KR20130132626A - 케톨리드 중간체의 제조 방법 - Google Patents

케톨리드 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다:
Figure pct00047

상기 식에서
R는 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.

Description

케톨리드 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF KETOLIDE INTERMEDIATES}
본 발명은 11,12-γ 락톤 케톨리드 화합물의 합성에 유용한 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
*는 키랄 중심을 나타내고,
R는 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
매크로라이드(Macrolide) 화합물은 항세균제의 널리 공지된 패밀리를 대표한다. 예를 들어, 14원 매크로라이드인 에리트로마이신 A는 1952년에 스트렙토미세스 에리트라에우스(Streptomyces erythraeus)로부터 단리되었다. 치료제로 사용되는 매크로라이드의 예는 록시트로마이신, 클래리스로마이신 및 아지트로마이신(아잘라이드)를 포함한다. 케톨리드는 반합성 14원 링 매크로라이드 유도체이며, 매크로락톤 링에 존재하는 L-클라디노즈 모이어티 대신에 3번 위치에서의 케토 작용기의 존재를 특징으로 한다. 테리트로마이신 및 세트로마이신은 케톨리드의 예이다.
미국 특허 출원 제4,331,803호에서는 에리트로마이신의 6-O-메틸 유도체, 즉 클래리스로마이신이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 제4,349,545호에서는 록시트로마이신이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 제4,517,359호에서는 아지트로마이신이 개시되어 있다. 또 다른 화합물인 테리트로마이신은 EP 680967 A1 및 상응하는 미국 특허 출원 제5,635,485 및 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett. 1999, 9(21), 3075-3080]에 기술되어 있다. 또 다른 케톨리드 세트로마이신(ABT 773)은 WO 98/09978, 및 문헌[J. Med . Chem. 2000, 43, 1045]에 개시되어 있다.
미국 특허 출원 제6,900,183호에서는 시아노 또는 아미노 유도체로 치환된 락톤의 C-21을 갖는 11,12-γ 락톤 케톨리드가 기술되어 있다. US 2004/0077557; WO 02/16380, WO 03/42228, WO 04/16634 및 WO 03/072588을 비롯한 몇 가지 다른 공보들에서는 11,12-γ 락톤 케톨리드가 개시되어 있다. WO 07/060518에서는 케톨리드 및 신규 케톨리드의 합성에 유용한 몇 가지 중간체들이 개시되어 있다.
한 일반적인 양태에서, 하기 화학식(IX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(salt), 용매화물, 수화물, 다형체 또는 입체이성체가 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 하기 화학식(XI)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
T는 -CH(R3)-P-Q이며 여기서 R3는 H, 비치환되거나 치환된 저급(lower) 알킬 또는 아릴이고,
P는 헤테로아릴 링이며,
Q는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 링이고,
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 부착되며,
R은 C1-C6 알킬이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
또 하나의 다른 일반적인 양태에서, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이고,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이다.
본 발명의 1 이상의 실시양태의 상세한 내용은 하기 상세한 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점들은 특허청구범위를 비롯한 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
이제 예시적인 실시양태들을 참조하게 될 것이며, 특정 언어가 본원에서 동일한 것을 기술하기 위해 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이렇게 함으로써 본 발명의 범위를 제한하는 것은 의도되지 않았음이 이해되어야 할 것이다. 관련 분야에 속하고 본 개시 내용을 알고 있는 당업자에게 일어날 수 있는, 본원에서 예시된 본 발명의 특징들의 변경 및 추가 변형, 및 본원에서 예시된 바와 같은 본 발명의 원리의 추가적인 적용은, 본 발명의 범위 내인 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 한 복수 지칭을 포함한다는 점에 유의하여야 한다.
일반적으로, 다르게 기재되지 않은 한 하기 정의들이 사용된다.
기호 *는 R 형태 또는 S 형태이거나 또는 두 형태 모두의 혼합물인 화학식(Ⅰ)에서의 키랄 중심을 나타낸다.
용어 "입체이성체(stereoisomer)"는 동일한 화학 조성을 갖지만, 공간 내의 원자 및 기의 배치가 다른 화합물들을 지칭한다. 이는 에난티오머, 부분입체이성체, 기하 이성체, 회전장애 이성체 및 형태 이성체를 포함한다. 기하 이성체는 화합물이 분자에 특정한 양의 구조 경직성을 제공하는 몇 가지의 다른 특징 또는 이중 결합을 함유할 때 발생할 수 있다. 에난티오머는 기준 분자의 중첩되지 않는 거울상인 기준 분자의 입체이성체이다. 부분입체이성체는 기준 분자의 거울 상이 아닌 형상을 갖는 기준 분자의 입체이성체이다. 회전장애 이성체는 NMR 또는 실험실 시간 스케일 상에서 오직 천천히 기준 화합물로 전환되는 기준 화합물의 입체구조이다. 형태 이성체(또는 컨포머(conformer) 또는 회전 이성체 또는 로타머)는 π 결합에 대한 회전으로 생성되는 입체이성체이고, 실온에서 종종 신속히 상호 전환된다. 라세미 혼합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 몇 가지 화합물들은 트랜스 및 시스 이성체 및 기하 E 이성체 및 Z 이성체를 가질 수 있다. 웨이브 결합은 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체로 존재할 수 있음을 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 몇 가지 화합물들은 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법이 입체이성체들의 혼합물을 생성하는 경우, 이 이성체들은 종래의 기술, 예컨대 분취용 크로마토그래피 및 HPLC로 분리될 수 있다. 화합물은 단일 입체이성체로서 또는 몇 가지 가능한 입체이성체들의 혼합물과 같은 라세미 형태로 제조될 수 있다.
