与に関連する有害作用の発生の前、その最中、または後に、約0.1〜約150mg、好ましくは約1〜約50mg、より好ましくは約2〜約25mgの量で、免疫調節化合物を毎日経口投与することができる。特定の実施形態において、抗癌薬に関連する有害作用、例えば限定はしないが好中球減少症または血小板減少症などを回避するために、本明細書で提供する免疫調節化合物をヘパリン、アスピリン、クマジン、またはG−CSFなどの特定の薬剤とさらに組み合わせて投与する。
一実施形態において、限定はしないが抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、及びステロイドをはじめとする追加の活性成分と組み合わせて免疫調節化合物をKS患者に投与することができる。
別の実施形態において、KSの治療または管理方法は、限定はしないが手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、またはKSを治療もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物ベース療法をはじめとする従来療法と併せて(例えば、その前、その間、またはその後に)、免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。免疫調節化合物及び従来療法の併用は、ある特定の患者において予想外に効果的な独特の治療レジメンをもたらし得る。理論によって制限されるものではないが、免疫調節化合物は、従来療法と同時に与えられた場合に相加または相乗効果をもたらし得ると考えられる。
本明細書の他所で説明したような、限定はしないが手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法をはじめとする従来療法に関連する有害なまたは望ましくない作用の軽減、治療及び/または予防方法。従来療法に関連する有害作用の発生の前、その最中、または後に、1つ以上の免疫調節化合物及び任意により第2活性成分を患者に投与することができる。
一実施形態において、従来療法の使用の前、その最中、または後に、約0.1〜約150mg、好ましくは約1〜約50mg、より好ましくは約2〜約25mgの量で免疫調節化合物を毎日経口投与することができる。
7.4移植療法との併用
一実施形態では、移植療法と併せて免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、KSの治療または管理方法である。
一実施形態では、移植療法と併せて免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、KSの治療または管理方法である。
当業者であれば認識しているように、KSの治療は疾患のステージ及び機序に基づいていることが多い。例えば、KSのある特定のステージにおいて不可避な白血病性形質転換が発生するとき、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要であり得る。免疫調節化合物及び移植療法の併用は独特かつ予想外の相乗作用をもたらす。特に、免疫調節化合物は、KS患者において移植療法と同時に与えられた場合に、相加または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を示す。
一実施形態において、KSの治療または管理方法は、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植の前、その間、またはその後に、患者(例えばヒト)に免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。本明細書で提供する方法における使用に適した幹細胞の例は、R.Haririらによる米国特許第7,498,171号に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
この方法の一実施形態において、自家末梢血前駆細胞の移植の前、その間、またはその後に、免疫調節化合物を投与する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミド、レナリドマイド、またはサリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。
7.5サイクリング療法
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する免疫調節化合物を周期的にKS患者に投与する。サイクリング療法は、ある期間の活性剤の投与とそれに続くある期間の休薬、及びこの一連の投与を繰り返すことを伴う。サイクリング療法は、治療法の1つ以上への耐性の発生を軽減する、治療法の1つの副作用を回避もしくは軽減する、及び/または治療の効果を向上させることができる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する免疫調節化合物を周期的にKS患者に投与する。サイクリング療法は、ある期間の活性剤の投与とそれに続くある期間の休薬、及びこの一連の投与を繰り返すことを伴う。サイクリング療法は、治療法の1つ以上への耐性の発生を軽減する、治療法の1つの副作用を回避もしくは軽減する、及び/または治療の効果を向上させることができる。
したがって、本明細書で提供する1つの具体的な実施形態において、免疫調節化合物を4〜6週間サイクルにおいて毎日単回でまたは分割して投与し、約1週間または2週間の休薬期間を伴う。一実施形態ではさらに投与サイクルの頻度、数、及び長さを増加させる。本明細書で提供する別の具体的な実施形態は、本明細書で提供する免疫調節化合物の、単独で投与する場合に典型的であるよりも多くのサイクルの間の投与を包含する。本明細書で提供するさらに別の具体的な実施形態において、本明細書で提供する免疫調節化合物は、第2活性成分は投与されていない患者においては一般に用量制限毒性を引き起こすほどのより多くの数のサイクルの間投与される。
一実施形態において、本明細書に記載の免疫調節化合物を約0.1〜約150mg/日の投与量で3または4週間毎日連続で投与し、その後、1または2週間中断する。特定の実施形態では、4または6週間サイクルにおいて約2.5、5、7.5、10、15、20または25mg/日の量で、好ましくは約10mg/日または25mg/日の量でレナリドマイドを3〜4週間投与し、その後、1週間または2週間休薬する。別の特定の実施形態では、4または6週間サイクルにおいて約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mg/日の量で、好ましくは約1、2、3、4、または5mg/日の量でポマリドミドを3〜4週間投与し、その後、1週間または2週間休薬する。別の特定の実施形態では、3週間サイクルにおいて約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mg/日の量で、好ましくは約1、2、3、4、または5mg/日の量でポマリドミドを2週間投与し、その後、1週間休薬する。
本明細書で提供する一実施形態において、免疫調節化合物及び第2活性成分を経口投与するが、4〜6週間のサイクル中で第2活性成分の30〜60分前に本明細書で提供する免疫調節化合物の投与を行う。本明細書で提供する別の実施形態において、免疫調節化合物及び第2活性成分の組合せをサイクルごとに約90分かけて静脈内点滴によって投与する。特定の実施形態において、1サイクルは、3〜4週間毎日約2.5〜約25mg/日のレナリドマイド及び約10〜約25mg/m2/日の第2活性成分の投与ならびにその後の1または2週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、1サイクルは、2〜3週間毎日約2.5〜約25mg/日のレナリドマイド及び約10〜約25mg/m2/日の第2活性成分の投与ならびにその後の1または2週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、1サイクルは、21日サイクルにおける14日間連日の約2.5〜約25mg/日のレナリドマイドの投与とこれに続く7日間連日の休薬、及び21日サイクルの1日目に1回の約10〜約25mg/m2/日のドキソルビシンを含む。特定の実施形態において、1サイクルは、3〜4週間毎日約1〜約10mg/日のポマリドミド及び約10〜約25mg/m2/日の第2活性成分の投与ならびにその後の1または2週間の休薬を含む。
別の具体的な実施形態において、1サイクルは、2〜3週間毎日約1〜約10mg/日のポマリドミド及び約10〜約25mg/m2/日の第2活性成分の投与ならびにその後の1または2週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、1サイクルは、21日サイクルにおける14日間連日の約1〜約10mg/日のポマリドミドの投与とこれに続く7日間連日の休薬、及び21日サイクルの1日目に1回の約10〜約25mg/m2/日のドキソルビシンを含む。典型的には、患者に併用治療を施すサイクルの数は約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、さらにより典型的には約4〜約8サイクルになるであろう。
7.6医薬組成物及び剤形
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は1つ以上の添加物をさらに含むことができる。
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は1つ以上の添加物をさらに含むことができる。
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は1つ以上の第2活性成分も含むことができる。したがって、本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示の活性成分(例えば免疫調節化合物)を含む。任意選択の第2、または追加の、活性成分の例は本明細書で開示している(例えば、5.2節を参照)。
