TR201809189T4 - Tylosin türevleri̇ ve bunlarin hazirlanmasina yöneli̇k yöntem. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş yeni makrolid türevleri, özellikle formül (Ila) 'nın yeni tylosin türevleri, şu türevleri içeren bir farmasötik veya veterinerlik bileşimi ile ilgilidir; bunların hazırlanmasına yönelik bir yöntem; bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek ve / veya önlemek için bir yöntem, burada yöntem, türevlerin veya bileşimin uygulanmasını içerir; ve bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonların tedavi edilmesi ve / veya önlenmesi için ilaçların üretimi için türevlerin kullanımını ihtiva eder.

Description

TARIFNAME TYLOSIN TÜREVLERININ VE BUNUNLA ILGILI YÖNTEMLERIN HAZIRLANMASI Mevcut bulus yeni makrolid türevleri, özellikle yeni tylosin türevleri ile ilgilidir; bir ilaç olarak kullanim için ve bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarla iliskili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için bu türevler; bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonlar ile iliskili bakteriyel enfeksiyonlarin veya bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmasindan ve bunlarin türevlerinden herhangi birini içeren bir farmasötik veya veterinerlik kompozisyonudur.

Makrolidler genellikle nötr sekerler, deoksi sekerler veya amino sekerler gibi 1 ila 3 ornatik ile ikame edilmis 12-, 14- veya 16-üyeli makrosiklik grup (aglikon) kimyasal yapisina sahiptir. Makrolidler, örnegin Pneumococcus Spp, Streptococcus spp, Hemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Actinobacillus spp, Pasteurella spp ve Mycoplasma, Legionella veya Chlamydia gibi diger ilaçlara dirençli atipik patojenlere karsi genis bir antibakteriyel aktiviteye sahiptir. Sonuç olarak, makrolidler digerlerinin yani sira çesitli solunum yolu enfeksiyonlarinin tedavisi için kullanilmistir. Simdiye kadar, tipik olarak asagidaki formülle temsil edilen tylosin dahil olmak üzere çesitli makrolidler kesfedilmistir veya sentezlenmistir: m caminose O mycamse mycinose Tylosin, çiftlik hayvanlarinda Gram-pozitif bakteri ve Mycoplasma enfeksiyonlarinin tedavisinde kullanilmistir.

Tylosin spektrumunu daha da genisletmek ve oral biyoyararlanimini arttirmak için bir dizi tylosin türevi test edilmistir. Bu tür tylosin türevlerinin örnekleri tipik olarak digerleri arasinda, sirasiyla, asagidaki formüllerle temsil edilen tilmikosin ve tulat-romisindir (tulatromisin farkli bir bilesik sinifina Tulathromycin H Tilmikosin ve tulatromisin, Pasteurella veya Mannheimia gibi Gram negatif basillerin neden oldugu pastörelloz tedavisinde yararlidir. Çiftlik hayvanlarinda en çok kullanilan ve önemli antibiyotiklerdir.

Bununla birlikte, yeni antibiyotikler dirençli bakterilerin ortaya çikisi ile ayrilmaz bir sekilde iliskilidir.

Buna bagli olarak, hala yeni antibiyotikler bulmak için bir ihtiyaç vardir.

Bilinen durumlar, asagidaki Patent ve Patent Disi Referanslara yansitilabilir: PATENT REFERANSLARI Patent~Disi Referanslar: Brockmann, H.,' Henkel, W. Naturwissenshaften. 1950, 37, 138.

Pinnert-Sindico, 5.; Ninet, L.; Preud'homme, J.; Cosar, C. Rhone-Poulenc Research Labs., Paris, Ducruix, A.; Pascard, C.; Nakagawa, A.; Omura, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 947.

Omura, 5.; Nakagawa, A.; Neszmelyi, A.; Gero, S. D., Sepulcre, A. M.; Piriou, F.; Lukacs, G. J. Am.

Shokichi Nakajima: Resistant to the drugs -fight against infections-, Maruzen, Tokyo (2000), Cattle death loss: the National Statistics Service (NASS). United State department of Agriculture, May, 5 (2006) Yasutomo Arashîma: Misunderstanding of "pasteurellosis" in Japan. 2599.

Chemistry; Padwa, A., Ed.; Wiley: New York, 1984, 1, 1-176. 2599.

Macrolide antibiotics. Chemistry, biology, and practice. Edited by Omura, S. Academical Press, Inc., Orlando, FL 32887. 1984.

Hirose, T.; Sunazuka, T.; Noguchi, Y., Yamaguchi, Y.; Hanaki, H.; Sharpless, K. B.; Omura, S.

Kirst, H. A.; Toth, J. E.,' Debono, M.,' Willard, K. E.; Truedell, B. A.; Ott, J. L.,' Counter, F. T.; Felty- Mereu, A.; Moriggi, E.; Napoletano, M., Regazzoni, C.; Manfredini, S.; Mercurio, T. P.; Pellacini, F.

Yoshio Ueno, Satoshi Omura: "Microbial Chemistry, 2nd. edition", Nankodo (1986).

Tsuyoshi Yamada: "Fight between bacterium and human", lshiyaku Publishers, Inc.

Cassinellî, G., Cotta, G., D'Amîco, G., Della, B. C.; Grein, A.; Mazzoleni, R.; Ricciardi, M. L.; Tintinelli, R.

Masatoshi Inukai, Hiroshi Mishima: Current Chemistry special 9 "Advanced antibiotics", Tokyo Kagakudojin, 1987, 37-43. a) Omura, S.; Otoguro, K.; Imamura, N.; Huga, H.; Takahashi, Y.; Masuma, R., Tanaka, Y.; Tanaka, Nam, N. H.; Kim, Y.; You, Y. J.; Hong, D. H.; Kim, H. M.; Ahn, B. Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1955-1958.

BULUSUN ÖZETI Mevcut bulusun amaci, asagidaki gibi bakterilerin hayvanlarda neden oldugu enfeksiyonlarin tedavisinde veya önlenmesinde etkili yeni kimyasal maddeler saglamaktir: Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Neisseria spp, Moraxella spp, Corynebacterium spp, Lactobacillus spp, Bacillus spp, Listeria spp, Erysipelothrix spp, Arcanobacterium spp, Vibrio spp Aeromonas spp, Escherichia spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Sh'igella spp, Morganella spp, Citrobacter spp, En-terobacter spp, Serratia spp, Erwinia spp, Yersinia spp, Pseudomonas spp, Alcaligenes spp, Burkholderia spp, Phyllobacterium spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Bordetella spp, Pasteurella spp, Brucella spp, Campylobacter spp, Capnytophaga spp, Francisella spp, Helicobacter spp, Legionella spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Bartonella spp, Chlamydia spp, Coxiella spp, Ehrlichia spp, Rickettsia spp, Borrelia spp, Leptospira spp, Treponema spp, Brachyspira spp, Veillonella spp, Peptostreptococcus spp, Peptococcus spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp.

Daha spesifik olarak mevcut bilesikler, hayvanlarda stafilokok, streptokok, Lactobacillus acidophilus, Corynebacterium diphtheriae, Propionibacterium acnes, Actinomyces bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Bacillus veya Clostridium gibi gram-pozitif bakterilerin ve Pasteurella, Mannheimia veya Mycoplasma gibi gram-negatif bakterilerin neden oldugu bakteriyel enfeksiyonlarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir..

Bir uygulamada mevcut bulus, formül (Ila) ile temsil edilen bilesikleri temin etmektedir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri veya solvati olup; burada, R5 hidroksil R11 ve Rn'nin her biri bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir hidrojen; CHO; X'in hidroksil, halojen ve Ng'ten olusan gruptan seçildigi Ci-Cö-X, Halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen Ci-C6-alkil; Halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkenil; Halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinil; C3-C14-sikloalkil; ikameli C3-C14-sikl0alkil; ikameli aril; heterosiklik; ikameli heterosiklik; burada en az Rllveya RH, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile 4 konumunda ikameli bir 1,2,3-triazol ile ikame edilen C1-C3-alkildir.

Yine baska bir uygulamada mevcut bulus, adi geçen formül (ila) 'ya ait bilesikler saglar; burada: R11 ve Rlz'den biri, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile 4 konumunda ikame edilen 1,2,3-triazol ile ikameli Cl-CZ-alkildir, ve R11 ve Rlz'den digeri, hidrojen veya aril ve ikameli arilden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen Cl-CZ- alkildir.

R5 \ o o\ /N burada R5, ane R12 yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem, (i), (ii), (iii) ve/ veya (iv) adimlarini takip eden asagidaki adimlardan en az birini içerir: (i) O-mikaminosiltilonolid (OMT)'in asagidaki formül (Ilb)'nin bir bilesigini olusturmak için NR1R2 genel formülünün bir amini ile reaksiyona sokulmasi: R1, yukaridaki formül (Ila) 'da R11 ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2, halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklikten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinildir; veya (ii)f0rmül (Ilb) 'den sonuçlanan bilesigin, formül (lla)' ya ait bir bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörü varliginda reaksiyona sokulmasi, burada R1, yukaridaki formül (Ila) 'da Rli ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2, halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve bir R-N; ile ikameli heterosiklik gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinildir; burada R'nin yukaridaki formül illa) 'da R11 veya R12 için tanimlandigi gibidir; veya (ii) O-mikaminosiltilonolid (OIVIT)'in asagidaki formül (Ilb)'nin bir bilesigini olusturmak için NRlR2 genel formülünün bir amini ile reaksiyona sokulmasi: R1, yukaridaki formül (Ila) 'da R11 ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2, bir N3 ornatigi tasiyan ve istege bagli olarak halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen Ci- C6-alkildir; veya yukaridaki formül (Ilb)'den sonuçlanan bilesigin, bir R-C = CH ile, R'nin yukaridaki formül (Ila) 'da R11 veya R12 için tanimlandigi gibi oldugu, formül (lla)' ya ait bir bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörü varliginda, reaksiyona sokulmasi, burada R1 yukaridaki formül (Ila) 'da R11 ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2 bir N3 ornatigi tasiyan ve halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege göre ikame edilen Ci-C6-alkildir.

Baska bir uygulamada, mevcut bulus, mevcut bulusun bilesigini içeren bir farmasötik veya veteriner bilesimi saglar. Bu tip bir bilesim, memeli hayvanlar, baliklar veya kuslar dahil olmak üzere, hayvanlarda bakteriyel enfeksiyonlar veya bakteriyel enfeksiyonlarla iliskili bozukluklarin tedavisi veya önlenmesi için kullanilabilir. Farmasötik veya veteriner bilesimi, bir veya daha fazla baska antibiyotik ile ayni anda, ardisik olarak veya bitisik olarak ihtiva edebilir veya kullanilabilir.

Bu baglamda tercih edilenler, daha önce bahsedildigi gibi formül (Ila) 'ya ait bilesigi içeren farmasötik veya veteriner bilesimleridir. Bu bilesimler, daha önce bahsedildigi gibi formül (Ila) 'ya ait bilesiklerin yani sira, tercihen, sigir, deve, manda, keçi veya koyun gibi insan olmayan memelilerde mastitin tedavisi için, daha tercihen sigir, manda, koyun ve keçi gibi insan tüketimine yönelik süt üretimi için kullanilan gevis getirelerde kullanilabilir.

Yine baska uygulamalarda mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanilmak üzere formül (Ila) 'ya göre bilesikler saglar.

Baska uygulamalarda mevcut bulus, bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için daha önce tarif edildigi gibi formül (lla) 'ya göre bilesikleri açiklar.

Baska uygulamalarda mevcut bulus, daha önce tarif edildigi gibi formül (Ila) 'ya göre bir bilesik ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik veya veteriner kompozisyonunu tarif eder.

Bu baglamda tercih edilenler, bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yönelik farmasötik veya veteriner bilesimleridir.

Mevcut bulusun bilesikleri, mevcut bilesikler tylosin veya tilmikosininkine benzer veya daha büyük antibakteriyel aktiviteye sahip olabilirken, tylosin veya tilmikosinden farkli kimyasal yapiya sahiptir.

Bu nedenle mevcut bulusa ait bilesikler, tylosin veya tilmikosin dirençli bakterilerin neden oldugu enfeksiyonlari veya ilgili bozukluklari tedavi etmek için tylosin veya tilmikosin yerine kullanilabilir.

Buna göre, mevcut bulusun bilesigi, hayvanlarda bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde faydalidir.

TERCIH EDILEN UYGULAMALARIN DETAYLI TARIFI Burada kullanilan terimler, asagida tanimlandigi gibi veya organik kimya, biyokimya, medikal bilimler, farmasötik bilimler, bakteriyoloji ve benzerleri alanlarinda siradan vasiflara sahip bir kisi tarafindan anlasildigi anlamlara sahiptir.

Burada kullanildigi sekliyle "C1-C3-alkil", "C1-C6-alkil", "C1-C12-alkil" veya benzeri terimleri, sirasiyla bir ile üç, bir ile alti ve bir ile on iki arasinda karbon atomu ihtiva eden doymus, düz veya dalli-zincirli hidrokarbon radikallerini ifade eder. "CO-C3-alkil” terimi, bir bag veya C1-C3-alkili ifade eder. C1-C3- alkil radikallerinin örnekleri arasinda metil, etil, propil ve izopropil yer alir ve C1-C6-alkil radikallerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, neopentil ve n-heksil, ve C1-C12-alkil radikallerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, neopentil, n-heksil, n-oktil, n -desil ve n-dodesil yer alir.

Burada kullanildigi sekliyle "C2-C6-alkenil" veya benzeri, zincirde bir veya daha fazla çift baga sahip iki ila alti karbon atomu ihtiva eden düz veya daIIi-zincirli hidrokarbon radikallerini ifade eder. C2-C6- alkenilin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, propenil, izobütenîl, 1,3-heksadienil, n- heksenil ve 3-pentenil bulunur.