용어 "다형체, 용매화물 및 수화물"은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형체, 예컨대 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있고 그대로 본 발명에 포함되도록 의도된다. 추가로, 몇 가지 화합물들은, 다양한 양의 물을 함유하는 물과 용매화물(즉, 수화물), 예를 들어 수화물, 헤미수화물 및 세스퀴수화물 형태를 형성할 수 있다. 또한 화합물들은 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물 및 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는, C1-C6 알킬 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이의 분지된 이성체, 예컨대 이소-프로필, 이소-부틸 또는 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 C3-C6 포화된 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. C3-C6 포화된 카르보시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 그 위의 1개 또는 2개 또는 3개의 수소 원자가 F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, OH, C1-C6 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 포르밀, 카르복시, 알콕시카보닐 및 카르복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴에 의해 독립적으로 대체되어 치환되는, 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다. 이러한 치환의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸. 니트로메틸, 아미노메틸, 시아노메틸, 히드록시메틸 등이 있다. C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시가 있다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 모노 또는 비시클릭 링 시스템, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S의 기로부터 선택되는 원자로 대체된 방향족 링의 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 모노, 즉 5원 또는 6원 또는 비시클릭, 즉 축합된 방향족 링 시스템을 지칭한다. 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퓨라닐, N-옥소-피리딜 등. 이는 축합된 비아릴 시스템, 예컨대 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, N-옥소-퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조디아지닐, 벤조퓨라자닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조퓨릴, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 퓨로피리디닐(예컨대, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, 퓨로[2,3-b]피리디닐), 나프티리디닐, 프탈아지닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노퓨릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐, 퓨리닐(예컨대, 9H-퓨린-1-일, 6-아미노-9H-퓨린-9-일), 피리디닐-1H-피라졸-1-일 등을 포함할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기는 그 위의 1개 이상의 수소 원자가 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 히드록시, 할로겐, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 또는 할로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 대체되어 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기의 소정 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 또는 그 외로도 바람직한 본 발명의 자유 염기의 염들 중 1 이상을 지칭한다. 염은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 알맞다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)](본원에 참조문헌으로 포함됨)에 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다. 상기 염을 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시츄(in situ)로 제조하거나, 별도로 자유 염기 작용기를 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 염을 무기 또는 유기 산으로부터 얻을 수 있다. 무기 산의 예로는 염산, 질산, 과염소산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산이 있다. 유기 산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등이 있다. 다양한 아미노산과의 염, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린 또는 이들의 광학 활성 이성체 또는 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 모노아미노산 단위로부터 유도된 디펩티드, 트리펩티드 및 폴리펩티드가 또한 포함된다.
다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 올레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
화합물 중 산 모이어티의 염을 또한 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 더 나아가 이 적합한 염은 무기 또는 유기 염기의 것이다. KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3과 같은 무기 염기. 염기성 아민, 예컨대 에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 구아니딘 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸 피페라진 등 또는 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트립토판 등의 광학적으로 순수한 및 라세미 이성체로부터의 유기 염기 염. 적절한 경우, 추가로 약학적으로 허용되는 염은 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
하기 반응식 및 실시예의 설명에서 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: 아세틸아세틸에 대해 Ac; 아조비스-이소부티로니트릴에 대해 AIBN; 벤질에 대해 Bn; t-부톡시카보닐에 대해 Boc; 트리부틸틴 히드라이드에 대해 Bu3SnH; 벤조일에 대해 Bz; 카보닐디이미다졸에 대해 CDI ; 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔에 대해 DBU; 1,3-di시클로헥실카르보디이미드에 대해 DCC; 디에틸아조디카르복실레이트에 대해 DEAD; 1,3-디이소프로필카르보디이미드에 대해 DIC; 디메틸아미노피리딘에 대해 DMAP; 디메틸 포름아미드에 대해 DMF; 디페닐포스포릴 아지드에 대해 DPPA; 에틸 아세테이트에 대해 EtOAc; 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 KHMDS; 리튬 디이소프로필 아미드에 대해 LDA; 메탄올에 대해 MeOH; 디메틸 설파이드에 대해 Me2S; 메톡시메틸에 대해 MOM; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 NaN(TMS)2; N-클로로숙신이미드에 대해 NCS ; 4-메틸모르폴린 N-옥사이드에 대해 NMO; 피리디늄 클로로크로메이트에 대해 PCC; 피리디늄 디크로메이트에 대해 PDC; 페닐에 대해 Ph; 트리에틸아민에 대해 TEA; 테트라히드로퓨란에 대해 THF; 트리페닐포스핀에 대해 TPP 또는 PPh3; tert-부틸 디메틸실릴에 대해 TBS; 트리메틸실릴에 대해 TMS.