本明細書で提供する単一単位剤形は、患者への経口、粘膜投与(例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、もしくは経直腸)、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内もしくは動脈内)、局所(例えば点眼薬もしくは他の眼科用薬剤)、経皮(transdermal)または経皮(transcutaneous)投与に適している。剤形の例としては、錠剤、カプレット、カプセル、例えば軟弾性ゼラチンカプセルなど、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、座薬、粉末、エアゾール(例えば点鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁液(例えば水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、または油中水型エマルション)、溶液、及びエリキシルをはじめとする患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形、患者への非経口投与に適した液体剤形、局所投与に適した点眼薬または他の眼科用薬剤、ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形とすることのできる滅菌固体(例えば結晶性または非晶質固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供する組成物、形状、剤形の種類は一般にその用途に応じて異なることとなる。例えば、疾患の急性期治療に用いられる剤形は、含まれる活性成分の1つ以上を同じ疾患の慢性期治療に用いられる剤形よりも大きな量で含有し得る。同様に、非経口剤形は、含まれる活性成分の1つ以上を同じ疾患の治療に用いられる経口剤形よりも小さな量で含有し得る。これらの及び他の具体的な剤形ごとの異なり方は当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)を参照。
典型的な医薬組成物及び剤形は1つ以上の添加物を含む。好適な添加物は薬学の当業者にとって公知であり、好適な添加物の非限定例を本明細書で提供する。特定の添加物が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているかどうかは、限定はしないが、剤形が患者に投与される方法をはじめとする、当該技術分野において公知の様々な要因に依存する。例えば、経口剤形、例えば錠剤などは、非経口剤形における使用には適さない添加物を含有し得る。特定の添加物の適合性は剤形中の具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解が、いくつかの添加物、例えばラクトースなどによって、または水にさらされた場合に加速され得る。一級または二級アミンを含む活性成分は特にそのような分解の加速を受けやすい。したがって、医薬組成物及び剤形はラクトース単糖または二糖をたとえあるとしてもほとんど含有しない。本明細書で用いる場合、用語「ラクトース不含」は、たとえあるとしても存在するラクトースの量が活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
本明細書で提供するラクトース不含組成物は、当該技術分野において公知な、例えば、U.S.Pharmacopeia(USP)25−NF20(2002)に記載されている添加物を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/増量剤、及び滑沢剤を医薬品として適合性があり、かつ、医薬品として許容可能な量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本明細書では活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形もさらに提供する。例えば、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性などの特性を判定するために長期保存をシミュレートする手段として、水の添加(例えば5%)が薬学分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379−80を参照。実際に、水及び熱はいくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、製剤の製造、ハンドリング、包装、保管、輸送、及び使用の間には水分及び/または湿気が一般的に発生するので、製剤への水の影響は非常に重要となり得る。
本明細書で提供する無水医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/または保管の間に水分及び/または湿気に実質的にさらされることが予想される場合、ラクトース及び一級または二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、気密封止ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書ではさらに、活性成分が分解する速度を低減する1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供する。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と呼び、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸など、pHバッファー、または塩バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。
添加物の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定はしないが患者に投与される経路などの要因に応じて異なり得る。しかし、本明細書で提供する典型的な剤形は、約0.10〜約150mgの量で免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約0.1、1、2、2.5、3、4、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150または200mgの量で免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態において、好ましい剤形は、約2.5、5、7.5、10、15、20、25または50mgの量で3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドマイド)を含む。別の具体的な実施形態において、好ましい剤形は、1、2、3、4または5mgの量で4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)を含む。
7.7経口剤形
経口投与に適した本明細書で提供する医薬組成物は、個々の剤形、例えば限定はしないが錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例えば味付きシロップ)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に公知の製薬方法によって調製され得る。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)を参照。
経口投与に適した本明細書で提供する医薬組成物は、個々の剤形、例えば限定はしないが錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例えば味付きシロップ)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に公知の製薬方法によって調製され得る。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)を参照。
本明細書で提供する典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従って、少なくとも1つの添加物とのよく混和した混合物中で活性成分を合一することによって調製する。添加物は、投与に望ましい調製の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール剤形における使用に適した添加物としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット)における使用に適した添加物の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も都合の良い経口単位剤形の代表であり、この場合、固体添加物が用いられる。所望であれば、錠剤は水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は任意の製薬方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細固体担体、またはこれらの両方と均質かつ密接に混合させ、その後、必要であれば製品を所望の体裁に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は圧縮または鋳造によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を任意により添加物と混合して圧縮することによって調製することができる。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械中で鋳造することによって製造することができる。
本明細書で提供する経口剤形に用いることのできる添加物の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴムなど、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば2208番、2906番、2910番)、微結晶セルロース、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
