CN103619849B - 酮内酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了制备式(IX)的化合物的方法,其中,R是C1-C6烷基,R1是氢或羟基保护基团,并且R2是氢或氟。
Description
技术领域
本发明涉及式(IX)的化合物的制备方法,所述化合物可用于11,12-γ内酯酮内酯化合物的合成。
其中,
*表示手性中心,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟。
技术背景
大环内酯化合物表示一个众所周知的抗微生物剂家族。例如,红霉素A(14-元大环内酯),在1952年从红霉素链霉菌(Streptomyceserythraeus)中分离。用作治疗剂的大环内酯的例子包括罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类)。酮内酯是半合成的14-元环大环内酯衍生物,其特征是在3位存在酮官能团代替大环内酯环上的L-克拉定糖(cladinose)部分。泰利霉素和喹红霉素是酮内酯的例子。
美国专利号4,331,803公开了红霉素的6-O-甲基衍生物,即克拉霉素。美国专利号4,349,545公开了罗红霉素。美国专利号4,517,359公开了阿奇霉素。EP680967A1和相应的美国专利号5,635,485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9(21),3075-3080中描述了另一种化合物,泰利霉素。在WO98/09978和J.Med.Chem.2000,43,1045中公开了另一种酮内酯类的喹红霉素(ABT773)。
美国专利号6,900,183描述了内酯的C-21被氰基或氨基取代的11,12-γ含内酯酮内酯衍生物。几个其他的发明,包括US2004/0077557,WO02/16380,WO03/42228,WO04/16634和WO03/072588公开了11,12-γ含内酯酮内酯。WO07/060518公开了一些在酮内酯和新型酮内酯的合成中有用的中间体。
发明内容
在一个总的方面,本发明提供了式(IX)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体,
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟。
在另一方面,本发明提供了制备式(IX)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟。
在另一方面,提供了制备式(XI)的化合物的方法
其中
T是-CH(R3)-P-Q其中R3是H、未取代或取代的低级烷基或芳基,
P是杂芳环,
Q是未取代的或取代的芳基或杂芳环,
P经由碳-碳键连接到Q,
R是C1-C6烷基,并且
R2是氢或氟。
在另一方面,提供了制备式(VIb)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,并且
R1是氢或羟基保护基团。
以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书,不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式,在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而,应理解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的,对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进,以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用,都认为在本发明的范围内。必须注意,除非上下文另外明确说明,否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
总之,除非另外说明,使用以下定义:
符号*表示式(I)中的手性中心,其可以是R或S形式,或两种形式的混合。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成,但是在空间上的原子和基团的排列不同的化合物。这些包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体、阻转异构体和构象异构体。当化合物含有双键或为该分子提供一定量的结构刚性的一些其他特征时,会出现几何异构体。对映异构体是参比分子的立体异构体,其具有参比分子的非重叠镜像。非对映异构体是参比分子的立体异构体,其具有参比分子的非镜像形状。阻转异构体是参比化合物的一种构型,其仅在NMR或实验室时间的程度下缓慢转化为参比化合物。构象异构体(或构象异构体或旋转异构体或转子(rotamers))是由于围绕σ键旋转所形成的立体异构体,并且通常在室温下快速互变。外消旋混合物也包括在本发明的范围之内。本发明化合物中的一些化合物可含有反式和顺式异构体以及几何E型或Z型异构体。波浪键表示化合物可以E型或Z型异构体的形式存在。按照本发明的一些化合物也可作为非对映异构体存在。另外,按照制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物,这些异构体,可通过常规技术如制备型色谱和HPLC加以分离。这些化合物可以单独立体异构体的形式或一些可能立体异构体的混合物的外消旋形式制备。
术语“多晶型物、溶剂合物和水合物”的意思如本文所述。本发明的化合物可以不同的多晶型物如晶体或无定形体形式和意在包括与本发明中的形式存在。另外,这些化合物中的一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物),该溶剂合物含有各种含量的水,例如水合物、半水合物和倍半水合物形式。这些化合物也能与常用的有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物和水合物也包括在本发明的范围内。
术语“低级烷基”是指C1-C6烷基饱和、直链或直链的,含有一个和六个碳原子之间的烃基。C1-C6烷基的例子包括,但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基以及它们的支链异构体如异丙基、异丁基或叔丁基。
