JP2836964B2 - １６員環マクロライド系抗生物質の誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な抗生物質に関するものである。特に本
発明は、マクロライド系抗生物質ロザラマイシン（rosa
ramicin）、レプロマイシン（repromicin）、５−マイ
カミノシルチロノライド（５−mycaminosyltylonolid
e）、デスマイコシン（desmycosin）、ラクテノシン（l
actenocin）、Ｏ−デメチルラクテノシン、シラマイシ
ン（cirramycin）Ａ、および23−デオキシマイカミノシ
ルチロノライドの誘導体である化合物；それらの誘導体
の薬剤学的に受容しうる酸付加塩；それらの誘導体を動
物において細菌性およびマイコプラズマ性病原体により
引き起こされる疾患の治療に使用する方法；ならびにそ
れらに有用な薬剤組成物に関するものである。“動物”
という後には哺乳動物、魚類および鳥類が含まれる。

動物における細菌感染性疾患に対処するために多数の
薬剤が知られているが、多数の特定の疾患について現在
用いられている薬剤には多くの要望が残されている。あ
る場合には薬剤が宿主内で十分に長く持続せず、従って
治療上有効な血液および／または組織水準を維持するた
めには頻繁な投薬を必要とする。食肉生産用動物（ウ
シ、ニワトリ、ヒツジおよびブタ）については、これは
かなりの労働力を要する動物飼育を要求し、これは生産
者にとって経費がかかる。他の場合には療法上有効な用
量では宿主にとって耐溶性に乏しく、または有毒ですら
ある。向上した力価、より長い半減期、向上した療法適
用、およびより広い抗菌活性スペクトルをもつ薬剤、な
らびに高い経口吸収性をもつ薬剤があれば、より効果的
に治療しうる動物疾患の範囲が広がるであろう。従っ
て、改良された新規な抗菌薬および抗マイコプラズマ薬
が依然として要望されている。

特に関心がもたれている疾患は以下のものである：ウ
シ呼吸器系疾患、その主要な細菌性病原体はパスツレラ
・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレ
ラ・マルトシダ（P.mulocida）およびヘモフィルス・ソ
ムナス（Haemophilus somnus）である；ブタ、ヤギ、
ヒツジおよびニワトリにおけるパスツレラ症（パスツレ
ラ・マルトシダ）；ブタ胸膜肺炎（アクチノバチルス・
プロイロニューモニア（Actinobacillus pleuropneumo
niae））；ブタ連鎖球菌感染症（ストレプトコッカス・
スイス（Streptococcus suis））；ならびに上記のす
べての宿主に関してマイコプラズマ亜種（Mycoplasma
spp．）による感染症。

背景技術 タイロシン（tylosin）およびその関連のマクロライ
ド系抗生物質は、ニワトリ、ウシおよびブタにおいて特
定のグラム陽性およびグラム陰性細菌により引き起こさ
れる疾患に対して有効であることが示されている：キル
ストら、米国特許第4,920,103号明細書；タオら、米国
特許第4,921,947号明細書；キルストら、英国特許出願G
B2135670A号明細書。

発明の開示 本発明は、マクロライド系抗生物質、ロザラマイシ
ン、レプロマイシン、５−マイカミノシルチロノライ
ド、デスマイコシン、ラクテノシン、Ｏ−デメチルラク
テノシン、シラマイシンＡ、および23−デオキシマイカ
ミノシルチロノライドの誘導体、ならびにそれらの誘導
体の酸付加塩である新規な抗生物質に関するものであ
る。これらの新規な抗生物質は細菌性病原体に対して母
体化合物より向上した力価をもち、マイコプラズマ系病
原体に対して有効である。

本発明の化合物およびその薬剤学的に受容しうる塩類
は次式ＩまたはII または およびその薬剤学的に受容しうる塩類であり、 式中のｍは０または１であり； X¹はIIまたはCNであり； ＺはＨまたはOHであり； Ｑは、Ｈ、OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、OX
²、SX²、 アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリ
ジン−１−イル、3,3−ジメチルピペリジン−１−イ
ル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、オクタヒドロア
ゾシン−１−イル、オクタヒドロインドール−１−イ
ル、1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール−２
−イル、デカヒドロキノル−１−イル、デカヒドロイソ
キノル−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノル
−２−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル、アルキル部分に１−４個の炭素原子を有する４−ア
ルキルピペラジン−１−イル、モルホリノ、2,6−ジメ
チルモルホリン−４−イル、チオモルホリノ、および であり； ここでR³およびR⁴は独立して、Ｈ、１−４個の炭素原子
を有するアルキル、２−４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル、３−８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、３または４個の炭素原子を有するアルケニル、ア
ルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有し、かつアルキ
ル部分に２−４個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
ル、および各アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有
し、かつアルキル部分に２−４個の炭素原子を有するア
ルコキシアルコキシアルキルよりなる群から選ばれ； X²は、所望により置換された１−４個の炭素原子を有す
るアルキル、所望により置換された４−８個の炭素原子
を有するシクロアルキル、および所望により置換された
アリール、アルアルキルまたはヘテロアリール基（フェ
ニル、ベンジル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インド
リル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルよ
りなる群から選ばれる）よりなる群から選ばれ； これらにおいて、所望により置換されたアルキル、およ
び所望により置換されたシクロアルキルは、ヒドロキ
シ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキル
アミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N−ジアル
キルアミノ、および１−４個の炭素原子を有するアルコ
キシよりなる群から独立して選ばれる１または２個の置
換基で置換されていてもよく；所望により置換されたア
リール、アルアルキルおよびヘテロアリール基は、１−
４個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、アセチル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキル
アミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N−ジアル
キルアミノ、カルボキシ、１−４個の炭素原子を有する
カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スルホンアミ
ド、１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
１−４個の炭素原子を有するアミノアルキル、各アルキ
ル部分に１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミ
ノアルキル、およびジアルキルアミノ部分に合計２−６
個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に１−４個の炭
素原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルよりな
る群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換
されていてもよく； R¹は、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するアルキル、２−
４個の炭素原子を有するアミノアルキル、２−４個の炭
素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキルアミノ部
分に１−４個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に２
−４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキ
ル、ベンジル、アルキル部分に２−４個の炭素原子を有
し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有する
アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ部分に合計２−
６個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に２−４個の
炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルキル、モ
ルホリノ−（C₂−C₄）アルキル、ピペリジノ−（C₂−
C₄）アルキル、ピロリジノ−（C₂−C₄）アルキル、アゼ
チジニル−（C₂−C₄）アルキル、およびX³よりなる群か
ら選ばれ； R²は、所望により置換された１−６個の炭素原子を有す
るアルキル、 所望により置換された３−８個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、および よりなる群から選ばれ； ここで、所望により置換されたアルキルは、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−
アルキルアミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N
−ジアルキルアミノ、２−４個の炭素原子を有するＮ−
（ヒドロキシアルキル）アミノ、各アルキル部分が２−
４個の炭素原子を有するN,N−ビス（ヒドロキシアルキ
ル）アミノ、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル、ジアルキルアミノ部分に合計２−６個の
炭素原子を有し、かつアルコキシ部分に２−４個の炭素
原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルコキシ、各ア
ルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有するアルコキシ
アルコキシ、各アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を
有するアルコキシアルコキシアルコキシ、 よりなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基
で所望により置換されていてもよく； これらにおいて、R⁵およびR⁶は独立して水素、または
１−４個の炭素原子を有するアルキルから独立して選ば
れるか、あるいはR⁵とR⁶はそれらが結合している窒素と
一緒になって４−６個の炭素原子を有する飽和もしくは
不飽和の環、モルホリノまたはピペラジノを形成し； ＡはCH₂、NH、Ｏ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；
ならびに B¹、B²およびB³はそれぞれ独立して水素および（C₁−
C₄）アルキルよりなる群から選ばれ； 所望により置換されたシクロアルキルは、ヒドロキシ、
フルオロ、クロロ、１−４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル、アルコキシおよびアルキル部分にそれぞれ１−４個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アミノ、１−
４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノ、合計２−
６個の炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、なら
びに （これらの酸素原子はシクロアルキルの隣接炭素原子に
結合している）よりなる群から独立して選ばれる１−５
個の置換基で所望により置換されていてもよく； Ｇは、所望により（C₁−C₄）アルキルまたはヒドロキシ
で置換された（C₂−C₄）アルキレンであり； X⁴は、水素、メチルおよびエチルよりなる群から選ば
れ； X³およびX⁵は独立して、所望により置換された１−６個
の炭素原子を有するヒドロキシアルカノイル、アミノア
シル基、およびジペプチジル基よりなる群から選ばれ； ここでアミノアシル基、およびジペプチジル基のアミ
ノアシル基は独立して、Ｄ−またはＬ−形の（適用しう
る場合）アラニル、アルギニル、アスパラギル、アスパ
ルチル酸、システイニル、シスチル、グルタミル酸、グ
ルタミル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシルリシ
ル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リ
シル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリ
ル、トレオニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、
β−アラニル、β−リシル、N,N−ジメチルグリシル、
α，α−ジメチルグリシル、α−アミノブチリル、４−
ヒドロキシフェニルグリシル、フェニルグリシル、α，
γ−ジアミノブチリル、オルニチル、ホモセリル、ビシ
ル、N,N−ジエチル−β−アラニル、N,N−ジメチル−γ
−アミノブチリル、およびサルコシルよりなる群から選
ばれ；ならびに 所望により置換されたヒドロキシアルカノイル基は、所
望により置換されたフェニルで所望により置換されても
よく、ここで所望により置換されたフェニルは、（C₁−
C₄）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
（C₁−C₄）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、および１−４個の炭素原
子を有するカルボキシアルコキシよりなる群から選ばれ
る１−５個の置換基で所望により置換されていてもよ
く； またはX⁴とX⁵は、それらが結合している窒素と一緒にな
って を形成し； これらにおいて、Y¹はＣ、CH、CH₂、ＮおよびNHより
なる群から選ばれ;Y²はＯまたはＳであり;nは０、１ま
たは２であり;R⁷は１−４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは 低級アルキルであり； R⁶はＨ、もしくは１−４個の炭素原子を有するアルキル
であり;R⁹は、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するアルキ
ル、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキル
アミノ、および合計２−６個の炭素原子を有するN,N−
ジアルキルアミノよりなる群から選ばれ； またはR⁸とR⁹は一緒になってオキソ基を形成し；ならび
に X^3AとX³は同じ群から独立して選ばれ； またはR¹とR²は、それらが結合している窒素と一緒にな
って を形成し； これらにおいてY³はＣ、CH、CH₂、ＮおよびNHよりな
る群から選ばれ;Y⁴はＯまたはＳであり;nは０、１また
は２であり;R¹⁰は１−４個の炭素原子を有するアルキル
または 低級アルキルであり； R¹¹はＨ、もしくは１−４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり;R¹²は、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するアル
キル、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキ
ルアミノ、および合計２−６個の炭素原子を有するN,N
−ジアルキルアミノよりなる群から選ばれ； またはR¹¹とR¹²は一緒になってオキソ基を形成し；なら
びに X³は前記に定めたものであり； ただし： （１）式Ｉにおいてｍが０であり、X¹がＨであり、Ｚが
ＨまたはOHであり、R¹がＨ、ベンジル、１−４個の炭素
原子を有するアルキル、２−４個の炭素原子を有するヒ
ドロキシアルキル、またはアルキル部分に２−４個の炭
素原子を有し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原
子を有するアルコキシアルキルであり、かつＱがアゼジ
ン−１−イル以外である化合物については、R²は非置換
アルキルまたは非置換シクロアルキルではあり得ず、か
つR¹とR²は、それらが結合している窒素と一緒になって を形成することはできず； これらにおいてY³、Y¹⁰、ｂおよびY⁴は前記に定めたも
のであり； （２）R²が置換シクロアルキルである場合、置換基ヒド
ロキシおよびアミノはその置換シクロアルキルの１位に
結合することはできず； （３）R²が置換シクロプロピルまたは置換シクロブチル
である場合、 は置換基ではあり得ず；かつ （４）式Ｉにおいてｍが０であり、X¹がCNであり、Ｚが
CHであり、Ｑがヒドロキシまたは であり、かつR¹がＨ、または１−４個の炭素原子を有す
るアルキルである化合物については、R²は非置換アルキ
ルではあり得ない。

