JP2001072699A

JP2001072699A - マクロライド系化合物

Info

Publication number: JP2001072699A
Application number: JP2000197833A
Authority: JP
Inventors: Toshibumi Asaga; 俊文朝賀; Masato Kashimura; 政人樫村; Akira Mannaka; 晃真中; Tetsuya Tanigawa; 哲也谷川; Tomohiro Sugimoto; 智洋杉本
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2001-03-21

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】エリスロマイシン感受性菌のみならず、エリ
スロマイシン耐性菌に対しても強い抗菌力を有する新た
な抗生物質の提供。【解決手段】式（式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキル基等を示し、Ｒ²は、Ｈ、
アルキル基、フッ素原子で置換されたアルキル基、アル
ケニル基、複素環アルキル基等、Ｒ³はピリジル基、ピ
リミジル基、チアゾリル基、Ｒ⁴は，Ｈ，メチル基、Ｒ⁵
はピリジルメチル基、ピリミジル基、置換されたピリミ
ジル基。Ｒ⁶，Ｒ⁷はそれぞれＨ，メチル基、Ｒ⁸はメト
キシエトキシメチル基、Ｒ⁹，Ｒ¹⁰はそれぞれ水酸基を
示すか、又は12,13位の炭素原子と一緒になってカーボ
ネート基又はカーバメート基。Ｒ¹¹〜Ｒ¹³はそれぞれ
Ｈ，メチル基）で表されるマクロライド系化合物又はそ
の医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質新規マク
ロライド系化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】エリスロマイシンは、グラム陽性菌、マ
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として幅広
く使用されているマクロライド系抗生物質である。しか
し、エリスロマイシンは、酸に対し不安定であるため胃
酸で分解され易く、体内動態が一定しないという欠点が
あった。この酸に対する不安定性を改善する目的で多く
の誘導体が検討されてきた。例えば、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ誘導体（米国特許第431803号）は、酸
に対する安定性が高まり、経口投与時の生体内抗菌活性
がエリスロマイシンに比べ優れていることが報告されて
いる。さらに、酸安定性に加え、抗菌スペクトルの拡大
を狙ったエリスロマイシン３位アシル誘導体に関する報
告例がある（米国特許4328334号、WO9823628号）。１５
員環マクロライド化合物に関しては、米国特許5631354
号に、またエリスロマイシン３環性サイクリック誘導体
に関しては、米国特許5403923号に報告がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のエリスロマイシン感受性菌のみならず、エリスロマイ
シン耐性菌（例えば、耐性肺炎球菌及び連鎖球菌）に対
しても抗菌力を有する新たな抗生物質を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、エリスロ
マイシン誘導体の抗菌力について種々検討した結果、マ
クロライド系化合物のうちある種の３位エステル誘導
体、即ち、エステルカルボニル基に隣接する位置への置
換オキシム基の導入を特徴とする誘導体が、エリスロマ
イシン耐性菌に対して強い抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完成した。本発明は、式

【０００５】

【化１０】

【０００６】（式中、Ｒ¹は、水素原子、炭素原子数１
〜３のアルキル基又はキノリルプロペニル基を示し、Ｒ
²は、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個をア
ルキル鎖中に含む炭素原子数２〜８のアルキル基、酸素
原子及び窒素原子から選ばれる１〜３個を環中に含む炭
素原子数５〜１０の複素環に置換された炭素原子数１〜
４のアルキル基、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、フッ素原子１〜３個で置換された炭素原子数１〜
３のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭
素原子数２〜６のアルキニル基、ベンジル基又は２，６
−ジメチルフェニルアミノカルボニルメチル基を示し、
Ｒ³は、ピリジル基、ピリミジル基又はチアゾリル基を
示し、Ｘは、式（１）

【０００７】

【化１１】

【０００８】（式中、Ｒ⁴は、水素原子又はメチル基を
示し、Ｒ⁵は、ピリジルメチル基、ベンゼンスルホニル
基、メタンスルホニル基で置換されたベンゼンスルホニ
ル基、キノリルメチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ピリミジル基又はイミダゾリル基で置換されたピリ
ミジル基を示し、ｎは２から５の整数を示す。）で表さ
れる基、式（２）

【０００９】

【化１２】

【００１０】（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子又
はメチル基を示す。）で表される基、式（３）

【００１１】

【化１３】

【００１２】（式中、Ｒ⁸は、メトキシエトキシメチル
基を示す。）で表される基、式（４）

【００１３】

【化１４】

【００１４】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ水酸基を
示すか、又は12,13位の炭素原子と一緒になってカーボ
ネート基あるいはカーバメート基を示す。）で表される
基、式（５）

【００１５】

【化１５】

【００１６】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は前記と同じであ
る。）で表される基、式（６）

【００１７】

【化１６】

【００１８】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は前記と同じであ
る。）で表される基、式（７）

【００１９】

【化１７】

【００２０】で表される基又は式（８）

【００２１】

【化１８】

【００２２】（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水
素原子又はメチル基を示す。）で表される基を示す。）
で表されるマクロライド系化合物又はその医薬上許容さ
れる塩である。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、例えば以下の
ように合成することができる。

【００２４】

【化１９】

【００２５】すなわち、エリスロマイシンＡから既知の
方法、例えば米国特許出願 US5631354号、国際特許出願
WO9823628号等に記載の方法を用いて誘導した上記式
（９）（式中、Ｘ、Ｒ¹及びＲ³は前記と同じ。）の化合
物に、亜硝酸あるいはその塩を作用させることにより、
発明化合物を得ることができる。さらにこの本発明化合
物の2'−水酸基を、例えばトリメチルシリル基等のシリ
ルエーテルで保護した後、塩基存在下、Ｒ¹⁴-X1（式
中、X1はハロゲン原子を示し、Ｒ¹⁴は、前記Ｒ²の定義
から水素原子を除く基と同意義である。）を用いてオキ
シムの先端部をアルキル化し、2'位の脱保護を行なっ
て、さらに発明化合物を得ることができる。

【００２６】本発明において、炭素原子数１〜３のアル
キル基とは、メチル基、エチル基又はプロピル基を示
す。炭素原子数１〜８のアルキル基とは、直鎖又は分鎖
状の炭素原子数１〜８のアルキル基であり、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基又はオクチル基を示す。フッ素原子１〜
３個で置換された炭素原子数１〜３のアルキル基とは、
例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又は
１，１，１−トリフルオロエチル基を示す。炭素原子数
２〜６のアルケニル基とは、例えば、アリル基又はプレ
ニル基を示す。炭素原子数２〜６のアルキニル基とは、
例えば、プロバギル基を示す。酸素原子及び窒素原子か
ら選ばれる１〜４個をアルキル鎖中に含む炭素原子数２
〜８のアルキル基とは、例えば、グリシル基、カルバモ
イルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、２−メトキシエチル基、カルボキシメチ
ル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカ
ルボニル）エチル基、２−（メトキシ）エトキシメチル
基、２−（２−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）エトキ
シ）エチル基を示す。酸素原子及び窒素原子から選ばれ
る１〜３個を環中に含む炭素原子数５〜１０の複素環に
置換された炭素原子数１〜４のアルキル基とは、例え
ば、３，５−ジメチルピラゾール−４−イルメチル基、
ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、２−（ピペリジ
ン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イ
ル）エチル基、２−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチル基を示す。