微結晶セルロースの好適な形態としては、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105として販売されている材料(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PAから入手可能)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC−581として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水または低水分添加物または添加剤としては、AVICEL−PH−103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
本明細書に開示の医薬組成物及び剤形における使用に適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供する医薬組成物中の結合剤または増量剤は典型的に、医薬組成物または剤形の約50〜約99重量%で存在する。
水性環境にさらされると崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤を本明細書で提供する組成物に用いる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保管中に崩壊し得る一方で、過少に含有するものは所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過剰でも過少でもない十分な量の崩壊剤が、本明細書で提供する固体経口剤形を形成するために用いられるべきである。用いられる崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、当業者にとって容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形に用いることのできる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形に用いることのできる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(例えばピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、エチルオレエート、エチルラウレート(laureate)、寒天、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(Baltimore,MDのW.R.Grace Co.によって製造されているAEROSIL200)、合成シリカの凝固エアゾール(Plano,TXのDegussa Co.によって販売されている)、CAB−O−SIL(Boston,MAのCabot Co.によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。たとえ使用するとしても、滑沢剤は典型的に、混入される医薬組成物または剤形の約1重量%未満の量で用いられる。
本明細書で提供する固体経口剤形は、本明細書に記載の免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。特定の実施形態において、固体経口剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。
7.8キット
本明細書で提供する方法を実施するためのキット及び組成物も企図する。ある特定の実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の有効性を判定するのに有用なキットを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では骨髄異形成症候群の治療における化合物の有効性を評価するのに有用なキットを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の影響を判定するのに有用なキットを提供する。キットは、固体支持体、及び生体試料中の少なくとも1つのバイオマーカーの遺伝子、タンパク質、または糖タンパク質発現を検出するための手段を含む。そのようなキットは、例えばディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーを用い得る。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、またはスライドとすることができる。生体試料は、例えば、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、または皮膚試料とすることができる。
本明細書で提供する方法を実施するためのキット及び組成物も企図する。ある特定の実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の有効性を判定するのに有用なキットを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では骨髄異形成症候群の治療における化合物の有効性を評価するのに有用なキットを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の影響を判定するのに有用なキットを提供する。キットは、固体支持体、及び生体試料中の少なくとも1つのバイオマーカーの遺伝子、タンパク質、または糖タンパク質発現を検出するための手段を含む。そのようなキットは、例えばディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーを用い得る。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、またはスライドとすることができる。生体試料は、例えば、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、または皮膚試料とすることができる。
一実施形態において、本明細書で提供するキットは、本明細書で提供する免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。キットは、限定はしないが本明細書で開示したものをはじめとする追加の活性剤をさらに含み得る。
例えば、1つ以上の試薬、例えば、限定はしないが核酸プライマー、固体支持体などに関する上記の実施形態の任意の組合せも、本明細書で提供する様々な方法及び/またはキットのいずれとも関連して企図されることに留意されたい。
8.実施例
本明細書で提供したある特定の実施形態を以下の非限定的実施例によって例証する。
本明細書で提供したある特定の実施形態を以下の非限定的実施例によって例証する。
8.1 HIVを有する及び有しない患者におけるカポジ肉腫のためのポマリドミド
HIVを有する及び有しないカポジ肉腫患者におけるポマリドミドの効果を調査するために臨床研究を行った。
HIVを有する及び有しないカポジ肉腫患者におけるポマリドミドの効果を調査するために臨床研究を行った。
登録:年齢中央値52歳(範囲32〜74)の22人の患者(HIV陽性15人及びHIV陰性7人)を調べた。すべてのHIV患者は抗レトロウイルス療法(ART)を中央値48か月間(7〜227)受けており、HIV VL<50コピー/mL(全員)、及びCD4数378細胞/μl(135〜752)であった。表1に患者特性をまとめる。対象は中央値7サイクルのポマリドミド(範囲2〜12)を受けた。全員が反応について評価可能であった。
方法:患者は28日サイクルの21日間経口で5mg/日のポマリドミドを受けた。血栓予防としてアスピリンを毎日81mg投与した。リンパ球数、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV/HHV8)ウイルス負荷(VL)及びHIV VLについては4週間ごとに、またT細胞サブセット及び活性化については8週間ごとに末梢血単核細胞(PBMC)の免疫表現型検査によって評価を行った。PBMC中のKSHV VL及び血漿中のHIV VLは定量PCRによってアッセイし、HIV VLには超高感度シングルコピーアッセイを用いた。ウィルコクソン符号順位検定を用い、所与の多重比較でP<0.005を有意と考えてベースラインからの変化を評価した。HIV感染及び非感染群の間の変化の差はウィルコクソン順位和検定を用いて評価した。患者の治療の中央値期間は7サイクル(範囲2〜12)であった。
安全性及び忍容性:28日サイクルの21日間5mg/日の投与では用量制限事象は観察されなかった。有害事象は概して軽度、自己制限的、または治療後に可逆的であった。予定外入院、発熱性好中球減少症、及び血栓塞栓イベントは観察されなかった。1人の対象は有害作用のために治療を中止した(既往の不安症の悪化)。
29日目に次のサイクルを開始した。ある特定の場合において、ANC≧1000細胞/mm3、ヘモグロビン≧10g/dL、血小板≧50,000細胞/mm3のときにサイクルを開始し、そうでなければ、これらの閾値が満たされるまで一時中止した。ANC<500細胞/mm3、血小板<25,000mm3、または重度の感染症ではポマリドミドを一時中止した。HIV感染患者はベースラインARTを調整せずに継続した。Pneumocystis jiroveciをはじめとする日和見感染症の予防を現在のガイドラインに従って施した。最大12か月間ポマリドミドを継続し、完全奏効、許容不可能な有害事象、ノンアドヒアランス、または患者の意向で早期に停止した。
カポジ肉腫反応:KS反応をサイクルごとに評価し、修正したACTG基準を用いて完全(CR)、部分(PR)、安定疾患(SD)、または進行性疾患(PD)に分類した。反応を評価可能とするために、患者は少なくとも2サイクルの治療を完了した。評価は、病変数、5つの指標病変の直径の積和の測定、結節性の評価、及び腫瘍関連浮腫が存在した場合には四肢周囲径の測定を含んでいた。病変の数及び/またはマーカー病変の直径の積和及び/または病変の結節性が少なくとも50%減少し、それ以前に病変がなかった領域に新たな病変がなく、PDの基準にも該当しないものをPRとみなした。生検で確認した、すべての病変及び腫瘍関連現象の臨床的回復をCRとみなした。CR及びPRは両方とも4週間持続しなければならないものとした。各患者について最良の反応を評価した。