“低級アルキル”という語は、１−４個の炭素原子を
有するアルキルを表す。“アルキル”という語は、直鎖
および分枝鎖アルキルの両方を包含するものとする。

ある種の本発明化合物化合物が立体化学中心をもつこ
と当業者には認識されるであろう。立体化学中心が存在
する場合、すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれ
ると解される。

当業者の自明のとおり、X²が所望により置換されたヘ
テロアリール基である場合、X²が結合しているＯまたは
Ｓは環の異種原子を通してヘテロアリール基に結合する
ことはできない。

アミノアシル基は対応するアミノ酸の誘導体であり、
当技術分野で周知である。下記のＤ−またはＬ−アミノ
酸（適用しうる場合）を用いて本発明のアミノアシル基
を誘導体となしうる：アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタ
ミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキ
シルリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイ
シン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、
バリン、β−アラニン、β−リシン、N,N−ジメチルグ
リシン、α，α−ジメチルグリシン、α−アミノ酪酸、
４−ヒドロキシフェニルグリシン、フェニルグリシン、
α，α−ジアミノ酪酸、アルチニン、ホモセリン、ビシ
ン、N,N−ジエチル−β−アラニン、N,N−ジメチル−γ
−アミノ酪酸、およびサルコシン。

ジペプチジル基は、上記アミノ酸の可能な２以上の組
み合わせが当業者に周知のペプチド合成法により結合し
た誘導体からなる。

ヒドロキシアルカノイム基は、対応するアルカン酸の
誘導体であり、当技術分野で周知である。それらの基の
数列はグリコール酸、乳酸およびマンデル酸でるが、こ
れらは説明のために挙げたものであり、この基の範囲を
限定するためのものではない。

好ましい一群の化合物は、ｍが０である式（Ｉ）また
は（II）の化合物である。

他の好ましい一群の化合物は、式（Ｉ）においてｍが
０であり;ZがＨであり;R¹が、Ｈ、１−４個の炭素原子
を有するアルキル、２−４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル、およびアルキル部分に２−４個の炭素原
子を有し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原子を
有するアルコキシアルキルよりなる群から選ばれ;R²が
２−５個の炭素原子を有する置換アルキルであり、ここ
で置換基は、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−
アルキルアミノ、および合計２−６個の炭素原子を有す
るN,N−ジアルキルアミノよりなる群から選ばれ；かつ
Ｑが水素、ホモピペジン−１−イル、ピペリジン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、N,N−ジエチルアミノ、
N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジプロピルアミノ、 よりなる群から選ばれる化合物である。

さらに他の好ましい一群の化合物は、式（II）におい
てｍが０であり;ZがＨであり;R¹がＨ、１−４個の炭素
原子を有するアルキル、およびアルキル部分に２−４個
の炭素原子を有し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭
素原子を有するアルコキシアルキルよりなる群から選ば
れ;R²がＨ、１−４個の炭素原子を有するアルキル、お
よび２−５個の炭素原子を有する置換アルキルよりなる
群から選ばれ、ここで置換基はアミノ、１−４個の炭素
原子を有するＮ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、１−４
個の炭素原子を有するアルコキシ、および合計２−６個
の炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノよりなる群
から選ばれ；またはR¹とR²が、それらが結合している窒
素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、およびホモホリノより
なる群から選ばれる複素環式基を形成し；かつＱが水素
である化合物である。

さらに他の好ましい一群の化合物は、式（Ｉ）におい
てｍが０であり;R¹がX³であり;X¹がＨであり;R²が３−
（ジメチルアミノ）プロピルであり；かつＱ、Ｚおよび
X³が上記において式（Ｉ）に関して定めたものである化
合物である。この群の化合物のうちより好ましい一群の
化合物は、X³がＬ−アラニル、Ｄ−アラニル、グリシ
ル、Ｌ−バリル、N,N−ジメチルグリシル、N,N−ジメチ
ル−γ−アミノブチリル、N,N−ジエチル−β−アラニ
ル、サルコシル、α，α−ジメチルグリシル、およびα
−アミノブチリルよりなる群から選ばれるアミノアシル
基である化合物である。このより好ましい一群の化合物
のうち最も好ましい２種の化合物は、ＱがＨであり、Ｚ
がＨであり；かつX³がグリシルである化合物、およびＱ
がＨであり;ZがＨであり；かつX³がＬ−アラニルである
化合物である。

さらに他の好ましい一群の化合物は、式（Ｉ）におい
てｍが０であり;R¹が水素またはメチルであり;R²が であり；かつ Ｑ、Ｚ、X⁴およびX⁵が上記において式（Ｉ）に関して定
めたものである化合物である。この一群の化合物のうち
より好ましい一群の化合物は、Ｇがプロピレンまたは2,
2−ジメチルプロピレンであり、X⁴が水素またはメチル
であり、かつX⁵がＬ−アラニル、Ｄ−アラニル、グリシ
ル、Ｌ−バリル、N,N−ジメチルグリシル、サルコシ
ル、α，α−ジメチルグリシル、およびα−アミノブチ
リルよりなる群から選ばれるアミノアシル基である化合
物である。このより好ましい一群の化合物のうち最も好
ましい２種の化合物は、ＱがＨであり;ZがＨであり;X⁴
がＨであり;R¹がＨであり;Gが2,2−ジメチルプロピレン
であり；かつX⁵がＬ−アラニルである化合物；およびＱ
がＨであり;ZがＨであり;X⁴がメチルであり;R¹がメチル
であり;Gがプロピレンであり；かつX⁵がグリシルである
化合物である。