术语“环烷基”是指含有3至6个之间的碳原子的C3-C6饱和碳环基。C3-C6饱和碳环基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的低级烷基”是指取代的C1-C6烷基,烷基中的1个或2个或3个氢原子被F、Cl、Br、I、NO2、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基和酰胺基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基独立取代。这种取代的例子是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、硝基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羟甲基等。C1-C6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
术语“烷基氨基”是指含具有结构-NH(C1-C6烷基)的基团,其中C1-C6烷基如前面定义。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的基团,其中C1-C6烷基如前面定义。二烷基氨基的例子是二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等,但不限于此。
术语“芳基”是指单环或二环体系,如苯基或萘基。
术语“杂芳环”是指芳环中至少一个碳原子被选自N、O、S取代的单环(例如5-6元环)或双环(例如稠合的芳香环系统)。例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、呋喃基、N-氧代-吡啶基等。它包括融合的联芳系统,如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、氮茚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基)、萘啶基、酞嗪基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基(thienotheinyl)、嘌呤基(如9H-嘌呤-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基)、吡啶-1H-吡唑-1-基等。
芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以任选地被选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、氰基、羟基、卤素、氨基、甲酰基、羧基、酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基或卤代烷基取代。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的游离碱的一种或多种盐,其具有游离碱的期望药物活性并且不是生物学的或其它方面不利的。这些盐适于与人和较低等动物的组织接触并且没有过度的毒性、刺激、过敏反应等,并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如,S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐,该文献的内容通过引用纳入本文。这些盐可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间在原位制备,或使游离碱官能与合适的酸反应而单独制备。这些盐可由有机酸或无机酸中得到。无机酸的例子是盐酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子是乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也包括与以下氨基酸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸或其任意活性异构体或其外消旋混合物或来源于单个氨基酸单元的二肽、三肽和多肽所形成的盐。
其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
化合物中酸部分的盐也可以通过与合适的碱反应而制备。这些合适的盐另外还包括无机碱或有机碱部分。无机碱如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3。有机碱盐来自如乙胺、三乙基胺、二乙醇胺、乙二胺、胍或杂环胺如哌啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪等的碱性胺或碱性氨基酸,如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、色氨酸等的任意纯或外消旋异构体。适当时,其它药学上可接受的盐包括,无毒的铵盐、季铵盐、和使用反离子如卤离子、氢氧根离子、羧酸离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子与胺阳离子所形成的盐。
可能在方案和实施例的说明书中使用如下的缩写:Ac代表乙酰基;AIBN代表偶氮二-异丁腈;Bn代表苄基;Boc代表叔丁氧基羰基;Bu3SnH代表三丁基氢化锡;Bz代表苯甲酰基;CDI代表羰基二咪唑;DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;DCC代表1,3-二环己基碳二亚胺;DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯;DIC代表1,3-二异丙基碳二亚胺;DMAP代表二甲基氨基吡啶;DMF代表二甲基甲酰胺;DPPA代表二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide);EtOAc代表乙酸乙酯;KHMDS代表双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(potassiumbis(trimethylsilyl)amide);LDA代表二异丙基氨基锂;MeOH代表甲醇;Me2S代表二甲基硫醚;MOM代表甲氧基甲基;NaN(TMS)2代表双(三甲基甲硅烷基)氨基钠;NCS代表N-氯琥珀酰亚胺;NMO代表4-甲基吗啉N-氧化物;PCC代表氯铬酸吡啶鎓(pyridiniumchlorochromate);PDC代表重铬酸吡啶鎓;Ph代表苯基;TEA代表三乙基胺;THF代表四氢呋喃;TPP或PPh3代表三苯基膦;TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基(tert-butyldimethylsilyl);TMS代表三甲基甲硅烷基。
在一个总的方面,本发明提供了式(IX)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体。