【００２７】医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化
学療法および予防において使用される塩を意味する。そ
れらは、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステ
アリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステ
イン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素
酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン
酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビ
ニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。

【００２８】本発明の化合物は経口又は非経口的に投与
することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、
粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などで
あり、それらは慣用の製剤技術によって製造することが
できる。その投与量は、成人を治療する場合で１日量10
0〜1000mgであり、これを１日２−３回に分けて投与す
ることができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び
症状によって適宜増減することができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の化合物は、エリスロマイシン感
受性菌のみならず、エリスロマイシン耐性菌に対しても
抗菌力を有する。従って本発明の化合物はヒト及び動物
（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための
抗菌剤として有用である。

【００３０】

【実施例】次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明す
る。

【００３１】実施例１ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル
−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノラ
イドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成国際特許出願 WO9823628 号の実施例４記載の11−［２
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］
エチル]アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジ
ル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
ト30g(34mmol)をメタノール480mlに溶解し、亜硝酸ナト
リウム117g(1.7mol)の水溶液(90ml)を加えた。この懸濁
液に、氷冷下激しく攪拌しながら12%塩酸425ml(1.7mol)
を１時間かけて滴下し、室温まで昇温の後さらに1.5時
間攪拌した。８%水酸化ナトリウム水溶液50mlを加えた
後水400mlにあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥、減圧
濃縮し得られた油状物質をジエチルエーテルで結晶化し
濾取して、標記化合物24.0gを得た。

【００３２】FABMS：m/z＝911[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.75(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.20(3H,s,NCH₃), 2.25(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
7(3H,s,6-OCH₃), 5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００３３】実施例２ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−フルオロメトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例１で得た化合物24.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下DMFと略す）240mlに溶解し、１,１,１,
３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（以下HMDSと略す）
32ml(0.15mol)、塩化アンモニウム1.35g(25mmol)を順次
加え、室温で60時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出し、２%水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムを用い乾燥した。減圧濃縮し、２'−Ｏ−トリメ
チルシリル−11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−
３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
ト26.6ｇを得た。

【００３４】IonSprayMS：m/z＝981.7[M-H]^-。

【００３５】(2)上記(1)で得られた化合物1.5g(1.53mmo
l)をテトラヒドロフラン（以下THFと略す）15mlとジメ
チルスルホキシド（以下DMSOと略す）15mlの混合溶媒に
溶解し、氷冷下水酸化カリウム0.17g(96%,2.95mmol)を
加えた。ブロモフルオロメタン0.8ml(2.95mmol)のTHF溶
液(4ml)を５分かけて滴下し、氷冷下1.5時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロ
ホルムで抽出、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝40:60:１）
により精製して、２'−Ｏ−トリメチルシリル−11−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミ
ノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−
（２−ピリジル）−２−フルオロメトキシイミノ］アセ
チル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメート0.33gを
得た。

【００３６】IonSprayMS：m/z＝1015.6[M+H]⁺。

【００３７】(3)上記(2)で得られた化合物0.33gをエタ
ノール４mlに溶解し、ギ酸0.01ml(0.27mmol)を加え室温
で３時間攪拌した。反応混合物を４%水酸化ナトリウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の
後、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモ
ニア水溶液＝90:10:１）により精製し、標記化合物0.24
gを得た。

【００３８】FABMS：m/z＝943[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
6(3H,s,6-OCH₃), 5.21(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.68, 5.87
(each 1H,each t,J=2.2Hz, NOCH₂)。

【００３９】実施例３ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ベンジルオキシイミノ］アセ
チル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と、ブロ
モフルオロメタンのかわりにベンジルブロミドを用い、
実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化合物
0.28gを得た。

【００４０】FABMS：m/z=1001[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.23(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
5(3H,s,6-OCH₃), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.32(2H,s,
NOCH₂)。

【００４１】実施例４ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−アリルオキシイミノ］アセチ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とアリル
ブロミドを用い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行
って、標記化合物0.50gを得た。

【００４２】FABMS：m/z=951[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)： 0.73(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.19(3H,s,NCH ₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
06(3H,s,6-OCH₃), 4.78(2H,d,J=7.5Hz,NOCH₂),5.18(1H,
d,J=11Hz,3-CH), 5.24(1H,d,J=12Hz,CH=CH₂), 5.29(1H,
d,J=18Hz,CH=CH ₂), 5.9-6.1(1H,m, CH=CH₂)。

【００４３】実施例５ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−エトキシカルボニルメチルオ
キシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とブロモ
酢酸エチルを原料に用い、実施例２の(2),(3)と同様の
操作を行って、標記化合物0.34gを得た。

【００４４】FABMS：m/z=997[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 1.28(3H,t,J=7.5Hz,CO₂CH₂CH₃), 2.19(3H,s,NCH
₃), 2.31(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.04(3H,s,6-OCH ₃), 4.22
(2H,q,J=7.5Hz, CO₂CH₂CH₃), 4.80(2H,s,NOCH₂), 5.17
(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００４５】実施例６ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−グリシジルオキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とエピク
ロロヒドリンを原料に用い、実施例２の(2),(3)と同様
の操作を行って、標記化合物0.34gを得た。

【００４６】IonSprayMS：m/z＝965.6[M-H]^-。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
5(3H,s,6-OCH₃), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００４７】実施例７ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）
オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と３−ブ
ロモ−1−プロパノールを原料に用い、実施例２の(2),
(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.23gを得た。

【００４８】FABMS：m/z=969[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
5(3H,s,6-OCH₃), 3.7-3.8(2H,m,CH₂OH), 4.4-4.5(2H,m,
NOCH₂), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００４９】実施例８ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合
成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と１−ブ
ロモ−ｎ−ヘキサンを原料に用い、実施例２の(2),(3)
と同様の操作を行って、標記化合物0.36gを得た。

【００５０】FABMS：m/z=995[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 0.86(3H,t,J=7.5Hz,(CH₂)₅CH₃), 2.20(3H,s,NCH
₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.06(3H,s,6-OCH₃), 4.28
(2H,t,J=7.5Hz,NOCH₂), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００５１】実施例９ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−カルバモイルメチルオキシイ
ミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメ
ートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と２−ブ
ロモアセトアミドを原料に用い、実施例２の(2),(3)と
同様の操作を行って、標記化合物0.31gを得た。