한 일반적인 양태에서, 하기 화학식(IX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 입체이성체가 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
문구 "히드록실 보호기"는 히드록실 보호기로 작용할 수 있는 매우 다양한 기를 포함한다. 히드록실 보호기의 비제한적인 예시는 트리에틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시 메틸, 벤질, 메톡시에톡시메틸, tert부틸디메틸실릴 기를 포함한다.
또 다른 일반적인 양태에서,
(a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재 하에 시안화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
를 포함하는 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009

Figure pct00010
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실 보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이다.
화학식(Ⅶ)의 화합물
일반적으로, 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산으로 처리하여 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다. 이 반응에서 매우 다양한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 통상적인, 비제한적인 예시는 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 디메틸아미노피리딘의 혼합물과 같은 염기를 포함한다.
화학식(Ⅷ)의 화합물
화학식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재 하에 시안화제와 반응시켜 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용될 수 있는 시안화제의 통상적인, 비제한적인 예시는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화구리, 또는 시안화 토실(tosyl cyanide)을 포함한다. 상기 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 이 반응에서 사용될 수 있는 염기의 통상적인, 비제한적인 예시는 나트륨 비카보네이트, 나트륨 카보네이트, 수소화 나트륨, 나트륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨, 수소화 칼륨 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함한다.
화학식( IX )의 화합물
화학식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 얻는다. 이 반응에서 매우 다양한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 통상적인, 비제한적인 예시는 나트륨 비카보네이트, 나트륨 카보네이트, 수소화 나트륨, 나트륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨, 수소화 칼륨 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기를 포함한다.
일부 실시양태에서,
(a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘과 디메틸아미노피리딘의 혼합물의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 디메틸포름아미드 중 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 메탄올 중 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
를 포함하는 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며;
R1는 수소 또는 히드록실-보호기이고;
R2는 수소 또는 불소이다.
일부 실시양태에서,
(a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재 하에 시안화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
(d) 하기 화학식(IX)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 Y가 이탈기인 화학식 T-Y의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식(X)의 화합물을 얻는 단계;
(e) 하기 화학식(X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜, 하기 화학식(XI)의 화합물을 얻는 단계;
를 포함하는 하기 화학식(XI)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이며,
R1는 수소 또는 히드록실-보호기이고,
R2는 수소 또는 불소이며;
T는 -CH(R3)-P-Q이며 여기서 R3는 H, 비치환되거나 치환된 저급 알킬 또는 아릴이고,
P는 헤테로아릴 링이며,
Q는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 링이고,
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 부착된다.
화학식(X)의 화합물
일반적으로, 화학식(IX)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 화학식 T-Y의 화합물과 반응시켜, 화학식(X)의 화합물을 얻는다. 이 반응에서 매우 다양한 염기를 사용될 수 있다. Y는 적합한 이탈기이다. 이탈기의 통상적인, 비제한적인 예시는 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드를 포함한다.
화학식( XI )의 화합물
일반적으로, 화학식(X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜, 화학식(XI)의 화합물을 얻는다. 이 반응에서 매우 다양한 탈보호제를 사용할 수 있다. 단계 (b)에서 사용되는 탈보호제를 포함하는 탈보호제의 통상적인, 비제한적인 예시는 염산, 황산 및 피리딘 히드로플루오라이드로부터 선택된다.
몇 가지 다른 실시양태들에서, 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에 플루오르화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이고,
R1은 수소 또는 히드록실 보호기이다.
화학식(Ⅵb)의 화합물
일반적으로, 화학식(Ⅵb)의 화합물은 화학식(Ⅵa)의 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에 플루오르화제와 반응시켜 얻는다. 이 반응에서 매우 다양한 플루오르화제를 사용할 수 있다. 플루오르화제의 통상적인, 비제한적인 예시는 N-플루오로벤젠설폰이미드, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4 디아조비시클로[2.2.2]옥탄 비스[테트라플루오로보레이트], 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드 중 1 이상을 포함한다. 이 반응에서 사용될 수 있는 염기의 통상적인, 비제한적인 예시는 칼륨-t-부톡사이드, 수소화 칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화 나트륨 및 나트륨-t-부톡사이드 중 1 이상을 포함한다. 이 반응에서 사용될 수 있는 용매의 통상적인, 비제한적인 예시는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, N-N-디메틸포름아미드 및 에틸렌 디클로라이드 중 1 이상을 포함한다.
몇 가지 다른 실시양태들에서, 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 테트라히드로퓨란 중 나트륨-t-부톡사이드의 존재 하에 N-플루오로벤젠설폰이미드와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이고,
R1은 수소 또는 히드록실 보호기이다.
본 발명의 화합물들은 트랜스 및 시스 이성체 및 기하 E 및 Z 이성체를 가질 수 있다. 이 화합물들은 또한 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 아미독심 화합물을 제조하는 방법이 입체이성체들의 혼합물을 생성하는 경우, 이 이성체들은 종래의 기술, 예컨대 분취용 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 화합물은 단일 입체이성체로서 또는 몇 가지 가능한 입체이성체들의 혼합물과 같은 라세미 형태로 제조될 수 있다.