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟。
术语“羟基保护基团”包括多种能够作用为羟基保护基团的基团。羟基保护基团的非限制性示例包括三乙基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苄基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基基团。
在另一方面,提供了制备式(IX)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟,
所述方法包括:
(a)任选地在碱存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物
(b)在碱存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化剂反应,得到式(VIII)的化合物;
(c)在碱存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物;
式(VII)的化合物
通常,任选地在碱存在的情况下,式(VI)的化合物用氯乙酸酐或氯乙酸处理,得到式(VII)的化合物。许多碱能用于该反应。所述碱的典型非限制性示例包括如下碱:如吡啶、二甲基氨基吡啶或吡啶与二甲基氨基吡啶的混合物。
式(VIII)的化合物
在碱存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化剂反应,得到式(VIII)的化合物。能用于该反应的氰化剂的典型非限制性示例包括氰化钠、氰化钾、氰化铜或甲苯磺酰基氰。反应在碱存在的情况下进行。能用于该反应的碱的典型非限制性示例包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢化钾和叔丁醇钾。
式(IX)的化合物
在碱存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物。许多碱能用于该反应。所述碱的典型非限制性示例包括如下碱:如碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢化钾和叔丁醇钾。
在一些实施方式中,提供了制备式(IX)的化合物的方法。
其中,
R是C1-C6烷基;
R1是氢或羟基保护基团;
R2是氢或氟;
所述方法包括:
(a)任选地在吡啶、二甲基氨基吡啶或吡啶与二甲基氨基吡啶的混合物存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物;
(b)在二甲基甲酰胺中的碳酸氢钠存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化钾反应,得到式(VIII)的化合物;
(c)在甲醇中的碳酸氢钠存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物;
在一些实施方式中,提供了制备式(XI)的化合物的方法。
其中,
T是-CH(R3)-P-Q其中R3是H、未取代或取代的低级烷基或芳基,
P是杂芳环,
Q是未取代的或取代的芳基或杂芳环,
P经由碳-碳键连接到Q,
R是C1-C6烷基,并且
R2是氢或氟
该方法包括:
(a)任选地在碱存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团,并且
R2是氢或氟,
(b)在碱存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化剂反应,得到式(VIII)的化合物;
(c)在碱存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物;
(d)任选地在碱存在的情况下,式(IX)的化合物与式T-Y的化合物反应,其中Y是离去基团,得到式(X)的化合物。
(e)式(X)的化合物与去保护剂反应,得到式(XI)的化合物
式(X)的化合物
通常,任选地在碱存在的情况下,式(IX)的化合物与式T-Y的化合物反应,得到式(X)的化合物。许多碱能用于该反应。Y是合适的离去基团。离去基团的典型非限制性示例包括甲磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯、对-硝基苯基磺酸盐/酯(nosylate)、氯、溴或碘。
式(XI)的化合物
通常,式(X)的化合物与去保护剂反应,得到式(XI)的化合物。许多去保护剂能用于该反应。去保护剂的典型非限制性示例包括在步骤(b)中使用的去保护剂,其选自盐酸、硫酸和氟化氢吡啶(pyridinehydrofluoride)。
在另一些实施方式中,提供了制备式(VIb)的化合物的方法。
其中,
R是C1-C6烷基,并且
R1是氢或羟基保护基团;
所述方法包括,在碱和溶剂存在的情况下,式(VIa)的化合物与氟化剂反应,得到式(VIb)的化合物。
式(VIb)的化合物
通常,通过在碱和溶剂存在的情况下,式(VIa)的化合物与氟化剂反应得到式(VIb)的化合物。许多氟化剂能用于该反应。氟化剂的典型非限制性示例包括N-氟代苯磺酰亚胺、1-(氯甲基)-4-氟-1,4重氮基双环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸酯]、氟化四丁基铵和三氟化二乙基氨基硫(diethylaminosulfurtrifluoride)中的一种或多种。能用于该反应的碱的典型非限制性示例包括叔丁醇钾、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氢化钠和叔丁醇钠中的一种或多种。能用于该反应的溶剂的典型非限制性示例包括二氯甲烷、四氢呋喃、N-N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷中的一种或多种。
在另一些实施方式中,提供了制备式(VIb)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团;
所述方法包括在四氢呋喃中的叔丁醇钠存在的情况下,式(VIa)的化合物与N-氟代苯磺酰亚胺反应,得到式(VIb)的化合物。
本发明的化合物可含有反式和顺式异构体以及几何E形和Z型异构体。这些化合物也能以非对映异构体形式存在。另外,按照制备本发明的胺肟化合物的方法产生立体异构体的混合物,这些异构体,可通过常规技术如制备型色谱分离。这些化合物可以单独立体异构体形式或一些可能立体异构体混合物的外消旋形式制备。