Burada kullanildigi sekliyle "C2-C6-alkinil" veya benzerleri, istege bagli olarak bir veya daha fazla çift bag içeren zincirde bir veya daha fazla üçlü baga sahip iki ila alti karbon atomu içeren düz veya dalli- zincirli hidrokarbon radikallerini ifade eder. C2-C6-alkinilin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, propinil, izopentinil, 1,3-heksadiyinil, n-heksinil, 3-pentinil ve 1-heksen-3-inil Burada kullanildigi sekliyle "aril" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere fenil, 1-veya 2-naftil, antrasen, fenantren ve benzerlerini içeren ornatilmamis karbosiklik mono-, di- veya tri-siklik aromatik gruplari ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "(25'›-C14-sikl0alkil'i terimi, örnegin siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptil gibi, sikloalkilden olusan her bir karbosiklik halkanin sirasiyla 3 ila 7 karbon atomu içerdigi ornatilmamis m0n0-, di- veya tri-siklik gruplari ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "halo" ve "halojen" terimleri, florin, klorin, bromin ve iyodinden seçilen bir atomu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "heteroaril" terimi, bir halka atomunun S, 0 ve N arasindan seçildigi bes ila on dört halka atomuna sahip olan bir m0no-, di- veya tri-siklik aromatik radikali belirtir; Sifir, bir veya daha fazla halka atomu S, 0 ve N'den bagimsiz olarak seçilen ek heteroatomlardir; ve kalan halka atomlari karbondur, radikal molekülün geri kalanina örnegin piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, oksazolil izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenil, furanil, kuinolinil, izokinolinil ve benzerleri gibi halka atomlarindan herhangi biri vasitasiyla birlestirilir.

Burada kullanildigi sekliyle "heterosikloalkil" terimi, aromatik olmayan bir 3-, 4-, 5-, 6-veya 7-üyeli halkayi veya oksijen, sülfür ve nitrojen arasindan bagimsiz olarak seçilmis bir ila üç heteroatom içeren kaynasik alti-elemanli halkalari ihtiva eden bi-veya tri-siklik grubu ifade eder, burada (i) her 5-üyeli halkan, 0 ila 1 çift baga ve her 6 üyeli halka, 0 ila 2 çift baga sahiptir, (ii) nitrojen ve sülfür heteroatomlari istege bagli olarak oksitlenebilir, (iii) nitrojen heteroatomu istege bagli olarak kuaternize edilebilir ve (iv) yukaridaki heterosiklik halkalardan herhangi biri bir veya iki benzen halkasina kaynastirilabilir. Temsili heterosikller arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiyazolidinil, izotiazolidinil ve tetrahidrofuril yer alir.

Burada kullanildigi sekliyle "heterosiklik" terimi, heterosikloalkil ve heteroarili ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "ikameli heterosiklik" terimi, ikame edilmis heterosikloalkil ve ikame edilmis heteroarili ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "ikameli aril" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla hidrojen atomunun, örnegin bununla sinirli olmamak üzere, F, CI, Br, l, OH, N02, CN, C(O)-C1-C6-alkil, C(O)-aril, C(O)-heteroaril, COz-alkil, COz-aril, COz-heteroaril, CONHz, CONH-Cl-Cö-alkil, CONH-aril, CONH- heteroaril, 0C(O)-C1-C6-alkil, OC(O)-aril, OC(O)-heteroaril, OCOz-alkil, OCOz-aril, OCOZ-heteroaril, OCONHz, OCONH-Cl-Cö-alkil, OCONH-aril, OCONH-heteroaril, NHC(O)-Cl-CG-alkil, NHC(O)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHCOz-alkil, NHCOz-aril, NHCOz-heteroaril, NHCONHz, NHCONH-Cl-CG-alkil, NHCONH-aril, NHCONH-heteroaril, SOz-Cl-CG-alkil, SOz-aril, SOz-heteroaril, SOzNHz, $02N H-C1-C6- alkil, SOzNH-aril, SOzNH-heteroaril, C1-C6-alkil, C3-C7-sikl0alkil, CF3, CH2CF3, CHzClz, CHzOH, CH2CH20H, CHzNHz, CHzSOzCHg, aril, ikameli aryl, heteroaril, ikameli heteroaril, benzil, benziloksi, ariloksi, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, benzilamino, arilamino, heteroarilamino, C1-C3-alkiI-amino, tiyo, ariI-tiyo, het-eroariltiyo, benziI-tiyo, C1-C6- alkiI-tiyo veya metiltiyometil ile bagimsiz olarak yer degistirilmesi yoluyla ikame edilen, bir aril grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "ikameli heteroaril" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla hidrojen atomunun, örnegin bununla sinirli olmamak üzere F, CI, Br, I, OH, N02, CN, C(0)-C1-C6-alkil, C(0)-aril, C(0)-heter0aril, CO2-alkil, CO2-aril, COz-heteroaril, CONH2, CONH-Cl-Cö-alkil, CONH-aril, CONH-heteroaril, OC(0)-C1-C6-alkil, 0C(O)-aril, OC(O)-heteroaril, OCO2-alkil, 0C02-aril, OCO2- heteroaril, OCONH2, OCONH-Cl-CS-alkil, OCONH-aril, OCONH-heteroaril, NHC(O)-Cl-Cö-alkil, NHC(O)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHCO2-alkil, NHCO2-aril, NHCO2-heteroaril, NHCONH2, NHCONH-Cl- C6-alkil, NHCONH-aril, NHCONH-heteroaril, SO2-C1-C6-alkil, SO2-aril, SO2-heteroaril, SO2N H2, SO2NH- CH2CH2OH, CH2NH2, CH2SO2CH3, aril, heteroaril, benzil, benziloksi, ariloksi, heteroariloksi, C1-C6- alkoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, benzilamino, arilamino, heteroarilamino, C1-C3-alkil- amino, tiyo, aril-tiyo, heteroariltiyo, benziI-tiyo, Ci-C6-alkiI-tiyo veya metiltiyometil ile bagimsiz olarak yer degistirilmesi yoluyla ikame edilen bir heteroaril grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "ikameli heterosikloalkil" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla hidrojen atomunun, örnegin bununla sinirli olmamak üzere F, CI, Br, I, OH, N02, CN, C(0)-C1-C6- alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, CO2-alkil, CO2-aril, CO2-heteroaril, CONH2, CONH-Cl-Cö-alkil, CON H- aril, CONH-heteroaril, OC(O)-C1-C6-alkil, OC(O)-aril, OC(O)-heter0aril, OCO2-alkil, OCO2-aril, OC02- heteroaril, OCONH2, OCONH-Cl-CG-alkil, 0CONH-aril, 0CONH-heteroaril, NHC(O)-Cl-Cö-alkil, NHC(O)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHCO2-alkil, NHCO2-aril, NHCO2-heter0aril, NHCONH2, NHCONH-Cl- C6-alkil, NHCONH-aril, NHCONH-heteroaril, SO2-C1-C6-alkil, SO2-aril, SO2-heteroaril, SO2NH2, SO2NH- CH2CH2OH, CH2NH2, CH2SO2CH3, aril, heteroaril, benzil, benziloksi, ariloksi, heteroariloksi, C1-C6- alkoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, benzilamino, arilamino, heteroarilamino, C1-C3-alkil- amino, tiyo, ariI-tiyo, heteroariltiyo, benziI-tiyo, Ci-C6-alkiI-tiy0 veya metiltiyometil ile bagimsiz olarak yer degistirilmesi yoluyla ikame edilen bir heterosikloalkil grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "ikameli sikloalkil" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla hidrojen atomunun, örnegin bununla sinirli olmamak üzere F, CI, Br, I, OH, N02, CN, C(0)-C1-C6-alkil, C(0)-aril, C(0)-heter0aril, CO2-alkil, C02-aril, CO2-heteroaril, CONH2, CONH-Cl-CG-alkil, CONH-aril, heteroaril, 0CONH2, OCONH-Cl-C6-alkil, OCONH-aril, OCONH-heteroaril, NHC(O)-Cl-Cö-alkil, NHC(O)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHCO2-alkil, NHCO2-aril, NHCO2-heteroaril, NHCONH2, NHCONH-Cl- C6-alkil, NHCONH-aril, NHCONH-heteroaril, SO2-C1-C6-alkil, SO2-aril, SO2-heteroaril, SOzNHz, SO2NH- alkoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, benzilamino, arilamino, heteroarilamino, C1-C3-alkil- amino, tiyo, aril-tiyo, heteroariltiyo, benziI-tiyo, Ci-C6-alkil-tiyo veya metiltiyometil ile bagimsiz olarak yer degistirilmesi yoluyla ikame edilen bir sikloalkil grubunu ifade eder. nitrojen atomuna bagli bir veya iki hidrojen atomunun yerine bir veya iki ornatiga sahip olan amino gruplarini belirtir. "Azid" terimi -Ng ile temsil edilen, -N-N=N veya -N=N=N'yi içerebilen bir grubu belirtir.

Burada kullanildigi sekliyle "hidroksi-koruyucu grup", bir hidroksil grubunu sentetik prosedürler sirasinda istenmeyen reaksiyona karsi korumak ve seçici olarak çikarilabilir olmak için teknikte bilinen kolayca çikarilabilir bir gruba karsilik gelir. Hidroksi koruyucu gruplarin kullanimi, sentetik bir prosedür sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi gruplarin korunmasi için teknikte iyi bilinmektedir ve bu tür pek çok koruma grubu bilinmektedir. Bakiniz, örnegin, T. H. Greene ve P. G. M. Wuts, Organik Sentezde Koruyucu Gruplar, 3. baski, John Wiley & Sons, New York (1999). Hidroksi koruyucu gruplarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte metiltiyometil, tert-dimetilsilil, tert- bütildifenilsilil, aromatik bir grup ve benzeri ile ikameli asil yer alir. metoksimetil gruplari dahil olmak üzere, yukarida tanimlandigi gibi bir hidroksi koruyucu grubu ile korunan bir hidroksi grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "aldehit koruyucu grup", bir aldehit grubunu sentetik prosedürler sirasinda istenmeyen reaksiyona karsi korudugu ve seçici olarak çikarilabildigi bilinen kolayca çikarilabilen bir gruba karsilik gelir. Aldehit koruyucu gruplarin kullanimi, aldehit gruplarinin sentetik bir prosedür sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi korunmasi için teknikte iyi bilinmektedir ve bu tür pek çok koruma grubu bilinmektedir. Bakiniz, örnegin, T. H. Greene ve P. G, M, Wuts, Organik Sentezde Koruyucu Gruplar, op. Cit. Aldehit koruyucu gruplarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, asetaller, ketaller, O-ikameli siyanohidrinler, ikameli hidrazonlar, iminler ve benzeri yer alir. 1,3-di0ksolan, 1,3-dioksan ve benzerlerini ihtiva eden, yukarida tanimlandigi gibi bir aldehit koruyucu grubu ile korunan bir aldehit grubunu ifade eder.

Mevcut bulusun bilesigi, bunlarla sinirli olmamak üzere, teknikte siradan vasiflara sahip bir kisi tarafindan bilinen herhangi bir geleneksel yöntemle, örnegin, mevcut sartnamenin Örnekler`inde detaylandirilan yönteme benzer sekilde, asagida tarif edilen yöntemlerden herhangi birine göre hazirlanabilir.

Mevcut bilesigin hazirlanmasi, tipik olarak, tiklama kimyasi olarak adlandirilan, azid ve asetilen türevi arasindaki siklo-katilma reaksiyonu kullanilarak gerçeklestirilebilir (örnegin, bakiniz, example Kolb, H. mekanizmasi asagidaki sema A ile temsil edilir: R a CuLn_1 burada Ra ve Rb herhangi bir fonksiyonel grubu belirtir ve LnCu bakir katalizi gösterir. Tiklama kimyasi, tipik olarak, çok çesitli ornatiklar için sofistike fonksiyonel grup seçiciligi ve regio seçiciligi, hafif reaksiyon kosulu, yüksek verim ve uygulanabilirlik ile karakterize edilebilir.

Formül (Ila) 'ya ait bir bilesigin hazirlanmasi için bir yönteme yönelik bir uygulama: R5, R11 ve R12 yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: (i) O-mikaminosiltîlonolid (OIVIT)'in Asagidaki formül (Ilb)'nin bir bilesigini olusturmak için NRlR2 genel formülünün bir amini ile reaksiyona sokulmasi: R1, yukaridaki formül (Ila) 'da R11 ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2, halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklikten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinildir; ve (ii) formül (Ilb) 'den sonuçlanan bilesigin, formül (Ila)' ya ait bir bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörü varliginda, R'nin yukaridaki formül (Ila) 'da Rll veya R12 için tanimlandigi gibi oldugu bir R-N3 ile reaksiyona sokulmasi, burada(iii) O-mikaminosiltilonolid (OMT)'in asagidaki formül (Ilb)'nin bir bilesigini olusturmak için NRIR2 genel formülünün bir amini ile reaksiyona sokulmasi: R1, yukaridaki formül (Ila) 'da R11 ve R12 için tanimlandigi gibidir ve R2, bir N; ornatigi tasiyan ve istege bagli olarak halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C1- C6-alkildir; (iv) formül (llbl'den sonuçlanan bilesigin, bir R-C = CH ile, formül (Ila)' ya ait bir bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörü varliginda, reaksiyona sokulmasi, burada R yukaridaki formül (ila) 'da R11 veya R12 için tanimlandigi gibidir.

Formülün baslangiç bilesigi örnegin asagidaki alt adimlari uygulayarak hazirlanabilir: (a) tylosinin asidik kosullar altinda, örnegin 5qu TFA veya HBr varliginda, de-glikolizlenmesi; ve (b) istege bagli olarak geri kalan fonksiyonel gruplarin herhangi bir geleneksel prosese göre istenen ornatiklara dönüstürülmesi. *as 5 @kw-5 OH o=s 5( ;mm (5/ 3 --UH 1 “H *7 . WH »5 ( ) 3- 3'" '“ ß! ;o m ycaroee 3 5/ f \ - Formül (I) 'e ait bir bilesigin hazirlanmasina yönelik bir yöntem örnegi (bulusa göre degil): burada A CHz-R' 'dir ve R1, R2, R3, R4, R5, R' ve Rp yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir (i) formül (II) 'ye ait bir bilesigin: A, CHz-hydroksidir; ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir, bir formül (II) bilesigi olusturmak üzere difenilfosforil azid (DPPA) veya sodyum azid (NaNg) arasindan seçilen bir azit ile reaksiyona sokulmasi, burada A, CHz-Ng'tür; ve A'nin CHz-Ng ve diger degisken gruplarin formül (I)' de tanimlandigi gibi oldugu formül (Il)'den sonuçlanan bilesigin; A'nin CHz-R' ve R3, R4, R5, R' and RP'nin yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül (II) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda R-C=CH ile, formül (II) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda reaksiyona sokulmasi.