本発明化合物を製造するための母体マクロライド系抗
生物質は、一般にＣ−20位において特定の置換アミノ基
により誘導体化される。これらの誘導体は、還元剤、た
とえば蟻酸、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシア
ノボロヒドリド、またはナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリドを用いる、Ｃ−20アルデヒド基の還元アミノ化
により形成される。ナトリウムシアノボロヒドリドを用
いる反応の場合、本来は還元アミノ化生成物のシアノ誘
導体が非シアノ−還元アミノ化生成物と共に生成する。
下記の反応経路Ｉは、ｍが１である本発明化合物の中間
体を得る方法を示す。下記の反応経路IIおよびIIIは、
本発明化合物を得るために用いられる一般的な還元アミ
ノ化法を示す。反応経路Ｉ−IIIにおいて、Ｘはそれぞ
れ一般式（Ｉ）および（II）に対応して 前記式（Ｉ）または（II）の本発明化合物は、適宜な
マクロライド系抗生物質ロザラマイシン、レプロマイシ
ン、５−マイカミノシルチロノライド、デスマイコシ
ン、ラクテノシン、Ｏ−デメチルラクテノシン、シラマ
イシンＡ、または23−デオキシマイカミノシルチロノラ
イドをアミンと還元アミノ化反応させ、次いで所望によ
り後記に詳述するように酸付加塩に変換することによっ
て、容易に、かつ全般的に製造される。

Ｃ−23位における母体マクロライド系抗生物質の誘導
体化は、J.Antibiotics.40（６）,p.823−842,1987に記
載される、当業者に周知の方法で実施される。その内容
を本明細書に参考として引用する。

式（Ｉ）または（II）の本発明化合物をＣ−20位にお
いて誘導体化するために用いられる個々の反応条件およ
び試薬は、反応に用いられるアミンの種類により支配さ
れる。還元アミノ化に第二アミンを用いる場合、下記の
方法が採用される。マクロライド系抗生物質、たとえば
レプロマイシンの溶液を過剰の、通常は約1.5モル当量
の第二アミン、たとえばアゼチジンと反応不活性溶剤、
たとえば酢酸エチル中で混合する。この反応混合物を撹
拌しながら約60−80℃、好ましくは約70℃に加熱する。
わずかに過剰の、通常は約1.1モル当量の蟻酸を反応混
合物に滴加し、反応混合物の温度を約５℃低下させる。
反応物をさらに４−７時間、通常は約５時間撹拌する。
室温に冷却することにより反応を停止し、目的とするマ
クロライド系抗生物質のＣ−20アミノ誘導体を、当業者
に周知の標準法、たとえばカラムクロマトグラフィーま
たは結晶化により単離する。

還元アミノ化に用いるアミンの種類が第一アミンであ
る場合、下記の方法が採用される。ナトリウムシアノボ
ロヒドリドおよび第一アミンの溶液を反応不活性溶剤、
たとえばメタノール中に調製する。ナトリウムシアノボ
ロヒドリドはマクロライド系抗生物質の約４モル当量で
存在し、アミンは約１モル当量で存在する。マクロライ
ド系抗生物質のメタノール溶液をナトリウムシアノボロ
ヒドリドおよび第一アミンの溶液に滴加し、混合物をを
約３−６時間、好ましくは約４時間撹拌する。目的とす
るマクロライド系抗生物質のＣ−20アミノ誘導体を、当
業者に周知の標準法により単離する。X¹がCNであるシア
ノ誘導体もこの反応に際して生成し、当業者に周知の標
準法により単離しうる。

シアノ誘導体は下記の反応により別個に合成すること
もできる。ヨウ化亜鉛および適宜なマクロライド系抗生
物質の溶液をメタノール中に調製する。シアン化トリメ
チルシリルをこのメタノール溶液に添加し、約15分間撹
拌し、次いで適宜なアミンを添加し、溶液を約40℃に約
２時間加熱する。目的とするシアノ誘導体を当技術分野
で周知の標準法により単離する。

上記の方法で製造したマクロライド系抗生物質のＣ−
20第一アミノ誘導体は、Ｃ−20位の第二アミノ基をＮ−
メチル化することによりさらに誘導体化しうる。この合
成はマクロライド系抗生物質のＣ−20第二アミノ誘導体
を水に懸濁し、次いで蟻酸を添加することにより実施さ
れる。撹拌された溶液にホルムアルデヒドの38％水溶液
を添加し、反応混合物を還流温度に加熱する。反応混合
物を約４−６時間、好ましくは約５時間、還流下に撹拌
する。次いでこれを室温に冷却し、目的化合物を単離す
る。

官能化されたアミン、たとえばN,N−ジメチル−1,3−
プロパンジアミンを還元アミノ化に用いる場合、還元ア
ミノ化を実施する方法は下記のものである。マクロライ
ド系抗生物質のメタノール溶液を適宜なアミンと混合
し、室温で約30分間撹拌する。次いで反応混合物を室温
ないし約０℃に冷却し、混合物に等モル量の氷酢酸を添
加し、反応物を撹拌する。約10分間の撹拌ののち、ナト
リウムシアノボロヒドリドのメタノール溶液を反応混合
物に添加し、得られた溶液を約０℃に約１時間撹拌す
る。室温にまで昇温させることにより反応を停止し、反
応混合物を濃縮し、次いで目的とするマクロライド系抗
生物質誘導体を単離する。同じ種類の反応を実施するた
めの好ましい方法は下記のとおりである。メタノール中
のマクロライド系抗生物質の溶液に撹拌下に適宜なアミ
ンを添加し、約30分間撹拌する。次いで溶液を約０℃に
冷却し、それにナトリウムボロヒドリドを添加する。約
２時間撹拌したのち、溶液をほぼ乾固するまで濃縮し、
目的化合物を当技術分野で周知の標準法により単離す
る。

Ｃ−20位の第二アミノ基を、下記の方法でアミノアシ
ル基によりさらに官能化しうる。Ｎ−保護されたアミノ
酸もしくはＮ−保護されたジペプチド（ｔ−BOCが好ま
しい保護基の１つである）、またはＯ−保護されたヒド
ロキシアルカン酸（アセテートが好ましい保護基の１つ
である）、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒド
ロキシベンゾトリアゾール（これらはすべて等モル量で
存在する）のジクロロメタン溶液を約０℃に冷却する。
この冷溶液に式ＩまたはIIのＣ−20第二アミノ化合物
（式中のR¹は水素であり、R²は前記に定めたものであ
る）を添加する。この溶液を室温までに昇温させ、撹拌
を約48−72時間続ける。粗生成物を常法、たとえばクロ
マトグラフィーにより単離する。Ｎ−保護されたアミノ
アシル、Ｎ−保護されたジペプチジル、またはＯ−保護
されたヒドロキシアルカノイル誘導体を常法により脱保
護して、目的生成物を得る。

Ｃ−20位がアミノアルキルアミノである式ＩまたはII
の化合物を、下記の方法で末端アミンにおいてアミノア
シル基によりさらに誘導体化しうる。Ｃ−20位にアミノ
アルキルアミノ基をもつ式ＩまたはIIの化合物の、ジメ
チルホルムアミド中における溶液に撹拌下に、Ｎ−保護
された（ｔ−BOCが好ましい保護基である）アミノ酸ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを添加し、混合物を約
６時間撹拌する。粗生成物を常法、たとえばシリカゲル
クロマトグラフィーにより単離する。Ｎ−保護されたア
ミノアシル誘導体を常法により脱保護して、目的生成物
を得る。

Ｃ−20アミノ−マクロライド系抗生物質誘導体の薬剤
学的に受容しうる酸付加塩は下記の一般法により得られ
る。たとえばHC1塩は、Ｃ−20アミノ−マクロライド系
抗生物質誘導体をHC1のメタノール溶液に溶解し、次い
で揮発性成分を蒸発させることにより単離して、目的と
する塩を得ることができる。HC1のメタノール溶液は、
アセチルクロリドをメタノールと混合することにより調
製しうる。HC1塩のほか、他の好ましい薬剤学的に受容
しうる酸付加塩には、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
メタンスルホ酸塩、パルミチン酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、およびステアリン酸塩が含ま
れる。これらの塩はすべてHC1塩の調製に用いた方法と
同様な方法で、すなわち当量の適宜な酸を塩基に添加す
ることにより調製される。