完全及び部分奏効はKSについての修正したAIDS臨床試験グループ基準による客観的腫瘍反応である。完全奏効は病理学的確認も必要とする。結果を表2にまとめる。個々の反応を図1A(結節性病変の数の最大変化)及び図1B(病変の総数の最大変化)に示す。治療中の生活の質の低下は患者から報告されなかった。外観についての満足感の改善が患者から報告された。結果は、反応が全体的に早く、自己報告によるアウトカムの改善に関係しており、進行した既往治療の多いKSにおいてさえも見られたことを示す。これには、以前には標準的な細胞傷害性療法に対して難治性であった患者、及び以前には他の免疫調節薬(例えばサリドマイド、レナリドマイド、または両方)を受けていた患者における客観的反応が含まれる。
ポマリドミドを受けた患者は腫瘍関連浮腫の減少も示し、浮腫を有する17人の対象のうち10人(59%)が改善の証拠を有していた。8人において、四肢周囲径の測定で治療による少なくとも2cmの減少が示された。別の2人の対象は実質的な主観的改善を報告しており、1人は足の痛みが減少し、1人はつま先が覆われた靴を再び履くことができた。
ベースラインでは、FAHIによるHRQLはHIVを有する男性における最近の報告と同等であった一方で、対象は一般にKS関連浮腫(63.6%)、外観の不満(54.6%)及び作業または活動に支障を来すKS関連痛(40.9%)を報告した。FAHIによるHRQLは治療の間に減少することなく、完了後で安定していた(すべてp>0.05)。3か月の時点でのアンケート調査(治療中)において外観についての満足感に改善の傾向があり(p=0.07)、治療終了時アンケート調査では有意に増加し(p=0.03)、ほとんど満足感がないと報告した対象の数は12(54.6%)から5(26.3%)に減少した。他のパラメータは有意に変化しなかった。
薬物動態調査:高速液体クロマトグラフィーを用いて蛍光検出により1ng/mLの定量下限(LLOQ)でポマリドミドの血漿濃度をアッセイした。ノンコンパートメント解析を用いて血漿薬物動態パラメータを計算した(Pharsight Corp,Mountain View,CA)。最大血漿濃度(CMAX)及びCMAXまでの時間(TMAX)を実測値として記録し、対数線形台形法を用いて血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)を計算した。1サイクル目の1日目(C1D1)については、無限大に外挿したAUC(AUCINF)を用いたが、ただし、外挿したパーセントが25%を超えた場合を除き、その場合には、AUCLAST(最後の定量可能時点まで)を用いた。C1D15の定常状態曝露はAUCLASTを用いて計算した。
薬物動態調査は1サイクル目の1日目及び15日目の投与前に実施した。すべての解析した投与量にわたって、TMAX=2.71±1.73時間、T1/2=7.10±2.48時間、及びCMAX=61.21±29.30ng/mLであった。1日目から15日目まで蓄積の証拠は観察されなかった。HIV状態による薬物動態の有意差は観察されなかった。ARTレジメンによる薬物動態の有意差は観察されなかった。HIV感染対象を非感染対象と比較すると、CMAXについては、C1D1でp=0.45、C1D15でp=0.80、ベースラインからの変化を比較するとp=0.91であり、AUCLASTについては、C1D1でp=0.63、C1D15でp=0.97、ベースラインからの変化を比較するとp=0.91であった。
実験室アッセイ:BlueOceanプラットフォーム(Beckman Coulter,Carlsbad,CA)を用いた蛍光活性化細胞ソーティングによって、リンパ球サブセットを評価した。感度が血漿体積当たり1ウイルスコピーの超高感度アッセイを用いて血漿HIV−1 mRNAを評価した。簡潔に述べると、以前に報告したアッセイの修正したものを用いて、1つはgagの開始コドンにまたがり、1つはgagコーディング領域中にあり、1つは内部標準である3つのプライマーでトリプレックスPCRを用いた。試料を6mLの血漿アリコートから試験し、試料ごとに12の複製があった。末梢血単核細胞(PBMC)中のKSHV VLを定量リアルタイムPCRによって評価した。
統計的考察:この調査ではKSを有する対象におけるポマリドミドの安全性、忍容性及び薬物動態を確認した。第II相部分のために、21/28日5mgのポマリドミドで治療した患者について全反応率(ORR(CR及びPRを含む))を求めた。HIV感染及び非感染コホートを別々に及び合わせて評価した。さらなる進展に許容不可能なORRを10%と定義し、望ましい(目標)ORRを40%と定義した。最大10人のHIV陰性患者を登録し、この10人の患者のうち3人以上の反応を得ることを目標としたが、これが起きる可能性は、実際のORRが40%であれば83.3%であり、実際のORRが10%であれば起きる可能性は7.0%であった。最大15人のHIV陽性患者を登録し、この15人の患者のうち4人以上の反応を得ることを目標としたが、これが起きる可能性は、実際のORRが40%であれば90.9%であり、実際のORRが10%であれば起きる可能性は5.6%であった。無進行生存期間(PFS)をポマリドミド療法の1日目から治療法の変更を必要とする進行までの時間と定義し、カプランマイヤー法を用いて推定した。
免疫学的及びウイルス学的パラメータの変化をウィルコクソン符号順位検定によって評価した。正確なウィルコクソン順位和検定を用いて各時点での薬物動態パラメータ及びベースラインからの差を比較した。すべてのp値は両側によるものであり、多重比較に調整することなく報告する。FAHIについての混合モデル反復測定分析及びKSに特有の質問についての周辺等質性検定を用いてHRQLを解析した。
免疫学的相関:治療の4週目及び8週目にCD4及びCD8数の有意な増加が観察され、CD19 B細胞は減少し、NK細胞またはHIV VLは変化しなかった。4週目にKSHV VLの一時的な増加が見られたが、8週目には持続されなかった。免疫学的結果を表3にまとめる。
さらに、8週目には、CD4及びCD8 T細胞の両方とも活性化(CD38+、HLADR+及びDR+/38+)の有意な増加ならびに老化(CD57+)の減少を示した。両方ともセントラルメモリー(CM)の増加へ向かい、かつ、ナイーブ(N)及びエフェクター(E)表現型から離れる有意なシフトも示し、エフェクターメモリー(EM)細胞の変化はなかった。NK細胞に有意な変化はなく、CD19+ B細胞には可逆的な減少があった。超高感度シングルコピーアッセイによる血漿HIV VLに有意な変化はなかった。4週目のKSHV VLに有意な増加があり(p=0.05)、検出不可能から検出可能となった8人(35%)を含む10人の対象(45%)がKSHV VLの増加を示した。これは次の時点では解消された。CD4またはCD8細胞のいずれにおけるKi67またはPD−1発現にも有意な変化はなかった。細胞数及び表現型を含むいかなるパラメータへの観察された影響にもHIV感染及び非感染患者群の間で有意差はなかった。結果を表4にまとめる。
ポマリドミドは、HIV感染及び非感染対象の両方において、CD4及びCD8 T細胞の数ならびに活性化及びセントラルメモリー細胞の割合の有意な増加を誘発し、老化を減少させた。さらに、ポマリドミドの投与は、セントラルメモリーT細胞(RO+27+)へ向かい、かつ、ナイーブT細胞(RO−27+)から離れるシフトを誘発した。KSHV VLにおける一時的な早期の上昇は、潜伏感染の再活性化を反映しており、KSHV感染細胞の免疫死滅を強化した可能性がある。このことは、観察された活性の1つの潜在的な機序としてのT細胞調節の役割を裏付けている。この調査の結果は、HIV及び他の免疫不全を有する患者における免疫応答性を増強するために免疫調節薬を利用できる可能性を示唆している。
有害作用:ポマリドミドは忍容性が良好であり、両コホートにおけるAEは先行研究と一致した。一般的な有害事象は好中球減少症、便秘、輸血を必要としない貧血、疲労、及び発疹であった。これらは概して軽度及び自己制限的であったか、または治療の中止後に解消された。予定外入院、発熱性好中球減少症の発現、及び血栓塞栓イベントはなかった。
この調査は、28日のうち21日間にわたる5mgの投与量の免疫調節剤ポマリドミドが、HIV状態にかかわらず症候性KSを有する対象において忍容可能かつ活性であると思われることを示している。全反応率は73%であり、すべてのHIV非感染対象が反応したことは特筆すべきである。
KS反応率は患者の免疫状態及び病変の大きさに影響され、ART開始によって混同され得る。この調査における反応の推定は、進行した治療歴のある疾患を有する対象を大多数とすることによって補強されている。同じく重要なことに、ARTのあらゆる治療効果を2つの点で制御したが、第1には、そのような効果が見られる可能性のないHIV非感染対象を含めることにより、第2には、直近にARTを開始したHIV感染対象を除外することによってである。実際に、HIV感染対象の間のART期間中央値は4年であり、ARTに対する最大KS反応の一般的な推定期間を大きく超えていた。
アスピリン血栓予防を伴うポマリドミドは忍容性が良好であり、治療の間、AEは最小限であり、自己報告によるHRQLの低下はなかった。この調査はHIV感染患者におけるポマリドミドの使用のための最初の教示も表しており、この集団において発症し得る血液悪性腫瘍における活性を考えると重要な考察である。薬物動態調査では、HIV感染対象におけるポマリドミド吸収または排泄に差が見られず、また、テノホビルを受けている対象の間でさえ蓄積の証拠が見られなかった。HIV感染対象において過剰なまたは特異体質性のAEはなかった。このことは、HIVを有する人々における標準的な投与量でのポマリドミドの使用を支持している。
この調査は、ポマリドミドがKSの人々の重要な未対処の臨床的要求に対処することができるという形成的証拠を提供する。資源の豊富な地域では、HIV非感染患者において、実質的な蓄積投与量のアントラサイクリンを受けている患者において、及び細胞傷害性化学療法の回避が有益となるであろう、それほど広範囲には及ばないが症候性の疾患を有する患者において、ポマリドミドは特に有用であり得る。資源が限られた地域では、効果的かつ忍容可能な経口剤への緊急の要求が存在しており、適切な安全措置及び監視の下で、ポマリドミドはこれに対処し得る。
8.2進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミド
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