Formül (I) 'e ait bir bilesigin hazirlanmasina yönelik bir yöntem için diger bir Örnek (bulusa göre degil): burada R5 R' 'dir ve A, R1, R2, R3, R4, R' ve Rp yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: (i) Formül (II) 'ye ait bir bilesigin: R5, hidroksidir; ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir, bir formül (II) bilesigi olusturmak üzere difenilfosforil azid (DPPA) veya sodyum azid (NaNg) arasindan seçilen bir azit ile reaksiyona sokulmasi, burada R5, -N3 'tür ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir; ve (ii) R5'in -N3 ve diger degisken gruplarin formül (I)' de tanimlandigi gibi oldugu formül (II)'den sonuçlanan bilesigin; R5'in R' ve A, R3, R4, R' and Rp'nin yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül (Il) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda R-C=CH ile, formül (II) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda reaksiyona sokulmasi.

Formül (I) 'in mevcut bilesigini hazirlamak için bu yöntemlerin (i) adiminda, baslangiç malzemeleri ticari olarak temin edilebilir veya herhangi bir bilinen yönteme göre ticari olarak temin edilebilen bir bilesik kolayca hazirlanabilir. Örnegin, formülün baslangiç bilesigi: asagidaki alt adimlari takip ederek hazirlanabilir.

A, CHz-hidroksidir; ve diger degisken gruplar formül (l)'de tanimlandigi gibidir. (a) tylosinin asidik kosullar altinda, örnegin 5qu HCI varliginda de-glikolizlenmesi; (b) NaBH4gibi bir indirgeyici maddenin varliginda 20-pozisyonunda aldehit grubunun indirgenmesi; ve (c) istege bagli olarak geri kalan fonksiyonel gruplarin herhangi bir geleneksel prosese göre istenen ornatiklara dönüstürülmesi. veya 23-hidroksil fonksiyonel grubun reaktivitesini arttirmak için, formül (II) 'ye ait baslangiç bilesikleri, eger istenirse, örnegin piridin ve /veya diklorometil gibi bir çözücü içinde PPh3 varliginda halojenize edilebilir, böylece A'nin CHz-halo veya R5'in halojen oldugu bir formül (II) bilesigi olusur.

A'nin CHz-R' veya R5'in R' oldugu formül (II) 'ye ait bir bilesik kullanilarak, bu bilesik, 20,23-bistriazol tylosin türevi olan bir baslangiç materyali olarak yukarida açiklanan hazirlama yöntemlerinden herhangi biri ile elde edilebilir; A'nin CHz-R' ve R5'in R' oldugu formül (I) 'e ait bir bilesik, yukarida tarif edilen diger hazirlama yöntemini gerçeklestirerek hazirlanabilir.

Formül (I) 'e iliskin ayrintili bir örnekte, yukaridaki hazirlama yöntemlerinde (i) adimindaki azidasyon, baslangiç maddesi ile difenilfosforil azid (DPPA) veya sodyum azid (NaN3) gibi azitin THF veya DMSO gibi çözücü varliginda -27 ila 100 ° C'de, tercihen 0 ila 80 ° C`de reaksiyona girmesiyle gerçeklestirilebilir.

Yukaridaki formül (l) ve (Ilb) için hazirlama yöntemlerindeki (ii) ve (iv) adimlarinin tepkimesi, örnegin su, tert-butil alkol, metanol veya asetonitril veya bunlarin bir kombinasyonu gibi bir çözücü, tercihen asetonitril içinde, tercihen tris [(l-benziI-1H- varliginda, örnegin CuSO4][PF6] veya Cul gibi, tercihen Cul gibi bir bakir katalizi varliginda, 0 ila 100 ° C'de, tercihen 10 ila 40 °C'de, daha tercihen oda sicakliginda gerçeklestirilebilir.

Formül (I) ie ait bir bilesigin (bulusa göre olmayan) hazirlanmasina yönelik bir yöntem için yine baska bir örnek: burada birlikte alinan Ri ve R2, =N-O-C0-C3-alkil-R' ve A, R3, R4, R5, R' ve Rp yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: formül (II) 'ye ait bir bilesigin, formül (Ill) 'e ait bir bilesik olusturmak için, n'in 1 ila 3 arasinda bir tamsayi oldugu CHEC-(CH2)n-O-NH2°HCI ile reaksiyonu: degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir, fakat A -CHO degildir: burada n, 1 ila 3 arasinda bir tam sayidir ve A, R3, R4, R5 ve Rp, A'nin -CHO olmamasi sartiyla formül (I) 'de tanimlandigi gibidir; ve (i) veya (ii) basamagindan elde edilen formül (Ill) 'ün bilesiginin, R'nin yukaridaki formül (I)i de tanimlandigi gibi oldugu bir R-N3 ile formül (l) 'e ait bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörün varliginda reaksiyona sokulmasi: burada birlikte alinan R1 ve R2 =N-O-CO-C3-alkil-R' 'dir ve A, R3, R4, R5, R' ve Rpyukarida tanimlandigi gibidir.

Formül (Il) 'nin baslangiç bilesigi: degisken gruplar, formül (I) 'de tanimlandigi gibidir, fakat A, -CHO degildir, teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen herhangi bir geleneksel prosese göre hazir bulunabilir veya hazirlanabilir.

Detayli bir uygulamada, (i) basamagindaki bir asetilen parçasinin takdimi, bir CHEC-(CH2)n-O-NH2~HCI gibi bir çözücü içinde, tercihen piridin ve metanolün birlesiminde, 0 ila 80 ° C arasinda, tercihen rt ila 65 ° C arasinda baslangiç materyali ile reaksiyona sokulmasiyla gerçeklestirilebilir. Istenirse, bir asetilen parçasinin takdimine katilmasi istenmeyen bir okso veya hidroksil grubu, herhangi bir geleneksel prosesle korunabilir.

Detayli bir örnekte, formül (I) ve (Ilb)'ye yönelik asama (ii) ve (iv) 'nin tepkimesi, örnegin su, tert-butil alkol, metanol veya asetonitril veya bunlarin bir kombinasyonu gibi bir çözücü içinde, tercihen asetonitril içinde, tercihen tris [(I-benzil-lH- varliginda, örnegin CuSO4][PF6] veya Cul gibi, tercihen Cul gibi bir bakir katalizör varliginda, 0 ila 100 ° C'de, tercihen 10 ila 40 °C'de, daha tercihen rt'de gerçeklestirilebilir.

R-N3 ve R-CECH ile temsil edilen bilesikler, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi bir geleneksel prosedürle kolaylikla hazirlanabilir.

Bulusun bilesiklerinin sentezlenmesine yönelik islem asamalari, tek basina bilinen tepkime kosullari altinda gerçeklestirilebilir. Bu kosullar sunlari içerir: örnegin, kullanilan reaktiflere karsi inert olan ve onlari çözen çözücüler veya seyrelticileri içeren çözücü veya seyrelticilerin yoklugunda, veya, alisilagelmis olarak, varliginda, katalizörlerin, yogunlastirma veya nötrleme ajanlarinin yoklugunda veya varliginda,örnegin; Örnegin H + formunda, örnegin, bir sicaklik araliginda, reaksiyonun yapisina ve /veya indirgenmis, normal veya yüksek sicaklikta reaktantlara bagli olarak, iyon degistiriciler, örnegin iyon degistiriciler yaklasik -100 ° C ila yaklasik 190 ° C arasinda, örnegin yaklasik -80 ° C ila geri akis sicakliginda, atmosferik basinç altinda veya kapali bir kapta, uygun oldugunda basinç altinda ve /veya inert bir atmosferde, örnegin argon veya azot atmosferi altinda.

Herhangi bir özel reaksiyon için uygun olan solventlerin seçilebilecegi solventler arasinda, proseslerin açiklamasinda aksi belirtilmedikçe, özellikle belirtilenler, veya, örnegin, su, düsük alkil-düsük alkanoatlar gibi, esterler, örnegin etil asetat, eterler, alifatik eterler gibi, örnegin dietil eter, veya siklik eterler, örnegin tetrahidrofuran veya dioksan, sivi aromatik hidrokarbonlar, benzen veya toluen gibi, alkoller, metanol, etanol veya 1- veya 2-propanol gibi, nitriller, asetonitril gibi, halojenlenmis hidrokarbonlar, metilen klorür veya kloroform gibi, asit amidler, dimetilformamid veya dimetil asetamid gibi, bazlar, heterosiklik nitrojen bazlari gibi, örnegin piridin veya N-metilpirolidin-Z-on, karboksilik asit anhidritleri, düsük alkanoik asit anhidritleri gibi, örnegin asetik anhidrit, siklik, dogrusal veya dalli hidrokarbonlar, siklohekzan, heksan veya izopentan gibi veya bu çözücülerin karisimlari, örnegin sulu çözeltileri yer alir.

Bu metnin kapsami dahilinde, mevcut bulusun bilesiklerinin belirli bir arzu edilen nihai ürününün bir bileseni olmayan, sadece kolayca çikarilabilir bir grup, baglam aksini göstermedikçe bir "koruyucu grup" olarak adlandirilmaktadir. fonksiyonel gruplarin Bu tür koruyucu gruplar tarafindan korunmasi, koruyucu gruplarin kendisi, ve bunlarin bölünme reaksiyonlari, örnegin sunlar gibi standart referans çalismalarinda tarif edilir: Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Almanya. 2005. 41627 pp. (URL: ht-tpz//wwwscience-of- synthesiscom (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. 6. M. Wuts, Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meien-hofer), Academic Press, London and New York 1981, in Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosâuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Koruyucu gruplarin bir özelligi, örnegin solvoliz, indirgeme, fotoliz veya alternatif olarak fizyolojik kosullar altinda (örn., Enzimatik bölünme ile) kolayca (yani, istenmeyen ikincil reaksiyonlarin olusumu olmadan) çikarilabilmeleridir.

En az bir tuz Olusturucu gruba sahip, mevcut bulusa ait bilesiklerin tuzlari, kendi basina bilinen bir sekilde hazirlanabilir. Örnegin, mevcut bulusa ait, asit gruplarina sahip bilesiklerin tuzlari, örnegin bilesiklerin, uygun organik karboksilik asitlerin alkali metal tuzlari, örnegin 2-etilheksanoik asîtin sodyum tuzu gibi metal bilesikleri ile islenmesiyle olusturulabilir. Karsilik gelen kalsiyum bilesikleri veya amonyak veya uygun bir organik amin, stokiyometrik miktarlar ile birlikte sodyum veya potasyum hidroksit, karbonat veya hidrojen karbonat gibi karsilik gelen hidroksitler, karbonatlar veya hidrojen karbonatlar gibi organik alkali metal veya alkali toprak metal bilesikleri ile veya tercihen tuz Olusturucu maddenin küçük bir fazlaligi kullanilir. Mevcut bulusa ait bileSIklerin asit ilaveli tuzlari, geleneksel olarak, örnegin, bilesiklerin bir asit veya uygun bir anyon degistirme reaktifi ile islemi vasitasiyla elde edilir. Asit ve bazik tuz Olusturucu gruplar, örnegin bir serbest karboksi grubu ve bir serbest amino grubu içeren mevcut bulusa ait bilesiklerin iç tuzlari, örnegin, asit ilaveli tuzlar gibi tuzlarin, izoelektriklere nötrlestirilmesiyle, örnegin, zayif bazlarla veya iyon degistiricilerle isleme yoluyla, olusturulabilir.

Ara ürünler ve nihai ürünler, örnegin kromatografik yöntemler, dagitim yöntemleri, (yeniden) kristallestirme ve benzerleri kullanilarak, standart yöntemlere göre islenebilir ve / veya saflastirilabilir. Tuzlari dahil olmak üzere bilesikler, solvatlar, özellikle hidratlar formunda da elde edilebilir. Bulusun baglaminda, solvatlar, kati veya sivi halde, çözücü molekülleri ile koordinasyon yoluyla bir kompleks olusturan, bulusa göre bilesiklerin bu formlarini ifade eder. Hidratlar, koordinasyonun su ile oldugu, solvatlarin özel bir seklidir. Mevcut bilesiklerin kristalleri, örnegin, kristalizasyon için kullanilan çözücüyü içerebilir. Farkli kristal formlar mevcut olabilir.

Bulus ayni zamanda, islemin herhangi bir asamasinda bir ara madde olarak elde edilebilen bir bilesigin baslangiç malzemesi olarak kullanildigi ve kalan islem asamalarinin gerçeklestirildigi veya reaksiyon kosullari altinda bir baslangiç malzemesinin olusturuldugu veya bir türev formunda, örnegin korunan bir formda veya bir tuz formunda kullanildigi, veya bulusa uygun islemle elde edilebilen bir bilesigin, islem kosullari altinda üretildigi ve olustugu yerde daha ileri islendigi islemin bu formlari ile de ilgilidir.

Mevcut bulusun bilesikleri degerli farmakolojik özelliklere sahiptir ve bu nedenle hastaliklarin tedavisi için kullanilabilirler. Bir uygulamada, mevcut bulusun bilesigi, örnegin memeliler, baliklar veya kuslar gibi hayvanlarda, bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisi veya önlenmesi için kullanilabilir.

Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Neisseria spp, Moraxella spp, Corynebacterium spp, Lactobacillus spp, Bacillus spp, Listeria spp, Erysipelothrix spp, Arcanobacterium spp, Vibrio spp Aeromonas spp, Escherichia spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Morganella spp, Citrobacter spp, En-terobacter spp, Serratia spp, Erwinia spp, Yersinia spp, Pseudomonas spp, Alcaligenes spp, Burkholderia spp, Phyllobacterium spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Bordetella spp, Pasteurella spp, Brucella spp, Campylobacter spp, Capnytophaga spp, Francisella spp, Helicobacter spp, Legionella spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Bartonella spp, Chlamydia spp, Coxiella spp, Ehrlichia spp, Rickettsia spp, Borrelia spp, Leptospira spp, Treponema spp, Brachyspira spp, Veillonella spp, Peptostreptococcus spp, Peptococcus spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp.

Burada kullanildigi sekliyle "hayvan", "hasta" veya "özne" terimleri birbirinin yerine kullanilir. Hayvan terimi, tipik olarak, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, bunlardan muzdarip veya potansiyel olarak bakteriyel bir enfeksiyondan muzdarip olma riski tasiyan, örnegin insanlar, sigirlar, atlar, tavuklar, domuzlar, koyunlar, keçiler, köpekler, maymunlar, kediler, fareler, tavsanlar, siçanlar, vb .,' özellikle sigir, domuz ve kümes hayvanlari gibi çiftlik hayvanlarini içerir. Burada kullanildigi sekliyle "bakteriyel enfeksiyon (Iar)" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, memelilerde, baliklarda ve kuslarda meydana gelen bakteriyel enfeksiyonlari ve ayrica mevcut bulusun bilesikleri gibi antibiyotiklerin uygulanmasiyla tedavi edilebilecek veya önlenebilecek bakteriyel enfeksiyonlarla ilgili bozukluklari içerir. Mevcut bulusun bilesikleri, asagidaki gibi bakterilerin neden oldugu enfeksiyonlari tedavi etmek için yararlidir: Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Neisseria spp, Moraxella spp, Corynebacterium spp, Lactobacillus spp, Bacillus spp, Listeria spp, Erysipelothrix spp, Arcanobacterium spp, Vibrio spp Aeromonas spp, Escherichia spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Morganella spp, Citrobacter spp, En-terobacter spp, Serratia spp, Erwinia spp, Yersinia spp, Pseudomonas spp, Alcaligenes spp, Burkholderia spp, Phyllobacterium spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Bordetella spp, Pasteurella spp, Brucella spp, Campylobacter spp, Capnytophaga spp, Francisella spp, Helicobacter spp, Legionella spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Bartonella spp, Chlamydia spp, Coxiella spp, Ehrlichia spp, Rickettsia spp, Borrelia spp, Leptospira spp, Treponema spp, Brachyspira spp, Veillonella spp, Peptostreptococcus spp, Peptococcus spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp.

Daha spesifik olarak mevcut bilesikler, hayvanlarda staphylococcal, streptococcal, Lactobacillus acidophilus, Corynebacterium diphtheriae, Propionibacterium acnes, Actinomyces bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium Ieprae, Bacillus veya Clostridium gibi gram-pozitif bakterilerin veya Pasteurella, Mannheimia veya Mycoplasma gibi gram-negatif bakterilerin neden oldugu bakteriyel enfeksiyonlarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir.

Bu tür enfeksiyonlara bagli bu tür bakteriyel enfeksiyonlar ve bozukluklar asagidakileri içerir, ancak bunlarla sinirli degildir: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Peptostrepto-coccus spp. veya Pseudomonas spp. enfeksiyonuna bagli akne, rosacea, deri enfeksiyonu, pnömoni, orta kulak iltihabi, sinüzit, bronsit, bademcik iltihabi ve mastoidit; Streptococcus pyogenes, C ve G gruplari streptococci, Clostridium diptheriae veya Actinobacillus haemolyticum enfeksiyonlari ile iliskili farenjit, romatizmal ates ve glomerülonefrit; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae veya Chlamydia pneumoniae enfeksiyonuna bagli solunum yolu enfeksiyonlari; Staphylococcus aureus, koagülaz pozitif stafilokoklar (örn., S. epidermidis, S. hemolyticus, vb.), S. pyogenes, S. agalactiae, C-F Streptococcal gruplari (dakika-koloni streptokok), viridans streptokoklar, Corynebacterium spp., Clostridium spp., veya Bartonella henselae enfeksiyonuna bagli komplikasyonsuz cilt ve yumusak doku enfeksiyonlari, apseler, osteomiyelit ve puerperal ates; S. saprophyticus veya Enterococcus spp. enfeksiyonuna bagli komplikasyonsuz akut idrar yolu enfeksiyonlari; üretrit ve servisit; Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urea-lyticum veya Nesseria gonorrheae enfeksiyonuna bagli cinsel yolla bulasan hastaliklar; S. aureus (gida zehirlenmesi ve toksik sok sendromu) veya Grup A, S. ve C streptokoklarin neden oldugu enfeksiyona bagli toksin hastaliklari; Helicobacter pylori enfeksiyonuna bagli ülserler; Borrelia recurrentis enfeksiyonuna bagli sistemik febril sendromlari; Borrelia burgdorferi enfeksiyonuna bagli Lyme hastaligi; C. trachomatis, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae veya Listeria spp. enfeksiyonuna bagli konjonktivit, keratit v e dakrosistit; My-cobacterium avium veya Mycobacterium intracellulare enfeksiyonuna bagli yaygin Mycobacterium avium kompleksi (MAC) hastaligi; Campylobacterjejuni enfeksiyonuna bagli gastroenterit; Cryptosporidium spp. enfeksiyonuna bagli intestinal protozoa; viridans streptococci enfeksiyonuna bagli odontojenik enfeksiyon; Bordetella pertussis enfeksiyonuna bagli dirençli öksürük; Clostridium perfringens veya Bacteroides spp. enfeksiyonuna bagli gaz kangren; S. aureus, Propionibacterium akne tarafindan cilt enfeksiyonu; Helico-bacter pylori veya Chlamydia pneumoniae enfeksiyonuna bagli ateroskleroz; veya benzerleri.

Hayvanlarda tedavi edilebilecek veya önlenebilecek bu tür enfeksiyonlarla ilgili baska bakteriyel enfeksiyonlar ve bozukluklar asagidakileri içerir, ancak bunlarla sinirli degildir: P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis ya da Bordetella spp. enfeksiyonuna bagli sigir solunum hastaligi; E. coli veya protozoa (örn., koksidya, kriptosporidia vb.) enfeksiyonuna bagli inek enterik hastaligi, S. aureus, S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium veya Enterococcus spp. Enfeksiyonuna bagli süt inegi mastiti; A. pleurop-neumoniae., P. multocida ya da Mycoplasma spp. enfeksiyonuna bagli domuz solunum hastaligi; E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella spp. veya Serpulina hyodyisinteriae enfeksiyonuna bagli domuz enterik hastaligi; Fusobacterium spp. enfeksiyonuna bagli inek ayak çürügü; E. coli enfeksiyonuna bagli inek metritisi; Fusobacterium necrophorum veya Bacteroides nodosus enfeksiyonuna bagli inekte killi Sigiller; Moraxella bovis enfeksiyonuna bagli inek pembe gözü; protozoa (yani neosporium) enfeksiyonuna bagli inek erken kürtaji; E. coli enfeksiyonuna bagli köpeklerde ve kedilerde idrar yolu enfeksiyonu; S. epidermidis, S. intermedius, coagulase neg. Staphylococcus veya P. multocida enfeksiyonuna bagli köpek ve kedilerde deri ve yumusak doku enfeksiyonlari.; Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphfyromonas spp., Campylobacter spp., Actinomy-ces spp., Erysipelothrix spp., Rhodococcus spp., Trypanosoma spp., Plasmodium spp., Babesia spp., Toxoplasma spp., Pneumocystis spp., Leishmania spp., Trichomonas spp. veya Prevotella spp. enfeksiyonuna bagli köpek ve keçilerde dis veya agiz enfeksiyonlari. Mevcut bulusun yöntemine uygun olarak tedavi edilebilecek veya önlenebilecek bu tür enfeksiyonlara iliskin diger bakteriyel enfeksiyonlar ve bozukluklar, JP Sanford at al., "The Sanford Antimikrobiyal Terapi Rehberi", 26. Baski, (Antimikrobiyal Terapi, Inc., 1996) dokümaninda belirtilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, inek gibi çiftlik hayvanlarinda Pasteurella veya Mannheimia gibi Gram negatif basillerin neden oldugu pastörelloz gibi solunum hastaliklari için özellikle etkilidir.

Hayvanlarda özellikle de formül (Ila) 'ya ait bilesikler ile tedavi edilebilecek veya önlenebilecek bu tür enfeksiyonlara iliskin diger bakteriyel enfeksiyonlar ve bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere, sigir, deve, manda, keçi veya koyun gibi tüm insan disi süt üreten memelilerdeki mastiti içerir, ve bunlar, digerleri arasinda ve mastit ile ilgili yukarida bahsedilen patojenlere ek olarak, E. coli, KIebsie/Ia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Shigella spp., Edwardsiella spp., Hafnia spp., Morganella spp., Provi'dencia spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Streptococcus aga/actiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus spp., Enterococci, Corynebacterium spp., Arcanobacterium spp., Actinomyces spp-, Mycobacterium spp., Prototheca spp., Mycoplasma spp., ve Erwi'ni'a spp. gibi belirli patojenler ile iliskilendirilebilir. Bahsedilen insan-disi süt üreten memelilerden, sigir, manda, koyun ve keçi gibi, insan tüketimine yönelik süt üretimi için kullanilan gevis getirenler özellikle önemlidir.

Buna göre, belirli bir uygulamada, mevcut bulus, mevcut bulusun bilesiklerinden herhangi birini içeren bir farmasötik veya veterinerlik bilesimi saglar. Bilesim, mevcut bulusun bilesiginin terapötik olarak etkili miktarini, ve istenirse bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri veya tasiyicilari içerebilir.

Bilesigin "terapötik olarak etkili miktari", bakteriyel bir enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için gerekli veya yeterli miktardir, örn. Bir bakteriyel enfeksiyonun çesitli morfolojik ve somatik semptomlarini ve /veya burada tarif edilen bir hastaligi veya durumu önlemek için. Bir örnekte, bulusun bilesiginin etkili bir miktari, bir denekte bir bakteriyel enfeksiyonun tedavi edilmesi için yeterli miktardir. Etkili miktar, denegin boyu ve agirligi, hastaligin türü veya bulusun özel bilesigi gibi faktörlere bagli olarak degisebilir. Örnegin, bulusun bilesiginin seçimi, "etkili bir miktar" tayinini etkileyebilir. Teknikte uzman bir kisi, burada yer alan faktörleri inceleyebilir ve gereksiz deneyler olmaksizin bulusun bilesiklerinin etkili miktarina iliskin saptamayi yapabilir.

Uygulama rejimi, etkili bir miktarin ne oldugunu etkileyebilir. Bulusun bilesigi, denege bakteriyel bir enfeksiyonun baslangicindan önce veya sonra uygulanabilir. Ayrica, asamali dozajlarin yani sira birkaç bölünmüs dozaj, günlük olarak veya sirayla uygulanabilir, veya doz sürekli olarak infüze edilebilir veya bir bolus enjeksiyonu olabilir. Dahasi, bulusun bilesiginin (bilesiklerinin) dozajlari, terapötik veya profilaktik durumun gereklilikleri tarafindan belirtildigi gibi orantili olarak arttirilabilir veya azaltilabilir.

Bulusun bilesikleri, burada tarif edilen durumlar, bozukluklar veya hastaliklarin tedavisinde kullanilabilir. Bu hastaliklarin tedavisi için mevcut bulusun bilesiklerini içeren farmasötik veya veteriner preparatlari da mevcut bulusun uygulamalarina dahildir. uygulama için uygun preparatlari içerir. Mevcut bulusa ait bilesikler, memelilere, ör., ineklere farmasötik olarak uygulandiginda, bunlar, tek basina veya örnegin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile kombinasyon halinde % 0.1 ila % 99.5 (daha tercihen % 0.5 ila % 90) aktif bilesen içeren bir farmasötik veya veterinerlik bilesimi halinde verilebilir. bilesiklerinin memelilere uygulanmasina uygun, farmasötik olarak kabul edilebilir bir malzeme, bilesim veya araç içerir. Tasiyicilar, söz konusu maddeyi bir organdan veya vücudun bir kismindan baska bir organa veya vücudun bir kismina tasimaya veya nakletmeye katilan sivi veya kati dolgu, seyreltici, yardimci madde, çözücü veya kapsülleyici malzeme içerir. Her bir tasiyici, formülasyonun diger bilesenleriyle uyumlu olma ve hastaya zarar vermeme anlaminda ”kabul edilebilir" olmak zorundadir.

Mevcut bulusun formülasyonlari, teknikte bilinenleri içerir. Formülasyonlar uygun sekilde birim dozaj formunda sunulabilir ve eczacilik alaninda iyi bilinen herhangi bir yöntemle hazirlanabilir. Tek bir dozaj formu üretmek için bir tasiyici malzeme ile birlestirilebilen aktif bilesen miktari, genellikle terapötik bir etki üreten bilesigin miktari olacaktir. Bu formülasyonlari veya bilesimleri hazirlama yöntemleri de teknikte bilinmektedir. veya hastaligin iliskili oldugu veya neden oldugu en az bir semptomun azaltilmasini veya hafifletilmesini içerir. Bazi uygulamalarda tedavi, bakteriyel bir enfeksiyonun baslatimini, ardindan bulusun bilesiginin aktivasyonunu, ardindan da tedavi edilmekte olan bakteriyel enfeksiyonun iliskili oldugu veya neden oldugu en az bir semptomun azaltilmasini veya hafifletilmesini kapsar. Örnegin, tedavi bir bozuklugun bir veya birkaç semptomunun azalmasi veya bir bozuklugun tamamen ortadan kaldirilmasi olabilir. Özellikle mastit tedavisi, mastiti tutan bir hayvanin tedavisi veya iyilestirilmesi, yani mastitin en az bir semptomunun azaltilmasidir. Mastit, meme bezinin iltihaplanmasi anlamina gelir. Sütün içindeki fiziksel, kimyasal ve genellikle bakteriyolojik degisiklikler ve glandüler dokudaki patolojik degisiklikler onu karakterize eder. Glandüler degisiklikler siklikla sütün renk degistirmesi, pihtilarin varligi ve çok sayida Iökosit varligi gibi semptomatik durumlarla sonuçlanir. Klinik olarak mastit, meme bezinde sisme, isi, aci ve sertlesme olarak görülür ve genellikle memenin deformasyonuna neden olur. iltihapli bir meme, memenin palpasyonu ile gözle görülebilir veya belirlenebilir. Çogu durumda, subklinik enfeksiyonlarin tanisinin, büyük ölçüde sütün Iökosit içerigine (pul, pihti veya seröz sütü) bagli dolayli testlere bagli oldugu ortaya çikmistir, memeden en az 100 uL sütte en az 1 bakteri tespit edilir, yüksek somatik hücre sayisi (SCC) genellikle 300,000 hücre/ mL'den fazladir ve /veya süt elektrik iletkenligi normalden artirilir. Mastitin önlenmesi, enfeksiyonun ortaya çikmasini önlemek anlamina gelir. Önleme ayrica, mastitin bir inekten digerine bulasmasini veya potansiyel bulasmasini en aza indirmek veya önlemek amaciyla, herhangi bir mastit belirtisi sergilemeyen ancak en az bir mastit belirtisine sahip diger ineklerin arasinda olan ineklerin tedavisini de içerir.