另外,这些化合物的一些结晶形可以多晶型物的形式存在并且如此被包括在本发明中。另外,这些化合物中的一些化合物可与水形成溶剂合物(例如水合物),该溶剂合物含有各种含量的水,例如水合物、半水合物和倍半水合物形式。化合物也能与共同的有机溶剂形成溶剂合物,并且该溶剂合物也在本发明的范围内。
通用过程
(a)含有新型胺肟核心的11,12-γ-内酯的合成
如方案1所示,红霉素A、克拉霉素或红霉素和克拉霉素的衍生物被用作反应的起始物质。合适的大环内酯起始物质,如方案1中的式(I)所示,在0℃-45℃的温度范围内,在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇存在的情况下,用水性酸如盐酸、硫酸、磷酸等处理1-24小时得到中间体(II)。然后在0℃-45℃的温度范围内,在合适的碱(如三乙基胺、三异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺)存在的情况下,在溶剂中(如DCM、EDC、己烷、乙酸乙酯等),中间体(II)用合适的保护基团(如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基等)保护2-6小时,得到中间体(III)。然后在碱如吡啶存在的情况下,在合适的溶剂如二氯甲烷中,中间体(III)与三光气反应提供11,12-碳酸酯中间体(IV),其中R、R1具有与式(I)中相同的定义。通过在三氟乙酸吡啶鎓或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)存在的情况下使用N-氯琥珀酰亚氨基-二甲基硫(NCS-DMS)氧化的Corey-Kim或使用碳二亚氨基-二甲亚砜(carbodiimide-dimethylsulphoxide)(DMSO)复合物氧化的Moffat来完成中间体(IV)中3-羟基基团转化为3-酮。这些名字的反应按照本领域描述的通常过程进行。在优选的实施方式中,化合物IV溶解于氯化溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中,并在约10-25℃下,向其中加入戴斯-马丁氧化剂并且在环境温度下搅拌约0.5-1小时得到相应的3-酮中间体(V)。中间体(V)溶于如乙酸乙酯或乙腈或四氢呋喃或其混合物的溶剂中,优选溶于乙酸乙酯中,并且在50-80℃下(优选70℃)用强碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理2-12小时,得到中间体(VIa)。
方案1
如方案2所示,中间体VIa/VIb(其中R2是氢或氟)溶于如二氯甲烷或乙腈或四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中,优选溶于二氯甲烷中,并且在5-40℃下,在碱(如吡啶和二甲氨基吡啶)存在的情况下,用氯乙酸酐处理,或者在EDC、HOBt存在的情况下,用氯乙酸处理,以得到中间体(VII)。中间体(VII)溶于溶剂(如乙腈或四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺或DMSO或其混合物)中,优选溶于N,N-二甲基甲酰胺中,并且在15-40℃下用氰化钠或氰化钾或甲苯磺酰基氰或氰化铜处理,以得到中间体(VIII)。中间体(VIII)溶于溶剂(如四氢呋喃或甲醇或乙醇或其混合物)中,优选溶于甲醇中,并且在10-70℃下,在碱(如碳酸氢钠或碳酸钠或氢化钠或叔丁醇钠或氢氧化钾或氢化钾或叔丁醇钾)存在的情况下,优选碳酸氢钠存在的情况下,用盐酸羟胺处理,提供化合物IX。
方案2
(b)含有新型3-氟胺肟核心的11,12-γ-内酯的合成
能够通过在碱存在的情况下,使用氟化剂如N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸酯](SELECTFLUORTM)、三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfurtrifluoride)实现C-2位置的氟化,以得到化合物(VIb)。
通常,中间体(VIa,方案-3)在DMF中的六甲基二硅氮烷钠存在的情况下,用SELECTFLUORTM处理,或中间体在四氢呋喃中的叔丁醇钾作为碱存在下用N-氟代苯磺酰亚胺处理。反应在-78℃至+60℃,优选-78℃至-50℃的温度范围内进行,持续5分钟-24小时,优选15小时,以得到化合物(VIb)。
如方案-3所示,在-50℃至-50℃的温度范围内,在碱(如氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠)存在的情况下,在溶剂(如DCM、EDC、THF、DMF)中,中间体(VIa)用氟化剂(如NFSI、氟化四丁基铵、DAST)处理,提供中间体(VIb,其中R是C1-C6烷基,R1是TES)。
方案3
(c)使用核心来合成需要的酮内酯
得到的核心进一步处理得到需要的酮内酯。该核心(化合物Ⅸ)的O-烷基化在-78℃至+45℃的温度范围内,在碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾)存在的情况下,在溶剂(如THF或甲苯或DMF)中,用烷基化试剂如T-Y.C*H(R3)-P-Q实施,以得到中间体X,其中所述Y是合适的离去基团(如甲磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯、对-硝基苯基磺酸盐/酯(nosylate)、氯、溴或碘)并且所述T是含有如上述的R3、P和Q的侧链。然后中间体X中的保护基团(R1=TES)通过在-10℃至+45℃的温度范围内,在溶剂(如DCM或乙腈或THF)中,使用去保护剂如HF-吡啶去保护,得到最终的酮内酯XI,其中侧链T如上述定义。
实验
胺肟核心的制备
步骤-1:5-O-德糖氨基(Desosaminyl)-6-O-甲基红霉素内酯(methylerythronolide)
向0.1N的盐酸水溶液(3600ml)中加入克拉霉素(200gm,0.267mol),然后加入甲醇(300ml),混合物在室温下搅拌16-17小时。反应混合物的pH用2N的NaOH水溶液(200ml)调节至10-11。对所得的混合物搅拌15-20分钟并且抽气过滤分离的固体。残留的固体用水(400ml)洗涤2次。固体在室温下干燥14小时得到无色粉末产物152gm。产率:96%(M.P.:235-238℃,质量:m/z590(M+H)+,分子式-C30H55NO10)。
步骤-2:2’-O-TES-6-O-甲基-红霉素
