CN106831853B - 7-乙基-10-o-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-o-甘氨酸盐酸盐的制备工艺 - Google Patents

7-乙基-10-o-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-o-甘氨酸盐酸盐的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及7‑乙基‑10‑O‑叔丁基二苯基硅基喜树碱‑20‑O‑甘氨酸盐酸盐的制备工艺，是对现有工艺的改良和优化，优选步骤①用C1‑C3醇溶解，再滴入水结晶析出，过滤后所得固体经C1‑C3醇的水溶液打浆，步骤②用C1‑C4醇结晶，步骤③用酸的水溶液洗涤，浓缩后重结晶。同时，本发明还保护了新的杂质化合物4和5，及杂质4、杂质5或其盐，杂质8或其盐用于质量检测和控制的用途，本发明工艺的收率和所得产品的纯度更高，工艺简单，可操作性好，更易于工业化放大生产。

Description

7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐 的制备工艺
技术领域
本发明属有机合成和药物化学领域，具体涉及7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的制备工艺。
背景技术
喜树碱是从分布于中国中南及西南地区的旱莲木属植物喜树(Camptothecaaccuminate)中提取分离得到的生物碱。相关研究证实喜树碱及其相关类似物对肿瘤细胞表现出非常好的体内和体外的抑制活性，是一类潜在的、有效的抗肿瘤药物分子，是DNA拓扑异构酶I的强效抑制剂。
目前，用于治疗成人转移性大肠癌的伊立替康(CPT-11,)是喜树碱类似物的一个代表性药物。临床研究表明，伊立替康的体内活性代谢物为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)，SN38对DNA拓扑异构酶I的抑制活性比伊立替康高出了100到1000倍，从而表现更突出的抗癌活性。但SN38在生物相容性溶剂中的溶解度小，导致其难以应用于临床。
为改善SN38的水溶性，赵洪等人在WO2007092646(CN101420963)专利族中公开了一种聚乙二醇(PEG)修饰的SN38复合物PEG-SN38(结构如下式A所示)的合成方法，该复合物溶解性相对于SN38提高了1000倍。复合物PEG-SN38采用分子量40KDa的四臂PEG-OH与SN38键合；其一，大分子量的PEG提高了药物分子的体积，减少肾清除率，延长了药物体内的作用时间；另一方面，四臂PEG提高了大分子PEG的载药量，即每个大分子PEG可连接4个小分子药物SN38。US7671067B、US7928095B、US20120171201A等专利族先后公开了复合物PEG-SN38在治疗多种实体肿瘤中的应用。目前，PEG-SN38已完成多个Ⅱ期临床试验，结果表明该复合物对人体内多种实体瘤具有显著的疗效。
在WO2007092646(CN101420963)专利族中公开PEG-SN38的合成方法，其中小分子关键中间体7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐(化合物3)的合成路线如下所示：
在复合物PEG-SN38的合成过程中，小分子关键中间体7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐(化合物3)的质量至关重要，其质量会直接决定最终成品的质量。因为化合物3中的杂质会继续参与后续反应与大分子PEG形成复合物，由于PEG分子量(40KDa)远远大于小分子SN38及其有关物质(＜1KDa)，PEG的性质对复合物的性质将起决定性作用，所以这些PEG-杂质的复合物各方面性质均与PEG-SN38极其类似，很难通过后期纯化除去这些高分子杂质。
所以制备高纯度化合物3对于制备高纯的PEG-SN38极其重要，化合物3的质量直接影响到PEG-SN38的质量。
而WO2007092646(CN101420963)专利族中公开的PEG-SN38的合成工艺，制备过程形成较大的杂质且在该专利中公开的工艺中难以除去，会继续参与后续反应，并最终形成PEG-杂质复合物，该工艺制备小分子关键中间体(化合物3)纯度较低，杂质含量较高。
此外，WO2007092646(CN101420963)专利中报道的有关小分子(化合物1至化合物3)的合成方法及工艺过程极其繁琐、收率低、工艺放大的后可操作性极差。
因此，对现有工艺进一步的优化和改良，寻找一条工艺使合成得到的小分子关键中间体(化合物3)纯度更高，杂质含量更低、小分子合成操作更简单、收率更高、工艺放大后可操作性更强很有必要。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的工艺，通过对现有工艺进行进一步的优化和改良，使合成得到的小分子关键中间体(化合物3)纯度更高，杂质含量更低；并使小分子合成工艺操作更简单、收率更高、工艺放大后工艺可操作性更强。具体包括如下步骤：
步骤①7-乙基-10-羟基喜树碱与叔丁基二苯基氯硅烷反应，反应结束后，反应液浓缩所得浆状物用C1-C3醇溶解，再滴入水结晶析出固体，过滤，滤饼经C1-C3醇的水溶液打浆、过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱；