Bu bilesikler, herhangi bir uygun uygulama yolu ile, tedavi amaciyla insanlara ve diger hayvanlara uygulanabilir.

Seçilen uygulama yolundan bagimsiz olarak, mevcut bulusun uygun bir hidratli formunda ve / veya mevcut bulusun farmasötik veya veterinerlik terkiplerinde kullanilabilecek bilesikleri teknikte uzman kisilerce bilinen geleneksel yöntemlerle, farmasötik olarak kabul edilebilir dozaj formlari halinde formüle edilir.

Bu bulusun farmasötik veya veteriner bilesimlerindeki aktif bilesenlerin gerçek dozaj seviyeleri, belirli bir hasta, bilesim ve uygulama sekli için, hastaya toksik olmaksizin, istenen terapötik tepkinin elde edilmesinde etkili olan aktif bilesenin bir miktarinin elde edilmesi amaciyla degistirilebilir.

Seçilen dozaj seviyesi, mevcut bulusun kullanilan özel bilesiginin veya esterinin, tuzunun veya amidinin aktivitesi, uygulama yolu, uygulama zamani, kullanilan belirli bilesigin atilim hizi, tedavi süresi, diger ilaçlar, kullanilan özel bilesik ile kombinasyon halinde kullanilan bilesikler ve/veya malzemeler, tedavi edilen hastanin yasi, cinsiyeti, agirligi, kondisyonu, genel sagligi ve önceki tibbi geçmisi ve benzeri tip tekniginde iyi bilinen faktörler dahil olmak üzere, çesitli faktörlere bagli olacaktir.

Teknikte siradan bilgiye sahip bir hekim veya veteriner, gerekli farmasötik veya veteriner bilesiminin etkili miktarini kolayca belirleyebilir ve reçete edebilir. Örnegin, doktor veya veteriner, farmasötik veya veterinerlik kompozisyonunda kullanilan bulusa ait bilesiklerin dozlarini, istenen terapötik etkiyi elde etmek için gerekli olandan daha düsük seviyelerde baslatabilir ve istenen etki elde edilene kadar dozu kademeli olarak arttirabilir.

Genel olarak, bulusun bir bilesiginin uygun bir günlük dozu, terapötik bir etki yaratmak için etkili olan en düsük doz olan bilesigin miktari olacaktir. Böyle etkili bir doz genellikle yukarida açiklanan faktörlere bagli olacaktir. Genel olarak, bir hasta için bu bulusa ait bilesiklerin intravenöz ve subkütan dozlari, belirtilen analjezik etkiler için kullanildiginda, günlük olarak vücut agirliginin kilogrami basina mg arasinda, ve yine daha tercihen günlük olarak kg basina yaklasik 1.0 ila yaklasik 100 mg arasindadir. Etkili miktar, bakteri enfeksiyonunu tedavi eden miktardir. istenirse, etkin bilesigin etkili günlük dozu, istege bagli olarak birim dozaj formlarinda, gün boyunca uygun araliklarla ayri ayri uygulanan iki, üç, dört, bes, alti veya daha fazla alt doz halinde uygulanabilir. Burayi ayiralim 81/82 yi Mevcut bulusun bir bilesiginin tek basina uygulanabilmesi mümkün olmakla birlikte, bilesigin farmasötik veya veterinerlik bilesimi halinde uygulanmasi tercih edilir.

Mevcut bulusun bilesiklerinin antibakteriyel aktivitesi, teknikte mevcut olan bir dizi tahlil kullanilarak ölçülebilir. Bu tür bir tahlilin bir örnegi, CSLI kilavuzlarina göre gerçeklestirilen standart minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) testi veya asagidaki Örneklere göre yürütülen kagit disk testidir.

Daha ileri açiklananlar, formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin uygulamalaridir (bulusa göre degil): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri, ön ilaci veya solvatidir; burada A, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (1)-CHO veya korunan bir aldehit; (2) CHz-X, burada X, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: a. hidroksi veya korunan hidroksi; b. halojen; (3) -CN; (4) -CH=N-NR7R8, burada R7 ve R8'in her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, aril, ikameli aril, heterosîklik ve ikameli heterosîklikten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C1-C6-alkilden, halojen, aril, ikameli aril, heterosîklik ve ikameli heterosîklikten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkenilden, Halojen, aril, ikameli aril, heterosîklik ve ikameli heterosîklikten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinil, veya alinan R7 ve R8 baglandiklari azot atomu ile, istege bagli olarak bir hetero fonksiyonu içerebilen 3 ila 7 üyeli bir halka olustururlar, bu tercihe göre -O-, -NH-, -N(C1-C6-alkiI)-, -N(aril) -, -N (heteroariI)-, -S-, -S(O)- ve -S(O)2- grubundan seçilen bir hetero fonksiyonu içerebilir. (5)-CH=N-OR7, burada R7, deha önce tanimlandigi gibidir; (6) C3-C14-sikl0alkil; (8) aril; (9) ikameli aril; (10) heterosîklik; (11) ikameli heterosîklik; (12) CHz-R; ve 13) -CH2-NR7R8, burada R7 ve R8 daha önce tanimlandigi gibidir; R1 ve R2'nin her biri bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (1) hidrojen; (2) hidroksi; (3) korunan hidroksi; (4) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik, ikameli heterosiklik, -0-R7 ve -NR7R8'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen -OC(0)-C1-C12- alkil, ki burada R7 ve R8 önceden tanimlandigi gibidir; ) -O-R7, burada R7 önceden tanimlandigi gibidir; 6) halojen; (7) -NR7R8, burada R7 ve R8 daha önce tanimlandigi gibidir; (8) Birlikte alinan R1 ve R2 okso'dur; ve 9) Birlikte alinan R1 ve R2 =N-O-C0-C3-alkil-R' 'dir; R3 asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (1) Hidrojen; (2) Bir hidroksi koruyucu grup; (3) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik, ikameli heterosiklik, -0-R7 ve -NR7R8'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen -C (0) -Cl-C12- alkil, ki burada R7 ve R8 önceden tanimlandigi gibidir; (4) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik, ikameli heterosiklik, -0-R7 ve -NR7R8'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen Ci-C6-alkil, ki burada R7 ve R8, önceden tanimlandigi gibidir; (5) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik, ikameli heterosiklik, -0-R7 ve -NR7R8'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkenil; burada R7 ve R8, önceden tanimlandigi gibidir; (6) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik, ikameli heterosiklik, -0-R7 ve -NR7R8'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinil, burada R7 ve R8, önceden tanimlandigi gibidir; R4, M'nin asagidaki gibi oldugu -M-Y'dir: (1) yoktur, 2) -C (0) -, 3) -C (0) N (R7) -, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, (4) -Cl-C6-alkiI-N (R7) -, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, (5) -C2-C6-allsenil-N (R7) -, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, ya da 6) -C2-C6-alkiniI-N (R7) -, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir; ve burada Y; (1) hidrojen, (2) hidroksi koruyucu grubu, (3) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik, -OR7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen Ci-C6-alkil; burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, (4) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli hetreosiklik, -0R7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkenil; burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, (5) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik, -OR7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinildir; burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir, 6) aril, (7) ikameli aril, (8) heterosiklik veya 9) ikameli heterosiklik; R5, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (1) hidrojen; (2) hidroksi; (3) korunan hidroksi; (4) halojen; (5) -O-R7, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir; (6) -N3 veya R'; RP, hidrojen veya bir hidroksi koruma grubudur; ve her bir R' bagimsiz olarak [1,4]-epi-[1,2,3]-triazoro-R'dir; ve her R bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (1) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik, -OR7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilmis C1-C9-alkil, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir; (2) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik, -OR7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C9-alkenil; burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir; (3) halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosiklik, -OR7'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C9-alkinildir; burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir; (4) C3-C14-sikloalkil; (6) aril; (7) ikameli aril; (8) heterosiklik; (9) ikameli heterosiklik; ve (10) -COOR7, burada R7 daha önce tanimlandigi gibidir,- A, R1 ve R2 ve R5'ten en az birinin R' içermesi sartiyla.

Ayrica, bahsedilen formül (I) 'in bilesikleri açiklanmaktadir (bulusa göre degil), burada; A; halojen, CHz-Na, hidroksi, CHO, hidroksiC1.salkil, haI0C1.6aIkil, methil(3,5-di(C1-C3-alkil)- piperidin), CHz-R', ve -CHz-NR7R8 arasindan seçilir; Birlikte alinan R1 ve R2, okso veya :N-O-CO-C3-alkiI-R'; R3, H'dir; R4, H'dir; R5; hidroksi, N3, halojen, 6-de0ksi-2,3-di-O-methil-b-d-allo-heksapiranosiloksi ve R' arasindan seçilir; ve R' yukarida tanimlandigi gibidir; A, R1 ve R2 ve R5'ten en az birinin R' içermesi sartiyla; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri, ön ilaci veya solvatidir.

Ayrica, bahsedilen formül (I) 'e ait bilesikler açiklanmaktadir (bulusa göre degil), burada; Birlikte alinan R1 ve R2 okso'dur; R3, H'dir; R4, H'dir; ve R5, 6-deoksi-2,3-di-O-metiI-b-d-alIo-hekzapiranosiloksidir.

Ayrica, bahsedilen formül (I) 'e ait bilesikler açiklanmaktadir (bulusa göre degil), burada; A, CHO veya metil(3,5-dimetiIpiperidino) veya -CHzNR7R8'dir; Birlikte alinan R1 ve R2 okso'dur; R3, H'dir; R4, H'dir; ve R5, R' 'dir, Ayrica, bahsedilen formül (I) 'e ait bilesikler açiklanmaktadir (bulusa göre degil), burada; A, --CHz-NR7R8`dir; Birlikte alinan R1 ve R2 okso'dur; R3, H'dir; R4, H'dir; ve R5 hidroksidir.

Ayrica, bahsedilen formül (I) 'in bilesikleri açiklanmaktadir (bulusa göre degil); A, CHO, metil(3,5-dimetilpiperidino) veya -CHz-NR7R8'dir; Birlikte alinan Ri ve R2 = N-O-CO-C3-alkiI-R '; ve R3, H'dir; R4, H'dir; ve R5, 6-deoksi-2,3-di-O-metiI-b-d-aIIo-hekzapiranosiloksidir.

Formül (I) 'e uygun bilesiklerin belirtilen açiklamalarinda, R tercihen asagidakilerden olusan gruptan seçilir.

Ayrica açiklanan, formül (I) 'e ait bir bilesigin (bulusa göre olmayan) hazirlanmasina yönelik bir yöntemdir: burada A, CHz-R' 'dir ve R1, R2, R3, R4, R5, R' ve Rpyukarinda tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: (i) formül (Il) 'ye ait bir bilesigin, A'nin, CHz-Ng oldugu ve diger degisken gruplarin formül (I)'de tanimlandigi gibi oldugu formül (ll)'ye göre bir bilesik olusturmak üzere, difenilfosforil azit (DPPA) veya sodyum azit (NaNg) arasindan seçilen bir azit ile reaksiyona sokulmasi: burada, A, CHz-hydroksidir; ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir, (ii) A'nin CHz-N3 ve diger degisken gruplarin formül (l)' de tanimlandigi gibi oldugu formül (ll)'den sonuçlanan bilesigin; formül (II) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda, A'nin CHz-R' ve R3, R4, R5, R' ve Rp'nin yukarida tanimlandigi gibi oldugu, R'nin yukaridaki formül (I)'de tanimlandigi gibi oldugu R-C=CH ile reaksiyona sokulmasi.

Ayrica, formül (I) 'e ait bir bilesigin (bulusa göre olmayan) hazirlanmasi için bir yöntem açiklanmaktadir: Burada R5 R' 'dir ve A, R1, R2, R3, R4, R' ve Rpyukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: (i) Formül (II) 'ye ait bir bilesigin reaksiyona sokulmasi: R5, hidroksidir; ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir, bir formül (II) bilesigi olusturmak üzere difenilfosforil azid (DPPA) veya sodyum azid (NaN3) arasindan seçilen bir azit ile reaksiyona sokulmasi, burada R5, -N3 'tür ve diger degisken gruplar formül (I)'de tanimlandigi gibidir; ve (ii) R5'in -N3 ve diger degisken gruplarin formül (I)i de tanimlandigi gibi oldugu formül (II)'den sonuçlanan bilesigin; R5'in R' ve A, R3, R4, R' ve Rp'nin yukarida tanimlandigi gibi oldugu, formül (II) 'ye ait bir bilesik olusturmak için bir bakir katalizörü varliginda R'nin yukaridaki formül (I)'de tanimlandigi gibi oldugu R-C=CH ile reaksiyona sokulmasi.