【００５２】FABMS：m/z=968[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.26(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
06(3H,s,6-OCH₃), 4.7-4.9(2H,m,NOCH₂), 5.20(1H, d,
J=11Hz,3-CH), 5.62, 7.88(each 1H,each bs,NH₂)。

【００５３】実施例１０ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−プロパルギルオキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合
成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g（1.0mmol）と３−
ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピンを原料に
用い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.22gを得た。

【００５４】FABMS：m/z=949[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.
52(1H,t,J=2.5Hz,OCH₂CCH), 3.05(3H,s,6-OCH₃), 4.
86(2H,d,J=2.5Hz,NOCH₂C), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００５５】実施例１１ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシ］エチルオキシイミノ］アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と２−
［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノールを
原料に用い、添加剤として１８−クラウン−６(20mg)を
用いて実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.18gを得た。

【００５６】FABMS：m/z=1043[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
05(3H,s,6-OCH₃), 4.43(2H,t,J=5.3Hz,NOCH₂),5. 18(1
H,d,J=11Hz,3-CH), 実施例１２ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３,５−ジメチルピラゾー
ル−４−イルメチル）オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ
−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と４−ク
ロロメチル−３,５−ジメチルピラゾールを原料に用
い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化
合物0.34gを得た。

【００５７】FABMS：m/z=1020[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.21(3H,s,pyrazolyl-CH₃),
2.27(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.41(3H,s,pyrazolyl-CH ₃),
3.05(3H,s,6-OCH₃), 5.03(2H,dd,NOCH₂), 5.16(1H,d,J
=11Hz,3-CH) 実施例１３ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２,６−ジメチルフェニル
アミノカルボニルメチル）オキシイミノ］アセチル−５
−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライド
Ａ 11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と、クロ
ロ酢酸２,６−ジメチルアニリドを原料に用い、実施
例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.25g
を得た。

【００５８】IonSprayMS：m/z=1072.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.10(6H,s,C₆H₃-(CH₃)₂), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.
25(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.05(3H,s,6-OCH₃), 4.98(2H,s,
NOCH₂), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH), 9.23(1H, bs,CON
H)。

【００５９】実施例１４ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−カルボキシメチルオキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
トの合成実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)をTHF(２
ml)とDMSO(２ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム
0.13g(2.2mmol)を氷冷下加え、ブロモ酢酸0.16g(1.1mmo
l)のTHF溶液(５ml)を氷冷下滴下した後、さらに1時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあ
けクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後、得られた
油状物質にエーテルを加え、析出した結晶を濾過により
取り除き、母液を減圧濃縮する事により２'−Ｏ−トリ
メチルシリル−11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピ
リジルメチル）アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ
−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−カルボキシメ
チルオキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメートを得た。

【００６０】この化合物をエタノール５mlに溶解し、ギ
酸0.09mlを加え室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を徐々に加え中性にした後クロロホルム
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
を用い乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物質にアセト
ニトリルを加え、析出した結晶を濾取して、標記化合物
0.25gを得た。

【００６１】IonSprayMS：m/z=969.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ(ppm)：0.65(3H,t,J=7.5Hz,
14-CH₃), 2.10(3H,s,NCH₃), 2.59(6H,s,3'-N(CH₃)₂),
2.92(3H,s,6-OCH₃), 4.53(2H,s,NOCH₂), 5.03(1H,d,J=1
1Hz,3-CH)。

【００６２】実施例１５ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメートの合成水素化ナトリウム67mg(60%,油性,1.68mmol)をTHF５mlに
懸濁し、氷冷下、実施例２の(1)で得られた化合物1.5g
(1.53mmol)のTHF溶液15mlを加えた。(２−メトキシ)エ
トキシメチルクロリド0.19ml(1.68mmol)のTHF溶液10ml
を氷冷下滴下し、室温まで昇温後30分攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルム
で抽出し、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧
濃縮の後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝40:60:１）
により精製して、２−メトキシエトキシメチルイミノ体
0.81gを得た。この化合物を原料に用い、実施例２の(3)
と同様の操作を行って、標記化合物0.65gを得た。

【００６３】FABMS：m/z=999[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.27(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
05(3H,s,6-OCH₃), 3.35(3H,s,NOCH₂O(CH₂)₂OCH₃), 3.5
-3.8(4H,m, NOCH₂O(CH₂)₂OCH₃), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-C
H), 5.37(2H,s,NOC H₂)。

【００６４】実施例１６ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３−ピリジル）メチルオキ
シイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
バメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物1g(1.02mmol)をTHF６ml
とDMSO３mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、３−ピコリル
クロリド・塩酸塩0.18g(1.12mmol)のDMSO溶液３mlを５
分かけて滴下した。室温で1.5時間攪拌の後、炭酸カリ
ウム0.15g(1.12mmol)を加え、さらに4.5時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロ
ホルムで抽出し、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥し
た。減圧濃縮の後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝50:5
0:1)により精製して、（３−ピリジル）メチルオキシイ
ミノ体0.71gを得た。この化合物を原料に用い、実施例
２の(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.34gを得
た。

【００６５】FABMS：m/z=1002[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.25(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.0
5(3H,s,6-OCH₃), 5.16(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.33(2H,s,
NOCH₂)。