더 나아가, 이 화합물들에 대한 몇 가지 결정질 형태는 다형체로 존재할 수 있고 그대로 본 발명에 포함되도록 의도된다. 추가로, 몇 가지 화합물들은, 다양한 양의 물을 함유하는 물과 용매화물(즉, 수화물), 예를 들어 수화물, 헤미수화물 및 세스퀴수화물 형태를 형성할 수 있다. 또한 화합물들은 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내이도록 의도된다.
일반적인 절차
(a) 11,12-γ 락톤을 보유하는 신규 아미독심 코어의 합성
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 에리트로마이신 A, 클래리스로마이신 또는 에리트로마이신 및 클래리스로마이신의 유도체를 반응의 출발 물질로 사용한다. 반응식 1의 화합물(Ⅰ)로 도시된 적합한 매크로라이드 출발 물질을, 1~24 시간 동안, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 용매의 존재 하에, 0~45℃ 범위의 온도에서, 수성 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 등으로 처리하여 중간체(Ⅱ)를 얻는다. 이후 중간체(Ⅱ)를, 2~6 시간 동안, 0℃로부터 출발하여 45℃까지의 온도에서, DCM, EDC, 헥산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매 중의, 트리에틸 아민, 트리이소프로필 아민, 피리딘, N.N-디메틸 아닐린과 같은 적합한 염기의 존재 하에 적합한 보호기, 예컨대 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 벤질, 알릴, 아세틸, 벤조일, 피바롤릴(pivalolyl) 등으로 보호시켜, 중간체(Ⅲ)를 얻는다. 이후 중간체(Ⅲ)를 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 트리포스겐으로 반응시켜, 11,12-카보네이트 중간체(Ⅳ)를 제공하며, 여기서 R, R1은 화학식(Ⅰ)에 정의된 동일한 의미를 가진다. 중간체(Ⅳ)에서 3-케톤으로의 3-히드록시 기의 전환은, 피리디늄 트리플루오로아세테이트 또는 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)의 존재 하에 카르보디이미드-디메틸설폭사이드(DMSO) 컴플렉스로의 모팻 산화법(Moffat oxidation) 또는 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드(NCS-DMS)로의 코레이 킴 산화법(Corey-Kim oxidation)을 사용함으로써 달성된다. 이러한 이름의 반응들은 당해 분야에 기술된 일반적인 절차에 따라 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물(Ⅳ)을 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해시키고 여기에 약 10~25℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 시약을 첨가한 후 약 0.5~1 시간 동안 주변 온도에서 교반하여, 상응하는 3-케톤 중간체(V)를 얻는다. 중간체(V)를 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합물에, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 용해시키고 50~80℃, 바람직하게는 70℃에서 2~12 시간 동안 강염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여, 중간체(Ⅵa)를 제공한다.
Figure pct00025
반응식 1
하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 중간체(Ⅵa)/(Ⅵb)(여기서, R2는 수소 또는 불소임)를 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고 5~40℃에서 EDC, HOBt의 존재 하에 클로로아세트산으로 처리하거나 염기, 예컨대 피리딘 및 디메틸아미노 피리딘의 존재 하에 클로로아세트산 무수물로 처리하여, 중간체(Ⅶ)를 제공한다. 중간체(Ⅶ)를 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 DMSO 또는 이들의 혼합물에, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 15~40℃에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨 또는 시안화 토실 또는 시안화구리로 처리하여, 중간체(Ⅷ)를 제공한다. 중간체(Ⅷ)를 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물에, 바람직하게는 메탄올에 용해시키고, 염기, 예컨대 나트륨 비카보네이트 또는 나트륨 카보네이트 또는 수소화 나트륨 또는 나트륨-t-부톡사이드 또는 수산화칼륨 또는 수소화 칼륨 또는 칼륨-t-부톡사이드의 존재 하에, 바람직하게는 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 10~70℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여, 화합물(IX)을 제공한다.
Figure pct00026
반응식 2
(b) 11,12-γ 락톤을 보유하는 신규 3- 플루오로아미독심 코어의 합성
C-2 위치에서의 불소화를 염기의 존재 하에 불소화 시약, 예컨대 N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4 디아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄 비스[테트라플루오로보레이트](SELECTFLUORTM), 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드를 사용함으로써 달성하여, 화합물(Ⅵb)을 제공할 수 있다.
통상적으로 중간체(Ⅵa, 반응식 3)를, 테트라히드로퓨란 중 염기와 같이 칼륨 t-부톡사이드와 함께 N-플루오로벤젠설폰이미드로 또는 DMF 중 나트륨 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 SELECTFLUORTM으로 처리한다. 반응을 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 15 시간 동안 -78℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 -78℃ 내지-50℃ 범위의 온도에서 수행하여, 화합물(Ⅵb)을 제공한다.
하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 중간체(Ⅵa)를, -50~50℃ 범위의 온도에서, 수소화 칼륨, 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 DCM, EDC, THF, DMF와 같은 용매 중의 NFSI, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, DAST와 같은 플루오르화제로 처리하여, 중간체(Ⅵb, 여기서 R은 C1-C6 알킬이고, R1은 TES임)를 제공한다.