登録適格性基準:生検で立証された(laboratory of pathology,CCRにおいて確認された)カポジ肉腫(KS)を有する患者。患者は以下のI群またはII群のいずれかの適格性基準を満足することができる。
I群:全身療法を必要とするKS(既往治療不要)。これには、(i)T1 KSまたは局所症状または心理的苦痛のために生活の質に影響を与えるKS、(ii)ポマリドミドに対する反応が不十分なKS患者(4か月後で進行性疾患または安定疾患のいずれか)、及び(iii)リポソームドキソルビシンに対する反応が不十分なKS患者(6サイクル後で進行性疾患または安定疾患のいずれか)が含まれる。I群はII群に適格な患者を除外する。進行性疾患を有する患者の場合を除いて、3週間の治療をしないウォッシュアウト期間を必要とする。
II群:以下の高リスク群のうちの1つにおけるKS(既往治療不要):(i)併発KSHV関連多中心性キャッスルマン病(MCD)、または(ii)KS免疫再構築症候群(KS IRIS)の臨床基準も満たすものを含む、KSHV炎症性サイトカイン症候群(KICS)。
患者はHIV陽性または陰性とすることができる。すべてのHIV陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)を積極的に遵守しなければならない。I群のHIV陽性患者は安定疾患で1か月HAARTを受けているものであり、進行性疾患については最低限の期間制限はない。II群のHIV陽性患者については、以前のHAARTに対して最低限の期間制限はなく、患者はHAART未経験であってもよい。
研究デザイン:患者は、21日サイクルの1〜14日目に連続して1日1回、下表5に記載の投与量レベルでポマリドミドを受け、併せて、21日サイクルの1日目に下表5に記載の投与量レベルでリポソームドキソルビシンを受ける。リポソームドキソルビシンの終了後24時間の時点でペグフィルグラスチムを与える。
投与量漸増デザイン:2つの患者群(I群及びII群)のそれぞれに3人の患者を登録することから研究を開始し、それぞれは投与量レベル1から薬物併用を受ける。
いずれかのコホートにおいて最初の3人の患者のうち1人に用量制限毒性(DLT)が見られた場合、そのコホートはその投与量レベルで追加の3人の患者にまで拡張する。ある群において特定の投与量で0/3または1/6DLTとなった場合、その群における投与を次の投与量レベルに増加させる。2人以上でDLTが生じた場合(患者3人または6人のコホートにおいて)、各コホートに対する投与量漸増を停止する。投与量漸増がDL3に進んだ場合、6人の患者をこの投与量で治療する(その時点以前で2人にDLTが生じた場合を除く)。いずれかのコホートにおいて投与量レベル1で2人以上にDLTが生じた場合、そのコホートの投与量はDL−1に減少させる。
MTDは、6人の対象のうちDLTを経験したのが2人未満である併用の最高投与量である。MTDはI群及びII群で異なり得るので独立して決定する。DL−1で6人の患者のうち2人以上でDLTが見られた場合、さらなる投与量減少を考慮する。
用量制限毒性には、少なくともポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性があり、かつ、HIV、その治療またはKSHV関連悪性腫瘍の発現が原因である可能性がないあらゆるグレード4毒性(CTACE v4.0)、及びある特定の有害作用を除いた、ポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性がある、その可能性が高い、それが確実であるあらゆるグレード3有害事象(CTCAE v4.0)が含まれる。
8.3免疫調節薬は原発性滲出性リンパ腫細胞増殖を阻害する
原発性滲出性リンパ腫(PEL)細胞増殖の阻害において免疫調節薬を利用できる可能性、及び免疫調節へのその影響を調査するために研究を行った。
原発性滲出性リンパ腫(PEL)細胞増殖の阻害において免疫調節薬を利用できる可能性、及び免疫調節へのその影響を調査するために研究を行った。
方法:BCBL−1、BC−3、及びJSC−1 PEL細胞株、ならびに非感染バーキットリンパ腫株(CA−46)を3つの免疫調節薬(サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミド)で処理し、細胞生存率、NF−κB及びIRF4レベルへの影響を調査した。さらに、酪酸での溶解活性化の前に免疫調節薬で細胞を前処理した後、溶解活性化中のMHC−1のKSHV下方調節への免疫調節薬の影響をFACS分析によって調査した。
細胞生存率:96ウェルプレート中に30,000〜60,000細胞/ウェルの密度で細胞を3部播種した。細胞株は異なるプレート上で別々に維持した。指定の処理の後の細胞生存率をトリパンブルーによって、またはCellTiter−Glo試薬を添加して血清補添培地で培養した細胞中の全ATPを測定することによってアッセイした。後者では、ルミノメーターを用いて細胞の数に相関がある対応する発光値を測定した。生細胞のパーセンテージの値は対照に対して正規化した。
細胞培養:エプスタイン−バーウイルス(EBV)及びHHV−8に二重感染したPEL株JSC−1(John Hopkins University,Baltimore,MD)、ならびにKSHVのみを含有するBC−3(ATCC,Rockville,MD)及びBCBL−1(National Institute of Health AIDS Research and Reagent Program,Rockville,MD)、ならびに非感染癌性B細胞株CA−46を、15%胎児ウシ血清(FBS)(Thermo Scientific,Rockford,IL)及びPen/Strepグルタミンを補添したRPMI 1640培地(Invitrogen,Carlsbad,CA)中で37℃、5%CO2にて成長させた。
ウエスタンブロッティング:インキュベーション期間の最後に、細胞を溶解させ、NE−PER核抽出キット(Pierce)を用いて核/細胞質抽出物を調製した。試料にSDS−PAGE(4〜12%NuPAGE Tris−Bis)(Invitrogen)を行い、ニトロセルロースに移した。1X TBST(10mM Tris−Hcl、pH80、150mM NaCl、及び0.05%Tween20)中5%w/v脱脂粉乳で一晩4℃にて膜をブロッキングした。指定の抗体、例えば抗IRF−7(Santa Cruz)、抗IRF−4(Cell Signaling)、抗p21(Cell Signaling)、抗NF−κB p65(Cell Signaling)、抗NF−κBホスホ−p65(Cell Signaling)、IFN−γRa(Cell Signaling)、または抗CRBN(Sigma−Aldrich)などと共にブロットをインキュベートし、アルカリホスファターゼに結合した適切な二次抗体(Promega)にさらした。バンドをWestern Blue安定化基質(Promega)で可視化した。膜をスキャンして画像を記載のように処理した。
フローサイトメトリー分析及び抗体:MHC−I発現のフローサイトメトリー分析のために、400,000細胞/mlで細胞をプレートに播種し、表示した免疫調節剤で前処理した。24時間後、細胞を表示した量の酪酸で処理して溶解活性化及びMHC−Iの下方調節を誘発させた。さらに24時間後、細胞をFACSで分析し、抽出物を表示したように調製した。フローサイトメトリー分析のために、試料当たり1×105の細胞を表示した結合モノクローナル抗体と共に30分間4℃でインキュベートした。PBSで2回洗浄した後、PBS中に細胞を再懸濁し、FACSCaliburでフローサイトメトリー分析を実施した。抗HLA MHCクラスIに対するFITC結合抗体(Sigma−Aldrich)及び抗DR MHCクラスIIに対するPE結合抗体(BioLegend)をフローサイトメトリーのために用いた。
結果:
異なる細胞株における細胞生存率への免疫調節薬の影響を図2A(BC−3)、図2B(BCBL−1)、図2C(JSC−1)、図2D(BC−1)、及び図2E(CA−46)に図示する。結果は、KSHV陰性B細胞株CA−46が、KSHV感染PEL株と比較して免疫調節薬に対して非感受性であったことを示し、免疫調節薬がPEL増殖を特異的に阻害することを示唆している。3つの試験した化合物の中では、ポマリドミドがKSHV感染細胞の死滅において最も効果的なものであった。
免疫調節薬での細胞の処理はIRF4及びNF−κBの下方調節につながった:原発性滲出性リンパ腫において、KSHV vFLIPタンパク質はIRF4及びNF−κBを上方調節して細胞増殖を促進する。図3A〜3C。表示した濃度のサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドで細胞を72時間処理し、発現レベルを測定した。3つの試験した化合物の中では、3つのKSHV細胞株(BC−3、BCBL−1、及びJSC−1)すべてにおいて、ポマリドミドがIRF4を下方調節するのに最も効果的であった。図4A〜4D。1μM及び10μMのポマリドミドは、3つのPEL株(BC−3、BCBL−1、及びJSC−1)すべてにおいてIRF4を下方調節した。10μMの濃度のポマリドミドで細胞を72時間処理し、細胞ライセートを調製し、ウェスタンブロットによって発現レベルを評価した。図5。3つの試験した化合物すべての中で、ポマリドミドがNF−κB活性(p65P:全p65の比で測定)の阻害に最も効果的であった。
免疫調節薬処理はp21を増加させた:腫瘍抑制因子p21は細胞周期阻害因子であり、癌においては細胞増殖を促進するために下方調節されることが知られている。10μMで細胞を72時間処理してp21レベルを測定した。図6A〜6B。サリドマイド及びレナリドマイドと比較して、ポマリドミドがp21の上方調節において最も効果的であった。これらの変化は細胞増殖の減少及び細胞死の増加と同時に生じた。
ポマリドミドはMHC−1下方調節を阻害したが、K3及びK5発現を防止しなかった:KSHV溶解タンパク質K3及びK5は、ウイルスの免疫回避手段としてMHC−Iを下方調節するユビキチンリガーゼである。免疫調節薬での前処理は、溶解性KSHV活性化時に通常であれば発生するMHCクラスI発現の下方調節を防止した。ポマリドミドは、レナリドマイド及びサリドマイドと比較して、MHCクラスI発現の下方調節を防止するのに実質的により効果的であった。図7A〜7C及び図8を参照。ポマリドミドはKSHV K3またはK5のタンパク質発現レベルを有意に変化させなかったので、溶解活性化後のそれらの産生を阻害するのではなく、MHC−1へのそれらの作用を妨害していたことを示唆している。