【００６６】実施例１７ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）
オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物１g(1.02mmol)をアセト
ン10mlに溶解し、１−（２−クロロエチル)ピペリジン
・塩酸塩0.21g(1.12mmol)、炭酸カリウム0.35g(2.54g)
を順次加え室温で84時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出し、有
機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝90:10:１）によ
り精製して、標記化合物のオキシム部位幾何異性体0.31
g(Rf=0.44：展開液：クロロホルム-メタノール-25%アン
モニア水溶液＝90:10:１)および0.15g(Rf=0.60：展開
液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝9
0:10:１)をそれぞれ得た。高極性異性体（Rf=0.44） FABMS：m/z=1022[M+H]⁺ ¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.3Hz,14
-CH₃), 2.19(3H,s,NCH₃), 2.29(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.
65(2H,t,J=6.1Hz,NOCH₂CH₂), 3.06(3H,s,6-OCH₃), 4.4
2(2H,t,J=6.1Hz,NOCH₂CH₂), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH), 低極性異性体（Rf=0.60） FABMS：m/z=1022[M+H]⁺。¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.75(3H,t,J=7.3Hz,14
-CH₃), 2.21(3H,s,NCH₃), 2.24(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.
71(2H,t,J=6.1Hz,NOCH₂CH₂), 3.10(3H,s,6-OCH₃), 4.4
1(2H,t,J=6.1Hz,NOCH₂CH₂), 5.10(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００６７】実施例１８ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−
５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例２の(1)で得られた化合物３g(3.05mmol)をTHF20m
lに溶解し、氷冷下水酸化カリウムを加えた。ジメチル
硫酸0.32ml(3.36mmol)のTHF溶液(5ml)を10分かけて滴下
し、室温で45分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層を４%
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物を
エタノール25mlに溶解し、ギ酸0.23mlを加え室温で7.5
時間攪拌した。反応混合物を４％水酸化ナトリウム水溶
液にあけクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロホ
ルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝190:10:１)に
より精製して、標記化合物のオキシム部位幾何異性体0.
69g (Rf=0.37：展開液：クロロホルム-メタノール-25%
アンモニア水溶液＝90:10:１)および 0.37g (Rf=0.46：
展開液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶
液＝90:10:１)をそれぞれ得た。高極性異性体(Rf=0.37) FABMS：m/z=925[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.20(3H,s,NCH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂),
3.05(3H,s,6-OCH₃), 4.08(3H,s,NOCH₃), 5.18(1H,d, J
=10.5Hz,3-CH), 低極性異性体（Rf=0.46） FABMS：m/z=925[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.20(3H,s,NCH₃), 2.25(6H,s, 3'-N(CH₃)₂),
3.09(3H,s,6-OCH₃), 4.08(3H,s,NOCH₃), 5.11(1H,d, J
=11Hz,3-CH)。

【００６８】実施例１９ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメートの合成 (1)国際特許出願 WO9823628 号記載の10,11−アンヒド
ロ−２'−Ｏ−アセチル−12−Ｏ−イミダゾリルカルボ
ニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 8.27
g(10mmol)をアセトニトリル100mlに溶解し、25%アンモ
ニア水溶液10mlを加え窒素気流下室温で18時間攪拌し
た。更にDBU1.5ml(15mmol)を加え、室温で20時間攪拌し
た後反応混合物を減圧濃縮した。得られた油状物質を飽
和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、
有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得られ
た粗生成物をメタノール100mlに溶解し、加熱還流下６
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、得られた油
状物質を酢酸エチル-イソプロピルエーテル（以下IPEと
略す）で再結晶し、11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ
−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメート4.66gを得た。

【００６９】IonSprayMS： m/z=734.3[M+H]⁺。

【００７０】(2)上記の(1)で得られた化合物4.0g(5.45m
mol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って、標
記化合物2.85gを得た。

【００７１】IonSprayMS：m/z=763.6[M+H]⁺。

【００７２】¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.86(3H,
t,J=7.5Hz,14-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.03(3
H,s,6-OCH₃), 5.35(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００７３】実施例２０ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ11,12−
サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例１９で得られた化合物2.5g(1.2mmol)を原料に
用い、実施例２の(1)と同様の操作を行って、２'−Ｏ−
トリメチルシリル体2.27gを得た。

【００７４】IonSprayMS：m/z=835.6[M+H]⁺。

【００７５】(2)上記の(1)で得られた化合物1gを原料に
用い、実施例２の(2)、(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.31gを得た。

【００７６】IonSprayMS：m/z=777.6[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.00(3H,s,6-OCH₃),
4.08(3H,s,NOCH₃), 5.25(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００７７】実施例２１ 11−アミノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ９
−イミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1)10−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−12−Ｏ−イ
ミダゾリルカルボニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセ
チル５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11.5g(14.6mmol)をアセトニトリル 100mlに溶
解し、エチレンジアミン 9.8ml(0.15mol)を加えて２日
間撹拌した。反応後反応液を酢酸エチルにて希釈し、蒸
留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去した。次にこの
得られた残渣をメタノール 100mlに溶解し、室温にて一
晩撹拌した。反応後反応液を減圧下留去して結晶を析出
させ、これをエーテルで洗浄することで11−（２−アミ
ノエチル）アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12-サイクリックカーバメー
ト 3.98gを得た。

【００７８】FABMS：m/z＝777[M+H]⁺。

【００７９】(2)上記の(1)で得られた化合物0.4g(0.5mm
ol)をトルエン５mlに溶解し、酢酸0.09ml(1.5mmol)を加
え100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム
に溶解後、２%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得ら
れた油状物質をIPEで結晶化、これを濾取して11−アミ
ノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオ
キソ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ９−イミン 11,12−サイクリックカーバメ
ート0.23gを得た。

【００８０】IonSprayMS：m/z=759.6[M+H]⁺。

【００８１】(3)上記の(2)で得られた化合物1.5g (2.0m
mol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って、標
記化合物1.45gを得た。

【００８２】IonSprayMS：m/z=788.6 [M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.13(3H,s,6-OCH₃),
5.33(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００８３】実施例２２ 11−アミノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ９−
イミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例２１で得られた化合物1.5gを原料に用い、実
施例２の(1)と同様の操作を行って２'−Ｏ−トリメチル
シリル体1.45gを得た。

【００８４】IonSprayMS：m/z=860.5[M+H]⁺。

【００８５】(2)上記の(1)で得られた化合物1gを原料に
用い、実施例２の(2)、(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.33gを得た。

【００８６】IonSprayMS：m/z=802.6[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.83(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.11(3H,s,6-OCH₃),
4.08(3H,s,NOCH₃), 5.25(1H,d,J=11Hz,3-CH), 実施例２３ 11−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例２１の(1)で得た化合物7.5g(9.7mmol)をクロ
ロホルム40mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム1.78g(21.2
mmol)の水溶液(40ml)を加えた。氷冷下激しく攪拌しな
がらクロロギ酸ベンジル3.3ml(23.3mmol)のクロロホル
ム溶液（10ml）を10分かけて滴下し、さらに室温で３時
間攪拌した。反応混合物を４％水酸化ナトリウム水溶液
にあけ有機層を分離、水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物をメタノール
200mlに溶解し、加熱還流下３時間攪拌した。減圧濃縮
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝90:1
0:1）により精製して、11−［（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル
−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイク
リックカーバメート5.9gを得た。

【００８７】IonSprayMS：m/z=911.6[M+H]⁺。

【００８８】(2)上記の(1)で得られた化合物5.5g(6.0mm
ol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って標記
化合物4.4gを得た。

【００８９】IonSprayMS：m/z=940.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.27(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.12(3H,s,6-OCH₃),
5.93(1H,t,J=6Hz,OCONH)。

【００９０】実施例２４ 11−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12
−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例２３で得られた化合物3.5g(3.45mmol)を原料
に用い、実施例２の(1)と同様の操作を行って２'−Ｏ−
トリメチルシリル体4.5gを得た。