Figure pct00027
반응식 3
(c) 소정 케톨리드의 합성을 위한 코어의 사용
얻어진 코어를 추가로 조작하여 소정 케톨리드를 얻는다. 상기 코어(화합물(IX))의 O-알킬화는, THF 또는 톨루엔 또는 DMF와 같은 용매 중, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨-tert 부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 -78℃ 내지 +45℃ 범위의 온도에서 T-Y. C*H(R3)-P-Q와 같은 알킬화제(여기서 Y는 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드와 같은 적합한 이탈기이고 T는 R3를 함유하는 측쇄이며, P 및 Q는 상기 기술된 바와 같음)로 수행되어, 중간체(X)를 얻는다. 이후 중간체(X)의 보호기(R1 = TES)를 -10℃ 내지 +45℃ 범위의 온도에서 DCM 또는 아세토니트릴 또는 THF와 같은 용매 중 HF-피리딘과 같은 탈보호제 또는 HCl, H2SO4와 같은 희석된 미네랄 산(mineral acid)을 사용함으로써 탈보호되어, 측쇄 T가 상기 정의된 바와 같은 최종 케톨리드(XI)를 얻는다.
실험
아미독심 코어의 제조
단계-1: 5-O- 데소사미닐 -6-O- 메틸에리트로놀리드
0.1 N 염산 수용액(3600 ml)에, 클래리스로마이신(200 gm, 0.267 mol)과 이어서 메탄올(300 ml)을 첨가하고 혼합물을 16~17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 2N NaOH 수용액(200 ml)을 사용하여 10-11로 조정하였다. 생성된 혼합물을 15-20 분간 교반하고 분리된 고체를 흡입(suction) 하에 여과시켰다. 잔류 고체를 물(2 x 400 ml)로 세척하였다. 고체를 14 시간 동안 RT에서 건조시켜 생성물을 152 gm의 무색 분말로 얻었다. 수율: 96%. (M.P.: 235-238℃, 질량: m/z 590 (M+H)+, 분자식 -C30H55NO10).
단계-2: 2'-O- TES -6-O- 메틸 - 에리트로마이신
헥산(1.5 L) 중 중간체-1(150 gm, 0.254 mol)의 용액에, 트리에틸아민(158.8 ml, 1.141 mol), DMAP(62 gm, 0.508 mol)를 질소 분위기 하에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃로 보온시키고 트리에틸 클로로실란(156.5 ml, 0.932 mol)을 20분 후 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각시키고 이후 물(500 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 추가 헥산(500 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 포화 NH4Cl 수용액(500 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 n-펜탄(500 ml)으로 처리한 후 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 흡입 하에 여과시키고 잔류물을 n-펜탄(100 ml)으로 세척하였다. 얻어진 고체를 10 시간 동안 RT에서 건조시켜 159 gm의 백색 분말, 수율: 89%로 중간체-2를 얻었다(M.P. 95-98℃.질량: m/z 704(M+H)+, 분자식 -C36H69NO10Si).
단계-3: 11,12- 카보네이트 -2'-O- TES -11, 12- 디데옥시 -6-O- 메틸 - 에리트로마이신
피리딘(95 ml, 1.177 mol)을 함유하는 무수 DCM(1380 ml) 중 중간체 2(138 gm, 0.196 mol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, DCM(207 ml) 중 트리포스겐(72.70 gm, 0.244 mol)의 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(2.0 L)으로 중화시켰다. 유기 층을 분리시키고 브라인(brine)(500 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 n-펜탄(400 ml)으로 분쇄하였다(triturated ). 분리된 고체를 흡입 하에 여과시키고 추가 n-펜탄(50 ml)으로 세척하였다. 고체를 RT에서 추가로 건조시켜 136 gm의 백색 분말 및 95% 수율로 중간체-3을 얻었다(MP: 221-225℃; 질량: m/z 730(M+H); 분자식 -C37H67NO11Si).
단계-4: 11,12- 카보네이트 -2'-O- TES -11, 12- 디데옥시 3-O- 데클라디노실 -6-O-메틸 -3-옥소- 에리트로마이신
무수 DCM(1.450 L) 중 N-클로로 숙신이미드(199 gm, 1.49 mol)의 용액에, 디메틸 설파이드(181.8 ml, 2.47mol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반하고 이후 -40℃로 냉각시켰다. DCM(1.74 L) 중 중간체-3(145 gm, 0.198 mol)]의 용액을 천천히 첨가하였다(0.5시간). 생성된 혼합물을 -40℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 트리에틸 아민(275 ml, 1.98 mol)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(1.45 L)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 새로운 DCM(1.45 L)로 추출하였다. 배합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류 물질에, 물(500 ml)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 분리된 고체를 여과시켰다. 물로 동일한 처리를 3 회 수행하였다(3 X 500 ml). 고체를 16 시간 동안 RT에서 건조시켜 144 gm의 백색 분말, 수율: 99%로 표제(title) 중간체-4를 얻었다(상기 비정제(crude) 물질의 HPLC은 ~73% 의 순도를 나타내었다. 정제된 샘플은 하기 데이터를 제공하였다: M.P.: 160-165℃; MS: 728(M+H); 분자식 - C37H65NO11Si).