加えて、K3またはK5をコードするプラスミドを形質移入したBJAB細胞ではMHC−1の下方調節につながったが、これもポマリドミドで細胞を前処理することによって防止することができた。図9A〜9E。BJAB細胞を10μMのポマリドミド(Pom)で48時間処理し、その後、GFPタグ付きK3もしくはK5プラスミド(またはGFP対照)でエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションの24時間後、細胞の半分を用いてFACS分析を行った。FACSピークはGFP陽性細胞におけるMHC I発現を示していた。残りの細胞は溶解、タンパク質抽出、及びウェスタンブロットに供した。ブロットは表示のタンパク質に対する抗体で探査した。ウェスタンブロットはポマリドミドのMHC Iノックダウン防止を示していたが、K5でのFACS分析によっては一致して観察されなかった。これらのデータは、これらの薬物には原発性滲出性リンパ腫及び場合によっては他のKSHV誘発性癌を治療できる可能性があり得ることを示唆している。
8.4進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの28日サイクル
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
登録適格性基準:生検で立証された(laboratory of pathology,CCRにおいて確認された)カポジ肉腫(KS)を有する患者。患者は以下のI群またはII群のいずれかの適格性基準を満足することができる。
I群:全身療法を必要とするKS(既往治療不要)。これには、(i)局所療法を適用できない十分広範囲に及んだ皮膚上のKS、またはT1 KSもしくは局所症状もしくは心理的苦痛のために生活の質に影響を与えるKS、(ii)ポマリドミドに対する反応が不十分なKS患者(4か月後で進行性疾患または安定疾患のいずれか)、及び(iii)リポソームドキソルビシン(6サイクル後で進行性疾患もしくは安定疾患のいずれか)または他の全身化学療法(6サイクル後で進行性疾患もしくは安定疾患のいずれか)に対する反応が不十分なKS患者が含まれる。I群はII群に適格な患者を除外する。進行性疾患を有する患者の場合を除いて、3週間の治療をしないウォッシュアウト期間を必要とする。
II群:以下の高リスク群のうちの1つにおけるKS(既往治療不要):(i)併発KSHV関連多中心性キャッスルマン病(MCD)、または(ii)KS免疫再構築症候群(KS IRIS)の臨床基準も満たすものを含む、KSHV炎症性サイトカイン症候群(KICS)。KSHV関連MCDにおいて生じる原発性滲出性リンパ腫または大細胞リンパ腫を有する患者は除外される。
患者はHIV陽性または陰性とすることができる。すべてのHIV陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)を積極的に遵守しなければならない。I群のHIV陽性患者は安定疾患で1か月HAARTを受けているものであり、進行性疾患については最低限の期間制限はない。II群のHIV陽性患者については、以前のHAARTに対して最低限の期間制限はなく、患者はHAART未経験であってもよい。
研究デザイン:患者は、28日サイクルの1〜21日目に連続して1日1回、下表5に記載の投与量レベルでポマリドミドを受け、併せて、21日サイクルの1日目に下表6に記載の投与量レベルでリポソームドキソルビシンIVを受ける。すべての患者は、一般に毎日アスピリン81mg錠剤で血栓予防を受ける。研究時にグレード3またはこれより悪い好中球減少症を発症した参加者には、二次予防としてリポソームドキソルビシンの終了後24時間の時点でペグフィルグラスチムを与える。
投与量漸増デザイン:2つの患者群(I群及びII群)のそれぞれに3人の患者を登録することから研究を開始し、それぞれは投与量レベル1から薬物併用を受ける。
いずれかのコホートにおいて最初の3人の患者のうち1人に用量制限毒性(DLT)が見られた場合、そのコホートはその投与量レベルで追加の3人の患者にまで拡張する。ある群において特定の投与量で0/3または1/6DLTとなった場合、その群における投与を次の投与量レベルに増加させる。2人以上でDLTが生じた場合(患者3人または6人のコホートにおいて)、各コホートに対する投与量漸増を停止する。投与量漸増がDL3に進んだ場合、6人の患者をこの投与量で治療する(その時点以前で2人にDLTが生じた場合を除く)。いずれかのコホートにおいて投与量レベル1で2人以上にDLTが生じた場合、そのコホートの投与量はDL−1に減少させる。
リポソームドキソルビシン投与は20mgで開始するが、3週間ごとではなく4週間ごとに投与を調節する。このスケジュールはドキソルビシンの投与量強度をわずかに減少させる。任意選択による4番目の投与量レベルは、KS患者における少なくとも6〜12か月間の安全性及び忍容性を判定するために、減少させたリポソームドキソルビシンのポマリドミドと組み合わせた併用を評価する。
用量制限毒性には、少なくともポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性があり、かつ、HIV、その治療またはKSHV関連悪性腫瘍の発現が原因である可能性がないあらゆるグレード4毒性(CTACE v4.0)、及びある特定の有害作用を除いた、ポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性がある、その可能性が高い、それが確実であるあらゆるグレード3有害事象(CTCAE v4.0)が含まれる。
肺KSを有する患者において、3サイクルごと及び最後のサイクルが施された後に肺機能を評価する。PFT異常が残る対象は、PFTが正常となるか、改善がプラトーになるまでこのスケジュールでさらに評価する。肺機能検査には肺活量測定、肺容量評価及び一酸化炭素拡散能(DLCO)の定量が含まれる。PFTは拘束性、閉塞性及び間質性肺障害を診断するのに有用な手段である。PFTは重症度の評価、治療介入に対する反応の監視及び肺病変のスクリーニングにも有用である。
HIV感染対象はHAARTを受けており、アドヒアランスが良好でなければならない。
完全奏効は、腫瘍関連浮腫をはじめとする、検出可能な疾患が一切残っていない状態が少なくとも4週間持続することによって判定される。KS患者には見掛けの完全奏効の後も持続する色素斑皮膚病変が残り得るが、そのような患者については、悪性細胞の不在を実証するために少なくとも1つの代表的な病変の生検が必要とされる。病変が生検されていない場合、患者は臨床的CRを有するものと分類され得る。KSHVはKS紡錘形細胞以外の細胞に感染することができるので、生検中にKSHVに感染した細胞(紡錘形細胞でない)が時折存在するが、必ずしもKSの存在の継続を示しているとは限らないことに留意すべきである。CRは組織学的及びIHC特徴のみに基づくことになり、KSHV DNAを評価するためのPCRは判定に用いない。
内臓疾患を有する対象については、医学的に禁忌でなく、疾患の証拠が陰性であると判明しなければ、診断用の放射線または内視鏡検査が繰り返されるべきである。そのような手技が医学的に禁忌であるが、患者に内臓疾患の臨床的証拠がない場合、患者は臨床的CRを有するものと分類され得る。
臨床的完全奏効は、腫瘍関連浮腫をはじめとする、検出可能な疾患が一切残っていない状態が少なくとも4週間持続することによって判定される。見掛けの完全奏効の後に色素斑皮膚病変が残る対象で、代表的な病変が生検されていない場合。
内臓疾患を有する対象については、医学的に禁忌でなく、疾患の証拠が陰性であると判明しなければ、診断用の放射線または内視鏡検査が繰り返されるべきである。そのような手技が医学的に禁忌であるが、患者に内臓疾患の臨床的証拠がない場合、患者は臨床的CRを有するものと分類され得る。
部分奏効は、進行性疾患がないこと(下記参照、また、治療の経過中に2つ以上の小さい病変に分かれた単一の病変はそのまま1つと数えることに留意)、以前に病変がなかった体の領域に生じた新たな病変がないこと、新たな内臓の病変部位もしくは腫瘍関連浮腫もしくは滲出物の外観もしくは悪化がないこと、ならびに以前から存在していた病変の数及び/またはサイズの少なくとも4週間継続する50%以上の減少、もしくは以前に隆起していたすべての病変の少なくとも50%の、少なくとも4週間継続する完全な平坦化(すなわち、以前に結節性もしくはプラーク状であったすべての病変の50%が斑点となる)、もしくは再成長の証拠がない状態が少なくとも4週間持続する放射線測定可能な内臓病変の50%の減少、もしくは再成長の証拠がない状態が少なくとも4週間持続する放射線測定可能な内臓病変の50%の減少によって判定されるか、または依然として腫瘍関連浮腫もしくは滲出物が残る以外はCRの基準を満たす対象はPRを有するものと分類される。
進行性疾患は、診療所における病変の測定を伴う基準で判定され、可能であれば、少なくとも1週間間隔をあけた2回の測定において以下の基準を満たした場合のみ、進行性に指定すべきである。一次アウトカム分析のための進行性疾患の割り付けでは、進行性はベースライン測定値との比較で定義されることになる。病変の数及び/またはマーカー病変のサイズ(最大の直交する直径の積和)のベースラインに対して25%以上の増加、または病変の少なくとも25%の斑点からプラーク状または結節性への性質の変化、または新たな内臓の病変部位、または内臓疾患の進行または
少なくとも1週間持続し、患者の正常な活動を妨げる新たなまたは増加した腫瘍関連浮腫または滲出物の発生。
安定疾患は、完全奏効、部分奏効、または進行性疾患の基準を満たさないあらゆる腫瘍の測定結果である。
全反応は、完全奏効、臨床的完全奏効、及び部分奏効の合計として測定される。
上記の実施形態は単なる例示を意図するにすぎず、当業者であれば、具体的な化合物、材料、及び手順の多数の均等物を認識するか、または定型的な実験を用いるだけで確認することができるであろう。すべてのそのような均等物は、実施形態の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
Claims (141)