步骤②7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱与N-叔丁氧羰基甘氨酸反应，反应结束后，反应液经洗涤、浓缩所得浆状物用C1-C4醇结晶，析出固体经过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸；
步骤③7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸经脱保护反应脱除叔丁基氧羰基(Boc)保护基，反应结束后，滴加醚类溶剂从反应液中析出固体，过滤，滤饼溶于疏水有机溶剂中，有机层用酸的水溶液洗涤，分出有机层，有机层浓缩后经重结晶析出固体，过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐。
在优选的实施方案中，所述步骤①中7-乙基-10-羟基喜树碱的质量与结晶过程中使用的C1-C3醇的体积比为1:10-30，其单位为g/ml，优选1:20。7-乙基-10-羟基喜树碱质量与打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇的体积比为1:10-30，其单位为g/ml，优选1:20。
在优选的实施方案中，所述步骤①中结晶中使用的C1-C3醇与水的体积比为1:1-3:1，优选1:1；打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇与水的体积比为1:1-3:1，优选1:1，所述C1-C3醇优选异丙醇。
在优选的实施方案中，所述步骤②中结晶包括加热溶解所得浆状物、降温析出固体；其中，溶解温度优选40-45℃，降温终点温度优选20-25℃，降温速度优选每5分钟1℃。
在优选的实施方案中，所述步骤②中7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱的质量与结晶使用的C1-C4醇的体积比为1:5-10，其单位为g/ml，优选1:7.5；所述C1-C4醇优选正丁醇。
在优选的实施方案中，所述步骤③中酸的水溶液浓度为0.1mol/L-2mol/L，优选1mol/L；酸的水溶液优选为盐酸溶液或硫酸溶液，更优选盐酸溶液。
在优选的实施方案中，所述步骤③中，7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸的质量与酸的水溶液的体积比为1:30-70，其单位为g/ml，优选1:50。
本发明的目的还在于提供两种新的杂质，即杂质化合物4和杂质化合物5，具有式4，式5所示结构：
在制备化合物3的过程中，如下反应路线所示，由于N-叔丁氧羰基甘氨酸(Boc-Gly-OH)中的主要杂质为甘氨酸，在制备化合物2的反应条件下会形成甘氨酸二聚体Boc-Gly-Gly-OH。该二聚体杂质与化合物1反应生成杂质4，杂质4会参与后续反应形成杂质5，并继续与PEG反应形成PEG-杂质复合物6。复合物6的结构和性质与PEG-SN38极其相似，在后期纯化过程中难以除去。而本发明所述工艺步骤②对杂质化合物4能够很好的控制，进一步降低了杂质5和PEG-杂质复合物6的生成。
在化合物2脱保护制备化合物3的过程中，如下反应路线所式，会形成杂质8，杂质8会继续参与后续反应，与两分子PEG反应，形成PEG-杂质复合物9。复合物9为80KDa分子量的PEG-小分子复合物，性质与40KDa分子量的PEG-小分子复合物的结构和性质仍极其相似，后期也很难通过结晶纯化将其除去。在WO2007092646(CN101420963)专利族中公开的PEG-SN38的合成工艺，杂质8在化合物3中含量可以达到4％左右，从而导致最终PEG-SN38中80KDa的大分子杂质也达到4％左右，而本发明所述工艺步骤③对杂质化合物8能够很好的控制，进一步降低了PEG-杂质复合物9的生成。
此外，本发明还保护了杂质化合物4、杂质化合物5或其盐的形式、杂质化合物8或其盐的形式用于质量检测和控制的用途。
杂质化合物4作为杂质标准品，用于7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸的质量检测和控制。
杂质化合物5或其盐的形式、杂质化合物8或其盐的形式作为杂质标准品，用于7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的质量检测和控制。
需要强调的是，本发明所述的步骤②采用正丁醇加热溶解-降温结晶的方式进行纯化，相关溶剂体积、温度及降温速度参数范围仅依据本发明中所述的最佳实施例进行指定，任何对这些参数范围进行调整的结晶方法均包括在本发明范围之内。更进一步需要强调的是，本发明人员发现正丁醇常温(20-30℃)下搅拌结晶对该中间体的主要杂质也具有一定的除去能力，任何采用正丁醇作溶剂，对结晶方式进行调整的操作均包括在本发明之内。
更进一步需要强调的是，本发明所述的步骤③中稀盐酸的洗涤作用及目的不同于实施例一步骤①和实施例二步骤②中多次稀盐酸洗涤的作用和目的。步骤①和步骤②中多次稀盐酸洗涤的作用是利用酸碱中和的原理除去反应溶液中过量的碱试剂(如：三乙胺，4-二甲氨基吡啶)，不具备对其他杂质的除去能力。本发明所述的步骤③中，反应溶液是强酸性(4mol/L氯化氢-二氧六环溶液)，在强酸性条件下，采用酸性水溶液洗涤可以有效地除去主要杂质，达到预想不到的结果。