Ayrica, formül (I) 'e ait bir bilesigin (bulusa göre olmayan) hazirlanmasi için bir yöntem açiklanmaktadir: burada birlikte alinan R1 ve R2, =N-O-C0-C3-alkiI-R' ve A, R3, R4, R5, R' ve Rp yukarida tanimlandigi gibidir; yöntem asagidaki adimlari içerir: (i) formül (Il) 'ye ait bir bilesigin, formül (III) 'e ait bir bilesik olusturmak için n'in 1 ila 3 arasinda bir tamsayi oldugu CHEC-(CHûn-O-NHZ'HCI ile reaksiyonu: degisken gruplar formül (l)'de tanimlandigi gibidir, fakat A -CHO degildir: HH! burada n, 1 ila 3 arasinda bir tam sayidir ve A, R3, R4, R5 ve R”, formül (I) 'de tanimlandigi gibidir fakat A, -CHO degildir; ve (il veya (ii) basamagindan elde edilen formül (Ill) 'ün bilesîginin, R'nin yukaridaki formül (I)' de tanimlandigi gibi oldugu bir R-Ng ile formül (l) 'e ait bilesik olusturmak üzere bir bakir katalizörün varliginda reaksiyona sokulmasi: bu (ii) yok hedefte | 3 OR,1 burada birlikte alinan R1 ve R2 =N-O-CO-C3-alkiI-R' 'dir ve A, R3, R4, R5, R' ve Rpyukarida tanimlandigi Bulus ayrica, daha fazla sinirlayici olarak yorumlanmamasi gereken asagidaki örneklerle açiklanmaktadir. Mevcut bulusun pratigi, aksi belirtilmedikçe, teknikte bilinen yöntemlerden olan hücre biyolojisî, hücre kültürü, moleküler biyoloji, transgenik biyoloji, mikrobiyoloji ve immünoloji gibi geleneksel teknikleri kullanacaktir. ÖRNEKLER Mevcut bulusun bilesiklerinin sentezlenmesi için kullanilan tüm baslangiç materyalleri, yapi bloklari, reaktifler, asitler, bazlar, çözücüler ve katalizörler, vs. ya ticari olarak temin edilebilir ya da teknikte uzman kisilerce bilinen organik sentez yöntemleri ile üretilebilir. (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Organik Sentez Yöntemleri, Thieme, Cilt 21).

Analitik yöntemler Kizilötesi (IR) absorpsiyon spektrumlari, Horiba FT-210 spektrometre kullanilarak belirlenmistir. 1H NMR spektrumlari JEOL JNM-EX27O ( kullanilarak belirlenmistir. 13C NMR spektrumlari JEOL JNM-EX270 (, VARIAN- olarak gösterilmistir ve baglanti sekilleri asagidaki kisaltmalar kullanilarak belirtilmistir: 5: singlet(tekli); cl: çift; dd: çift dublet; t: üçlü; q: dörtlü; m: çoklu; br.d: genis çift; br.dd: genis çift dublet; br.dt: genis çift triplet.

Düsük çözünürlüklü kütle spektrumlari (LC-MS), JEOLJMS-DX300 Kütle Spektrometresi kullanilarak belirlenmistir. Yüksek çözünürlüklü kütle spektrumlari (HRMS) JEOL JMS-700 V Kütle Spektrometresi kullanilarak belirlenmistir.

Silika jel 60 F gerçeklestirilmis ve bilesikler UV isinimi (254nm) veya fosfomolibden renk gelisimi kullanilarak tespit edilmistir.

Kolon kromatografisi, silika jel 60 (Art. 1.09385) (Mark) üzerinde flas kromatografi ile gerçeklestirilmistir.

Kanto Chemical Co. Ltd.'den satin alinan % 30'luk amonyum, NH4OH olarak kullanilmistir.

Formül (I) 'e ait Bilesiklerin Hazirlanmasi (bulusa göre degil) -triazoI-20-deoksodesmikosinlerin hazirlanmasi 1;) Desmikosin (YT6) hazirlanisi 0.2N HCI %.2h Tylosin ( içinde çözülmüs ve daha sonra karisim, 2 saat boyunca 35 ° C'de karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini teyit ettikten sonra, reaksiyon karisimi sulu IN NaOH eklenmesiyle nötralize edilmis, CHClg ile özü ekstrakt edilmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, indirgenmis basinç altinda nicel miktarda desmikosin (YT6) (gl 20-dihidrodedesmikosin (YT7) hazirlanisi o NaisH.i O i'iPrOH-HÂO i-PrOH: HzO = 3: 2 ( çözeltisine NaBH4 (0.206 g, 5.45 mmol) ilave edilmis ve daha sonra karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmis, doymus sulu NaHC03 eklemek suretiyle nötralize edilmis, CHCI3 ile ekstrakt edilmis ve Nazsoq üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda, YT7 (Verim:% 95) elde etmek için çikarilmistir. (31 20-kloro-20-deoksodesmikosin (YT8) hazirlanisi OH ccii. PPhg o ...OWOH pyridine 1. ' Olvlo oiyieOMC YT8 CH2Cl2: piridin = 1: 1 ( çözeltisine, Nz atmosferi altinda PPhg ( ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi CHCI3 ile seyreltilmis, sirayla doymus sulu NaHC03, tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka Na2504 üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler, YT8 (Verim:% 83) elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. &1 20-azido-ZO-deoksodesmikosin (YT11) hazirlanisi 80 lt. 20 N 9054'..

YT8 OMU YT11 DMSO ( çözeltisine NaN3 (5.10 g, 78.3 mmol) ilave edilmis ve daha sonra karisim 80 ° C'de 20 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi AcOEt ve su ile seyreltilmistir. Organik tabaka ayrilmis, sulu tabaka AcOEt ile ekstrakte edilmis ve birlestirilen organik tabaka su, tuzlu su ile yikanmis ve daha sonra Na2$O4 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Elde edilen ürünler YT11(Verim:% 90) elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. (51 20-triazoI-20-deoksodesmikosinlerin hazirlanisi Ciil. TBTA O CchN or MeOH OMDOMG YT11 OMO CH3CN veya MeOH ( çözeltisine, bakir katalizör (2.9 mg, eklenmistir ve R'nin p- etinil (pentiloksi)benzen veya fenil (0.33 mmol) oldugu asetilen bilesigi ve karisim, reaksiyon tamamlanincaya kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi CHClg ile seyreltilmis, % 10 sulu NH3 ile yikanmistir. Bakir katalizör çikarildiktan sonra süzüntü, tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka Na2504 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Elde edilen ürünler, triazol bilesiklerini elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Asama (5)'in sonuçlari asagidaki Tablo I'de gösterilmistir.

Table 1 Reaction times' Entry Conditions Solvents (0.1 M) R :p-ethynyl (pentyloxy)benzene R = Ph 1 CH CN 2d 2 d 2.6-lutidine (0.01 eq.). n 3 ays ays Cu(CHqCN)4PF5 (0.05 eq.) 2 V M OH 2d 2d TBTA(0.01 eq.), n 8 M M Cu(CHqCN)4PF6 (0.05 eq.) , . 3 V CH CN ,rt 3 mm mm Cul (0.05 eq.) v , 4 TBTA(0t01eq.)`rt MeOH 50 mm 120min U ( 8“ CH3CN 90 min 120min TBTA(OAO1 eq.). n ° Time for consumption of the starting material.

* Baslangiç malzemesinin tüketim zamani.

Entry: Girdi /Conditionsz Kosullar Solvents: Çözgenler/Reaction times: Reaksiyon süreleri Days: gün/Min: Dakika Yukaridaki Madde 4 veya 5'in kosullari altinda, asagidaki on dokuz bilesimle: yl12 yt13 ;n14 yt16 yt17 %18 :(119 mm yt21 yt22 yt23 yt24 vt29 ytJO yi32 asetilen bilesigi olarak, yukaridaki adim (5), asagida gösterilen 20-triazoI-20- deoksodesmikosinleri elde etmek Için tekrarlanmistir.

OMe Yîiz Verim: %85 - (4-butil-1 H- - (4- (fenantren-S-il) -l H-1,2,3-triazol-l-il) -ZO-deoksodesmikozin (YT23) (bulusa göre degil) - (4- ( (bulusa göre Verim:%88 göre degil) Verim:%96 göre degil) Verim:%100 23-triazol-23-deokso-5-O-mikaminosiltilonolitlerin hazirlanisi (i) 5-0-mikaminosiltilonolidin (YT106) hazirlanisi 100' pc, 5 ii Tylosin ( çözündürülmüs ve daha sonra karisim, 100 ° C'de 5 saat karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini teyit ettikten sonra, reaksiyon karisimi doymus sulu NaHCOs ekleyerek nötralize edilmis, CHCI3 ile ekstrakte edilmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler YT elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1' ` .... 1' 2) NaN3. DMSO 60 FC, 84% YT106 YT107 Piridin ( çözeltisine, Nz karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini dogruladiktan sonra, reaksiyon karisimi CHCIg ile seyreltilmistir. Organik tabaka doymus sulu Na2$203 ile yikanmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler, 23-I-23-deokso-5-O-mikaminosiltilonolit (Verim:% 46) elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. çözeltisine NaNs (50 mg, 0.77 mmol) ilave edilmis ve daha sonra karisim 60 ° C'de 90 dakika karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin kütle spektrometresi ile tamamen tüketimini teyit ettikten sonra, reaksiyon karisimi CHCI3 ile seyreltilmistir. Organik tabaka su ile yikanmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler YT elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. (g) 23-triazol-23-de0ksi-5-O-mikaminosiltilonolitlerin hazirlanisi (bulusa göre degil) CH3CN veya MeOH ( çözeltisine Cul (2.9 mg, 0.015 mmol), TBTA (1.6 mg, 3.0 mmol) ve uygun bir asetilen bilesigi ilave edilmis ve daha sonra karisim reaksiyon tamamlanana kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi CHCI3 ile seyreltilmis ve % 10 sulu NH3 ile yikanmistir. Cul çikarildiktan sonra süzüntü, tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka NaZSO4 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Elde edilen ürünler asagidaki triazol bilesiklerini elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir: YT101 YT102 (bulusa göre degil) YT103 YT104 (bulusa göre degil) Verim:%94 (YT110) (bulusa göre degil) YT110 verim :%94 hazirlanisi göre degil) 0 CW` HB( o 01'0 OH YT13 (0.5 g, 0.56 mmol), HBr ( içerisinde çözündürülmüs ve daha sonra karisim, 50 ° C'de dakika karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini teyit ettikten sonra, reaksiyon karisimi doymus sulu NaHC03 eklenerek nötralize edilmis, CHClg ile ekstrakte edilmis ve Na2504üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler YT112 elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (Verim:% 39).

(YT114) hazirlanisi (bulusa göre degil) . Pyridine o 0 OH ri, (MF/`u O 0 OH 2) NaN3. DMSO 'OH 6030. 96%.

YT112 YT114 Piridin ( çözeltisine, Nz atmosferi altinda YT112 (80 mg, 0.11 mmol) ilave edilmis ve daha sonra karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini dogruladiktan sonra, reaksiyon karisimi CHCI; ile seyreltilmistir. Organik tabaka doymus sulu Nazs 203 ile yikanmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. mikaminosiltilonolit elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. (Verim:% 64). ilave edilmis ve daha sonra karisim 30 dakika 60 ° C'de karistirilmistir. LC kütlesi ile baslangiç malzemesinin tamamen tüketimini teyit ettikten sonra, reaksiyon karisimi CHCIg ile seyreltilmistir. Organik tabaka su ile yikanmis ve Na2504 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Elde edilen ürünler YT114 elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (Verim:% 96). hazirlanisi (bulusa göre degil) CH3CN veya MeOH ( çözeltisine Cul (2.9 mg, ve uygun bir asetilen bilesigi ilave edilmis ve daha sonra karisim Reaksiyon tamamlanana kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi CHClg ile seyreltilmis, % 10 sulu NH3 ile yikanmistir. Cul çikarildiktan sonra süzüntü, tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka Na2504 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Elde edilen ürünler asagidaki triazol bilesiklerini elde etmek için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir: 0- mikaminosiltilonolit (YT115) (bulusa göre degil) YT115 -O-mikaminosiltilonolit (YT116) (bulusa göre degil) Formül (Ila) Bilesiklerinin Hazirlanisi O-mikaminosiItilonolitten (OMT) indirgeyici aminasyon için genel prosedür NaBH-'OÄL i,. ; z) \ Oda sicakliginda solüsyonuna aminler (1.5 ila 2.0 esdeg.), NaBH(OAc)3 (1.5 esdeger) ve AcOH (3.0 esdeg.) ilave edilmistir.

Reaksiyon karisimi, OMT tüketilene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon doymus sulu NH4CI ile söndürüldükten sonra, elde edilen karisim CHC13 ile (3 kez) ekstrakte edilmistir.

Birlestirilen organik katmanlar, Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir.

Ham ürün, istenen bilesikleri elde etmek üzere silika jel kromatografisi YT615 HO vrsts OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedüre göre, 1.0 M HzO çözeltisi ( 56) dönüstürülmüstür.

OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedür uyarinca, N-metilpropargil amin (209.0 mL, YT649 OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedür uyarinca, N- (2-azid0etil)benzilamîn (32.6 mL, YT699 OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedür uyarinca, N-(Z-azidoetil) -4-iyodobenzilamin YT711 OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedür uyarinca, N-benzilpropargil amin (1.66 g, YT712 OMT ile indirgeyici aminasyon için genel prosedür uyarinca, N-propargil amin (16.1 mL, 0.251 YT616'nin sentezi (bulusa göre degil) Piridin (5 mL) içindeki bir OMT (500.0 mg, 0.836 mmol) solüsyonuna AcOH ( ilave edilmistir. Reaksiyon 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edildikten sonra, çözücü tolüen ile buharlastirilmistir. Kalinti, CHCI3 (10 mL) içerisinde çözûndürülmüs, organik tabaka, suyla (5 mL) yikanmistir. Organik tabaka Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanilmistir. Ham ürünün MeOH ( içindeki bir çözeltisine NaBH4 (15.8 mg, 0.418 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon, oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Su (3 mL) eklendikten sonra, karisim EtOAc (10 mL, X3) ile ekstrakt edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar, Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanilmistir. Ham ürünün tolüen (10 mL) içindeki bir çözeltisine DPPA ( ilave edilmistir.