出発原料であるマクロライド系抗生物質ロザラマイシ
ンは、ワーグマン（Wagman）ら,Journal of Antibiotic
s,Vol.XXV,No.11,p.641−646,1972年11月に記載の方法
により生成および単離される。レプロマイシンは、ロザ
ラマイシンからガングリーらの米国特許第3,975,372号
明細書により教示される方法で合成される。デスマイコ
シン、ラクテノシン、Ｏ−デメチルラクテノシン、およ
び23−デオキシマイカミノシルチロノライドは、Journa
l of Antibiotics.35（12）,p.1675−1682,1982に記載
の方法により生成および単離される。シラマイシンＡ
は、Journal of Antibiotics,22,p.61,1969に記載の方
法により生成および単離される。以上の参考文献の内容
を本明細書に参考として引用する。本発明化合物の合成
に必要な他のすべての出発原料および試薬は既に市販さ
れているか、または文献中に知られている方法に従て製
造することができる。

細菌性病原体に対する本発明化合物の抗菌活性は、化
合物がパスツレル・マルトシダおよびパスツレラ・ヘモ
リチカの増殖を阻害する効力により証明される。下記の
方法が代表的なアッセイ法である。アッセイＩはパスツ
レラ・マルトシダに対する活性を試験するために用いら
れ、アッセイIIはパスツレラ・ヘモリチカに対する活性
を試験するために用いられる。

アッセイＩ（パスツレラ・マルトシダ） このアッセイ法はマイクロリットル方式の液体希釈法
に基づく。パスツレラ・マルトシダ（菌株59A067）の単
一コロニーを5mlのブレインハートインフュージョン（B
HI）ブロスに接種する。被験化合物は、1mgの化合物を1
25μｌのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解すること
により調製される。被験化合物の希釈液は、接種されて
いないBHIブロスを用いて調製される。使用した被験化
合物の濃度は、２倍系列希釈法により200μg/mlから0.0
98μg/mlに及ぶ。パスツレラ・マルトシダ接種BHIを非
接種BHIブロスで希釈して、200μｌ当たり10⁴の細胞懸
濁液を調製する。BHI細胞懸濁液を被験化合物の系列希
釈液それぞれと混合し、37℃で18時間インキュベートす
る。最小発育阻止濃度（MIC）は、非接種対照との比較
により測定された100％のパツレラ・マルトシダ増殖阻
害を示す化合物濃度に等しい。

アッセイ法II（パスツレラ・ヘモリチカ） このアッセイ法はスティールズ・レプリケーター（St
eers Replicator）を用いる寒天希釈法に基づく。寒天
平板から単離した２−５コロニーをBHIブロスに接種
し、37℃で振盪しながら（200rpm）一夜インキュベート
する。翌朝300μｌの完全増殖したパスツレラ・ヘモリ
チカ前培養物を3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、37℃で
振盪しながら（200rpm）インキュベートする。適量の被
験化合物をエタノールに溶解し、一連の２倍系列希釈液
を調製する。それぞれの系列希釈液2mlを溶融BHI寒天18
mlと混合し、凝固させる。接種されたパスツレラ・ヘモ
リチカ培養物が0.5マクファーランド標準密度に達した
時点で、約５μｌのパスツレラ・ヘモリチカ培養物を、
種々の濃度の被験化合物を含有するBHI寒天平板にステ
ィールズ・レプリケーターを用いて接種し、37℃で18時
間インキュベートする。被験化合物の初期濃度は100−2
00μg/mlである。MICは、非接種対照との比較により測
定された100％のパスツレラ・ヘモリチカ増殖阻害を示
す化合物濃度に等しい。

式ＩまたはIIの化合物のインビボ活性は、通常はマウ
スにおいて実施される、当業者に周知の一般的な動物防
御試験により測定しうる。

マウスが到着すると、ケージに収容し（ケージ当たり
10匹）、使用前に最低48時間順応させる。動物に0.5ml
の３×10³CFU/ml細菌懸濁液（パスツレラ・マルトシダ
菌株59A006）を腹腔内接種する。各実験に0.1×攻撃用
量で感染させた１匹および１×攻撃用量で感染させた２
匹を含む少なくとも３匹の非投薬対照群を使用する;10
×攻撃データ群も採用しうる。特に、反復注射器（たと
えばコーンフォール（Cornwall、登録商標）注射器）を
用いる場合、一般にその試験におけるすべてのマウスを
30−90分以内に攻撃することができる。攻撃開始の30分
間後に１回目の化合物処置を行う。30分間の終了時にす
べての動物が攻撃されていない場合は、化合物投薬を開
始するために２人目が必要であろう。投与経路は皮下ま
たは経口である。皮下用量は首の後のたるんだ皮膚内に
投与され、これに対し経口用量は給餌用注射針により投
与される。両方の場合とも、マウス当たり0.2mlの容量
を用いる。化合物は攻撃後30分、４時間、および24時間
目に投与される。同一経路で投与された既知の効力をも
つ対照化合物を各試験に含める。動物を毎日観察し、各
群の生存匹数を与えられた形式で記録する。このパスツ
レラ・マルトシダのモデル監視を攻撃後96時間（４日
間）続ける。生存マウスを試験終了時に二酸化炭素で窒
息させる。

PD₅₀は、被験化合物がその群のマウスの50％を、薬物
処置なしでは致命的であろう細菌感染による死から保護
する計算用量である。

本発明方法を実施するためには、有効量の式Ｉまたは
IIの化合物を感受性または感染動物に非経口（静脈内、
筋肉内、または皮下）、経口または局所経路により投与
する。有効量は動物の疾病の程度、年齢、体重および状
態に応じて異なるであろう。しかし用量は通常約0.25−
約150mg/kg、好ましくは約0.25−約25mg/kgであろう。

用量を非経口投与するために適したビヒクルは、無菌
水中の化合物溶液、または少なくとも50％の水および薬
剤学的に受容しうる補助溶剤（１種類または２種類以
上）、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、炭酸
エステル、たとえば炭酸ジエチル、ジメチルスルホキ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、１−メチル−２−ピロリジノンなどからなる溶
剤中の化合物の溶液である。懸濁液も本発明化合物を投
与するために適したビヒクルである。懸濁媒質は、たと
えばカルボキシメチルセルロース水溶液、不活性な油、
たとえば落花生油、高度に精製した鉱油、ポリビニルピ
ロリドン水溶液などである。化合物を懸濁状態に保持す
るためには、適切な生理学的に受容しうる佐剤が必要な
場合がある。これらの佐剤は増粘剤、たとえばカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
およびアルギナートから選ぶことができる。界面活性剤
も懸濁化剤として有用である。これらの界面活性剤に
は、レシチン、アルキルフェノール−ポリエチレンオキ
シド付加物、ナフタリンスルホネート、アルキルベンゼ
ンスルホネート、およびポリエチレンソルビタンエステ
ルが含まれる。表面張力に作用する物質も有用な懸濁液
を調製する際に役立つ。これらの物質にはシリコーン消
泡剤、ソルビトールおよび糖類が含まれる。静脈内投与
としては、薬剤を等張にするために溶質の全濃度を調節
すべきである。

従って他の観点においては本発明は、式（Ｉ）もしく
は（II）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩
類、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーまたは希釈
剤を含む組成物を提供する。

本発明は、細菌感染症またはマイコプラズマ感染症の
治療を必要とする動物においてそれを治療する方法であ
って、その動物の細菌またはマイコプラズマを治療する
量の式（Ｉ）もしくは（II）の化合物またはその薬剤学
的に受容しうる塩類を投与することよりなる方法をも提
供する。

本発明は以下の実施例により説明されるが、その詳細
事項に限定されない。本発明の生成物の高性能液体クロ
マトグラフィー（HPLC）保持時間は、デュポンからのソ
ルバックスRX（Zorbax RX、登録商標）、５ミクロンC8
カラム（内径4.6mm×長さ15cm）（マックモード・アニ
リティカル・インコーポレーテッド,127コモンズ・コー
ト，チャッズ・フォード，ペンシルベニア19317 1−800
−441−7508から入手される）により測定される。アセ
トニトリル:5mM酢酸アンモニウム水溶液の45:55（vol:v
ol）混合物を溶離剤として用いる。カラム温度を40℃に
保持し、流速は1.0ml/分である。試料を溶離剤に溶解し
（2mg/ml）、ヒューレット−パッカード1090高性能液体
クロマトグラフィー測定器に注入する；試料インプレッ
トに対応するピークを254または280nmにおける紫外線ス
ペクトル分析により検出する。