단계-5. 2'-O- TES - 3 - 데클라디노실 -11- 데옥시 -10, 11 -디 데히드로 6-O- 메틸 -3-옥소- 에리트로마이신
아세톤(865 ml) 중 중간체-4(144 gm, 0.197 mol)의 용액에, DBU(65 ml, 0.434 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 55~58℃에서 교반시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각되게 한 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류 물질에, 물(800 ml)을 첨가하고 혼합물을 30분 간 교반하였다. 분리된 고체를 여과시켰다. 고체를 2회 더 물로 세척 처리하였다(2 X 800 ml). 고체를 16 시간 동안 RT에서 건조시켜 131 gm의 백색 분말, 수율: 97%로 중간체-5를 얻었다(M.P. 90-93℃; M.S. 684(M+H); 분자식 - C36H65NO9Si).
단계-6: 12- 클로로에타노일 -2'-O- TES -3 - 데클라디노실 -11- 데옥시 -10, 11 -디 데히드로 6-O- 메틸 -3-옥소- 에리트로마이신
-5℃에서 무수 DCM(56 ml) 중 클로로아세트산(2.87 gm, 0.0306 mol)의 냉각된 용액에 DCC(21 ml의 DCM 중 6.31gm, 0.0306 mol)의 용액을 천천히 첨가하고 용액을 질소 분위기 하에 45 분 동안 교반하였다. 중간체-5의 용액[DCM(21 ml) 중 (7 gm, 0.0102 mol)]을 천천히 첨가하고 이어서 DMAP(0.622 gm, 0.0051 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 보온되게 한 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(7 ml)로 희석시키고 용액을 헥산(3 X 25 ml)으로 추출하였다. 헥산 추출물을 감압 하에 증발시켜 5.4 gm의 백색 분말, 수율: 70%로 중간체-10을 얻었다(M.P. 119-122℃; M.S.: 760 (M+H); 분자식 - C38H66ClNO10Si).
단계 -7:(11S,21 R) -2'-O- TES -3 - 데클라디노실 -11, 12 - 디 데옥시- 6-O-메틸 -12,11-[옥시카 보닐 -(시아노)-메틸렌]-3-옥소-에리트로마이신
무수 DMF(18.5 ml) 중 중간체-10(5.3 gm, 0.0069 mol)의 용액에 시안화칼륨(0.681 gm, 0.00104 mol)을 질소 분위기 하에 한번에(in one lot) 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 DCM(45 ml), 포화된 NaHCO3 수용액(75 ml) 및 20% 페로스 설페이트 수용액(38 ml)으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. DCM 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(2 X 45 ml)로 추출하고 재추출시켰다. 배합된 유기 층을 10% 페로스 설페이트 수용액(75 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물에 냉장된(chilled) 메탄올(5 ml)을 충전시킨 후 혼합물을 10℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 분리된 고체를 여과시키고, 추가의 냉장된 메탄올(1 ml)로 세척하였다. 고체를 10 시간 동안 RT에서 건조시켜 1.84 gm의 백색 분말로, 40% 수율인 중간체-11를 얻었다(M.P. 207-210℃; M.S.: 751 (M+H); 분자식 - C39H66N2O10Si).
단계-8: (11S, 21 R) -2'-O- TES - 3 - 데클라디노실 -11, 12 -디 데옥시 - 6-O-메틸 - 12,11-[ 옥시카보닐 - (21 R- 아미독심 -)-메틸렌]-3-옥소- 에리트로마이신
무수 메탄올(12.75 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(0.841 gm, 0.0121 mol)의 용액에, 나트륨 비카보네이트(1.22 gm, 0.0145 mol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 5~10 분 동안 교반하고 중간체-11(1.82 gm, 0.00242 mol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 물(25 ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여과시킨 후 물(5 ml)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 1.5 시간 동안 건조시켜 1.86 gm의 백색 분말, 수율: 98%로 중간체 화합물-12을 얻었다(M.P. 145-147℃.; M.S.: 784(M+H); 분자식 - C39H69N3O11Si).