在氮气气氛下,向己烷(1.5升)中的中间体-1(150gm,0.254mol)的溶液中依次加入三乙基胺(158.8ml,1.141mol)、DMAP(62gm,0.508mol)。所得的混合物升温至45℃并且在20分钟内逐滴加入三乙基氯硅烷(156.5ml,0.932mol)。在45℃下搅拌该反应混合物2小时。所得的混合物冷却至室温然后用水(500ml)稀释。分离有机层,用另外的己烷(500ml)对水层进行萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(500ml)洗涤。溶剂在减压下蒸发,并且残留物用正戊烷(500ml)处理并且对混合物搅拌l5分钟。抽气过滤分离的固体并且残留物用正戊烷(100ml)洗涤。所得固体在室温下干燥10小时得到白色粉末的中间体-2,159gm,产率:89%(M.P.95-98℃;质量:m/z704(M+H)+;分子式-C36H69NO10Si)
步骤-3:11,12-碳酸酯-2’-O-TES-11,12-双脱氧-6-O-甲基-红霉素
含有吡啶(95ml,1.177mol)的无水DCM(1380ml)中的中间体2(138gm,0.196mol)的溶液冷却至-10℃,并且在氮气气氛下,向其中加入在DCM(207ml)中的三光气(72.70gm,0.244mol)溶液。在0℃下另外搅拌该反应混合物2小时。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(2.0升)中和。分离有机层并用盐水(500ml)洗涤。减压蒸发溶剂。用正戊烷(400ml)研磨残留物。抽气过滤分离的固体并且用另外的正戊烷(50ml)洗涤。固体进一步在室温下干燥得到白色粉末的中间体-3,136gm,95%产率(MP:221-225℃;质量:m/z730(M+H);分子式-C37H67NO11Si)。
步骤-4:11,12-碳酸酯-2’-O-TES-11,12-双脱氧3-O-脱克拉定糖基(decladinosyl)-6-O-甲基-3-氧代-红霉素
在-10℃下,向无水DCM(1.450升)中的N-氯琥珀酰亚胺(199gm,1.49mol)溶液中缓慢加入二甲基硫(dimethylsulphide)(181.8ml,2.47mol)。所得混合物在-10℃下搅拌1小时然后冷却至-40℃。向其中缓慢(0.5小时)加入在DCM(1.74升)中的中间体-3的溶液(145gm,0.198mol)。所得混合物在-40℃下搅拌3小时,并且用三乙基胺(275ml,1.98mol)猝灭。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(1.45升)稀释。分离有机层并且用新鲜DCM(1.45升)萃取水层。合并的有机层在减压条件下蒸发。向残留物质加入水(500ml)并对混合物搅拌30分钟并且过滤分离的固体。相同的水处理进行3次(3x500ml)。固体在室温下干燥16小时以得到称为中间体-4的白色粉末,144gm,产率:99%(对此粗产物的HPLC显示纯度为约73%。纯化的样品具有下列数据:M.P.:160-165℃;质量:728(M+H);分子式-C37H65NO11Si)。
步骤-5:2’-O-TES-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10,11-双脱氢6-O-甲基-3-氧代-红霉素
在室温下,向丙酮(865ml)中的中间体-4(144gm,0.197mol)的溶液加入DBU(65ml,0.434mol)。在55-58℃下对所得混合物搅拌3小时。溶液冷却至室温并且在减压条件下蒸发溶剂。向残留物质加入水(800ml)并对混合物搅拌30分钟。过滤分离的固体。固体另外用水洗涤2次(2x800ml)。所得固体在室温下干燥16小时得到白色粉末的中间体-5,131gm,产率:97%(M.P.90-93℃;质量:m/z684(M+H)+;分子式-C36H65NO9Si)。
步骤-6:12-氯乙酰基-2’-O-TES-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10,11-双脱氢6-O-甲基-3-氧代-红霉素
在-5℃下,向冷却的无水DCM(56ml)中的氯乙酸(2.87gm,0.0306mol)溶液中缓慢加入DCC溶液(在21ml的DCM中,6.31gm,0.0306mol)并且在氮气气氛下搅拌溶液45分钟。缓慢加入中间体-5溶液[DCM(21ml)中(7gm,0.0102mol)],然后加入DMAP(0.622gm,0.0051mol)。在-5至0℃下,对所得混合物搅拌4小时。溶液升温至室温并且溶剂在减压条件下蒸发。用乙腈(7ml)稀释残留物并且溶液用己烷萃取3次(3x25ml)。己烷萃取物在减压的条件下蒸发以得到白色固体的中间体-10,5.4gm,产率:70%(M.P.119-122℃;M.S.:760(M+H);分子式-C38H66ClNO10Si)。
步骤-7:(11S,21R)-2’-O-TES-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-12,11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-3-氧代-红霉素
在氮气气氛下,向在无水DMF(18.5ml)中的中间体-10(5.3gm,0.0069mol)的溶液中一次性加入氰化钾(0.681gm,0.00104mol)。室温下搅拌该反应混合物16小时。用DCM(45ml)、饱和NaHCO3水溶液(75ml)和20%硫酸亚铁水溶液(38ml)稀释混合物。所得混合物室温下搅拌4小时。分离DCM层并且用DCM再萃取水层2次(45ml)。合并的有机层用10%硫酸亚铁水溶液(75ml)洗涤。在减压条件下蒸发溶剂,向残留物加入冷却的甲醇(5ml)并且在10℃下对混合物搅拌30分钟。过滤分离的固体,用另外的冷却的甲醇(1ml)洗涤。固体在室温下干燥10小时得到白色粉末的中间体-11,1.84gm,产率:40%(M.P.207-210℃;质量:m/z751(M+H)+;分子式-C39H66N2O10Si)。
步骤-8:(11S,21R)-2’-O-TES-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-12,11-[氧羰基-(21R-胺肟-)-亚甲基]-3-氧代-红霉素
在氮气气氛下,向无水甲醇(12.75ml)中的盐酸羟胺(0.841gm,0.0121mol)溶液加入碳酸氢钠(1.22gm,0.0145mol)。对混合物搅拌5-10分钟并且一次性加入中间体-11(1.82gm,0.00242mol)。搅拌所得混合物24小时。在减压条件下蒸发溶剂并且用水(25ml)稀释残留物。对所得混合物搅拌15分钟,过滤并用水(5ml)洗涤。固体减压干燥1.5小时得到白色粉末的中间体-12,1.86gm,产率:98%(M.P.145-147℃;质量:m/z784(M+H)+;分子式-C39H69N3O11Si)。