実施例１ （方法Ａ） 20−（アゼチジン−１−イル）−20−デオキソレプロマ
イシン・二塩酸塩 レプロマイシン（6.61g,11.69mmol）、アゼチジン
（1.00g,17.51mmol）、および225mlの酢酸エチルの溶液
を撹拌しながら70℃に加熱した。蟻酸（0.591g,12.8mmo
l）を溶液に適加し、温度を65℃に低下させた。撹拌お
よび加熱を５時間続けた。室温に冷却したのち、反応混
合物を250mlずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回
洗浄し、次いで200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で１
回洗浄した。水性洗液を合わせて、100mlずつの酢酸エ
チルで４回抽出した。有機抽出液を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させて、6.
56gの粗生成物を黄色の泡状物として得た。この物質を1
00mlの熱ジエチルエーテルに装入し；不溶性物質を濾過
し、保存した。濾液を300mlの熱ヘキサンで処理し、こ
の場合も得られた不溶性物質を濾過し、保存した。過剰
の溶剤を沸騰除去することにより濾液を約75mlに濃縮し
た。得られた溶液を室温にまで放冷し、次いでさらに５
℃に数時間冷却した。20−（アゼチジン−１−イル）−
20−デオキソレプロマイシンの無色沈殿が生じた。収量
2.58g（36％）;m/e607.4（理論値607）;HPLC保存時間
（RT）:12.91分。最初の生成物からの濾液を保存した不
溶性物質と混和し、次いで混合物を450ccのシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した。１％水酸化アンモニ
ウムを含有する1:9メタノール／ジクロロメタンで溶離
して、1.88g（27％）の追加生成物を得た。遊離塩基の
全収量63％。アセチルクロリド（1.15g,14.66mmol）を7
5mlのメタノールに滴加し、溶液を室温に75分間放置し
た。このHC1メタノール溶液に4.45g（7.33mmol）の20−
（アゼチジン−１−イル）−20−デオキソレプロマイシ
ンを添加した。得られた淡黄色溶液を室温に２時間放置
した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を減圧下に乾燥させ
て、5.24gの表題化合物を得た。

実施例２ （方法Ｂ） 20−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イル）−2
0−デオキソロザラマイシン・二塩酸塩 窒素雰囲気下に室温で磁気撹拌しながらナトリウムシ
アノボロヒドリド（0.888g,14.1mmol）、３−アザビシ
クロ［3.2.2］ノナン（0.398g、3.52mmol）、および40m
lのメタノールの溶液を、メタノール20ml中のロザラマ
イシン（2.05g,3.53mmol）の溶液で滴加処理した。得ら
れた溶液を４時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、１％水酸化アンモニウムを含有
する1:9メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用
いてクロマトグラフィー処理した。単離により0.910g
（41％）の表題化合物の遊離塩基を得た。m/e691.3;HPL
CRT:23.36分。アセチルクロリド（0.24ml,0.265g,3.38m
mol）を15mlのメタノールに滴加し、溶液を室温に45分
間放置した。このHC1メタノール溶液に0.825g（1.21mmo
l）の20−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−20−デオキソロザラマイシンを添加した。得られ
た淡黄色溶液を室温に２時間放置した。揮発性成分を蒸
発させ、残渣を減圧下に乾燥させて、0.786gの表題化合
物を得た。

実施例３ （方法Ｃ） 20−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノ）プロピル）
アミノ］−20−デオキソレプロマイシン塩酸塩 20−［３−（モルホリノ）プロピル）アミノ］−20−
デオキソレプロマイシンを、レプロマイシンおよび３−
（モルホリノ）プロピルアミンから方法Ｂにより製造し
た（HC1塩形成工程を除く）。水1.25ml中の20−［３−
（モルホリノ）プロピル）アミノ］−20−デオキソレプ
ロマイシン（200mg,0.290mmol）の懸濁液に、517mgの蟻
酸を添加した。得られた溶液を84μｌ（1.15mmol）の38
％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、次いで撹拌下に５
時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次い
で５℃に一夜貯蔵した。揮発性成分を真空蒸留し、残渣
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの
間で分配した。水層をエーテルで抽出した。有機層を合
わせて無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ
た。残渣にジクロロメタンを添加し、揮発性成分を減圧
下に蒸発させ、170mgの表題化合物をその遊離塩基とし
て得た。m/e709.0;HPLC RT:16.38分。新たに調製し
た、メタノール3.0ml中のアセチルクロリド（30mg,0.38
7mmol）の溶液を室温に90分間放置した。遊離塩基（120
mg,0.169mmol）を添加し、得られた溶液を窒素下に２時
間撹拌した。次いで揮発性成分を減圧下に蒸発させて、
136mgの表題化合物を灰白色固体として得た。

実施例４ （方法Ｄ） 20−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−20−
デオキソレプロマイシン レプロマイシン（18.00g,31.82mmol）を300mlのメタ
ノールに溶解した。次いで３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルアミン（8.00ml,63.63mmol）をレプロマイシン溶液
に添加し、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌し
た。次いで反応混合物を０℃に冷却し、氷酢酸（1.80m
l,31.82mmol）を添加した。10分後にナトリウムシアノ
ボロヒドリド（2.00g,31.82mmol）を、０℃でメタノー
ル15ml中の溶液として添加した。得られた反応混合物を
０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を
150mlの酢酸エチルおよび150mlの飽和NaHCO₃に装入し
た。２層を分離し、水層を酢酸エチル150mlで２回抽出
した。有機層に合わせて150mlのブラインで洗浄し、無
水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し（濃度勾配溶
離、9:1 CH₂Cl₂/MeOH、次いで１％Et₃Nを含む9:1 CH₂
Cl₂/MeOH）、10.90gの目的生成物（収率36％）を得た。
m/e653.0;HPLC RT:28.63分。

あるいはレプロマイシン（10.0g,17.7mmol）の、メタ
ノール（88ml）中における溶液に、室温で３−ジメチル
アミノプロピルアミン（2.2ml,17.7mmol）を添加した。
30分後に溶液を約０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリ
ロ（267mg,7.1mmol）を添加した。約０℃で約２時間撹
拌したのち、混合物を濃縮してほぼ乾固させ、クロロホ
ルムに装入し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで
洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過および濃縮した。粗
生成物をシリカゲル上で１％NH₄OH/10％MeOH/CHCl₃によ
り溶離するカラムクロマトグラフィーにより処理して、
5.75g（50％）の目的生成物を得た。m/e653.0;HPLC R
T:28.63分。

実施例５ （方法Ｅ） 20−［３−（ジメチルアミノ）プロピル（Ｌ−アラニ
ル）アミノ］−20−デオキソレプロマイシン Ｎ−ｔ−BOC−Ｌ−アラニン（4.1g,21.8mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（4.5g,21.8mmol）、およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール（2.95g,21.8mmol）
の、ジクロロメタン（109ml）における溶液に、約０℃
で20−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−20
−デオキソレプロマイシン（14.2、21.8mmol）を添加し
た。混合物を室温にまで昇温させ、約３日間撹拌した。
混合物を濾過し、溶剤を回転蒸発器により除去した。粗
生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
により精製し（濃度勾配溶離、クロロホルム中２％MeOH
/0.25％NH₄OHからクロロホルム中４％MeOH/0.5％NH₄O
H）、BOC−保護された表題化合物10.02g（53％）を得
た。

BOC−保護された物質を、トリフルオロ酢酸およびジ
クロロメタンの混合物（1.1,100ml）に溶解し、約０℃
で約20分間撹拌した。溶剤を回転蒸発器により除去し、
残渣をジエチルエーテルで摩砕処理し、乾燥させた。こ
の物質を水に溶解し、1N NaOHを添加して溶液をpH10に
した。得れらた水層をクロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して8.59g（97％）の目的生成
物を得た。m/e724.0;HPLC RT:2.16分。

実施例６ （方法Ｆ） 20−Ｎ−［３−（Ｌ−アラニル）アミノ−2,2−ジメチ
ルプロピルアミノ］−20−デオキソレプロマイシン・ト
リフルオロアセテート 20−Ｎ−（３−アミノ−2,2−ジメチルプロピルアミ
ノ）−20−デオキソレプロマイシン（1.05g,1.60mmol）
の、DMF（8ml）における溶液に、室温で撹拌しながらＮ
−ｔ−BOC−Ｌ−アラニン・ヒドロキシスクシンイミド
エステル（553mg,1.9mmol）を添加した。約６時間後に
溶剤を回転蒸発器により除去し、残渣をクロロホルムに
溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理し（CH₂Cl₂中２％MeOH/0.25％NH₄
OH）、BOC−保護された表題生成物471mg（36％）を得
た。

BOC−保護された中間体（453mg,0.55mmol）をジクロ
ロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物（1.1,10ml）
に溶解し、約０℃で約15分間撹拌した。溶剤を回転蒸発
器により除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕処理
し、乾燥させて、目的生成物をトリフルオロ酢酸塩とし
て低量的収率で得た。m/e724.0。