- 前記KSHV誘発性リンパ腫がB細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫が原発性滲出性リンパ腫(PEL)である、請求項2に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病(MCD)である、請求項2に記載の方法。
- 前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項9に記載の方法。
- 前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から生体試料を得ることを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが主要組織適合性複合体クラスI(MHC−1)である、請求項14に記載の方法。
- 対照試料に対して減少したMHC−1のレベルによって、前記患者が前記化合物での治療に感受性である可能性が示される、請求項15に記載の方法。
- 前記対照試料がKSHVに感染していない対象からのものである、請求項16に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する、請求項14〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する、請求項14〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 約1mg/日〜約5mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 約1、2、3、4、または5mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項21に記載の方法。
- 前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物をカプセルまたは錠剤で投与する、請求項24に記載の方法。
- 28日サイクルにおいて21日間連日で前記化合物を投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。 - カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
(i)前記患者から第1生体試料を得ること、
(ii)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、
(iii)治療有効量の式:
(iv)前記患者から第2生体試料を得ること、
(v)前記第2生体試料中のMHC−1のレベルを測定すること、及び
(vi)前記第1生体試料中のMHC−1のレベルを前記第2生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第1生体試料に対して増加した前記第2生体試料中のMHC−1のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。 - 前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項32に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である、請求項32に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である、請求項32に記載の方法。
- 前記患者がKSHV関連多中心性キャッスルマン病(MCD)またはKSHV炎症性サイトカイン症候群(KICS)をさらに有する、請求項32に記載の方法。
- 前記カポジ肉腫が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がカポジ肉腫の既往治療を受けたことがある、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がカポジ肉腫の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項38に記載の方法。
- 前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項38または39に記載の方法。
- 前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項38または39に記載の方法。
- 前記対照試料がKSHVに感染していない対象からのものである、請求項32に記載の方法。
- 前記MHC−1の遺伝子発現レベルを測定する、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MHC−1のタンパク質レベルを測定する、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項32〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 約1mg/日〜約5mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 約1、2、3、4、または5mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項46に記載の方法。
- 前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項32〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項32〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物をカプセルまたは錠剤で投与する、請求項49に記載の方法。
- 28日サイクルにおいて21日間連日で前記化合物を投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項32〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫がB細胞リンパ腫である、請求項52に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫が原発性滲出性リンパ腫(PEL)である、請求項53に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫が多中心性キャッスルマン病(MCD)である、請求項53に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項52〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項52〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項57に記載の方法。
- 前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項52〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である、請求項52〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である、請求項52〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、細胞傷害性化学療法、放射線療法、免疫調節化合物、インターフェロン、または局所療法での既往治療を受けたことがある、請求項52〜60に記載の方法。
- 前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項63に記載の方法。
- 前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるMHC−1のレベルが増加する、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるKSHVによって引き起こされるMHC−1の下方調節が減少する、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるp21レベルが増加する、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるIRF4またはNF−κBレベルが減少する、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 約5mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 約4mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 約3mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 約2mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 約1mg/日の量で前記化合物を投与する、請求項32〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項32〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項32〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物をカプセルで投与する、請求項32〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記カプセルが前記化合物、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む、請求項76に記載の方法。
- 前記カプセルが約1mg、2mg、3mg、4mg、または5mgの量の前記化合物を含む、請求項76または77に記載の方法。
- 前記化合物を錠剤で投与する、請求項32〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 1サイクルが3〜6週間を含む、請求項32〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 28日サイクルにおいて21日間連日で前記化合物を投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項80に記載の方法。