本发明所述的高纯度7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐制备工艺是一套完整的制备工艺。本发明所述的7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐制备工艺可以制备高纯度的7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐，收率高，工艺放大可操作性强，适合于工业放大生产。
具体的实施方式
下面具体实施例可以使本领域技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20-30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。
下列实施例中提到的HPLC分析方法如下所述：
色谱柱Agilent Zorbax 300SB-C8柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相A：0.1％(体积百分数)三氟乙酸水溶液，B：乙腈，梯度洗脱(0→2min，A∶B＝65∶35，2→20min，A∶B＝65∶35→5∶95，25→30min，A∶B＝5∶95→65∶35)；检测波长385nm；柱温25℃；流速1ml/min，进样体积10μl。
实施例一：7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)的制备
A、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺
称取2.0g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38，5.1mmol，1eq)加至250mL反应瓶中，加入100ml二氯甲烷(DCM)搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl，7.8ml，30.58mmol，6eq)和三乙胺(Et3N，4.3ml，30.58mmol,6eq)。悬浊液加热回流过夜，HPLC检测反应基本完毕。分别依次用0.2N盐酸溶液(2×50ml)、100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml食盐水洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30-40℃减压浓缩至干。浆状物加入5ml二氯甲烷溶清，向溶清液中滴加50ml正己烷，布氏漏斗过滤，10ml正己烷洗涤滤饼。按此法重复结晶2次。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)2.18g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表1。B、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂
称取2.0g 7-乙基-10羟基喜树碱(5.1mmol，1eq)、0.31g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，2.54mmol，0.5eq)加至250mL反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(7.8ml，30.58mmol，6eq)和三乙胺(4.3ml，30.58mmol,6eq)。溶清液室温下搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。分别依次用0.2N盐酸溶液(2×50ml)、100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml食盐水洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30-40℃减压浓缩至干。浆状物加入5ml二氯甲烷溶清，向溶清液中滴加50ml正己烷，布氏漏斗过滤，100ml正己烷洗涤滤饼。按此法重复结晶2次。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)2.03g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表1。
C、本发明所述的化合物1的制备工艺。(异丙醇/水结晶纯化工艺)
称取2.0g 7-乙基-10羟基喜树碱(5.1mmol，1eq)加至250mL反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(7.8ml，30.58mmol，6eq)和三乙胺(4.3ml，30.58mmol,6eq)。悬浊液加热回流过夜，HPLC检测反应基本完毕。反应液在30-40℃减压浓缩得浓稠浆状物。浆状物中加入40ml异丙醇40℃溶解，向溶解液中滴加40ml纯化水，所得悬浊液搅拌1小时，布氏漏斗过滤，10ml异丙醇/水(1:1)洗涤滤饼。湿饼转出，用80ml异丙醇/水(1:3)打浆1小时，布氏漏斗过滤，10ml异丙醇/水(1:3)洗涤滤饼。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)3.08g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表1。