実施例７ （方法Ｇ） 20−シアノ−20−ジメチルアミノ−20−デオキソロザラ
マイシン塩酸塩 ロザラマイシン（1.0g,1.72mmol）および54mgのヨウ
化亜鉛を１口丸底フラスコに添加した。混合物を容易に
撹拌しうるのに十分な無水メタノールを添加した。シア
ン化トリメチルシリル（0.3ml,2.15mmol）を一度に添加
し；得られた溶液を室温で約15分間撹拌した。メタノー
ル中の0.75Mジメチルアミン溶液（12ml,9.0mmol）を添
加した。得られた溶液を約40℃に約２時間加熱し、次い
で室温にまで放冷した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ
て、1.0gの黄色残渣を得た。次いでこの物質をクロマト
グラフィーにより精製して、表題化合物の遊離塩基を無
色固体として得た388mg（35％）:HPLC RT:10.16分;m/e
636。

塩酸塩は、表題化合物の遊離塩基を、予め当量のアセ
チルクロリドで処理したメタノールに溶解することによ
り調製された。この溶液を蒸発乾固して固体を得た。融
点112−120℃。

実施例８ （方法Ｈ） 20−シアノ−20−［３−（ジメチルアミノ）プロピルア
ミノ］−20−デオキソ−12,13−デエポキシシラマイシ
ンＡ 235mg（0.56mmol）のデエポキシシラマイシンＡおよ
び70μｌ（0.56mmol）の３−（ジメチルアミノ）プロピ
ルアミンを5mlのMeOH中に含有する溶液を約０℃に冷却
した。氷酢酸（32μl,0.56mmol）を約０℃で添加し、次
いでNaCNBH₃（35mg,0.56mmol）を添加した。得られた反
応混合物を約０℃で約１時間撹拌した。次いでそれを20
mlの飽和NaHCO₃水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出た。
有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Na₂S
O₄）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し（90％CH₂Cl₂,9％MeOH,1％Et
₃N）、0.85mgの表題化合物を得た。質量スペクトル69
3。

実施例９ （方法Ｉ） 20−デオキソ−20−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−セリル）
アミノ］レプロマイシン・トリフルオロアセテート 20−デオキソ−20−メチルアミノ−レプロマイシン10
0mg（0.17mmol）およびBOC−Ｌ−セリン35mg（0.17mmo
l）を無水DMF2ml中に含有する溶液をを約０℃に冷却し
た。ジエチルシアノホスフェート（0.19mmol,29μｌ）
を約０℃で添加し、次いで無水トリエチルアミン（0.19
mmol,26μｌ）を添加した。得られた反応混合物を約０
℃で約20分間撹拌した。次いでそれを15mlの飽和NaHCO₃
水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せてブラインで洗浄し、Na₂SO₄乾燥させ、減圧下に濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した（CHCl₃/MeOH/NH₄OH:89:10:1）。精製された生
成物を1mlのCH₂Cl₂に溶解し、０℃に冷却した。次いで
無水TFA（1ml）を添加し、得られた反応混合物を０℃で
30分間撹拌した。次いでそれを減圧下に濃縮し、Et₂Oで
摩砕処理し、濾過し、乾燥させて、53mgの生成物をTFA
塩として得た。

実施例10−20 下記一般式の実施例10−20の化合物を上記に示した方
法により製造した。

実施例21−118 下記一般式の実施例21−118の化合物を上記に示した
方法により製造した。

実施例119−153 下記一般式の実施例119−153の化合物を上記に示した
方法により製造した。

実施例154−188 下記一般式の実施例154−188の化合物を上記に示した
方法により製造した。

実施例189 20−（ジメチルアミノメチル）−20−デオキソレプロマ
イシン カリウムｔ−ブトキシド（233mg,1.99mmol）を室温で
窒素雰囲気下に、（メトキシメチル）トリフェニルホス
ホニウムクロリド（682mg,1.99mmol）および8mlの無水
1,4−ジオキサンの懸濁液に、一度に添加した。得られ
た反応混合物を20分間撹拌した。次いでレプロマイシン
（450mg,0.795mmol）を6mlの1,4−ジオキサン中に含有
する溶液を、新たに調製したイリード溶液に添加した。
得られた混合物を３時間撹拌し、30mlの水で希釈し、次
いで酢酸エチル30mlずつで３回抽出した。有機層を合わ
せて、飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）20mlずつ
で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を6mlのテトラヒ
ドロフランおよび3mlの1N塩酸の溶液に溶解した。得ら
れた溶液を室温で４時間撹拌した。次いでそれを飽和重
炭酸ナトリウム水溶液10mlで希釈し、酢酸エチル10mlず
つで３回抽出した。抽出液を合わせて20mlのブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し
た。シリカゲル上で溶離剤8:2ジクロロメタン／メタノ
ールを用いるクロマトグラフィーにより200mg（43％）
の20−デオキソ−２−ホルミルレプロマイシンを得た。
HPLC RT13:91分。

酢酸エチル5.0ml中の20−デオキソ−２−ホルミルレ
プロマイシン（300mg,0.517mmol）を、まずメタノール
中の0.5Mジメチルアミン2.07mlで、次いで39μｌ（1.03
mmol）の蟻酸で処理した。得られた溶液を70−75℃に３
時間加熱した。室温にまで冷却した時点で、反応溶液を
15mlの酢酸エチルで希釈した。次いで有機層を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液mlずつで２回、5mlのブラインで１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した；溶
離剤:8:2ジクロロメタン／メタノールから8:2ジクロロ
メタン／メタノール＋１％トリエチルアミン。180mg（5
7％）の表題化合物を得た。HPLCRT:14.36分。

実施例190 20−（アゼチジン−１−イル−メチル）−20−デオキソ
レプロマイシン 実施例189に記載の方法を採用し、ジメチルアミンの
代わりにアゼチジンを用いて表題化合物を得た。HPLC
RT:13.45分。

実施例191 20−シアノ−20−［３−（ジメチルアミノ）プロピルア
ミノ］−20−デオキソ−12,13−デエポキシ−23−（ヘ
キサヒドロアゼピン−１−イル）シラマイシンA₁ 実施例８、方法Ｈに記載の方法と同様にして、デエポ
キシシラマイシンA₁の代わりに23−（ヘキサヒドロアゼ
ピン−１−イル）デエポキシシラマイシンA₁を用いて表
題化合物を製造した:m/e883。

実施例192 20−シアノ−20−デオキソ−20−［２−（ピロリジノ）
エチルアミノ］デスマイコシン 実施例８、方法Ｈに記載の方法と同様にして、デエポ
キシシラマイシンA₁の代わりにデスマイコシンを、また
N,N,N′−トリメチル−1,3−プロパンジアミンの代わり
に２−（ピロリジノ）エチルアミンを用いて、表題化合
物を製造した:m/e895。

実施例193 20−シアノ−20−デオキソ−20−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルアミノ］デスマイコシン 実施例８、方法Ｈに記載の方法と同様にして、デエポ
キシシラマイシンA₁の代わりにデスマイコシンを用いて
表題化合物を製造した:m/e883。

実施例194 20−シアノ−20−デオキソ−20−［２−（ヒドロキシエ
チル）アミノ］デスマイコシン 実施例８、方法Ｈに記載の方法と同様にして、デエポ
キシシラマイシンA₁の代わりにデスマイコシンを、また
N,N,N′−トリメチル−1,3−プロパンジアミンの代わり
に２−アミノエタノールを用いて、表題化合物を製造し
た:m/e842。

実施例195 20−シアノ−20−デオキソ−20−［２−（フルオロエチ
ル）アミノ］デスマイコシン 実施例８、方法Ｈに記載の方法と同様にして、デエポ
キシシラマイシンA₁の代わりにデスマイコシンを、また
N,N,N′−トリメチル−1,3−プロパンジアミンの代わり
に２−フルオロエチルアミンを用いて、表題化合物を製
造した:m/e844。

実施例196 20−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピ
ルアミノ］−20−デオキソ−４′−デオキシマイカミノ
シルチロノライド 実施例１、方法Ａに記載の方法と同様にして、４′−
デオキシマイカミノシルチロノライドおよびN,N,N′−
トリメチル−1,3−プロパンジアミンを用いて表題化合
物を製造した:m/e681。

実施例197 20−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ］−20
−デオキソ−４′−デオキシマイカミノシルチロノライ
ド 実施例２、方法Ｂに記載の方法と同様にして、４′−
デオキシマイカミノシルチロノライドおよびＮ−［４−
（ジメチルアミノ）ブチル］アミンを用いて表題化合物
を製造した:m/e681。

実施例198 20−［Ｎ−３−（グリシルアミノ）プロピル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ］−20−デオキソレプロマ
イシン 20−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ］−20−デオキソレプロマイシン
（150mg,0.23mmol）およびＮ−ｔ−BOC−グリシン（39m
g,0.23mmol）の、アセトニトリル（2ml）中における溶
液に、周囲温度で２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）を添加した。一夜
撹拌したのち、溶剤を回転蒸発器により除去した。残渣
をCH₂Cl₂に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。水層
を２度目のCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせてNa₂SO₄
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（CH₂C
l₂中、７％MeOH/0.4％NH₄OH）、109mg（59％）のBOC−
保護された表題化合物を得た。