【００９１】IonSprayMS：m/z=1012.7[M+H]⁺ (2)上記の(1)で得られた化合物3.5g(3.5mmol)を原料に
用い、実施例２の(2)及び(3)と同様の操作を行って、標
記化合物1.3gを得た。

【００９２】IonSprayMS：m/z=954.7[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)： 0.70(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.09(3H,s,6-OCH₃),
4.09(3H,s,NOCH₃), 5.90(1H,t,J=6Hz,OCONH)。実施例２５ 11−（２−アミノエチル）アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合
成実施例２４で得られた化合物1.2g(1.3mmol)をメタノー
ル15ml に溶解し、ギ酸アンモニウム0.48g(7.6mmol)、
10%パラジウム-活性炭0.2gを順次加え室温で1.5時間攪
拌した。さらにギ酸アンモニウム0.48g(7.6mmol)、10%
パラジウム-活性炭0.2gを順次加え室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物をセライト濾過し、母液を水にあけクロ
ロホルムで抽出した。有機層を４%水酸化ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮して標記化合物0.95gを得た。

【００９３】IonSprayMS：m/z=820.6[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.83(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.09(3H,s,6-OCH₃),
4.09(3H,s,NOCH₃), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００９４】実施例２６ 11−［２−［Ｎ−（３−キノリルメチル）アミノ］エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12
−サイクリックカーバメートの合成実施例２５で得られた化合物0.45g(0.55mmol)を塩化メ
チレン10mlに溶解し、キノリン−３−アルデヒド91mg
(0.58mmol)を加え室温で１時間攪拌した。氷冷下、ナト
リウム（トリアセトキシ）ボロヒドリド0.23g(1.1mmol)
を徐々に加え室温で15時間攪拌した。反応混合物を４%
水酸化ナトリウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア
水溶液＝190:10:１）により精製して、標記化合物0.20g
を得た。

【００９５】IonSprayMS：m/z=961.7[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.60(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 3.06(3H,s,6-OCH₃),
4.07(3H,s,NOCH₃), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【００９６】実施例２７ 11−［２−［Ｎ−［２−（メタンスルホニル）ベンゼン
スルホニル］アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−
３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
トの合成実施例２５で得られた化合物0.4g(0.49mmol)を塩化メチ
レン2.5mlとピリジン2.5mlの混合溶媒に溶解し、２−
(メタンスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド0.15g
(0.59mmol)を加え室温で25分攪拌した。反応混合物を４
%水酸化ナトリウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、
有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア
水溶液＝190:10:１）により精製して、標記化合物0.23g
を得た。

【００９７】IonSprayMS：m/z=1038.5[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 2.94(3H,s,6-OCH₃),
3.39(3H,s,CH₃SO₂), 4.09(3H,s,NOCH₃), 5.11(1H,d,J=1
1Hz,3-CH), 6.40(1H,t,J=6Hz,NHSO₂)。

【００９８】実施例２８３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡの合成 (1)米国特許 5,631,354 号に記載の２'−Ｏ−アセチル
−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−
９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ3.0g（4.
6mmol）を塩化メチレン100mlに溶解し、２−ピリジル酢
酸・塩酸塩2.4g（13.9mmol）、３−（ジメチルアミノ）
プロピル−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩2.7g(13.
9mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.6g（4.6mmol）
を順次加え室温で40時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機
層を飽和塩化アンモニウム水溶液、４%水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧濃縮の後得られた油状物質をメタノール15
0mlに溶解し、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水
溶液＝90:10:1）により精製して、３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ
−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノラ
イドＡ 2.0gを得た。

【００９９】IonSprayMS：m/z=710.5[M+H]⁺ (2)上記の(1)で得られた化合物0.43g（0.6mmol）を原料
に用い、実施例１と同様の操作を行なって、標記化合物
0.35gを得た。

【０１００】IonSprayMS：m/z=739.6[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：2.26(6H,s, 3'-N(CH₃)
₂), 2.38(3H,s,9a-NCH₃), 5.64(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１０１】実施例２９３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡの合成 (1)実施例２８で得られた化合物2.0g（2.5mmol）を原料
に用い、実施例２の(1)と同様の操作を行なって、２'−
Ｏ−トリメチルシリル− ３−Ｏ−［２−（２−ピリジ
ル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサ
ミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９
ａ−ホモエリスロノライドＡ2.0gを得た。 IonSprayMS：m/z=811.6[M+H]⁺ (2)水素化ナトリウム49mg(60%,油性,1.23mmol)をTHF10m
lに懸濁し、氷冷下上記の(1)で得られた化合物1.0g(1.2
mmol)を加えた。得られた溶液に、氷冷下ジメチル硫酸
0.12ml(1.23mmol)のTHF溶液(５ml)を８分かけて滴下
し、さらに室温で20分攪拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層
を２%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた泡
状粉末を用い、実施例２の(3)と同様の操作を行なって
標記化合物0.28gを得た。

【０１０２】IonSprayMS：m/z=753.6[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：2.30(6H,s, 3'-N(CH₃)
₂), 2.36(3H,s,9a-CH₃), 4.06(3H,s,NOCH₃), 5.53(1H,
d,J=11Hz,3-CH)。

【０１０３】実施例３０９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オ
キシイミノ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒ
ドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリ
スロノライドＡの合成 (1)９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチ
ル）オキシイミノ−３−Ｏ−クラジノシル−５−Ｏ−デ
ソサミニルエリスロノライドＡ 2.3g(2.7mmol)と３%塩
酸20mlを混合し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に
４%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH10にした後クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮の後得られた泡状粉末を
アセトン20mlに溶解した。無水酢酸0.38ml(4.1mmol)を
加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
２%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで
抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
上で乾燥した。減圧濃縮の後２'−Ｏ−アセチル−９−
デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オキシ
イミノ−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ 2.
0gを得た。 FABMS：m/z=721[M+H]⁺。

【０１０４】(2)上記の(1)で得た化合物1.8g(2.5mmol)
を原料に用い実施例２８の(1),(2)と同様の操作を行な
って、標記化合物1.4gを得た。

【０１０５】IonSprayMS：m/z=827.6[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.29(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.46(3H,s,O(CH₂)₂OCH
₃), 5.40(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１０６】実施例３１９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オ
キシイミノ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メ
トキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリス
ロノライドＡの合成実施例３０で得られた化合物1.1g(1.3mmol)を原料に用
い、実施例２９と同様の操作を行なって、標記化合物0.
15gを得た。