D、本发明所述的化合物1的制备工艺(异丙醇/水结晶纯化工艺，加入催化剂DMAP)
称取2.0g 7-乙基-10羟基喜树碱(5.1mmol，1eq)、0.31g 4-二甲氨基吡啶(2.54mmol，0.5eq)加至250mL反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(7.8ml，30.58mmol，6eq)和三乙胺(4.3ml，30.58mmol,6eq)。溶清液室温下搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。反应液在30-40℃减压浓缩得浓稠浆状物。浆状物中加入20ml异丙醇45℃溶解，向溶解液中滴加60ml纯化水，所得悬浊液搅拌3小时，布氏漏斗过滤，10ml异丙醇/水(1:1)洗涤滤饼。湿饼转出，用80ml异丙醇/水(1:1)打浆3小时，布氏漏斗过滤，10ml异丙醇/水(1:1)洗涤滤饼。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)3.05g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表1。
表1 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)质量及收率对比
结论：化合物1的制备工艺中，加入催化剂DMAP可以明显缩短反应时间，降低反应温度至室温，反应条件更友好，更符合工艺安全性要求；结晶工艺采用异丙醇/水打浆可以有效的提高化合物1收率。
实施例二：
7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸(2)的制备
同时在上述反应过程中会发生如下反应，产生杂质4。
A、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺
称取2.0g 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1，99.5％，3.18mmol，1eq)和0.834g Boc-Gly-OH(4.76mmol，1.5eq)加至150ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入0.914g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，4.76mmol，1.5eq)和0.174g DMAP(1.44mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(25ml×2)、25ml纯化水、0.1mol/L盐酸溶液(25ml×2)和25ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干，刮出沾于瓶壁上的产物，共计2.4g，HPLC检测，化合物2的纯度、收率及杂质4的含量见表2。杂质4，淡黄色粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,4H),7.48(dd,J＝2.3,9.1Hz,1H),7.39–7.47(m,6H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.64(d,J＝17.1Hz,1H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.32(br s,1H),5.11(s,2H),4.36(dd,J＝6.1,18.3Hz,1H),4.13(dd,J＝4.5,18.3Hz,1H),3.81(d,J＝5.2Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.30–2.23(m,1H),2.20–2.12(m,2H),1.39(s,9H),1.19(s,9H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.92–0.88(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.68,168.69,167.14,157.31,156.04,155.14,149.43,147.36,145.24,144.14,135.49,135.49,135.49,135.49,135.49,132.22,132.17,131.66,130.27,130.27,128.04,128.04,128.04,128.04,127.97,126.72,126.09,119.32,110.37,95.28,80.36,76.94,67.17,49.26,44.20,41.06,31.74,28.24,28.24,28.24,26.52,26.52,26.52,22.90,19.53,13.28,7.48.HR-ESI-MS:m/z845.3565[M+H]+,867.3393[M+Na]+(cal.845.3576,Found for C47H52N4O9Si).