このBOC−保護された物質をトリフルオロ酢酸（1ml）
およびCH₂Cl₂（1.5ml）の溶液に溶解し、約０℃で約１
時間撹拌した。溶剤を回転蒸発器により除去した。得ら
れた油を飽和NaHCO₃水溶液および1N NaOHによりpH９
に調整し、次いでCH₂Cl₂で抽出した（２回）。有機層を
合わせてNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、70mg
（82％）の目的生成物を得た。m/e725。

実施例199 20−エドキソ−20−［Ｎ−３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル−Ｎ−（Ｌ−ヒスチジニル）アミノ］−レプロマイ
シン・トリフルオロアセテート 20−デオキソ−20−（３−ジメチルアミノ）プロピル
アミノレプロマイシン200mg（0.31mmol）およびＮ−BOC
−Ｌ−ヒスチジン78mg（0.31mmol）を2mlのDMF中に含有
する溶液を約０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルア
ジド（73μl,0.34mmol）を約０℃で添加し、次いで無水
トリエチルアミン（51μl,0.37mmol）を添加した。得ら
れた反応混合物を約０℃で約５時間撹拌した。次いでそ
れを室温にまで昇温させ、約30分間撹拌した。この時点
で反応混合物を15mlの飽和NaHCO₃水溶液で反応停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗
浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、減圧下に濃縮した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（CH
Cl₃/MeOH/NH₄OH:89:10:1）。精製された生成物を2mlのC
H₂Cl₂に溶解し、約０℃に溶解した。無水THF（2ml）を
添加した。得られた反応混合物を約０℃で約30分間撹拌
した。次いでそれを減圧下に濃縮し、Et₂Oで摩砕処理
し、濾過し、乾燥させて、86mgの生成物をTHF塩として
得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェフソン，マーティン・アール アメリカ合衆国コネチカット州06378, ストニントン，ベイヴュー・アベニュー 15 (72)発明者 マクファーランド，ジェームズ・ダブリ ュー アメリカ合衆国コネチカット州06371, ライム，バー・ロード 24―２ (56)参考文献 特開 昭59−167598（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−73599（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−73598（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−240681（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−181299（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−186996（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225199（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−146595（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−91398（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−51299（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，42［11］, （1989），ｐ．1673〜1683