플루오로 아미독심 코어의 제조
단계-6: 2'-O- TES -2- 플루오로 - 3 - 데클라디노실 -11- 데옥시 -10, 11 -디 데히 드로 6-O- 메틸 -3-옥소- 에리트로마이신
DMF(2.56L) 중 및 - 40℃로 냉각된 중간체-5(128 gm, 0.187 mol)의 용액에 나트륨 t-부톡사이드(21.5 gm, 0.223 mol)를 -40℃에서 충전하고 5 분 후에, 질소 분위기 하에 N-플루오로 디벤젠 설폰이미드[(DMF 896 ml 중 64.81 gm (0.205 mol))]의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 5-10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(1.28 L)으로 켄칭시키고 물(17.28 L)로 추가 희석시켰다. 분리된 고체를 여과시키고 잔류물을 물(512 ml)로 세척하였다. 고체를 RT에서 건조시켜 101 gm의 오프-백색(off-white) 분말, 수율: 77%로 중간체 6을 얻었다((컬럼 정제된 샘플의) M.P.: 132-135℃; M.S. 702(M+H); 분자식 - C36H64FNO9Si)
단계-7: 12- 클로로에타노일 -2'-O- TES -2- 플루오로 - 3 - 데클라디노실 -11- 데옥시 -10, 11 -디 데히드로 6-O- 메틸 -3-옥소- 에리트로마이신
-5℃에서 무수 DCM(760 ml) 중 클로로아세트산(51 gm, 0.540 mol)의 냉각된 용액에, 235 ml의 DCM 중 DCC(111.4 gm, 0.539 mol)의 용액을 천천히 첨가하고 용액을 질소 분위기 하에 45 분 동안 교반하였다. DCM(235 ml) 중 중간체-6(95 gm, 0.135 mol)의 용액을 천천히 첨가한 후, 이어서 DMAP(8.235 gm, 0.0675 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에 도달하도록 한 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(400 ml) 으로 희석시키고 헥산(1.0 L)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 브라인(200 ml)과 함께 포화된 NH4Cl 수용액(400 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 농축된 물질에 아세토니트릴(100 ml)을 -10℃에서 충전시키고 생성된 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 흡입 하에 여과시키고, 잔류물을 냉장된 아세토니트릴(25 ml)로 세척하였다. 고체를 16 시간 동안 RT에서 건조시켜 84 gm의 백색 분말, 수율: 80%로 중간체 7을 얻었다(M.P. 136-140℃; M.S.: 778 (M+H); 분자식 - C38H65ClFNO10Si).
단계-8:(11S,21 R) -2'-O- TES -2- 플루오로 - 3 - 데클라디노실 -11, 12 -디 데옥 시- 6-O- 메틸 -12,11-[ 옥시카보닐 -( 시아노 )-메틸렌]-3-옥소- 에리트로마이신
무수 DMF(287 ml) 중 중간체-7(82 gm, 0.105 mol)의 용액에 시안화칼륨(12.3 gm, 0.189 mol)을 질소 분위기 하에 일 부분으로 첨가하고 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(700 ml), 포화된 NaHCO3 수용액(1.15 L) 및 20% 페로스 설페이트 수용액(580 ml)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(2 X 700 ml)으로 재추출하였다. 배합된 유기 층을 10% 페로스 설페이트 수용액(2 X 400 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류 물질에 물(200 ml)을 첨가한 후 30 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과시키고 물(100 ml)로 세척하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피으로 정제하고(헥산 중 5% 아세톤으로 용리시킴), 배합된 분획을 농축시켜 고체를 얻었다. 상기 고체에 메탄올(100 ml)을 충전하고 혼합물을 교반하면서 0-5℃로 냉각시켰다. 0-5℃에서 2 시간 후에, 분리된 고체를 흡입 하에 여과시키고 잔류 고체를 냉장된 메탄올(25 ml)로 세척하였다. 고체를 10 시간 동안 RT에서 건조시켜 47 gm의 백색 분말, 수율: 58%로 중간체-8를 얻었다(M.P.: 190-192℃; M.S.: 769 (M+H); 분자식 - C39H65FN2O10Si).
단계-9: (11S, 21 R) -2'-O- TES -2- 플루오로 - 3 - 데클라디노실 -11, 12 -디 데옥시 - 6-O- 메틸 -12,11-[ 옥시카보닐 - (21 R- 아미독심 -)-메틸렌]-3-옥소- 에리트로마 이신.
무수 메탄올(270 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(20.35 gm, 0.439 mol)의 용액에 나트륨 비카보네이트(29.5 gm, 0.529 mol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 5-10 분 동안 교반하고 중간체-8(45 gm, 0.0585 mol)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그리고 잔류물을 물(200 ml)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고 분리된 고체를 흡입 하에 여과하였다. 잔류물을 추가 물(50 ml)로 세척하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피으로 추가로 정제하였다(헥산 중 12.5% 아세톤으로 용리시킴). 배합된 분획을 감압 하에 농축시켜 40.35 gm의 백색 분말, 수율: 86%로 화합물-9를 얻었다(M.P.: 184-188℃; M.S.: 802(M+H); 분자식 - C39H68FN3O11Si)
케톨리드의 합성
일반적인 절차
단계-I: O-알킬화
RT에서 톨루엔(60 vol) 중, 수소화 칼륨(1.1 mmol, 미네랄 오일 중 30% 현탁액)의 교반된 용액에, 18-크라운-6-에테르(0.15 mmol) 및 아미독심 코어 또는 플루오로아미독심 코어(1.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 5 분 동안 교반하고 요구된 온도로 냉각하였다. 이후 고체 알킬화제 또는 측쇄(1.2 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 (요구된 바와 같이) 5-300 분 동안 요구된 온도에서 추가 교반하였다. 이후 포화된 염화암모늄 수용액(5 vol)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 vol X 2)로 추출하였다. 층들을 분리하고 배합된 유기 층을 감압 하에 증발시켜 비정제 생성물을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(5-20% 아세톤:헥산)로 추가 정제하여 단계-I 화합물로서의 2'-O-트리에틸실릴 보호된 케톨리드를 얻었다.