- 28日サイクルにおいて21日間連日で前記化合物を5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項81に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項80に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬する、請求項83に記載の方法。
- 治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む、請求項32〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の活性剤がドキソルビシンである、請求項85に記載の方法。
- 前記ドキソルビシンがリポソームドキソルビシンである、請求項86に記載の方法。
- ドキソルビシンを静脈内投与する、請求項86または87に記載の方法。
- 約10mg/m2〜約25mg/m2のドキソルビシンを投与する、請求項88に記載の方法。
- 約15mg/m2のドキソルビシンを投与する、請求項89に記載の方法。
- 約20mg/m2のドキソルビシンを投与する、請求項89に記載の方法。
- 21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを投与する、請求項86〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを静脈内投与し、1日目から14日目まで1日1回前記化合物を経口投与する、請求項92に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、前記21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを15mg/m2の量で静脈内投与する、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を2mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、前記21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を3mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、前記21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて14日間連日で前記化合物を5mg/日の量で経口投与し、続いて、7日間連日で休薬し、前記21日サイクルの1日目に1回ドキソルビシンを20mg/m2の量で静脈内投与する、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の活性剤がPD−1阻害剤またはCTLA−4阻害剤である、請求項85に記載の方法。
- 前記PD−1阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、REGN2810、PDR001、AMP−224、及びMEDI0680からなる群から選択される、請求項98に記載の方法。
- 約0.1mg/kg〜約10mg/kgの量で前記PD−1阻害剤を投与する、請求項98または請求項99に記載の方法。
- 約0.5mg/kg〜約5mg/kgの量で前記PD−1阻害剤を投与する、請求項98または請求項99に記載の方法。
- 約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、または5mg/kgの量で前記PD−1阻害剤を投与する、請求項98または請求項99に記載の方法。
- 前記追加の活性剤がPD−L1阻害剤である、請求項85に記載の方法。
- 前記PD−L1阻害剤が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びBMS−936559からなる群から選択される、請求項103に記載の方法。
- 約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量で前記PD−L1阻害剤を投与する、請求項103または請求項104に記載の方法。
- 約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量で前記PD−L1阻害剤を投与する、請求項103または請求項104に記載の方法。
- 約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量で前記PD−L1阻害剤を投与する、請求項103または請求項104に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患がB細胞リンパ腫である、請求項108または請求項109に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が原発性滲出性リンパ腫(PEL)である、請求項110に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病(MCD)である、請求項110に記載の方法。
- 前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項108〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である、請求項108〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である、請求項108〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項108〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項108〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項117に記載の方法。
- 前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項117または118に記載の方法。
- 前記化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から生体試料を得ることを含む、請求項108〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物での治療に感受性のあるKSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項108〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが主要組織適合性複合体クラスI(MHC−1)である、請求項121に記載の方法。
- 対照試料に対して減少したMHC−1のレベルによって、前記患者が前記化合物での治療に感受性である可能性が示される、請求項122に記載の方法。
- 前記対照試料がKSHVに感染していない対象からのものである、請求項123に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫を有する患者におけるCD4またはCD8 T細胞の数の増加方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
- 前記CD4またはCD8 T細胞が末梢CD4またはCD8 T細胞である、請求項125に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、活性化T細胞またはセントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
- 前記活性化T細胞がCD38+、HLADR+及びDR+/38+の1つ以上で特徴づけられる、請求項127に記載の方法。
- セントラルメモリー表現型T細胞の割合の増加をRO+27+細胞の数によって評価する、請求項127に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における老化T細胞の数の減少方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
- 老化T細胞の数の減少をCD57+細胞の数によって評価する、請求項129に記載の方法。
- KSHV誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者におけるナイーブT細胞の割合の減少方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
- ナイーブT細胞の割合の減少をRO−27+細胞の数によって評価する、請求項132に記載の方法。
- 前記KSHV誘発性リンパ腫がB細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患である、請求項125〜133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が原発性滲出性リンパ腫(PEL)である、請求項125〜133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病(MCD)である、請求項125〜133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項125〜136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性である、請求項125〜137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がヒト免疫不全ウイルス(HIV)陰性である、請求項125〜137のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法。
- 前記ウイルス性疾患がHIV感染症である、請求項140に記載の方法。
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