B、本发明所述的化合物2的制备工艺(化合物1的质量和正丁醇的体积比为1：7.5)
称取2.0g 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(化合物1，99.5％，3.18mmol，1eq)和0.834g Boc-Gly-OH(4.76mmol，1.5eq)加至150ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入0.914g EDC·HCl(4.76mmol，1.5eq)和0.174g DMAP(1.44mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(25ml×2)、0.1mol/L盐酸溶液(25ml×2)和25ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。所得浆状物于40℃溶解于15ml正丁醇溶液中，溶清液每5分钟降温1℃，降温至25℃，所得悬浊物搅拌30分钟，布氏漏斗抽滤，5ml冷正丁醇溶液洗涤滤饼，滤饼50-55℃减压干燥，得淡黄色化合物2共2.10g，HPLC检测，化合物2的纯度、收率及杂质4的含量见表2。
C、本发明所述的化合物2的制备工艺(化合物1的质量和正丁醇的体积比为1：10)
称取2.0g 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1，99.5％，3.18mmol，1eq)和0.834g Boc-Gly-OH(4.76mmol，1.5eq)加至150ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入0.914g EDC·HCl(4.76mmol，1.5eq)和0.174g DMAP(1.44mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(25ml×2)、0.1mol/L盐酸溶液(25ml×2)和25ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。所得浆状物于40℃溶解于20ml正丁醇溶液中，溶清液每5分钟降温1℃，降温至20℃，所得悬浊物搅拌30分钟，布氏漏斗抽滤，5ml冷正丁醇溶液洗涤滤饼，滤饼50-55℃减压干燥，得淡黄色化合物2共2.18g，HPLC检测，化合物2的纯度、收率及杂质4的含量见表2。
D、本发明所述的化合物2的制备工艺(化合物1的质量和正丁醇的体积比为1：5)
称取2.0g 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1，99.5％，3.18mmol，1eq)和0.834g Boc-Gly-OH(4.76mmol，1.5eq)加至150ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入0.914g EDC·HCl(4.76mmol，1.5eq)和0.174g DMAP(1.44mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(25ml×2)、0.1mol/L盐酸溶液(25ml×2)和25ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。所得浆状物于45℃溶解于10ml正丁醇溶液中，溶清液每5分钟降温1℃，降温至20℃，所得悬浊物搅拌30分钟，布氏漏斗抽滤，5ml冷正丁醇溶液洗涤滤饼，滤饼50-55℃减压干燥，得淡黄色化合物2共2.22g，HPLC检测，化合物2的纯度、收率及杂质4的含量见表2。
表2化合物2制备工艺及质量、收率对比
结论：化合物2的制备工艺中，通过正丁醇加热-降温结晶，可以有效的除去工艺杂质4，得到高纯度化合物2。同时，结晶析出的产物较方便转移，工艺可操作性比原工艺更强。
实施例三：
7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐(3)的制备
同时在上述反应过程中会发生如下反应，产生杂质8。
在制备化合物2中产生杂质4，杂质4继续反应产生杂质5。
A、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺(化合物2杂质4含量为0.22％)
称取2.0g化合物2(99.7％，杂质4：0.22％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用50ml饱和食盐水洗涤，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至2.5。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.59g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3。杂质5，黄色粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.00(d,J＝8.2,1H),7.90(br s,3H),7.75(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(d,J＝6.9Hz,2H),7.40–7.32(m,7H),7.21(s,1H),6.96(s,1H),5.56–5.53(m,1H),5.20–5.16(m,1H),5.03–4.91(m,2H),3.91–4.15(m,4H),2.41-2.53(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.13(s,9H),0.77–0.75(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.11,167.93,167.64,157.20,154.97,149.30,146.69,145.16,144.45,144.20,135.54,135.54,135.50,135.50,132.22,132.14,131.50,130.25,130.19,128.03,128.03,127.99,127.99,127.73,127.01,126.06,119.31,110.13,96.52,72.80,67.20,49.30,41.22,41.22,31.49,26.56,26.56,26.56,22.78,19.47,13.18,7.42.HR-ESI-MS:m/z 745.3035[M+H]+,767.2859[M+Na]+(cal.745.3052,Found forC42H45ClN4O7Si)。杂质8，黄色粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,3H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.38–7.35(m,2H)，7.38–7.35(m,2H),5.39–5.27(m,3H),4.39–4.34(m,1H),4.11–4.05(m,1H),3.15–3.11(m,2H),2.22-2.11(m,2H),0.97–0.94(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.22,167.20,158.03,156.85,147.31,146.12,145.83,145.19,141.30,129.63,129.52,128.95,127.96,124.33,119.17,105.72,96.72,77.86,66.76,50.23,30.48,23.07,12.80,8.01.ESI-MS:m/z447.99[M+H]-。