氟胺肟核心的制备
步骤-6:2’-O-TES-2-氟-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10,11-双脱氢6-O-甲基-3-氧代-红霉素
DMF(2.56升)中的中间体-5(128gm,0.187mol)溶液冷却至-40℃。在-40℃下,向其中加入叔丁醇钠(21.5gm,0.223mol)并且在5分钟后,在氮气气氛下缓慢加入N-氟二苯磺酰亚胺[在DMF896ml中,64.81gm(0.205mol)]溶液。在-40℃下,对所得混合物搅拌5-10分钟。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并且用水(17.28升)进一步稀释。过滤分离的固体并且用水(512ml)洗涤残留物。固体在室温下干燥得到灰白色粉末的中间体6,101gm,产率:77%(M.P.:132-135℃(柱纯化样品);M.S.702(M+H);分子式-C36H64FNO9Si)。
步骤-7:12-氯乙酰基-2’-O-TES-2-氟-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10,11-双脱氢6-O-甲基-3-氧代-红霉素
在-5℃下,向冷却的无水DCM(760ml)中的氯乙酸(51gm,0.540mol)溶液中缓慢加入DCC溶液(在235ml的DCM中,111.4gm,0.539mol)并且在氮气气氛下搅拌溶液45分钟。向其中缓慢加入DCM(235ml)中的中间体-6(95gm,0.135mol)溶液,然后加入DMAP(8.235gm,0.0675mol)。在-5至0℃下,对所得混合物搅拌1-2小时。所得溶液达到室温并且在减压条件下蒸发溶剂。用饱和NaHCO3水溶液(400ml)稀释残留的反应混合物并且用己烷(1.0升)萃取。分离有机层并且用饱和NH4Cl水溶液(400ml)、盐水(200ml)洗涤。减压蒸发溶剂。在-10℃下向浓缩的物质加入乙腈(100ml)并且在-10℃下对所得混合物搅拌2小时。抽气过滤分离的固体并且用冷却的乙腈(25ml)洗涤残留物。所得固体在室温下干燥16小时得到白色粉末的中间体7,84gm,产率:80%(M.P.136-140℃;质量:m/z778(M+H);分子式-C38H65ClFNO10Si)。
步骤-8:(11S,21R)-2’-O-TES-2-氟-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-12,11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-3-氧代-红霉素
在氮气气氛下,向无水DMF(287ml)中的中间体-7(82gm,0.105mol)溶液一次性加入氰化钾(12.3gm,0.189mol),并且所得混合物在室温下搅拌16小时。用DCM(700ml)、饱和NaHCO3水溶液(1.15升)和20%硫酸亚铁水溶液(580ml)稀释反应混合物。室温下搅拌所得混合物4小时。分离有机层并且用DCM再萃取水层2次(700ml)。合并的有机层用10%硫酸亚铁水溶液(400ml)洗涤2次。在减压条件下蒸发溶剂并且向残留物质加入水(200ml)并搅拌30分钟。过滤分离的固体,并用水(100ml)洗涤。用柱层析纯化固体(用己烷中5%丙酮洗脱),浓缩合并的部分得到固体。向该固体加入甲醇(100ml)并且混合物搅拌冷却至0-5℃。在0-5℃下2小时后,抽气过滤分离的固体并且残留的固体用冷却的甲醇(25ml)洗涤。固体在室温下干燥10小时得到白色粉末的中间体-8。47gm,产率:58%(M.P.:190-192℃;M.S.:769(M+H);分子式-C39H65FN2O10Si)。
步骤-9:(11S,21R)-2’-O-TES-2-氟-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-12,11-[氧羰基-(21R-胺肟-)-亚甲基]-3-氧代-红霉素
在氮气气氛下,向无水甲醇(270ml)中的盐酸羟胺(20.35gm,0.439mol)溶液加入碳酸氢钠(29.5gm,0.529mol)。对混合物搅拌5-10分钟并且加入中间体-8(45gm,0.0585mol)。搅拌所得混合物24小时。减压蒸发溶剂。并且用水(200ml)稀释残留物。对所得的混合物搅拌10分钟并且抽气过滤分离的固体。用另外的水(50ml)洗涤残留物。用柱层析进一步纯化固体(用己烷中12.5%丙酮洗脱)。结合的部分在减压的条件下浓缩以得到白色粉末的中间体-9,40.35gm,产率:86%(M.P.:184-188℃;M.S.:802(M+H);分子式-C39H68FN3O11Si)。
酮内酯的合成
一般步骤
步骤-I:O-烷基化
在室温下,向在甲苯(60体积)中的氢化钾(1.1mmol,矿物油中悬浮30%)的经搅拌的溶液中依次加入18-冠-6-醚(0.15mmol)和胺肟核心或氟胺肟核心(1.0mmol)。在室温下,所得溶液搅拌5分钟并冷却至需要的温度。然后小部分地加入固体烷基化剂或侧链(1.2mmol)。在需要的温度下,反应混合物进一步搅拌5-300分钟(如要求)。然后通过加入饱和氯化铵水溶液(5体积)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(10体积)萃取混合物2次。分层并且在减压条件下蒸发合并的有机层以得到粗产物。其进一步通过柱层析(5-20%丙酮:己烷)纯化得到步骤-I的化合物2’-O-三乙基甲硅烷基保护的酮内酯。
步骤-II:TES的去保护
向乙腈(10体积)中的步骤-I产物(1.0mmol)的溶液中加入70%的HF-吡啶溶液(1.5mmol)并且在30℃下,在N2气氛下,对所得溶液搅拌要求的时间。然后向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(5体积)并另外搅拌15分钟。在减压条件下,所得混合物浓缩至其体积的四分之一。用冷水(5体积)稀释所得的悬浮液并对悬浮液搅拌15分钟。抽气过滤分离的固体。进一步用水(10体积)洗涤湿滤饼然后用二乙醚(2体积)洗涤。残留物在减压条件下干燥得到产物。
用上述的步骤合成下面的示例:
1.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
2.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
3.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
4.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