단계- II : TES 의 탈보호
아세토니트릴(10 vol) 중 단계-I 생성물(1.0 mmol)의 용액에 70% HF-피리딘 용액(1.5 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 N2 분위기 하에 요구된 시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이후 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액(5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고 15 분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 이의 1/4 부피로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 냉각수(5 vol)로 희석하고 현탁액을 15 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 흡입 하에 여과시켰다. 습윤 케이크(wet cake)를 물(10 vol.)로 추가 세척하고 이어서 디에틸 에테르(2 vol.)로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 생성물을 얻었다.
상기 절차들을 사용하여, 하기의 예시들을 합성하였다:
1. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐 -[E-(N-(2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
2. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐-[E-(N-(2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
3. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐 -[E-(N-(2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
4. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐-[E-(N-(2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
5. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐 -[E-(N-(2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
6. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐-[E-(N-(2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-메틸옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
7. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐 -[E-(N-(2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-에틸-1-옥시)-카르복스이미디노-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
8. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐 -[E-(N-(2-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-(S)-에틸-1-옥시]-카르복스아미디노-메틸렌}-에리트로마이신-A:
9. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-(2-피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-(S)-에틸-1-옥시]-카르복스아미디노-메틸렌}-에리트로마이신-A:
10. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-(2-피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-(S)-에틸-1-옥시]-카르복스아미디노-메틸렌}-에리트로마이신-A:
11. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐 -E-(N-[1-(5-피라진-2-일-[1,3,4]-티아디아졸-2-일)-(S)-에틸-1-옥시]-카르복스아미디노-메틸렌}-에리트로마이신-A
12. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-E-(N-[1-(5-피라진-2-일-[1,3,4]-티아디아졸-2-일)-(S)-에틸-1-옥시]-카르복스아미디노-메틸렌}-에리트로마이신-A:
13. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐-[E-아미노-((5-피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일-메틸옥시-이미노)-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
14. (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12, 11-{옥시카보닐-[E-아미노-((5-피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일-메틸옥시-이미노)-메틸렌]}-에리트로마이신 A:
본원에 나타난 다양한 실시양태 및 실시예를 포함하는 본 개시 내용은 단지 예시적이거나 본 발명의 원리의 응용 분야의 예시인 것으로 이해되어야 할 것이다. 다수의 변경 및 대안적인 조성, 방법 및 시스템이 본 발명의 의미 및 범위로부터 벗어남 없이 당업자에 의해 고안될 수 있다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 변경 및 배치를 커버하도록 의도되었다. 따라서, 본 발명이 자세한 사항들로 상기 기술되었으나, 다양한 실시양태 및 실시예는 본 발명의 가장 실제적이고 바람직한 실시양태로 현재 여기지는 것들과 관련된 추가의 상세한 설명을 제공할 것이다.

Claims (12)

  1. (a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재 하에 시안화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
    (c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬이며,
    R1는 수소 또는 히드록실-보호기이고,
    R2는 수소 또는 불소이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 디메틸아미노피리딘의 혼합물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (b) 또는 (c)에서 사용되는 염기는 나트륨 비카보네이트, 나트륨 카보네이트, 수소화 나트륨, 나트륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨, 수소화 칼륨 및 칼륨 t-부톡사이드 중 1 이상인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 사용되는 시안화제는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화구리, 또는 시안화 토실(tosyl cyanide)인 방법.
  5. (a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘과 디메틸아미노피리딘의 혼합물의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 디메틸포름아미드 중 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
    (c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 메탄올 중 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬이며;
    R1는 수소 또는 히드록실-보호기이고;
    R2는 수소 또는 불소이다.
  6. (a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세트산과 반응시켜, 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재 하에 시안화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계;
    (c) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계;
    (d) 하기 화학식(IX)의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 Y가 이탈기인 화학식 T-Y의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식(X)의 화합물을 얻는 단계;
    (e) 하기 화학식(X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜, 하기 화학식(XI)의 화합물을 얻는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식(XI)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬이며,
    R1는 수소 또는 히드록실-보호기이고,
    R2는 수소 또는 불소이며;
    T는 -CH(R3)-P-Q이며 여기서 R3는 H, 비치환되거나 치환된 저급 알킬 또는 아릴이고,
    P는 헤테로아릴 링이며,
    Q는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 링이고,
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 부착된다.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (e)에서 사용되는 탈보호제는 염산, 황산 및 피리딘 히드로플루오라이드 중 1 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에 플루오르화제와 반응시켜, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00043

    Figure pct00044

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬이고,
    R1은 수소 또는 히드록실 보호기이다.
  9. 제8항에 있어서, 플루오르화제는 N-플루오로벤젠설폰이미드, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4 디아조 비시클로[2.2.2]옥탄 비스[테트라플루오로보레이트], 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드 중 1 이상인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 염기는 칼륨-t-부톡사이드, 수소화 칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화 나트륨 및 나트륨-t-부톡사이드 중 1 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, N-N-디메틸포름아미드 및 에틸렌 디클로라이드 중 1 이상인 방법.
  12. 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 테트라히드로퓨란 중 나트륨-t-부톡사이드의 존재 하에 N-플루오로벤젠설폰이미드와 반응시켜 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬이고,
    R1는 수소 또는 히드록실 보호기이다.
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