B、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺(化合物2杂质4含量为1.1％)
称取2.0g化合物2(98.7％，杂质4：1.1％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用50ml饱和食盐水洗涤，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至2.5。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.52g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3。
C、本发明所述的化合物3制备工艺(0.1mol/L盐酸溶液洗涤)
称取2.0g化合物2(99.7％，杂质4：0.22％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用0.1mol/L盐酸溶液(140ml×3)洗涤二氯甲烷层。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.61g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3，
D、本发明所述的化合物3制备工艺(1mol/L盐酸溶液洗涤)
称取2.0g化合物2(99.7％，杂质4：0.22％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用1mol/L盐酸溶液(100ml×3)洗涤二氯甲烷层。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.65g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3。
E、本发明所述的化合物3制备工艺(2mol/L盐酸溶液洗涤)
称取2.0g化合物2(99.7％，杂质4：0.22％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用2mol/L盐酸溶液(60ml×3)洗涤二氯甲烷层。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.58g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3。
F、本发明所述的化合物3制备工艺(0.5mol/L H2SO4溶液洗涤)
称取2.0g化合物2(99.7％，杂质4：0.22％，2.54mmol)加至150ml反应瓶中，依次加入10ml 1,4-二氧六环溶液和10ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液中加入100ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，40ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于100ml二氯甲烷中，并用0.5mol/L硫酸溶液(100ml×3)洗涤二氯甲烷层。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于10ml二氯甲烷中，并加入100ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，40ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计1.66g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表3。
表3化合物3制备工艺及质量、收率对比
结论：制备化合物3时会产生较大的工艺杂质8，现有技术中公开的工艺很难有效降低杂质8的含量，但该杂质可以通过本发明所述的化合物3的制备工艺有效的除去，制得高纯度的化合物3，降低了杂质8参与高分子反应生成杂质9的风险。同时，本发明所述工艺采用洗涤方式继续杂质纯化，没有pH调节的繁琐工艺操作，简化了操作步骤。
实施例四：整体工艺对比
A、WO2007092646(CN101420963)专利中公开的工艺
称取10.0g 7-乙基-10羟基喜树碱(25.5mmol，1eq)加至1L反应瓶中，加入500ml二氯甲烷搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(39.0ml，152.9mmol，6eq)和三乙胺(21.5ml，152.9mmol，6eq)。悬浊液加热回流过夜，HPLC检测反应基本完毕。分别依次用0.2N盐酸溶液(250ml×2)、500ml饱和碳酸氢钠溶液、500ml食盐水分别洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30-40℃减压浓缩至干。浆状物加入25ml二氯甲烷溶清，向溶清液中滴加250ml正己烷，布氏漏斗过滤，50ml正己烷洗涤滤饼。按此法重复结晶2次。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)10.6g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表4。