5.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
6.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-甲氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
7.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-乙基-1-氧基)-羧脒基-亚甲基]}-红霉素A:
8.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-(S)-乙基-1-氧基]-羧脒基-亚甲基}-红霉素-A:
9.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-(S)-乙基-1-氧基]-羧脒基-亚甲基}-红霉素-A:
10.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-(N-(2-嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-5-基)-(S)-乙基-1-氧基]-羧脒基-亚甲基}-红霉素-A:
11.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-E-(N-[1-(5-吡嗪-2-基-[1,3,4]-噻二唑-2-基)-(S)-乙基-1-氧基]-羧脒基-亚甲基}-红霉素-A
12.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-E-(N-[1-(5-吡嗪-2-基-[1,3,4]-噻二唑-2-基)-(S)-乙基-1-氧基]-羧脒基-亚甲基}-红霉素-A:
13.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-氨基o-((5-嘧啶-2-基)-异噁唑-3-基-甲氧基-亚氨基)-亚甲基]}-红霉素A:
14.(11S,21R)-3-脱克拉定糖基-11,12-双脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12,11-{氧羰基-[E-氨基-((5-嘧啶-2-基)-异噁唑-3-基-甲氧基-亚氨基)-亚甲基]}-红霉素A:
应理解的是,包括本文提供的多个实施方式和实施例的公开内容只是本发明的原理的应用的示例和说明。只要不脱离本发明的精神和范围,本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和安排。因此,尽管以上已经对本发明进行了具体描述,多个实施方式和实施例进一步提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
Claims (12)
1.一种制备式(IX)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基;
R1是羟基保护基团;并且
R2是氢或氟;
所述方法包括:
(a)在水性酸和溶剂存在下,将式(I)的化合物转化为式(II)的化合物;
(b)在碱存在的情况下,式(II)的化合物与保护剂反应,得到式(III)的化合物;
(c)在三光气和碱存在下,任选地在溶剂存在下,将式(III)的化合物转化为式(IV)的11,12碳酸酯中间体;
(d)通过进行Corey-Kim氧化或Moffat氧化将式(IV)的化合物氧化为式(V)的化合物;
(e)在溶剂存在的情况下,用强碱将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物,其中R2是氢或氟;
(f)任选地在碱存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物;
(g)在碱存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化剂反应,得到式(VIII)的化合物;并且
(h)在碱存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的在步骤(f)中使用的碱是吡啶、二甲基氨基吡啶或吡啶和二甲基氨基吡啶的混合物。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的在步骤(g)或(h)中使用的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢化钾和叔丁醇钾中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的在步骤(g)中使用的氰化剂是氰化钠、氰化钾、氰化铜或甲苯磺酰基氰。
5.一种制备式(IX)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基;
R1是羟基保护基团;并且
R2是氢或氟;
所述方法包括:
(a)在至少一种选自盐酸、硫酸和磷酸的水性酸以及至少一种选自甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂存在下,将式(I)的化合物转化为式(II)的化合物;
(b)在碱存在的情况下,式(II)的化合物与保护剂反应,得到式(III)的化合物;
(c)在三光气和碱存在下,任选地在溶剂存在下,将式(III)的化合物转化为式(IV)的11,12碳酸酯中间体;
(d)通过进行Corey-Kim氧化或Moffat氧化将式(IV)的化合物氧化为式(V)的化合物;
(e)在溶剂存在的情况下,用强碱将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物,其中R2是氢或氟;
(f)任选地在吡啶、二甲基氨基吡啶或吡啶与二甲基氨基吡啶的混合物存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物;
(g)在二甲基甲酰胺中的碳酸氢钠存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化钾反应,得到式(VIII)的化合物;并且
(h)在甲醇中的碳酸氢钠存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物。
6.一种制备式(XI)的化合物的方法
其中,
T是-CH(R3)-P-Q;
R3是氢、未取代或取代的低级烷基或芳基,
P是杂芳环,
Q是未取代的或取代的芳基或杂芳环,
P经由碳-碳键连接到Q,
R是C1-C6烷基,并且
R2是氢或氟,
该方法包括:
(a)在水性酸和溶剂存在下,将式(I)的化合物转化为式(II)的化合物;