【０１０７】IonSprayMS：m/z=841.6[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.81(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.30(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.47(3H,s,O(CH₂)₂OCH
₃), 4.08(3H,s,NOCH₃), 5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１０８】実施例３２ 11−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−
６−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合
成 (1)10,11−アンヒドロ−２'−Ｏ,４"−Ｏ−ジアセチル
−12−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−５−Ｏ−デソサミ
ニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ50g(55.1mmo
l)をアセトニトリル160mlに溶解し、１,４−ジアミノブ
タン48.6g (551mmol)を加え室温で19時間攪拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール
200mlを加え、加熱還流下2.5時間攪拌した。反応混合物
を放冷し一晩放置した後得られた粗生成物をクロロホル
ム１lに溶解した。この有機層を飽和塩化アンモニウム
水溶液（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧濃縮して得られた油状物質に３%
塩酸250ml水層を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応混
合物を放冷し、クロロホルムで３回抽出した。得られた
水層を16%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、これ
をクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた油
状物質を酢酸エチル−IPEの混合溶媒で再結晶し、11−
（４−アミノブチル）アミノ−11−デオキシ−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーバメート25.6gを得た。 ESMS：m/z=686.4[M+H]⁺。

【０１０９】(2)上記の(1)で得た化合物5.8g(8.4mmol)
をDMSO30mlに溶解し、４−クロロ−６−（イミダゾール
−１−イル）ピリミジン2.3g(12.6mmol)、トリエチルア
ミン3.5ml(25.2mmol)を順次加え140℃で3時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで冷却の後塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物をアセトン
50mlに溶解し、無水酢酸1.6ml(16.8mmol)を加え室温で1
8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、得られた
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン−ｎ−ヘキサン−トリエチルアミン＝10:1
0:0.2）により精製して、11−［［４−（イミダゾール
−１−イル）ピリミジン−６−イル］アミノブチル］ア
ミノ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
バメート3.6gを得た。 IonSprayMS：m/z=872.6[M+H]⁺。

【０１１０】(3)上記の(2)で得られた化合物を原料とし
て用い、実施例２８の(1)と同様の操作を行なって、11
−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−６
−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ
−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメート2.2gを得た。 FABMS：m/z=949[M+H]⁺。

【０１１１】(4)上記の(3)で得られた化合物1.0g(1.05m
mol)を原料として用い、実施例１と同様の操作を行なっ
て、標記化合物0.72gを得た。

【０１１２】IonSprayMS：m/z=978.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.80(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.06(3H,s,6-OCH₃),
5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.98(1H,t,J=7.5Hz,NHAr)。

【０１１３】実施例３３ 11−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−
６−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例３２で得られた化合物を原料に用い、実施例２９
と同様の操作を行なって標記化合物0.28gを得た。

【０１１４】IonSprayMS：m/z=992.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)：0.78(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.04(3H,s,6-OCH₃),
4.09(3H,s,NOCH₃), 5.20(1H,d,J=11Hz,3-CH),5.82(1H,b
r,NHAr)。

【０１１５】実施例３４３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの合成 (1)米国特許5,631,354号に記載の２'−Ｏ−アセチル−
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９
ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ 3.0g（4.
6mmol）を塩化メチレン100mlに溶解し、２−ピリジル酢
酸・塩酸塩2.4g（13.9mmol）、３−（ジメチルアミノ）
プロピル−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩2.7g(13.
9mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.6g（4.6mmol）
を順次加え室温で40時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機
層を飽和塩化アンモニウム水溶液、４％水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧濃縮の後得られた泡状物質0.9g（1.2mmo
l）をトルエン20mlに溶解し、炭酸カリウム0.33g(2.4mm
ol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール0.78g(4.8mmol)を
順次加え室温で2時間攪拌した。反応混合物を水にあけ
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後
硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた
油状物質をメタノール100mlに溶解し、加熱還流下3時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール-IPEで
再結晶して３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ
−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メ
チル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ 11,12-サイクリ
ックカーボネート0.64gを得た。 IonSprayMS:m/z=736.4[M+H]⁺。

【０１１６】(2)上記の(1)で得られた化合物0.45gを原
料に用い、実施例１と同様の操作を行なって、標記化合
物0.49gを得た。 IonSprayMS:m/z=763.7[M-H]^- ¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ(ppm)： 2.28(3H,s,9a-NCH₃),
2.31(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 5.08(1H,dd,J=2,10Hz,3-C
H)。

【０１１７】実施例３５３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの合成実施例３４で得られた化合物0.45gを原料に用い、実施
例２９と同様の操作を行なって標記化合物0.19gを得
た。

【０１１８】IonSprayMS :m/z=779.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃),δ(ppm)： 2.24(3H,s,9a-NCH₃),
2.30(6H,s, 3'-N(CH₃)₂), 4.06(3H,s,NOCH₃), 5.05(1
H,dd,J=2.5,10Hz,3-CH)。

【０１１９】実施例３６３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡの合成米国特許出願 US5631354号記載の３−Ｏ−（２−ピリジ
ル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 1.3g(1.8mmol)を原料に用い、実施例
１と同様の操作を行なって、標記化合物1.33gを得た。

【０１２０】IonSprayMS：m/z=738.3[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.29(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.10(3H,s,6-OCH₃),
5.34(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１２１】実施例３７３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡの合成実施例３６で得られた化合物1.25g(1.7mmol)をDMF15ml
に溶解し、HMDS2.1ml(10.2mmol)、塩化アンモニウム91m
g(1.7mmol)を順次加え室温で６０時間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで
抽出し、2%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムを用い乾燥した。

【０１２２】減圧濃縮の後得られた粗生成物をTHF2mlに
溶解し、氷冷下水素化ナトリウム68mg(60%，油性，1.7m
mol)を加えた。ジメチル硫酸0.16ml(1.7mmol)のTHF溶液
(5ml)を10分かけて滴下し、室温で10分攪拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホル
ムで抽出し、2%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムを用い乾燥した。

【０１２３】溶媒を減圧留去した後得られる油状物質を
エタノール2mlに溶解し、ギ酸0.13ml(3.4mmol)を加え室
温で２時間攪拌した。反応混合物を２％水酸化ナトリウ
ム水溶液にあけクロロホルムで抽出し、飽和水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25
%アンモニア水溶液＝140:10:1）により、主生成物を単
離した。これをTHF(5ml)に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム・３水和物0.3g(0.95mmol)を加え室
温で25分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出し、2%水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用
い乾燥した。減圧濃縮の後、標記化合物0.42gを得た。