称取上步制备所得化合物1(10.0g，15.9mmol，1eq)和4.17g Boc-Gly-OH(23.8mmol，1.5eq)加至500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入4.57g EDC·HCl(23.8mmol，1.5eq)和0.87g DMAP(7.2mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2.5小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(125ml×2)、25ml纯化水、0.1mol/L盐酸溶液(125ml×2)和125ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干，刮出沾于瓶壁上的产物，共计12.2g，HPLC检测，化合物2纯度、收率及杂质4的含量见表4。
称取上步制备所得化合物2(12.0g，15.24mmol)加至250ml反应瓶中，依次加入60ml 1,4-二氧六环溶液和60ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。向反应混合液转移至1L反应瓶中，加入600ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，240ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于600ml二氯甲烷中，并用300ml饱和食盐水洗涤，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至2.5。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于60ml二氯甲烷中，并加入600ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，240ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计9.6g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表4。
B、本发明所述的工艺
称取10.0g 7-乙基-10羟基喜树碱(25.2mmol，1eq)、1.55g 4-二甲氨基吡啶(12.7mmol，0.5eq)加至1L反应瓶中，加入500ml二氯甲烷搅拌悬浮。室温下搅拌10分钟后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(39.0ml，152.9mmol，6eq)和三乙胺(21.5ml，152.9mmol，6eq)。溶清液室温下搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。反应液在30-40℃减压浓缩得浓稠浆状物。浆状物中加入200ml异丙醇40℃溶解，向溶解液中滴加200ml纯化水，所得悬浊液搅拌3小时，布氏漏斗过滤，50ml异丙醇/水(1:1)洗涤滤饼。湿饼转出，用400ml异丙醇/水(1:1)打浆3小时，布氏漏斗过滤，50ml异丙醇/水(1:1)洗涤滤饼。滤饼在45-55℃条件下，减压真空干燥，得7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1)15.3g，HPLC检测，化合物1的纯度及收率见表4。
称取上步制备所得化合物1(15.0g，23.85mmol，1eq)和6.26g Boc-Gly-OH(35.7mmol，1.5eq)加至500ml反应瓶中，加入375ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入6.86g EDC·HCl(35.7mmol，1.5eq)和1.31g DMAP(10.8mmol，0.45eq)。反应混合液在0℃搅拌2小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(190ml×2)、0.1mol/L盐酸溶液(190ml×2)和190ml食盐水溶液洗涤反应液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。所得浆状物于45℃溶解于113ml正丁醇溶液中，溶清液每5分钟降温1℃，1小时40分钟降温至25℃，所得悬浊物搅拌30分钟，布氏漏斗抽滤，35ml冷正丁醇溶液洗涤滤饼，滤饼50-55℃减压干燥，得淡黄色化合物2共16.0g，HPLC检测，化合物2的纯度、收率及杂质4的含量见表4。
称取上步制备所得化合物2(15.8g，20.1mmol)加至500ml反应瓶中，依次加入80ml1,4-二氧六环溶液和80ml 4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌1.5小时，HPLC检测反应完毕。将反应混合液转移至1L反应瓶中，加入800ml乙醚，析出黄色固体，过滤固体，320ml乙醚洗涤滤饼。固体溶于800ml二氯甲烷中，并用1mol/L盐酸溶液(800ml×3)洗涤二氯甲烷层3次。分液漏斗分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液30-40℃减压浓缩至干。浆状物溶于80ml二氯甲烷中，并加入800ml乙醚，析出黄色固体，布氏漏斗过滤，300ml乙醚洗涤滤饼。滤饼在40-45℃条件下，减压真空干燥，得化合物3共计12.5g，HPLC检测，化合物3的收率、纯度及杂质5和杂质8的含量见表4。
表4工艺整体及质量对比表
结论：与WO2007092646专利族中所述的工艺相比较，本发明所述的化合物3的制备工艺，化合物3的纯度更高，收率更高，杂质含量更低，工艺可操作性更强。
实施例五 化合物4的制备
称取1.0g 7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱(1，1.59mmol，1eq)和0.552gBoc-Gly-Gly-OH(2.38mmol，1.5eq)加至100ml反应瓶中，加入15ml二氯甲烷，搅拌溶清，并冷却至0℃。向冷却后的反应混合液中，依次加入0.457g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，2.38mmol，1.5eq)和0.087g DMAP(0.72mmol，0.45eq)。反应混合液恢复至室温搅拌3小时，HPLC检测反应完毕。依次分别用0.5％碳酸氢钠溶液(15ml×2)、0.1mol/L盐酸溶液(15ml×2)和15ml食盐水溶液洗涤反应液。分出有机层，30-40℃减压浓缩至干，浆状物用3ml二氯甲烷和2ml正己烷混合溶剂溶清，向溶清液中滴加50ml正己烷，析出淡黄色固体，室温搅拌30分钟，过滤，正己烷(10ml×2)洗涤，所得滤饼经40-45℃条件下，减压真空干燥，得淡黄色粉末化合物4，共计1.18g。
实施例六 化合物5的制备