(b)在碱存在的情况下,式(II)的化合物与保护剂反应,得到式(III)的化合物,其中R1是羟基保护基团;
(c)在三光气和碱存在下,任选地在溶剂存在下,将式(III)的化合物转化为式(IV)的11,12碳酸酯中间体;
(d)通过进行Corey-Kim氧化或Moffat氧化将式(IV)的化合物氧化为式(V)的化合物;
(e)在溶剂存在的情况下,用强碱将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物,其中R2是氢或氟;
(f)任选地在碱存在的情况下,式(VI)的化合物与氯乙酸酐或氯乙酸反应,得到式(VII)的化合物
(g)在碱存在的情况下,式(VII)的化合物与氰化剂反应,得到式(VIII)的化合物;
(h)在碱存在的情况下,式(VIII)的化合物与盐酸羟胺反应,得到式(IX)的化合物;
(i)任选地在碱存在的情况下,式(IX)的化合物与式T-Y的化合物反应,其中Y是离去基团,得到式(X)的化合物;并且
(j)式(X)的化合物与去保护剂反应,得到式(XI)的化合物。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的在步骤(j)中使用的去保护剂选自盐酸、硫酸和氟化氢吡啶中的一种或多种。
8.一种制备式(VIb)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,并且
R1是氢或羟基保护基团;
该方法包括,
(a)在水性酸和溶剂存在下,将式(I)的化合物转化为式(II)的化合物;
(b)在碱存在的情况下,式(II)的化合物与保护剂反应,得到式(III)的化合物;
(c)在三光气和碱存在下,任选地在溶剂存在下,将式(III)的化合物转化为式(IV)的11,12碳酸酯中间体;
(d)通过进行Corey-Kim氧化或Moffat氧化将式(IV)的化合物氧化为式(V)的化合物;
(e)在溶剂存在的情况下,用强碱将式(V)的化合物转化为式(VIa)的化合物;并且
(f)在碱和溶剂存在的情况下,式(VIa)的化合物与氟化剂反应,得到式(VIb)的化合物。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述的氟化剂是N-氟代苯磺酰亚胺、1-(氯甲基)-4-氟-1,4重氮基双环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸酯]、氟化四丁基铵和三氟化二乙基氨基硫中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(f)中的碱选自叔丁醇钾、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氢化钠和叔丁醇钠中的一种或多种。
11.如权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(f)中溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷中的一种或多种。
12.一种制备式(VIb)的化合物的方法
其中,
R是C1-C6烷基,
R1是氢或羟基保护基团;
该方法包括,
(a)在水性酸和溶剂存在下,将式(I)的化合物转化为式(II)的化合物;
(b)在碱存在的情况下,式(II)的化合物与保护剂反应,得到式(III)的化合物;
(c)在三光气和碱存在下,任选地在溶剂存在下,将式(III)的化合物转化为式(IV)的11,12碳酸酯中间体;
(d)通过进行Corey-Kim氧化或Moffat氧化将式(IV)的化合物氧化为式(V)的化合物;
(e)在溶剂存在的情况下,用强碱将式(V)的化合物转化为式(VIa)的化合物;并且
(f)在四氢呋喃中的叔丁醇钠存在的情况下,式(VIa)的化合物与N-氟代苯磺酰亚胺反应,得到式(VIb)的化合物。
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CN107216361B (zh) * | 2016-03-22 | 2019-06-18 | 浙江京新药业股份有限公司 | 索利霉素的制备方法 |
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CN106588857B (zh) * | 2016-12-09 | 2019-11-12 | 深圳市绿诗源生物技术有限公司 | 克拉霉素衍生物及其制备方法与应用 |
WO2018167675A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Wockhardt Limited | A process for preparing ketolide compounds |
CN115772151A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-10 | 山东东岳高分子材料有限公司 | 一种4-氟-1,3-二氧戊环-2-酮的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1384838A (zh) * | 1999-04-16 | 2002-12-11 | 高山生物科学股份有限公司 | 大环内酯抗感染药物 |
CN1630661A (zh) * | 2002-02-28 | 2005-06-22 | 巴斯利尔药物股份公司 | 具有抗菌活性的大环内酯类化合物 |
CN101541331A (zh) * | 2006-08-24 | 2009-09-23 | 沃克哈特研究中心 | 具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1384838A (zh) * | 1999-04-16 | 2002-12-11 | 高山生物科学股份有限公司 | 大环内酯抗感染药物 |
CN1630661A (zh) * | 2002-02-28 | 2005-06-22 | 巴斯利尔药物股份公司 | 具有抗菌活性的大环内酯类化合物 |
CN101541331A (zh) * | 2006-08-24 | 2009-09-23 | 沃克哈特研究中心 | 具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106632550A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种制备克拉霉素杂质i的方法 |
Also Published As
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