Reaksiyon 1 saat 15 dakika 0 ° C'de karistirilmistir. Tuzlu su (3 mL) eklendikten sonra, karisim EtOAc (10 mL, x3) ile ekstrakt edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar, Na2$O4 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanilmistir. Ham ürünün DMF ( içindeki bir çözeltisine NaN3 (108.7 mg, 1.672 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon, 19 saat 80 ° C'de karistirilmistir. Reaksiyon oda sicakligina kadar sogutulduktan ve EtOAc ile seyreltildikten sonra reaksiyon karisimi H20 ile yikanmistir. Organik tabaka Na2$O4 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanilmistir. Ham ürünün MeOH ( içindeki bir çözeltisine, su içinde ( % 10 K2c03 çözeltisi ilave edilmistir. Reaksiyon, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi AcOEt (10 mL, X3) ile ekstrakt edilmistir.

Birlestirilen organik katmanlar, Na2$O4 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, renksiz bir kati olarak YT616'yi (91.7 mg, 6 adimin üzerinde % Triazol reaksiyonu için genel prosedür.

Yöntem A) Oda sicakliginda MeOH (0.1 M) içindeki azid veya asetilen-tylosin analoglarinin bir solüsyonuna asetilenler veya azid yapi bloklari (1.0-2.0 esdeger), tetrakis(asetonitril)bakir(l) metil]amin (TBTA,% 0.1-0.5 mol%) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, baslangiç malzemesi tüketilene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyona doymus sulu NH4CI eklendikten sonra, elde edilen karisim CHCIg ile (3 kez) ekstrakt edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar, Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, istenen bilesikleri saflasti rilmisti r.

Yöntem B) Oda sicakliginda MeOH (0.1 M) içinde azid veya asetilen-tylosin analoglarinin bir solüsyonuna asetilenler veya azid yapi bloklari (1.0-2.0 esdeger), tetrakis(asetonitril)bakir(l) amin (TBTA,% 0.1-0.5 mol%) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, bir baslangiç malzemesi tüketilene kadar, mikrodalga isimasi altinda 15 ila 30 dakika boyunca 70 ° C'de karistirilmistir.

Reaksiyon oda sicakliginda sogutulduktan ve doymus sulu NH4CI ilave edildikten sonra, elde edilen karisim CHCI; ile (3 kez) ekstrakt edilmistir.

Birlestirilen organik katmanlar, Na2$O4 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir.

Ham ürün istenen bilesikleri elde etmek üzere silika jel kromatografisi Yöntem C) Oda sicakliginda t-BuOH/Hzo (0.03 M) içerisinde azid- veya asetilen-tylosin analoglarinin bir çözeltisine asetilenler veya azid yapi bloklari (1.0-2.0 esdegeri), CuSO4 (% 0.1 mol) ve sodyum askorbat (0.5 esdeger) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, baslangiç malzemesi tüketilene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyona doymus sulu Rochelle tuzu eklendikten sonra, elde edilen karisim AcOEt ile (3 kez) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar, Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün istenen bilesikleri elde etmek üzere silika jel kromatografisî (CHClg/MeOH/NH40H=100/1/0.1 ila /1/0.1) ile saflastirilmistir.

YT617 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, etinilbenzen (25.0 mL, 0.228 YT620 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre Z-propin-l-ol (9.0 mL, 0.155 703.3894.

YT525 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 2-propin-1-ol (21.0 mL, YT647 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, tetra-OAc-ß-D-glukopîranosil hesaplanan: 1024.5342.

YT648 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, trî-OAc-6-N3-ß-D- olarak YT m/z :996.5378 [M+H]*, YT650 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, B) yöntemi kullanilarak 3- YT; 1H NMR (500 MHz, YT651(bqusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem C) göre, azidometil benzen (30.8 mg, 784.4861.

YT652 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 2-asetamido-4,6-O- mmol) soluk san bir kati olarak YT m/z YT653 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem C) göre, N- (2-azid0etîl) -benzilamîn hesaplanan: 8275283.

YT654 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem C) göre, etinilbenzen (21.7 mL, 0.198 YT657 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, m-etinillanilin (30.0 mL, 875.5283.

YT654 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre 3-etinilpiridin (27.0 mg, 0.262 861.5102.

YT665 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi Için genel prosedüre (yöntem A) göre, 1-etiniI-4-pentilbenzen (, soluk sari bir kati olarak YT665'e (46.6 hesaplanan: 952.5776.

YT666 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, siklopropilasetilen (22.0 mL, 846.4993.

YT674 HO YTsn Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 3-etinilti0fen (19.5) mL, YT680 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 4-etinilbifenil (35.3 mg, hesaplanan: 9365487.

YT687 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem C) göre, 1-etinII-4-fenoksibenzen (, soluk sari bir kati olarak YT687'ye (57.6 952.5434.

YT696 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, p-t-butilfenilasetilen (, soluk sari bir kati halinde YT696'ya (55.7 916.5800.

YT7OO (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, etinil benzen (18.7 mL, 0.170 YT701(bqusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 4-etînil bifenil (30.3 mg, 1062.4453.

YT705 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 3-etiniltiy0fen (17.4 mL, 992.3704.

YT706 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 1-etinil-4-fenoksibenzen (, soluk sari bir kati olarak YT706'ya YT707 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 1-etiniI-2,4,5-trimetil benzen hesaplanan: 1028.4609.

YT708 YT709 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 3-azid0kinolin (30.4 mg, dönüstürülmüstür. [ : 9.49 (d, J = YT710 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 6-azid0kinolin (39.1 mg, 91) dönüstürülmüstür. 1H NMR (, 8.85 YT713 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, propargil benzoat (24.6 mL, 1044.4195.

YT714 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre 3-etinilkin0lin (26.0 mg, 1037.4249.

YT715 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, m-etinil anilin (35.1 mg, hesaplanan: 785.4813.

YT716 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 2-etinilpiridin (30.8 mg, hesaplanan: 771.4657.

YT717 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre 3-etinilti0fen (29.5 mL, 0.299 dönüstürülmüstür. HRMS (FAB, NBA matrisi) m/z :776.4270 [M+H]*, cggHszNsogs için hesaplanan: 776.4268.

YT718 (bulusa göre degil) HO vwia Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 1-etiniI-2-nitr0benzen (44.0 hesaplanan: 815.4555.

YT721(bqusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 4-etinîlbifenil (53.5 mg, 0.30 dönüstürülmüstür. 1H NMR (, YT722 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 1-etiniI-4-pentilbenzen (51.5 8405487.

YT723 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 1-etinil-2,4,5-trimetilbenzen 8344993.

YT724 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, p-t-butilfenilasetilen (, renksiz bir kati olarak YT724'e (70.5 mg,% hesaplanan: 826.5330.

YT726 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 3-etiniltiofen (4.7 mL, 0.0481 YT727 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, etinilbenzen (18.5 mL, 749.4102.

YT728 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 4-etinilkinolin (25.8 mg, YT731(bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, propargil benzoat (47.9 mg, hesaplanan: 828.4779.

YT732 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, 1-etiniI-3-kinolin (45.8 mg, dönüstürülmüstür. 1H NMR (, 8.81 (d, J = 2.3 YT733 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 3-etinilkinolin (25.8 mg, 800.4211.

YT734 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 2-etinilkinolin (28.4 mg, 0.185 YT735 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 4-etinilpiridinle (16.5 mg, 750.4054.

YT736 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 3-etinîlpiridin (17.4 mg, .2.

YT737 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 6-azid0kinolin (35.1 mg, 897.5126.

YT738 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 5-azid0izokinolin (39.1 mg, 71) dönüstürülmüstür. 1H NMR (, hesaplanan: 821.4813.

YT739 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre 3-azidokin0lin (401 mg, dönüstürülmüstür. [alzeo - : 9.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), , YT740 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 1-etiniI-2-nitrobenzen (33.3 1053.3810.

YT741 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre 3-etinilpiridin (23.3 mg, 1009.3936.

YT742 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, m-etinilanilin (25.5 mL, 1023.4068.

YT743 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 5-azid0kinolîn (39.1 mg, 90) dönüstürülmüstür. 1H NMR (, 8.69 YT744 (b)ulusa göre degil Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 1-azid0naftalen (39.1 mg, dönüstürülmüstür. 1H NMR (, 820.4861.

YT745 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 6-azid0naftalen (40.1 mg, dönüstürülmüstür. 1H NMR (, 8.77 (5, YT747 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 1-azidoadamantan (409 828.5487.

YT749 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, siklopropilasetilen (30.4 972.3959.

YT750 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem A) göre, 4-etinîlbifenil (32.3 mg, 10844272.

YT751(bqusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, p-t-butilasetilen (40.0 mL, 1042.4766.

YT752 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem A) 'ya göre, l-etinil-4-n-pentilbenzen 1056.4922.

YT755 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 5-azidokin0lin (30.4 mg, YT756 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedüre (yöntem B) göre, 5-azidoizokinolin (30.4 mg, 897.5126.

YT757 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, l-azidonaftalen (304 mg, 896.5174.

YT758 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 5-azidokinolin (40.1 mg, 829.4476.

YT759 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 1-azidonaftalin (40.1 mg, 828.4524.

YT760 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre 2-azid0naftalin (34.5 mg, YT761 Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 5-azidoizokin0lin (40.1 mg, 807.4657.

YT762 (bulusa göre degil) Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 2-azid0naftalin (30.4 mg, YT763 (b)ulusa göre degil Triazol analoglarinin sentezi için genel prosedür (yöntem B) 'ye göre, 2-azidonaftalin (345 mg, 806.4704 C23 konumundaki amin analoglarinin sentezi (bulusa göre degil) YT729 Susuz piridin ( çözeltisine 0 ° C'de DPPA ( ilave edilmis ve reaksiyon karisimi 0 ° C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimina tekrar DPPA (175 h mL, 0.814 mmol) ve DBU ( ilave edilmis ve reaksiyon 4 saat boyunca 80 ° C`de gerçeklestirilmistir. Reaksiyon doymus sulu NaHCOa (2 mL) ile söndürülmüs, reaksiyon karisimi azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Tortuya CHCI3 (8 mL) ilave edilmis ve doymus sulu NaHC03 ile yikanmistir. Organik tabaka NaZSO4üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir daha aritilmadan bir sonraki asama için kullanilmistir. Ham ürünün edilmis ve reaksiyon karisimi 22 saat 80 ° C'de karistirilmistir. Çözelti, Heksan / EtOAc (v / v 1/1, mL 3 2) ile ekstrakt edilmis ve HzO (15 mL) ile yikanmistir. Organik tabaka Na2504 üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Tortu, renksiz bir kati olarak YT729 (115mg,% 79) vermek üzere silika jeli (CHCI3/MeOH/NH3, 60/1/ 0.15) üzerinde flas kolon kromatografisi ile YT768 (bulusa göre degil) Susuz piridin ( çözeltisine, susuz piridin (2 mL) içinde iyot (186 mg, 0.731 mmol) ilave edilmis ve reaksiyon karisimi 2 saat 0 ° C'de karistirilmistir. Reaksiyon, MeOH ( ile söndürülmüs, toluen (15 mL) ilave edilmis ve vakumda konsantre edilmistir. Tortuya CHCI3 (8 mL) ilave edilmis ve doymus sulu Na5203 ile yikanmistir. Organik tabaka Na2504 Üzerinde kurutulmus ve vakumda konsantre edilmistir. Tortu, renksiz bir kati olarak YT768 bilesigini (290 mg,% 85) vermek üzere silika jeli (CHClg/MeOH/N H3, 70/1 / 0.15) üzerinde flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.89 (5, 1H), , 7.90 (m, 931.3830.

YT769 (bulusa göre degil) Susuz asetonitril ( çözeltisine, piperidin ( ilave edilmistir. Karisim, bir mikrodalga reaktöründe 120 ° C'de 1.5 saat isitilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimina tekrar piperidin ( ilave edilmis ve reaksiyon, bir mikrodalga reaktörde 80 ° C'de 1 saat daha gerçeklestirilmistir. Reaksiyon karisimi vakumda konsantre edilmis ve tortu, soluk sari bir kati olarak YT769 (17.0 mg,% 89) bilesigi verecek sekilde silika jeli (CHCIg / MeOH / NH3, 60/1 / 0.15) üzerinde flas kolon için hesaplanan: 8885599.

YT770 (bulusa göre degil) Susuz asetonitril ( çözeltisine dimetilamin (su içinde % 40, ilave edilmistir. Karisim bir mikrodalga reaktörde 80 ° C'de 1 saat isitilmistir. Solvent karisimi vakumda konsantre edilmis ve tortu, silika jel (CHCIg/MEOH/NHg, 60/1/0.15) üzerinde flas kolon kromatografisi ile saflastinlarak soluk sari bir kati olarak YT770 YT771(bqusa göre degil) THF / H20 (1.2 / çözeltisine PPhg (94.4 mg, 0.361 mmol) ilave edilmis ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 25 saat karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi, vakumda konsantre edilmis ve tortu, CHCI3 (5 mL X 2) ile ekstrakt edilmistir.

Organik tabakalar tuzlu suyla (3 mL x 1) yikanmis ve NaZSO4 üzerinde kurutulmus, ve vakumda konsantre edilmistir. Tortu, renksiz bir kati halinde YT771 bilesigini (57.0 mg,% 65) vermek üzere silika jeli (CHCIg/MEOH/NH3, 60/1 / 0.15) üzerinde flas kolon kromatografisi ile 820.4973.