【０１２４】IonSprayMS：m/z=752.3[M+H]⁺ ¹ H−NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.82(3H,t,J=7.5Hz,
14-CH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.06(3H,s,6-OCH₃),
4.07(3H,s,NOCH₃), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１２５】実施例３８３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの
合成実施例３７で得られた化合物0.2g(0.27mmol)をアセトン
(2ml)に溶解し、無水酢酸0.03ml(0.32mmol)を加え室温
で60時間攪拌した。反応混合物を２％水酸化ナトリウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の後得ら
れる粗生成物を塩化メチレン5mlに溶解しピリジン0.22m
l(2.7mmol)を加え、氷冷下トリホスゲン0.18g(0.6mmol)
の塩化メチレン溶液(2ml)を5分かけて滴下し、室温で11
0分攪拌した。さらにピリジン0.6ml（0.74mmol）を加え
90分攪拌後反応混合物を２％水酸化ナトリウム水溶液に
あけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムを用い乾燥した。

【０１２６】溶媒留去して得られる油状物質をメタノー
ル20mlに溶解し室温で16時間攪拌後、反応混合物を減圧
濃縮した。さらにこれをメタノール50mlに溶解し室温で
4時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝190:10:1）によ
り精製し、標記化合物0.10gを得た。

【０１２７】IonSprayMS：m/z=778.3[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.86(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.27(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.02(3H,s,6-OCH₃),
4.07(3H,s,NOCH₃), 5.24(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１２８】実施例３９３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの
合成米国特許出願 US5,631,354号記載の３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
0.9g(1.22mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を
行なって、標記化合物0.8gを得た。

【０１２９】IonSprayMS：m/z=764.3[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.88(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.30(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.05(3H,s,6-OCH₃),
5.33(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１３０】実施例４０ 10,11−アンヒドロ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）
−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニ
ル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡの合成実施例３
９で得られた化合物0.76g(1mmol)を原料に用い、実施例
３７と同様の操作を行なって、標記化合物0.17gを得
た。

【０１３１】IonSprayMS：m/z=734.3[M+H]⁺。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.90(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.26(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.13(3H,s,6-OCH₃),
4.05(3H,s,NOCH₃), 6.61(1H,bs,11-CH)。

【０１３２】実施例４１ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ11,12−サ
イクリックカーバメートの合成米国特許出願 US5,591,837号記載の２'−Ｏ−アセチル
−11−アミノ−11−デオキシ−５−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメート10.92g(16.6mmol)と、４−ピリジル酢酸・
塩酸塩8.66g(50.0mmol)を用い、実施例２８と同様の操
作を行なって、11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−
（４−ピリジル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーバメート11.51gを得た。

【０１３３】この化合物1.0g(1.36mmol)を用い、実施例
１と同様の操作を行なって、標記化合物0.98gを得た。

【０１３４】IonSprayMS：m/z=763.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.85(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.98(3H,s,6-OCH₃),
5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１３５】実施例４２ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−デソサミ
ニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サ
イクリックカーバメートの合成実施例４１で得た化合物0.40g(0.52mmol)を原料に用
い、実施例２と同様の操作を行なって、標記化合物0.40
g（幾何異性体約２：１の混合物）を得た。

【０１３６】IonSprayMS：m/z=777.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.25(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.98(3H,s,6-OCH₃),
4.10, 4.11(each 3H,each s,NOCH₃), 5.25(1H, d,J=11
Hz,3-CH)。

【０１３７】実施例４３ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）オキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの
合成実施例４１で得た化合物1.0g(1.31mmol)を原料に用い、
実施例２(1)及び実施例１７と同様の操作を行なって、
標記化合物0.36gを得た。

【０１３８】IonSprayMS：m/z=874.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.23(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.98(3H,s,6-OCH₃),
4.40(2H,t,NOCH₂), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１３９】実施例４４ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−（３−ピリジル）メトキシイミノ］アセチ
ル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成実施例４１で得た化合物1.0g(1.31mmol)を原料に用い、
実施例２(1)及び実施例１６と同様の操作を行なって、
標記化合物0.76g（幾何異性体約４：１の混合物）を得
た。

【０１４０】FAB-MS（3-NBA）：m/z=854[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.20(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.98(3H,s,6-OCH₃),
5.30(2H,s,NOCH₂), 5.21(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１４１】実施例４５ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）オキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの
合成実施例２０(1)で得られた化合物0.60g(0.72mmol)を原料
に用い、実施例１７と同様の操作を行なって、標記化合
物0.16gを得た。

【０１４２】IonSprayMS：m/z=874.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.99(3H,s,6-OCH₃),
4.40(2H,t,NOCH₂), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１４３】実施例４６ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ９−
アミン 11−Ｎ，12−Ｏ−サイクリックカーバメートの
合成実施例２２で得た化合物379mg(0.47mmol)をメタノール8
mlに溶解し、氷冷下にてシアノホウ素化ナトリウム45mg
(0.72mmol)と酢酸0.04ml(0.70mmol)を加えて室温にて一
晩攪拌した。その後同量の上記両試薬を加えてさらに一
晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、２％
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%ア
ンモニア水溶液＝15:1:0.1）により精製して標記化合物
0.24gを得た。

【０１４４】IonSprayMS：m/z=804.4[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.82(3H,t,J=7.3Hz,1
4-CH₃), 2.29(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.30(3H,s,6-OCH₃),
4.09(3H,s,NOCH₃), 5.24(1H,d,J=11Hz,3-CH)。

【０１４５】実施例４７ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ，９−Ｎ−ジメチルエリスロノライ
ドＡ９−アミン 11−Ｎ，12−Ｏ−サイクリックカー
バメートの合成実施例２２で得た化合物0.47g(0.59mmol)をメタノール1
0mlに溶解し、氷冷下にてシアノホウ素化ナトリウム0.1
1g(1.75mmol)と酢酸0.2ml(3.50mmol)を加えて室温にて
一晩攪拌した。次に37%ホルムアルデヒド水溶液0.14g
(1.72mmol)とシアノホウ素化ナトリウム0.11g(1.75mmo
l)を加えてさらに一晩攪拌した。反応後反応液を酢酸エ
チルにて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水
にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メ
タノール-25%アンモニア水溶液＝20:1:0.1）により精製
して標記化合物337mgを得た。

【０１４６】SIMS（３−NBA）：m/z=818.5[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.81(3H,t,J=7.3Hz,1
4-CH₃), 2.29(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.73(3H,s,NCH₃), 3.
34(3H,s,6-OCH₃), 4.08(3H,s,NOCH₃), 5.31(1H,d,J=10.
7Hz,3-CH)。

【０１４７】実施例４８ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−９−Ｎ−メチルエリスロノライドＡ９−
アミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1) 10,11−アンヒドロ−12−Ｏ−イミダゾリルカルボ
ニル−２'−Ｏ，４"−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）エ
リスロマイシンＡ 58.3g(56.1mmol)をアセトニトリル30
0mlとベンゼン400mlに溶解し、室温にてエチレンジアミ
ン45g(0.75mol)を加えて一晩攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去して得られた残渣57.8
7gをイソプロピルエーテルから再結晶して11−(２−ア
ミノエチル)アミノ−11−デオキシ−２'−Ｏ,４"−Ｏ−
ジ−Ｏ−トリエチルシリルエリスロマイシンＡ 11,12
−サイクリックカーバメート22.13gを白色結晶として得
た。

【０１４８】(2)上記(1)で得た化合物 21.0g(20.4mmol)
をテトラヒドロフラン220mlに溶解し、氷冷下にてテト
ラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド16g(0.061mol)を加
え室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて
希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去し
て、11−(２−アミノエチル)アミノ−11−デオキシ−エ
リスロマイシンＡ 11,12−サイクリックカーバメート1
9.1gを得た。

【０１４９】(3) 上記(2)で得た化合物 17.9gをトルエ
ン200mlに溶解し、酢酸3.5ml(0.061mmol)を加えて60℃
にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈
し、２％水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減
圧下溶媒を留去して残渣16.1g得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メ
タノール-25%アンモニア水溶液＝20:1:0.1）により精製
してアミノケタール体7.17 gを得た。

【０１５０】(4) 上記(3)で得た化合物 4.03g(5.14mmo
l)を用い、実施例４７と同様な操作を行なって、11−ア
ミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デ
オキソ−11−デオキシ−９−Ｎ−メチルエリスロマイシ
ンＡ９−アミン 11,12−サイクリックカーバメート
4.29g得た。

【０１５１】(5) 上記(4)で得た化合物 2.75g(3.44mmo
l)を３％塩酸水溶液60mlと室温にて７時間攪拌した。反
応混合物にクロロホルムを加え水層を分離した後、有機
層を水で抽出した。水層を合わせ、８％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムにて抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下
溶媒を留去して残渣2.06gを得た。次にこれをアセトン4
0mlに溶解し無水酢酸1.0ml(10.6mmol)を加え室温にて一
晩攪拌した。反応混合物を減圧下留去した後、酢酸エチ
ルにて希釈して２％水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し減圧下溶媒を留去して２'−O−アセチル−11−ア
ミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デ
オキソ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−９−Ｎ
−メチルエリスロノライドＡ９−アミン 11,12−サ
イクリックカーバメート2.00gを得た。

【０１５２】(6) 上記(5)で得た化合物 2.00gを用い、
実施例２８と同様な操作を行なって、11−アミノ−９−
Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオキソ−11
−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−９−Ｎ−メチルエリスロノライドＡ
９−アミン 11,12−サイクリックカーバメート1.38g
を得た。

【０１５３】(7) 上記(6)で得た化合物 1.00g(1.31mmo
l)を原料に用い、実施例１及び２と同様な操作を行なっ
て標記化合物93mgを得た。

【０１５４】IonSprayMS：m/z=804.3[M+H]⁺ ¹H-NMR(300M
Hz, CDCl₃),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.3Hz,14-CH₃), 2.3
0(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.49(3H,s,NCH₃), 4.05(3H,s,NOC
H₃), 5.46(1H,d,J=10.4Hz,3-CH)。

【０１５５】実施例４９ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（ア
リルオキシイミノ）アセチル−５−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成国際特許出願 WO9823628 号記載の11−［２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］ア
ミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（アリルオキシイミノ）
アセチル−５−デソサミニル−２'−Ｏ−アセチル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリッ
クカーバメート 0.5g(0.6mmol)、アリルオキシイミノ
酢酸0.24g(1.8mmol)、３−（ジメチルアミノ）プロピル
−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩0.36g(1.8mmol)、
４−ジメチルアミノピリジン0.08g(0.6mmol)原料に用
い、実施例２８と同様の操作を行なって、標記化合物0.
18gを得た。

【０１５６】IonSprayMS：m/z=874.6[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.20(3H,N-CH₃), 2.25(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
04(3H,s,6-OCH₃), 4.78(2H,dd,J=1.5,4.5Hz,NOCH₂),
5.15(1H,d,J=11Hz,3-CH), 7.60(1H,s,N=CH)。

【０１５７】実施例５０ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−
［（３−ピリジル）メトキシイミノ］アセチル−５−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメートの合成（３−ピリジル）メトキシイミノ酢酸0.23g(1.28mmol)
を原料に用い、実施例４９と同様の操作を行なって、標
記化合物0.30gを得た。

【０１５８】IonSprayMS：m/z=925.7[M+H]⁺ ¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH₃), 2.20(3H,N-CH₃), 2.21(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 3.
04(3H,s,6-OCH₃), 5.15(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.31 (2H,
s,Py-CH₂), 7.62(1H,s,N=CH)。

【０１５９】試験例１（インビトロ抗菌活性）感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の
化合物の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力を日本化
学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。検体とし
て、化合物１：実施例１８の化合物、比較薬剤１：クラ
リスロマイシン及び比較薬剤２：アジスロマイシンを用
いた。その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度
ｍｃｇ／ｍｌ）で表し、表１に示した。

【０１６０】

【表１】

【０１６１】本試験により、本発明の化合物は、比較薬
剤に比べ強い抗菌活性を示した。従って、本発明の化合
物は、抗菌剤として有用であることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者真中晃東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者谷川哲也東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者杉本智洋東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ¹は、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキ
ル基又はキノリルプロペニル基を示し、Ｒ²は、酸素原
子及び窒素原子から選ばれる１〜４個をアルキル鎖中に
含む炭素原子数２〜８のアルキル基、酸素原子及び窒素
原子から選ばれる１〜３個を環中に含む炭素原子数５〜
１０の複素環に置換された炭素原子数１〜４のアルキル
基、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、フッ素
原子１〜３個で置換された炭素原子数１〜３のアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜
６のアルキニル基、ベンジル基又は２，６−ジメチルフ
ェニルアミノカルボニルメチル基を示し、Ｒ³は、ピリ
ジル基、ピリミジル基又はチアゾリル基を示し、Ｘは、
式（１）【化２】（式中、Ｒ⁴は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は、
ピリジルメチル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスル
ホニル基で置換されたベンゼンスルホニル基、キノリル
メチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ピリミジル基
又はイミダゾリル基で置換されたピリミジル基を示し、
ｎは２から５の整数を示す。）で表される基、式（２）【化３】（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子又はメチル基を
示す。）で表される基、式（３）【化４】（式中、Ｒ⁸は、メトキシエトキシメチル基を示す。）
で表される基、式（４）【化５】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ水酸基を示すか、又は1
2,13位の炭素原子と一緒になってカーボネート基あるい
はカーバメート基を示す。）で表される基、式（５）【化６】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は前記と同じである。）で表され
る基、式（６）【化７】（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は前記と同じである。）で表され
る基、式（７）【化８】で表される基又は式（８）【化９】（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素原子又はメ
チル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるマ
クロライド系化合物又はその医薬上許容される塩。