称取化合物50.5g(0.59mmol)，加入5ml二氯甲烷溶清，向溶清液中加入5ml 4.0M氯化氢-1,4-二氧六环溶液，室温搅拌30分钟，HPLC检测反应完毕。向反应液中滴入150ml甲基叔丁基醚，析出黄色固体。搅拌5分钟后过滤，正己烷(10ml×2)洗涤。所得固体溶于20ml二氯甲烷中，用1.0mol/L的盐酸溶液(20ml×3)洗涤二氯甲烷。二氯甲烷层分出，30-40℃减压浓缩至干，浆状物用3ml二氯甲烷和2ml甲基叔丁基醚混合溶剂溶清，向溶清液中滴加50ml甲基叔丁基醚，析出黄色固体。室温搅拌10分钟，过滤，甲基叔丁基醚(10ml×2)洗涤，所得滤饼经40-45℃条件下，减压真空干燥，得黄色粉末化合物5盐酸盐，共计0.388g。
实施例七 化合物8的制备
称取1.0g化合物2(1.27mmol)加至100ml反应瓶中，依次加入10ml 4M盐酸水溶液，室温搅拌3小时，HPLC检测反应完毕。反应液于40℃减压浓缩至干，固体溶于3ml二氯甲烷和2ml甲基叔丁基醚混合溶剂溶清，向溶清液中滴加50ml甲基叔丁基醚，析出黄色固体。室温搅拌10分钟，过滤，甲基叔丁基醚(10ml×2)洗涤，所得滤饼经40-45℃条件下，减压真空干燥，得黄色粉末化合物8盐酸盐，共计0.55g。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

Claims (14)

1.一种7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述工艺包括：
步骤①7-乙基-10-羟基喜树碱与叔丁基二苯基氯硅烷反应，反应结束后，反应液浓缩所得浆状物用C1-C3醇溶解，再滴入水结晶析出固体，过滤，滤饼经C1-C3醇的水溶液打浆、过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱；
步骤②7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱与N-叔丁氧羰基甘氨酸反应，反应结束后，反应液经洗涤、浓缩所得浆状物用C1-C4醇结晶，析出的固体经过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸；
步骤③7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸经脱保护反应脱除叔丁基氧羰基(Boc)保护基，反应结束后，滴加醚类溶剂从反应液中析出固体，过滤，滤饼溶于疏水有机溶剂中，有机层用酸的水溶液洗涤，分出有机层，有机层浓缩后经重结晶析出固体，过滤、洗涤、干燥得到7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐。
2.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤①中7-乙基-10-羟基喜树碱的质量与结晶过程中使用的C1-C3醇的体积比为1:10-30，其单位为g/ml；7-乙基-10-羟基喜树碱的质量与打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇的体积比为1:10-30，其单位为g/ml。
3.如权利要求2中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤①中7-乙基-10-羟基喜树碱的质量与结晶过程中使用的C1-C3醇的体积比为1:20，其单位为g/ml；7-乙基-10-羟基喜树碱的质量与打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇的体积比为1:20，其单位为g/ml。
4.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤①中结晶中使用的C1-C3醇与水的体积比为1:1-3:1；打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇与水的体积比为1:1-3:1。
5.如权利要求4中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤①中结晶中使用的C1-C3醇与水的体积比为1:1；打浆过程中使用的C1-C3醇的水溶液中C1-C3醇与水的体积比为1:1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤①C1-C3醇为异丙醇。
7.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤②中结晶包括加热溶解所得浆状物、降温析出固体；其中，溶解温度为40-45℃，降温终点温度为20-25℃，降温速度为每5分钟1℃。
8.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤②中7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱的质量与结晶使用的C1-C4醇的体积比为1:5-10，其单位为g/ml。
9.如权利要求8中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤②中7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱的质量与结晶使用的C1-C4醇的体积比为1:7.5，其单位为g/ml。
10.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤②中C1-C4醇为正丁醇。
11.如权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤③中酸的水溶液浓度为0.1mol/L-2mol/L；酸的水溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
12.如权利要求11中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤③中酸的水溶液浓度为1mol/L；酸的水溶液为盐酸溶液。
13.如权利要求1或11中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤③中7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸的质量与酸的水溶液的体积比为1:30-70，其单位为g/ml。
14.如权利要求13中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤③中7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-(N-叔丁氧羰基)甘氨酸的质量与酸的水溶液的体积比为1:50，其单位为g/ml。
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