Kagit disk tahlilleri (1) Mannheimia ve Pasteurella'ya karsi olan antibakteriyel aktiviteler asagidaki adimlarla belirlenmistir: M.hemo/ytica KB ve Mhemolytica KB346 (Tilmiksin- düsük duyarlilik susu) saglanmistir. -80 ° C'de saklanan KB 345 susu, Microbank boncuklari (Pro-Lab) ve platin çivi kullanilarak BHlB agar ortamina (10 mL) tohumlanmistir. KB 345 susunun 37 ° C'de 24 saat süreyle inkübe edilmesinden sonra, platin döngüsü kullanilarak yatik BHIB agar ortaminin (7 mL) tutulmasi için tohumlanmistir, daha sonra 37 ° C'de yatik elde etmek için 24 saat süreyle inkübe edilmistir. Yatikta depolanan KB ile doldurulmus büyük bir test tüpüne inoküle edilmis ve daha sonra çalkalanarak 37 ° C'de 24 saat inkübe edilmistir.

Bir kagit disk (ADVANTEC, (D: 6 mm), bir test bilesigi çözeltisi ile emdirilmis ve azaltilmis basinçta kurutulmustur.

Erimis bir BHIB agar ortamina, bir test plakasi hazirlamak için yukaridaki adim 1) 'den elde edilen sivi besi yerinin % 1'i asilanmistir. Ortamin hazirlanmasindan sonra, yukaridaki adim 2) 'de hazirlanan kagit disk plaka üzerine koyulmus ve 37 ° C'de inkübe edilmistir.

Bir gün sonra, inhibisyon bölgesi çapi ve berrakligi (A'dan E'ye) belirlenmistir.

KB346 susu için, ayni prosedürler tekrar edilmistir.

Tahlillerin sonuçlari asagidaki Tablolarda gösterilmistir: Tablo 2. Mannhemia hemolytica KBS45: (Tablo 2'deki örnekler bulusa göre degildir) Sample: Örnek konum ornatik inhibisyon bölgesi ve berraklik lnhibition zone (mm) and clarity (A to E) 3 mg! 1 mg! Tylosin - 11.0A 10.58 - Tilmicosin _g/-N/ E NT NT 16.0A 13.5A 10.7A 100 mg.1 mg.' mgi` Sam le 20- sition s bstituent . . . Smm Smm p po u Gmm disk Gmm disk Bmm disk r 7 (7 +., 3 mgi' 1 mg.' 6rnrri Smm 100 mg.' 30 mg.' 10 mg' Sample 20p05ition substituent Smm disk 6mm disk Gmm disk 2 'i ---g`\'/\r ›- 1737 ~± ”3 Van 125.1 Tablo 3. Mannheimia haemolytica KBS46 (Tablo 3'teki örnekler bulusa göre degildir) Sam le 20- sition s bstit en! .' . 6mm Gmm p po u u Smm disk Gmm disk Gmm disk . A I'niircisi'› \ h '1:- NT MT 11 :I ß - - Y"ê› 14'3:- C A `E B - - 7` _A HSE:- -IUA 13%: '.'A - 1 .v\_ __. _x (-1 hiiiv :'_Tzf Sample ZO-position subst Ituenl 100 mg.' 30 mg' 10 mg.' 6mm disk 6mm disk 6mm disk 3 mg.' 1 mg.' 1: ru.' --` } 4:" ü ~4' m( ` 9 -3 B - - ws ÜÄHgjhh- - - - - - 3" l '1 51'› i i Tablo 4. Mannheimia haemolytica KBS45 (Tablo 4'teki örnekler bulusa göre degildir) lnhibition zone (mm) and clarity (A to E) ng'Gmm disk) Sample -position substituent 23-position substituont 100 mg.' 6mm disk mg! mgi' 12.23 A m3* g-CHC g^N ;m5 A '5 UA n. :: A 1;-:ij-A - v'î'w -CHC î ag_ I" 1 r. A '4 M A *1 '* A vu; ;CW ;"Vx 150A 'MA 'im - - v 1 ..g-“HU « -\ \ îtiûA 'MA ':::A - - WH: “mk `> S 0.- ;EMA ;SM 'i-.::x` 17.i:-A NT m1› ;akif/,Eri `> "`N\ .x 17.›:iA '7.0.4 *3.::A - wT Tablo 5. Mannheimia haemolytica KBS46 (Tablo 5'deki örnekler bulusa göre degildir) Sample ZCI-pcsiîion substituei't 23vpcisiticin subsiiîuenl 100 mg'ömm disk SCImg-'ömmdisk `CI mg` @mm disk 3 mg' âmm rlislt` 1 mg' Emmdisk Tilmicosin . IN' '1 CIA - - T'y'lcsir - - 11 C-A 10.58 - YTiCIê ;Clio .g^rg,, 1? &A 13 'JA 9 0A v v YTlCI7 .gCHO `Y`N: 15 :-A 1Ci5A . . .

YT101 gCHO '5A'l'\. JQ ~ - ~ ~ ~ YTiCI3 .S &HO i^rrir'\l\ < S: 1? - . _ Yriûg 73 CHC' i“'f/xp-ÇÖ 9 0A . . .

YTi 'o .SCHO i 'l \ "VSJI s 'JA - . - .

YT1'3 i" rs'\ ,\ ,) :fxi . lnhitiiiiiir :one immji and ::Ianty iA tr: El Sample Zil-cicsition substiîuent 23-posrtion subsrtueni 100 mg- Smm disk 3I3lmgv'6mmdisk `lü mg! ömm disk 3 mg" Smm disk i m; &mm-disk YTI'ö 'l “5“ ~ ` 5 “V - - - 2) Diger bakterilere karsi olan antibakteriyel aktiviteler Micrococcus luteus ATCC9341 (1), Bacillus subtilis ATCC, Xanthomonas campestris K888 (X), Mucor racemosus IFO ile belirlenmistir.

Bacillus subtilis ATCC6633, Davis sentetik ortaminda inkübe edilmis ve daha sonra tohum suyu, bir test plakasinin elde edilmesi için besiyeri ile 1: 99 oraninda birlestirilmistir. Micrococcus luteus ATCC9341, Escherichia coli NIHJ ve Xanthomonas campestris KB88 sirasiyla Nutrient agar besiyerinde inkübe edilmis ve % 0,2,% 0,5 ve% 1,0 oraninda inoküle edilmistir. Mucor racemosus IFO 4581 ve Candida albicans ATCC 64548 sirasiyla GY agar ortaminda inkübe edilmis ve daha sonra % 0.3 ve % 0.2'de inoküle edilmistir.

Bir kagit disk (ADVANTEC, (D: 6 mm), bir test bilesigi çözeltisi ile emdirilmis ve azaltilmis basinçta kurutulmustur. Kagit disk, test plakasina koyulmus ve 24 saat 37 ° C'de inkübe edilmistir. lnkübasyondan sonra, inhibisyon bölgesi çapi ve berrakligi (A'dan E'ye) belirlenmistir.

Tahlillerin sonuçlari asagidaki Tablo 6'da gösterilmistir: Tablo 6. Alti bakteri (Tablo 6'daki örnekler, bulusa göre degildir) Sample 20~position substituent mgi' 6mm disc S I c X Ca Mu Tilmicosin ` i/ 'TIÇC 15› A ETS A 20 C: 3!] '3. - 3.1 1-1 i:: 12A - '1: - Sigirlardaki (Man-nheimia Haemolytica, 3 izolat) ve domuzlardaki (A. pleuropneumoniae, 6 izolat) en yaygin patojenlere karsi minimal inhibitör konsantrasyonlar (MIK) belirlenmistir.

Sonuçlar Tablo 7'de özetlenmistir.

Tablo 7, MIC'ler (ug / ml) (Tablo 7'deki örnekler bulusa göre degildir) im aerrcil yim::: 5:› :ne p eurizip ret, mciriiae isovaies Com :iciu rc i 2 1 1 3 4 C G YT1 12 E: 4 c 4 : 4 .5. 4 El (1) Bakteriyel mastit patoienlerine karsi aktivite Bakteriyel mastit patojenlerine karsi çesitli bilesiklerin aktivitesi, taninmis bir prosedür uyarinca in vitro kosullar altinda test edilmistir (CLSI, belge M31-A3, 2008).

Bu testte, süt sigirlarinda tipik olarak mastitlere neden olan 7 bakteri türüne ait 7 ila 12 temsili bakteri, yani Staphylococcus aureus, koagülaz negatif stafilokok (CNS), Streptococcus uberis, Streptococus disgalactia, Streptococcus agalactiae, Arcanobacterium pyogenes ve Escherichia coli, test bilesiklerinin iki-kat seyreltisine maruz birakilmistir. 24 saatlik inkübasyondan sonra bu bakterinin büyümesini inhibe eden konsantrasyon belirlenmistir. Sonuçlar asagidaki tablo 8'de gösterilmistir.

Tüm bu bakteriyel mastit patojenlerinin test bilesimlerine yüksek derecede duyarli oldugu gösterilebilir.

Tablo 8. 7 farkli mastite-sebep-olan bakteri türüne (Staphylococcus aureus, koagülaz negatif stafilokoklar [CNS], Streptococcus uberis, Streptococus dysgalactiae, Streptococcus agalactiae, Arcanobacterium pyogenes ve Escherichia coli) ait 7 ila 12 izolattan olusan bir popülasyonun (MIKSO, mg/ mL) % 50'sini inhibe eden Minimum inhibitör konsantrasyon (besiyeri suyu seyreltme metodu) Compound S. aureus CNS Str uberis Str dysgalactiae Str agalaciiae A. pyogenes Çigli Compound: Bilesik *:Bulusa göre degildir.

Ek olarak, çesitli bilesiklerin aktivitesi, sirasiyla sigirlarda ve domuzlarda en önemli bakteriyel solunum yolu patojenleri olarak kabul edilen Mannheimia haemolytica ve Actinobacillus pleuropneumoniae olmak üzere iki bakteri türüne karsi test edilmistir. Asagidaki Tablo 9'da gösterildigi gibi, bu bilesikler, bu solunum yolu patojenlerine karsi oldukça aktif olmustur.

Tablo 9. 3 Mannheimia haemolytica izolatina ve 6 Actinobacillus pleuropneumoniae izolatina karsi minimum inhibitör konsantrasyonlarin (MIK, mg/ mL, besiyeri suyu seyreltme metodu) araligi Bilesik M. haemolytica A. pleuropneumoniae YT617* 2-8 4 YT653* 1-8 4-8 YT657* 2-4 2 YT664 4-8 2-8 YT674 2-4 2 YT679 4-8 2-4 YT700* 4-8 8 YT705 8 8 YT709 2-4 2-4 YT710 2-4 4 Bilesik M. haemolytica A. pleuropneumoniae YT717 2-8 4 YT718* 2-8 8 YT721* 1-4 8 YT723* 2-8 8 YT732 1-4 2-4 YT733* 2-4 4 YT734* 2-4 2-4 *: Bulusa göre degildir S. aureus'un neden oldugu mastite karsi YT709 bilesiginin klinik etkinligi, bilinen bir yayinlanmis isleme göre (E. Brouillette, G. Grondin, C. Lefebvre, BG Talbot, F. Malouin, Staphylococcus aureus'un hücre içi ve ekstraselüler formlarina karsi antimikrobiyal bilesik etkinlik çalismalarina yönelik, gösterilmistir. Emziren farelerin bezleri içine S. aureus bakterileri (Newbould susu) asilanmis ve çogalmalarina izin verilmistir. S. aureus Newbould bakterisi, bir sigir mastitinin klinik bir durumundan izole edilen ve ayrica deneysel, intramamin (meme içi) enfeksiyonu üzerine süt sigirlarinda tipik mastit enfeksiyonuna neden olan bir izolattir. Emziren farelerin S. Aureus Newbould ile intramamin enfeksiyonundan dört saat sonra, YT709 bilesigi enfekte bezlere asilanmistir. YT709'un farkli intramamin dozajlari test edilmis ve bunlarin enfekte olmus, tedavi edilmemis bir Kontrol grubuna kiyasla etkinlikleri gösterilmistir. YT709'un intramamin uygulamasindan on dört saat sonra, tedavi edilen ve tedavi edilmemis farelerin bezleri çikarilmis, homojenlestirilmis ve homojenize bezlerin 10 kat seyreltisinde S. aureus bakterisi sayisi sayilmistir. Tedavi edilmemis 8 tedavi edilen bezlerde, bakteri sayisi iki milyon kat azaltilmistir. Emziren bezlerin 400 mikrogram YT709 ile tedavi edildigi farelerde, S. aureus bakterisi artik ölçülebilir sayilarda sayilamayabilir ve dolayisiyla 5 bezden 2'sinde enfeksiyon temizlenmistir.

Claims (5)

ISTEMLER

1. Formül (Ila) ile temsil edilen bir bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri veya solvati olup; R5 hidroksil'dir, ve R11 ve Rlz'nin her biri bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir hidrojen; X'in hidroksil, halojen ve Ng'ten olusan gruptan seçildigi Ci-Cs-X, Halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C1-C6-alkil; Halojen, aril, ikameli ariI, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkenil; Halojen, aril, ikameli aril, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen C2-C6-alkinil; C3-C14-siklosiklik; ikameli C3-C14-sikloalkil; ikameli aril; heterosiklik; ikameli heterosiklik; burada en az R11 veya R”, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile 4 konumunda ikameli bir 1,2,3-triazol ile ikame edilen C1-C3-alkildir.

2. Istem 1'e göre bilesik olup, bu bilesikte, R11 ve R12`den biri, heterosiklik ve ikameli heterosikliklerden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile 4 konumunda ikameli bir 1,2,3- triazol ile ikame edilen Ci-C2-alkildir, ve R11 ve Rlz'nin digeri, aril ve ikameli arilden olusan gruptan seçilen bir ornatik ile istege bagli olarak ikame edilen hidrojen veya Ci-C2-alkildir.

3. Istem 1 veya Z'ye göre bilesik olup, bir ilaç olarak kullanima yöneliktir.

4. Istem 1 veya Z'ye göre bilesik olup, bir hayvanda bakteriyel enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yöneliktir.

5. Istem 1 veya Z'ye göre bir bilesik ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik veya veterinerlik kompozisyonudur. enfeksiyonlarin veya bakteriyel enfeksiyonlarin neden oldugu bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yöneliktir.