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式ＩまたはIIの化合物： およびその薬剤学的に受容しうる塩類 ［式中のｍは０または１であり； X¹はＨまたはCNであり； ＺはＨまたはOHであり； Ｑは、Ｈ、OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、OX
   ²、SX²、 アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリ
   ジン−１−イル、3,3−ジメチルピペリジノ−１−イ
   ル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、オクタヒドロア
   ゾシン−１−イル、オクタヒドロインドール−１−イ
   ル、1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール−２
   −イル、デカヒドロキノル−１−イル、デカヒドロイソ
   キノル−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノル
   −２−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
   ル、アルキル部分に１−４個の炭素原子を有する４−ア
   ルキルピペラジン−１−イル、モルホリノ、2,6−ジメ
   チルモルホリン−４−イル、チオモルホリノ、および であり； ここでR³およびR⁴は独立して、Ｈ、１−４個の炭素原子
   を有するアルキル、２−４個の炭素原子を有するヒドロ
   キシアルキル、３−８個の炭素原子を有するシクロアル
   キル、３または４個の炭素原子を有するアルケニル、ア
   ルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有し、かつアルキ
   ル部分に２−４個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ル、および各アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有
   し、かつアルキル部分に２−４個の炭素原子を有するア
   ルコキシアルコキシアルキルよりなる群から選ばれ； X²は、所望により置換された１−４個の炭素原子を有す
   るアルキル、所望により置換された４−８個の炭素原子
   を有するシクロアルキル、および所望により置換された
   アリール、アルアルキルまたはヘテロアリール基（フェ
   ニル、ベンジル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリ
   ニル、キナゾリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オ
   キサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インド
   リル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルよ
   りなる群から選ばれる）よりなる群から選ばれ； これらにおいて、所望により置換されたアルキル、およ
   び所望により置換されたシクロアルキルは、ヒドロキ
   シ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキル
   アミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N−ジアル
   キルアミノ、および１−４個の炭素原子を有するアルコ
   キシよりなる群から独立して選ばれる１または２個の置
   換基で置換されていてもよく；所望により置換されたア
   リール、アルアルキルおよびヘテロアリール基は、１−
   ４個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ、クロロ、
   ブロモ、アセチル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキル
   アミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N−ジアル
   キルアミノ、カルボキシ、１−４個の炭素原子を有する
   カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スルホンアミ
   ド、１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
   １−４個の炭素原子を有するアミノアルキル、各アルキ
   ル部分に１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミ
   ノアルキル、およびジアルキルアミノ部分に合計２−６
   個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に１−４個の炭
   素原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルよりな
   る群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換
   されていてもよく； R¹は、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するアルキル、２−
   ４個の炭素原子を有するアミノアルキル、２−４個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキルアミノ部
   分に１−４個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に２
   −４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキ
   ル、ベンジル、アルキル部分に２−４個のの炭素原子を
   有し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有す
   るアルコキシアルキル、ジアルキルアミノ部分に合計２
   −６個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に２−４個
   の炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルキル、
   モルホリノ−（C₂−C₄）アルキル、ピペリジノ−（C₂−
   C₄）アルキル、ピロリジノ−（C₂−C₄）アルキル、アゼ
   チジニル−（C₂−C₄）アルキル、およびX³よりなる群か
   ら選ばれ； R²は、所望により置換された１−６個の炭素原子を有す
   るアルキル、 所望により置換された３−８個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル、および よりなる群から選ばれ； ここで、所望により置換されたアルキルは、ヒドロキ
   シ、シアノ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−
   アルキルアミノ、合計２−６個の炭素原子を有するN,N
   −ジアルキルアミノ、２−４個の炭素原子を有するＮ−
   （ヒドロキシアルキル）アミノ、各アルキル部分が２−
   ４個の炭素原子を有するN,N−ビス（ヒドロキシアルキ
   ル）アミノ、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、
   アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニル、ジアルキルアミノ部分に合計２−６個の
   炭素原子を有し、かつアルコキシ部分に２−４個の炭素
   原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルコキシ、各ア
   ルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有するアルコキシ
   アルコキシ、各アルコキシ部分に１−４個の炭素原子を
   有するアルコキシアルコキシアルコキシ、 よりなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基
   で所望により置換されていてもよく； これらにおいて、R⁵およびR⁶は独立して水素、または１
   −４個の炭素原子を有するアルキルから独立して選ばれ
   るか、あるいはR⁵とR⁶はそれらが結合している窒素と一
   緒になって４−６個の炭素原子を有する飽和もしくは不
   飽和の環、モルホリノまたはピペラジノを形成し； ＡはCH₂、NH、Ｏ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；
   ならびに B¹、B²およびB³はそれぞれ独立して水素および（C₁−
   C₄）アルキルよりなる群から選ばれ； 所望により置換されたシクロアルキルは、ヒドロキシ、
   フルオロ、クロロ、１−４個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
   ル、アルコキシおよびアルキル部分にそれぞれ１−４個
   の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アミノ、１−
   ４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノ、合計２−
   ６個の炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、なら
   びに （これらの酸素原子はシクロアルキルの隣接炭素原子に
   結合している）よりなる群から独立して選ばれる１−５
   個の置換基で所望により置換されていてもよく； Ｇは、所望により（C₁−C₄）アルキルまたはヒドロキシ
   で置換された（C₂−C₄）アルキレンであり； X⁴は、水素、メチルおよびエチルよりなる群から選ば
   れ； X³およびX⁵は独立して、所望により置換された１−６個
   の炭素原子を有するヒドロキシアルカノイル、アミノア
   シル基、およびジペプチジル基よりなる群から選ばれ； ここでアミノアシル基、およびジペプチジル基のアミノ
   アシル基は独立して、Ｄ−またはＬ−形の（適用しうる
   場合）アラニル、アルギニル、アスパラギル、アスパル
   チル酸、システイニル、シスチル、グルタミル酸、グル
   タミル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシルリシル、
   ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシ
   ル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリ
   ル、トレオニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、
   β−アラニル、β−リシル、N,N−ジメチルグリシル、
   α，α−ジメチルグリシル、α−アミノブチリル、４−
   ヒドロキシフェニルグリシル、フェニルグリシル、α，
   γ−ジアミノブチリル、オルニチル、ホモセリル、ビシ
   ル、N,N−ジエチル−β−アラニル、N,N−ジメチル−γ
   −アミノブチリル、およびサルコシルよりなる群から選
   ばれ；ならびに 所望により置換されたヒドロキシアルカノイル基は、所
   望により置換されたフェニルで所望により置換されても
   よく、ここで所望により置換されたフェニルは、（C₁−
   C₄）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
   （C₁−C₄）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、および１−４個の炭素原
   子を有するカルボキシアルコキシよりなる群から選ばれ
   る１−５個の置換基で所望により置換されていてもよ
   く； またはX⁴とX⁵は、それらが結合している窒素と一緒にな
   って を形成し； これらにおいて、Y¹はＣ、CH、CH₂、ＮおよびNHよりな
   る群から選ばれ;Y²はＯまたはＳであり;nは０、１また
   は２であり;R⁷は１−４個の炭素原子を有するアルキル
   または 低級アルキルであり;R⁶はＨ、もしくは１−４個の炭素
   原子を有するアルキルであり;R⁹は、Ｈ、１−４個の炭
   素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１−３個の炭素
   原子を有するアルコキシ、アミノ、１−４個の炭素原子
   を有するＮ−アルキルアミノ、および合計２−６個の炭
   素原子を有するN,N−ジアルキルアミノよりなる群から
   選ばれ；またはR⁸とR⁹は一緒になってオキソ基を形成
   し；ならびに X^3AとX³は同じ群から独立して選ばれ； またはR¹とR²は、それらが結合している窒素と一緒にな
   って を形成し； これらにおいてY³はＣ、CH、CH₂、ＮおよびNHよりなる
   群から選ばれ;Y⁴はＯまたはＳであり;bは０、１または
   ２であり;R¹⁰は１−４個の炭素原子を有するアルキルま
   たは 低級アルキルであり； R¹¹はＨ、もしくは１−４個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり;R¹²は、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキ
   ルアミノ、および合計２−６個の炭素原子を有するN,N
   −ジアルキルアミノよりなる群から選ばれ； またはR¹¹とR¹²は一緒になってオキソ基を形成し；なら
   びに X³は前記に定めたものであり； ただし： （１）式Ｉにおいてｍが０であり、X¹がＨであり、Ｚが
   ＨまたはOHであり、かつＱがアゼチジン−１−イル以外
   である化合物については、R¹がＨ、ベンジル、１−４個
   の炭素原子を有するアルキル、２−４個の炭素原子を有
   するヒドロキシアルキル、またはアルキル部分に２−４
   個の炭素原子を有し、かつアルコキシ部分に１−４個の
   炭素原子を有するアルコキシアルキルである場合、R²は
   非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルではあり得
   ず、かつR¹とR²は、それらが結合している窒素と一緒に
   なって を形成することはできず； これらにおいてY³、Y¹⁰、ｂおよびY⁴は前記に定めたも
   のであり； （２）R²が置換シクロアルキルである場合、置換基ヒド
   ロキシおよびアミノはその置換シクロアルキルの１位に
   結合することはできず； （３）R²が置換シクロプロピルまたは置換シクロブチル
   である場合、 は置換基ではあり得ず；かつ （４）式Ｉにおいてｍが０であり、X¹がCNであり、Ｚが
   CHであり、Ｑがヒドロキシまたは であり、かつR¹がＨ、または１−４個の炭素原子を有す
   るアルキルである化合物については、R²は非置換アルキ
   ルではあり得ず； （５）式Ｉにおいてｍが０であり、X¹がＨであり、Ｑが
   アゼチジン−１−イルであり、R¹およびR²がそれらが付
   加している窒素原子と一緒になって を形成する場合は、R¹¹およびR¹²の１方はＨではな
   い］。
2. 【請求項２】ｍが０である、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物またはその薬剤学的に受容しうる塩。
3. 【請求項３】ｍが１である、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物またはその薬剤学的に受容しうる塩。
4. 【請求項４】ｍが０である、請求項１に記載の式IIの化
   合物またはその薬剤学的に受容しうる塩。
5. 【請求項５】ｍが１である、請求項１に記載の式IIの化
   合物またはその薬剤学的に受容しうる塩。
6. 【請求項６】R¹が、Ｈ、１−４個の炭素原子を有するア
   ルキル、２−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
   ル、およびアルキル部分に２−４個の炭素原子を有し、
   かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有するアル
   コキシアルキルよりなる群から選ばれ;R²が２−５個の
   炭素原子を有する置換アルキルであり、ここで置換基は
   アミノ、１−４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミ
   ノ、および合計２−６個の炭素原子を有するN,N−ジア
   ルキルアミノよりなる群から選ばれ；かつＱが水素、ホ
   モピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロ
   リジン−１−イル、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジメチ
   ルアミノ、N,N−ジプロピルアミノ、 および よりなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物また
   はその薬剤学的に受容しうる塩。
7. 【請求項７】R¹がＨ、１−４個の炭素原子を有するアル
   キル、およびアルキル部分に２−４個の炭素原子を有
   し、かつアルコキシ部分に１−４個の炭素原子を有する
   アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ;R²がＨ、１
   −４個の炭素原子を有するアルキル、および合計２−５
   個の炭素原子を有する置換アキルよりなる群から選ば
   れ、ここで置換基はヒドロキシ、１−４個の炭素原子を
   有するアルコキシ、アミノ、１−４個の炭素原子を有す
   るＮ−アルキルアミノ、および合計２−６個の炭素原子
   を有するN,N−ジアルキルアミノよりなる群から選ば
   れ；またはR¹とR²が、それらが結合している窒素と一緒
   になって、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘ
   キサヒドロアゼピニル、およびモルホリノよりなる群か
   ら選ばれる複素環式基を形成し；かつＱが水素である、
   請求項４に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しう
   る塩。
8. 【請求項８】X¹がＨであり;ZがＨであり;QがＨであり;R
   ¹がメチルであり；かつR²が３−（ジメチルアミノ）プ
   ロピルである、請求項７に記載の化合物またはその薬剤
   学的に受容しうる塩。
9. 【請求項９】R¹がX³である、請求項２に記載の化合物ま
   たはその薬剤学的に受容しうる塩。
10. 【請求項１０】X¹がＨであり、かつR²が３−（ジメチル
    アミノ）プロピルである、請求項９に記載の化合物また
    はその薬剤学的に受容しうる塩。
11. 【請求項１１】X³がＬ−アラニル、Ｄ−アラニル、グリ
    シル、Ｌ−バリル、N,N−ジメチルグリシル、N,N−ジメ
    チル−γ−アミノブチリル、N,N−ジメチル−β−アラ
    ニル、サルコシル、α，α−ジメチルグリシル、および
    α−アミノブチリルよりなる群から選ばれるアミノアシ
    ル基である、請求項10に記載の化合物またはその薬剤学
    的に受容しうる塩。
12. 【請求項１２】ＱがＨであり;ZがＨであり；かつX³がグ
    リシルである、請求項11に記載の化合物またはその薬剤
    学的に受容しうる塩。
13. 【請求項１３】ＱがＨであり;ZがＨであり；かつX³がＬ
    −アラニルである、請求項11に記載の化合物またはその
    薬剤学的に受容しうる塩。
14. 【請求項１４】R¹が水素またはメチルであり；かつR²が である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に
    受容しうる塩。
15. 【請求項１５】Ｇがプロピレンまたは2,2−ジメチルプ
    ロピレンであり、かつX⁴が水素またはメチルである、請
    求項14に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる
    塩。
16. 【請求項１６】X⁵がＬ−アラニル、Ｄ−アラニル、グリ
    シル、Ｌ−バリル、N,N−ジメチルグリシル、サルコシ
    ル、α，α−ジメチルグリシル、およびα−アミノブチ
    リルよりなる群から選ばれるアミノアシル基である、請
    求項15に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる
    塩。
17. 【請求項１７】ＱがＨであり;ZがＨであり;R¹がＨであ
    り;X⁴がＨであり;Gが2,2−ジメチルプロピレンであり；
    かつX⁵がＬ−アラニルである、請求項16に記載の化合物
    またはその薬剤学的に受容しうる塩。
18. 【請求項１８】ＱがＨであり;ZはＨであり;R¹がメチル
    であり;X⁴がメチルでありG;がプロピレンであり；かつX
    ⁵がグリシルである、請求項16に記載の化合物またはそ
    の薬剤学的に受容しうる塩。
19. 【請求項１９】ＱがＨであり;ZがＨであり;R¹がメチル
    であり;X⁴がメチルであり;Gがプロピレンであり；かつX
    ⁵がＬ−アラニルである、請求項16に記載の化合物また
    はその薬剤学的に受容しうる塩。
20. 【請求項２０】ＱがＨであり;ZがＨであり;X¹がＨであ
    り;R¹がX³であり；かつR²がメチルである、請求項２に
    記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩。