CZ20012675A3

CZ20012675A3 - Ketolidová antibiotika

Info

Publication number: CZ20012675A3
Application number: CZ20012675A
Authority: CZ
Inventors: Takushi Kaneko; William Thomas Mcmillen
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2002-04-17
Also published as: DE69913738T2; WO2000044761A3; KR20020002380A; HRP20010559A2; MA26717A1; DK1147121T3; UY25990A1; AU1675400A; BR9916969A; SI1147121T1; PE20001422A1; PA8489501A1; JP2002535414A; AP2001002222A0; DE69913738D1; DZ3000A1; CO5150229A1; CA2359708C; IS5984A; HN2000000003A

Description

Ketolidová antibiotika

Oblast techniky

Vynález se týká nových makrolidových sloučenin vhodných jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky pro savce včetně člověka a rovněž pro ryby a ptáky. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové sloučeniny a ( způsoby léčby bakteriálních a proto.zoálních infekcí savců, ryb a ₍ ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám' a ptákům které je potřebné léčit.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že makrolidová antibiotika jsou prostředky vhodné k léčbě infekcí zahrnujících široké spektrum bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků. Tato antibiotika zahrnují různé deriváty erythromycinu A jako je azithromycin, který je obchodně dostupný a je popsaný v US patentech 4,474,768 a 4,517,359, které jsou oba plně včleněny do tohoto popisu odkazem. Další makrolidová antibiotika jsou popsaná a uvedená v patentových nárocích v PCT mezinárodní publikované přihlášce WO 98/56800 (publikované 17.prosince 1998) udělené USA; v US patentu 5,527,780 vydaném 18. června 1996; v US prozatímní patentové přihlášce č.60/101263 (podané 22.září 1998)(číslo v rejstříku patentového zástupce PC 10406); v US prozatímní patentové

- přihlášce č.60/111,728 (podané 10.prosince 1998) (číslo v rejstříku patentového zástupce PC 10494); v PCT publikované přihlášce WO 98/01546 (publikované 15.ledna 1998); v PCT publikované přihlášce WO 98/01571 (publikované 15.ledna 1998); v EP publikované přihlášce č.949268 (publikované 13.října 1999); a v US patentu č.5,747,467 (vydaném 5.května 1998). Všechny výše ···· uvedené US patenty a patentové přihlášky a publikované EP a PCT mezinárodní patentové přihlášky jsou.do popisu předložené přihlášky plně včleněné odkazem. Podobně jako azithromycin a další makrolidová antibiotika,, nové makrolidové sloučeniny podle vynálezu jsou významně účinné vůči různým bakteriálním a protozoáiním infekcím jak je popsané níže.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (1)

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich solváty, kde:

X¹ znamená 0, -CR⁴R⁵- nebo -NR⁴-;

X² znamená =0 nebo =N0R¹;

R¹ znamená H nebo Ci-Cioalkylovou skupinu, kde 1 až 3 atomy uhlíku uvedené alkylové skupiny jsou nahrazené heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující O, S a -N(R⁴)-, a uvedená alkylová skupina je případně substituovaná 1 až 3 substituenty které v* znamenaj í 'skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující

-C (0) 0 (Ci-Cioalkyl) , Ci-Ci₀alkoxy, Ci-C₁₀alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 4-10členný heterocyklyl, Ci-Ci_Oalkyl, -NR⁴R⁵, C₆-C₁₀aryl,

-S (0) _n (Ci-Cioalkyl) , kde n znamená celé číslo 0 až 2 a -SO₂NR⁴R⁵;

R² znamená - (CR⁴R⁵) _n (4-10členný heterocyklus) nebo

- (CR⁴R⁵) n(C6-Cioaryl) , kde n znamená celé číslo 0 až 6, a 1 až 3 skupiny R⁴ nebo R⁵ části -(CR⁴R⁵)n- ve výše uvedené skupině R² jsou nahrazené halogenovým substituentem a heterocyklické a arylové části výše uvedených skupin R² jsou případně nahrazené 1 až 4 skupinami R³;

každá skupina R³ znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-CiOalkyl, C2Cgalkenyl, C2-C6alkynyl, -C(0)R⁶, -C(O)OR⁶, -0C (0) R⁶, -NR⁶C (0) R⁷, NR⁶C(O)NR^XR⁷, -NR⁶C (O) OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR⁶OR⁷, -SO2NR⁶R⁷, S (0) j (Ci-C6alkyl) kde j znamená celé číslo 0 až 2, - (CR¹R²) t,(CgCioaryl) , - (CR⁴R⁵) _t ( 4-10členný heterocyklus),

- (CR⁴R⁵) qC (0) (CR⁴R⁵) t (Cg-Cioaryl) , - (CR⁴R⁵) qC (0) (CR⁴R⁵) t ( 4-10 členný heterocyklus), -(CR⁴R⁵)t(O) (CR⁴R⁵) q (C₆-C₁₀aryl) ,

- (CR⁴R⁵) t (0) (CR⁴R⁵) q (4-10členný heterocyklus), - (CR⁴R⁵) qS02 (0) - (CR⁴R⁵) t (C₆-C₁₀aryl) a - (CR⁴R⁵) qS02 (0) - (CR⁴R⁵) t ( 4-10členný heterocyklus), kde q a t každý nezávisle znamená celé číslo 0 až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklických částí předcházejících skupin R¹⁰ jsou případně substituované oxo (=0) skupinou , a alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heterocyklické části předcházejících skupin R¹⁰ jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trif luormethoxy, azido, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷, Ci-Cgalkyl, C₂-C₆alkenyl,

• · • · · · •·· ·· ····

C₂-C₆alkynyl, - (CR⁴R⁵) t (C6-C10aryl) , - (CR⁴R⁵) t (4-10členný heterocyklus), kde t znamená celé číslo 0 až 5;

každý R⁴ a R⁵ nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;

každý R⁶ a R⁷ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-CiOalkyl, - (CR⁴R⁵) t (Cg-Cioaryl) a

-(CR⁴R⁵) _t(4-10členný heterocyklus), kde t znamená celé číslo 0 až 5, a 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituované oxo (=0) skupinou , a alkylové, arylové a heterocyklické části předcházejících skupin R⁶ a R⁷ jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, -NR⁴R⁵, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-Cgalkyl, C₂-Csalkenyl, C₂Cgalkynyl, hydroxy a Ci-Cgalkoxy;

R⁸ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H,

-C(0) (Ci-C₆)alkyl, benzyl, benzyloxykarbonyl nebo (Ci-Cgalkyl)₃silyl;

R⁹ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu;

R¹⁰ znamená H nebo Ci-C₁₀alkylovou skupinu; a

R¹¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující chlor, brom, jod, fluor a kyan;

s výhradou, že když X² znamená =0, tak R¹¹ znamená kyanovou skupinu, nebo 1 až 3 z R⁴ nebo R⁵ skupin části -(CR⁴R⁵)n výše uvedených skupin R² znamenají buď Ci-C6 alkylové skupiny nebo jsou nahrazené halogenovým substituentem.

Specifická provedení vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (2) (specifické provedení v rámci sloučenin obecného vzorce (1))

Ί0 *11 *1/1 IC kde R , R , R a R znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl a ethyl. Ještě specifičtější provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (2), ve kterých R¹⁴ a R¹⁵ oba znamenají H a R¹² a R¹³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H a methyl. Výhodné provedení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (2) , kde všechny substituenty R¹ ^,12, R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ znamenají H.

Další specifická provedení vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (3) (specifické provedení v rámci sloučenin obecného vzorce (1)

kde R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl a ethyl s tou výhradou, že nejméně jeden z R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ neznamená H. Ještě specifičtější provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (3), ve kterých R¹⁴ a R¹⁵ oba znamenají H a R¹² znamená methylovou skupinu a R¹³ se zvolí ze skupiny zahrnující H a methylovou skupinu.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutickou kompozici pro léčbu bakteriální nebo protozoální infekce nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob léčení bakteriální nebo protozoální infekce nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu uvedenému savci, rybě nebo ptákovi.

Výraz léčení použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, reverzi, zmírnění, inhibici progrese onemocnění nebo stavu ke kterému se uvedený termín použije, nebo jednoho nebo více symptomů tohoto onemocnění. Výraz léčba použitý v tomto textu se vztahuje k vlastnímu provedení léčení, kde výraz léčení je popsaný bezprostředně výše.

Výrazy bakteriální infekce a protozoální infekce použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, bakteriální a protozoální infekce ze skupiny zahrnující: pneumonii, otitis media, sinusitidu, bronchitidu, tonsilitidu a mastoiditidu související s infekcemi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus, S.epidermidis,

S.haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; faryngitidu, revmatickou horečku a glomerulonefritidu spojenou s infekcí Streptococcus pyogenes, streptokoky skupin C a G, Corynebacterium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu spojené s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu, vyvolané S.aureus,

S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, zahrnující kmeny rezistentní na známé antibakteriální prostředky, zahrnující ale neomezené jen na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy;

nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání a puerperální sepse vyvolané infekcí Staphylococcus aureus, stafylokoky pozitivními na koagulasu (tj. S.epidermidis, S.haemolyticus atd.),

Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokovými skupinami C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridujícími, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močových cest vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků negativních na koagulasu nebo druhy Enterococcus; uretritidu a cervicitidu; a sexuálně přenosné choroby spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponemu pallidum, Ureoplasma urealyticum, nebo Neiserria gonorrheae; choroby vyvolané toxiny související s infekcí S.aureus (otrava

potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy spojené s infekcí Helicobacter pylori; systémové febrilní syndromy související s infekcí Borrelia recurrentis; Lymskou chorobu spojená s infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu, a dakryocystitidu spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus,

S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenze nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu komplexem Mycobacterium avium (MAC) způsobenou infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberulosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii nebo M.chelonei; gastroenteritidu spojenou s infekcí Campylobacter jejuni; protozoální intestinální onemocnění související s infekcemi druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridujícími streptokoky; černý kašel vyvolaný infekcí Bordatella pertussis; plynatou sněť související s infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu a kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s uvedenými infekcemi, které je možné léčit nebo preventivně léčit u zvířat zahrnují: bovinní respirační chorobu spojenou s infekcí P.haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění hovězího' dobytka spojené s infekcí E.coli nebo protozoálního původu (tj. kokcidiálního, kryptosporidiálního původu atd.); mastitidu krav spojenou s infekcí S.aureus, Střep.uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, druhy Klebsiella, Corynebacterium nebo druhy Enterococcus; respirační chorobu prasat způsobenou infekcí A.pleuro, P.multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní chorobu prasat způsobenou infekcí E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae; onemocnění kopyt kulhavkou u hovězího dobytka

vyvolané infekcemi druhy Fusobacterium; metrididu krav vyvolanou infekci E.coli; onemocněni hovězího dobytka vlasovými bradavicemi vyvolané infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozální infekcí (tj. neosporium); onemocnění urinárního traktu psů a koček vyvolané infekcí E.coli; onemocnění kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolané infekcí S.epidermidis, S.intermedius, druhy

Staphylococcus negativními na koagulasu nebo P.multocida; a dentáiní onemocnění nebo onemocnění úst psů a koček spojené s infekcemi druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální a protozoální infekce a choroby s nimi spojené, které je možné léčit způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů J.P.Sanford a sp., The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 26.vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).

Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud, není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodně znamená fluor, chlor a brom.

Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály obsahující*cyklické přímé a/nebo rozvětvené řetězce. Je nutné si uvědomit že pro cyklickou skupinu je nutné, aby alkylová skupina obsahovala nejméně tří atomy uhlíku.

Výraz alkenyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané výše obsahující v některém místě alkylového řetězce nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výraz alkynyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané výše obsahující v některém místě alkylového řetězce nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organický radikál vzniklý z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, a zahrnuje skupiny jako fenyl nebo naftyl.

Výraz 4-10členný heterocyklus použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující O, S a N, kde každá z uvedených heterocyklických skupin obsahuje v kruhovém systému 4-10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající v kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat v kruhovém systému nejméně 5 atomů. Heterocyklické skupiny zahrnují rovněž benzo-kondenzované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami. Příkladem 4členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (skupina odvozená od azetidinu). Příkladem 5členné heterocyklické skupiny je thiazolyl, a příkladem lOčlenné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl., tetrahydrothiopyranyl piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl,

diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl, a chinolizinyl. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, a furopyridinyl. Výše uvedené skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin mohou být připojené přes Cnebo přes N- kde je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může tvořit skupinu pyrrol-l-yl (N-připojenou skupinu) nebo pyrrol-3-yl (C-připojenou skupinu).

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (sole) použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, soli vzniklé s kyselými nebo s bazickými skupinami které sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat. Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně bazické mohou tvořit různé sole s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny které je možné použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami uvedených, bazických sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují kyseliny tvořící netoxické adiční sole tj. sole obsahující farmakologicky přijatelné aniony jako jsou sole ze skupiny zahrnující acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrohenuhličitan, hydrogensíran,

bitartrát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamsylát, karbonát, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edislyát, esylát, ethylsukcinát, fumarát, glučeptát, glukonát, glutamát, glykolarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrochlorid, hydrobromid, jodid, isothionát, laktát, laktobionát,, laurát, malát, maleát, mandlan, mesylát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difostát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, tanát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodod a valerát.

Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně kyselé mohou tvořit bazické sole obsahující různé farmakologicky přijatelné kationy. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména zahrnují sole sodné nebo sole draselné.

Vynález rovněž zahrnuje všechny radioaktivní formy sloučenin obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky přijatelných solí kde radioaktivně prvek je zvolený ze skupiny zahrnující ³H, ¹¹C a ¹⁴C. Uvedené radioaktivně značené sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostiku.

Určité sloučeniny obecného vzorce (1) mohou obsahovat asymetrická centra a mohou proto existovat v různých enantiomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce (1) jejich směsí. Zejména vynález zahrnuje E a Z isomery -OR¹ skupiny (kde X² znamená =NOR¹) připojené k dusíku oximové skupiny na C-9 makrolidového kruhu obecného vzorce (1).

•j β

Vynález rovněž zahrnuje isotopicky-značené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (1) až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazených atomem majícím atomové nebo hmotnostní číslo jiné než je atomová nebo hmotnostní číslo obvykle se v přírodě vyskytující. Příklady isotopů které je možné včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují vodík, uhlík, dusík, kyslík, fosfor, fluor a chlor, kde zahrnují ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ^1SF, ³⁶C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Některé isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny obsahující radioaktivní isotopy jako je ³H a ¹⁴C, jsou vhodné pro stanovení léčiv a/nebo distribuci léčiv v tkáních. Zvláště výhodné, pro jejich snadnou detegovatelnost, jsou tritiované, tj. ³H isotopy a istopy uhlíku C-14 tj . ¹⁴C isotopy. Dále může substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. ²H umožnit určité terapeutické výhody vyplývající z větší metabolické stability, například zvýšený in vivo poločas nebo snížené dávkování, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu a jejich proléčiva se obecně připraví způsoby popsanými ve schématech a/nebo v příkladech a přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce (1) a způsoby léčení bakteriálních infekcí podáváním proléčiv sloučenin obecného vzorce (1). Sloučeniny obecného vzorce (1) obsahující volnou aminovou, hydroxylovou nebo karboxylovou skupinu lze převést na ··· ···· · · · ₉ • ·· » ·· · · · ,

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « ·· · »« *·· *·»· ·*,· proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec obsahující dva nebo více (např. tři nebo čtyři) aminokyselinové zbytky je kovalentně připojený přes amidovou nebo esterovou vazbu k volné aminové, hydroxylové skupině nebo skupině karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce (1). Uvedené aminokyselinové zbytky zahrnují, ale bez omezení jen na ně, 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných třemi písmeny a rovněž zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamaaminobutyrovou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin, a methionionsulfon. Vynález rovněž zahrnuje další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny je možné derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Volné hydroxylové skupiny lze derivatizovat na následující skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, hemisukcináty, fosforečnanové estery, dimethylaminoacetáty, a fosforyloxymethyloxykarbonyly jak je popsané v Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115.

Vynález rovněž zahrnuje karbamátová proléčiva hydroxylových a aminových skupin, jako jsou karbonátová proléčiva, sulfonátové estery a sulfátové estery uvedených hydroxylových skupin. Rovněž jsou zahrnutá proléčiva, kde derivatizace hydroxyskupin vede na (acyloxy)methyl- a (acyloxyethyl)ethery, kde acylová skupina může být ve formě alkylesteru s případnou substitucí skupinami zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu .nebo kde acylová skupina je ester aminokyseliny jak je popsané výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v J.Med.Chem., 1996, 39,10. Volné aminy je také možné derivatizovat na amidy, sulfonamidy nebo fosfonamidy. Ve všech těchto proléčivech mohou být včleněné skupiny tvořící, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu.

• · • * · 9

9 9 9 9 • 4 • · ·

9999 · » 9 9 9 · · +

9 9 9 β

Ο * 4» · »·· ·» »k»·

Podrobný popis vynálezu

Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují následující schémata.

Schéma 2 ··· «« « v* ** • · · · · · · · · « · · · · · ·· · · · ’ ·· « • ······· · · ·· · · ··· ··· · · · ·· · ·· ··· ·· ····

• « • · · · ♦ · · • · · · ♦ · · • ······· · · • · · · ♦ · • · · · · ··· ·· ··· ·

Schéma 2 (pokračování)

• · · · • · · · · β β

Schéma 2 (pokračování)

R CH

O

O v w

Schéma 3 • 9 9 « · · · · « 9 ·

9 9 9 9.9 9 9' 9· «i

9990999 9 9 999 · ·· · ·· ··· ·· 9999

Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují výše uvedená schémata. Výchozí složky a/nebo konečné produkty obecného vzorce (1), kde R¹⁰ znamená skupinu jinou než je ethylová skupina, která je v rámci uvedených významů R¹⁰, je možné připravit způsobem popsaným v publikovaných PCT přihláškách WO 98/01571 (Biotica Tech.Ltd a Pfizer lne.) a ve WO 98/01546 (udělené Biotica Tech.Ltd). Další specifické způsoby týkající se příprav sloučenin podle vynálezu jsou uvedené v PCT mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 98/38199 (publikované 3.září 1998), v PCT mezinárodní publikované patentové přihlášky WO 98/56800 (publikované 17.prosince 1998), v US prozatímní patentové přihlášce č. 60/101,263 (podané 22.září 1998), v US prozatímní patentové přihlášce č. 60/111,728 (podané 10.prosince 1998), v evropské patentové přihlášce č.EP 487,411 a evropské patentové přihlášce č.EP 799,833. Ve všech výše uvedených schématech mají všechny substituenty význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce (1) -pokud není uvedeno jinak.

Ve výchozích složkách může v některých případech být potřebné chránit vhodné funkční skupiny v průběhu různých modifikací a po ukončení reakcí chránící skupiny sejmout, zatímco v jiných případech to potřebné není. Nejobvyklejší používané chránící skupiny pro aminoskupiny v makrolidových sloučeninách podle vynálezu jsou benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a tercbutyloxykarbonylová skupina (Boc). Hydroxylové skupiny se obvykle chrání jako acetáty, Cbz karbonáty nebo pomocí trialkylsilových skupin. Z mnoha typů hydroxylových skupin v makrolidových sloučeninách podle vynálezu je potenciálně reaktivní C-2'hydroxylová skupina. Uvedená C-2'-hydroxylová skupina se selektivně chrání zpracováním sloučeniny s jedním ekvivalentem

anhydridu kyseliny octové v dichlormethanu v nepřítomnosti externí baze. Uvedeným způsobem se C-2'-hydroxylová skupina selektivně převede na odpovídající acetát. Uvedenou hydroxylovou skupinu chránící skupinu je pak možné odstranit zpracováním sloučeniny s methanolem při teplotě v rozmezí od asi 0 °C až 40 °C do asi 65 °C při době zpracování 10 až 48 hodin. Další způsoby selektivní protekce a deprotekce budou pro pracovníky v oboru zřejmé.

Podle schématu 1 je možné sloučeninu obecného vzorce (5), kde Rⁿ znamená halogen a všechny ostatní substituenty mají význam uvedený výše, připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4) s baží jako je hydrid sodný, hydrid draselný, kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS), pyridin, uhličitan sodný, nebo lithium-diisopropylamid, výhodně KHMDS, a s halogenačním prostředkem jako je N-fluorbenzensulfoimid, SELECTFLUOR™ (v prodeji u Air Products and Chemicals lne., All.entown,

Pennsylvania, USA) v případě fluorace, s pyridinium-tribromidem nebo s bromkyanem v případě bromace, nebo s hexachlorethanem v případě chlorace, v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid (DMF) , tetrahydrofuran (THF), CH2CI2, nebo N-methylpyrrolidon, nebo směs výše Uvedených rozpouštědel, výhodně se použije DMF. Teplota reakce, která je vysoce závislá na použitém reakčním prostředku, může být v rozmezí od -78 °C do 60 °C. V tomto stupni je výhodné použít chránící skupinu hydroxyskupiny jako je acetylová skupina, benzylové skupina nebo trialkylsilylová skupina. K přípravě sloučeniny obecného vzorce (6) se pro deprotekci C-2'-hydroxyskupiny v případě kdy R⁸ znamená acetylovou skupinu použije methanol, pokud R⁸ znamená benzylovou skupinu použije se hydrogenace nebo v případě kdy R⁸ znamená trialkylsilylovou skupinu použije se fluoridový anion jako je

tetrabutylamonium-fluorid. Sloučenina obecného vzorce (6) odpovídá sloučenině obecného vzorce (1) ve které R⁸ znamená H.

Schéma 2 znázorňuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zavedením skupiny R¹¹ v prvotním stupni syntézy konečných sloučenin. Ve stupni 1 podle schématu 2 se halogenová R¹¹ zavede v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný výše ve schématu 1. Podle stupně 2 schématu 2 lze připravit sloučeninu obecného vzorce (9) zpracováním sloučeniny obecného vzorce (8) s baží jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a 1,1'karbonyldiimidazol (CDI) v dichlormethanu. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (9) s hydrazinem v acetonitrilu při asi 60 °C se získá cyklický karbazát obecného vzorce (10). Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (10) s O-alkylhydroxyaminem v ethanolu se získá oxim obecného vzorce (11). Redukční aminací s vhodným aldehydem obecného vzorce R²-C(O)H a deprotekcí C-2'-hydroxy skupiny je-li to potřebné se získá sloučenina obecného vzorce (12) která odpovídá sloučenině obecného vzorce (1) ve které X¹znamená -NH- a X² znamená =NOR¹. Sloučeninu obecného vzorce (10) je možné rovněž převést na sloučeninu obecného vzorce (14), ve které X¹ znamená -NH- způsobem naznačeným ve stupni 4' podle schématu 2 zpracováním sloučeniny obecného vzorce (10) s vhodným heterocyklem, jako je substituovaný imidazol a a,β-nenasycený aldehyd jako je akrolein, v kyselině octové a následnou redukcí tetrahydroboritanem sodným.

Schéma 3 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (13), které odpovídají sloučeninám obecného vzorce (1) ve kterých X²znamená =0. Uvedeným způsobem je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (9) jak je popsané výše. Sloučeninu obecného vzorce (9) pak lze převést na sloučeninu obecného vzorce (13) ve • · · * které X¹ znamená O, CR⁴R⁵ nebo NR⁴ zpracováním uvedené sloučeniny obecného vzorce (9) s NH2-X^1_R², kde X¹ znamená 0, CR⁴R⁵ nebo NR⁴.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku.. Diastereomerní směsi je možné separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností způsoby v oboru známými, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možné separovat konverzí enantiomerních směsí na diastereomerní směsi reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (např. alkoholem), separací diastereomerů a konverzí (např. hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na odpovídající čisté enantiomery. Všechny takové isomery zahrnující diastereomerní směsi a čisté enantiomery se' pokládají za součást vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu které mají bazickou podstatu a jsou schopné tvořit různé solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když uvedené soli musí být pro podání savcům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční soli ve formě soli farmaceuticky nepřijatelné a pak ji jednoduchou konverzí převést na sloučeninu ve formě volné baze zpracováním s alkalickým prostředkem a následně konvertovat volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví uvedením bazické sloučeniny do styku s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v rozpouštědle jako je vodné médium nebo vhodné organické rozpouštědlo jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl je také možné vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku příslušné minerální nebo organické kyseliny.

9 9 9ί 9 9 • «99

9 9 9 ·

9 9 »

999 99 9999 kyselé, -jsou přijatelnými

• · · · • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky kationty. Příklady těchto soli s bázemi zahrnuji soli alkalických kovů a nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné sole. Uvedené sole se připraví obvyklými způsoby. Chemické baze vhodné jako prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí podle vynálezu zahrnují netoxické soli baží s kyselými sloučeninami obecného vzorce (1). Uvedené netoxické soli baží jsou soli vzniklé s farmakologicky přijatelnými kationy jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Uvedené sole je možné snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodnými roztoky obsahujícími požadované farmakologicky přijatelné kationy, a potom odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je také možné uvedené soli připravit smísením roztoku obsahujících kyselé sloučeniny v nižších alkanolech a roztoku požadovaného alkoxidu alkalického kovu a následným odpařením získaného roztoku do sucha jak je popsané výše. V každém případě se výhodně reaktanty použijí ve stechiometrických množstvích aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného produktu.

Antibakteriální a antiprotozoální aktivita sloučenin podle vynálezu vůči bakteriálním a protozoálním pathogenům se prokazuje schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů lidských (stanovení I) nebo živočišných (stanovení II a III) .patogenů.

Stanovení I

Ve stanovení I popsaném níže se použijí obvyklé způsoby a kritéria vyhodnocení k navržení směru pro určení chemických modifikací, které by mohly poskytnout sloučeniny umožňující • · · • · · • · · · • · · · • ···» · · • · ·

obejít definované mechanismy rezistence vůči makrolidům. Ve stanovení I je použit panel druhů bakterií sestavený tak, aby zahrnoval různé cílené patogenní druhy zahrnující typické předem charakterizované mechanizmy rezistencí vůči makrolidům. Použití výše uvedeného panelu umožňuje stanovit vztah struktura/aktivita s ohledem na potenci, spektrum účinnosti a strukturní prvky nebo modifikace které mohou být nutné pro překonání daného mechanismu rezistence. Bakteriální patogeny zahrnuté v uvedeném panelu pro screening jsou popsané v tabulce uvedené níže. V mnoha případech panel obsahuje jak mateřský kmen citlivý na makrolidy tak kmen rezistentní na makrolidy odvozený od mateřského kmene k získání přesnějšího zhodnocení schopnosti sloučenin obejít daný mechanismus rezistence. Kmeny obsahující gen označený ermA/ermB/ermC jsou-rezistentní na makrolidová, linkosamidová a streptogramin B antibiotika díky modifikaci (methylaci) molekul 23S rRNA Erm methylasou, která tak obecné brání vzniku vazby se všemi výše uvedenými strukturními třídami. Byly popsané dva typy transportních toků pro makrolidy; msrA kódující složku pro transportní tok u stafylokoků, bránící vstupu makrolidů a streptograminů, a mefA/E kódující transmembránový protein, kde se prozatím předpokládá že ovlivňuje pouze tok pro makrolidy. Může rovněž docházet k inaktivaci makrolidových antiobiotik která může být zprostředkovaná fosforylaci 2'-hydroxylové skupiny (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou). Dané kmeny lze charakterizovat obvyklou polymerasovou řetězcovou reakcí (PCR) a/nebo sekvenováním determinantu rezistence. Technologie PCR použitá v této přihlášce je popsaná v práci autorů Sutclife J. a sp., Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR Antimicrobila Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Stanovení se provede na destičkách pro mikrotitraci a vyhodnotí se standardním způsobem popsaným v Performance Standards for tt* 9 tttt

9 9 · ·

9 9 9 · • · ···· · · · • · · 9 9 tttt · tttt » *tt tt·

• tttt tt

Antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sixth Edition; Approved Standard publikovaným The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; ke srovnání hodnocení kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Nejprve se připraví zásobní roztoky hodnocených sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO) o koncentracích 40mg/ml.

označení kmene	mechanizmus rezistence na makrolidy
Staphylococcus aureus 1116	citlivý mateřský kmen
Staphylococcus aureus 1117	ermB
Staphylococcus aureus 0052	citlivý mateřský kmen
Staphylococcus aureus 1120	ermC
Staphylococcus aureus 1032	msrA, mph esterasa
Staphylococcus hemolyticus 1006	msrA, mph
Streptococcus pyogenes 0203	citlivý mateřský kmen
Streptococcus pyogenes 1079	ermB
Streptococcus pyogenes 1062	citlivý mateřský kmen
Streptococcus pyogenes 1061	ermB
Streptococcus pyogenes 1064	ermB
Streptococcus agalactiae 1024	citlivý mateřský kmen
Streptococcus agalactiae 1023	ermB
Streptococcus pneumoniae 1016	citlivý
Streptococcus pneumoniae 1046	ermB
Streptococcus pneumoniae 1095	ermB
Streptococcus pneumoniae 1175	mef E
Streptococcus pneumoniae 0085	citlivý
Haemophilus influenzae 0131	citlivý

·· ··

označení kmene	mechanizmus rezistence na makrolidy
Moraxella catarrhalis 0040	citlivý
Moraxella catarrhalis 1055	rezistence na meziprodukt erytromycinu
Escherichia coli 0266	citlivý

Ve stanovení II se použije test stanovení účinnosti vůči Pasteurella multocida a ve stanovení III test stanovení účinnosti vůči Pasteurella haemolytica.

Stanovení II

Stanovení je založeno na metodě postupného ředění v mikrolitrovém měřitku.'Jedna kolonie P.multocida (kmen 59A067) se inokuluje do 5 ml mozkové-srdeční infúzní půdy (BHI).

Testované sloučeniny se zpracují rozpuštěním 1 mg sloučeniny ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Ředění testované sloučeniny se připraví s použitím neinokulované BHI půdy. Koncentrace testované sloučeniny jsou v rozmezí od 200 μΐ/ml do 0, 098 μρ/ιηΐ získané postupným dvojnásobným ředěním. BHI inokulovaná P.multocida se pak zředí neinokulovanou BHI půdou tak, aby se získala suspenze obsahující lu⁴ buněk v 200 μΐ suspenze. Suspenze obsahující buňky v BHI se pak smísí s příslušným postupným ředěním testované sloučeniny a směs se inkubuje 18 hodin při 37 °C. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je koncentrace rovnající se koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu P.multocida ve srovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.

• · · · · • · · · · • · · · · · • ······· ·

I · ··· ·

Stanovení III

Stanovení je založené na metodě ředění v agaru s použitím Steersova replikátoru. Z agarové desky se izoluje dvě až pět kolonií a inokuluje se jimi BHI půda která se pak inkubuje při 37 °C přes noc za třepání (200 ot./min). Následující ráno se 300 μΐ plně narostlé prekultury P.haemolytica inokuluje do 3 ml čerstvé BHI půdy a naočkovaná půda se inkubuje při 37 °C za třepání (200 ot./min). Příslušná množství testovaných sloučenin se pak rozpustí v ethanolu a připraví se postupná dvojnásobná ředění. Podíl objemu 2 ml příslušného postupného ředění se pak smísí s 18 ml tekutého BHI agaru a směs se nechá ztuhnout. V okamžiku, kdy půda inokulovaná kulturou P.haemolytica dosáhne standardní hustoty 0,5 podle McFarlanda se asi 5 μΐ kultury P.haemolytika naočkuje pomocí Steersova replikátoru na BHI agarové desky obsahující různé koncentrace testované sloučeniny a inkubuje se 18 hodin při 37 °C. Počáteční koncentrace testované sloučeniny je v rozmezí 100-200 μ9/ιη1. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je koncentrace rovnající se koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu ve srovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.

Stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu in vivo je možné určit obvyklými stanoveními chránícího účinku na zvířatech známými v oboru, obvykle na myších.

Po dodávce se myši umístí do klecí (10 do jedné klece) a nechají se před zahájením pokusu nejméně 48 hodin aklimatizovat. Pak se zvířata naočkují intraperitoneálním podáním 0,5 ml bakteriální suspenze obsahující 3 χ 10³ KTJ (CFU)/ml (P.multocida, kmen 59A006). V každém pokusu jsou nejméně 3 nemedikované kontrolní skupiny, z nichž jedna je infikovaná O,1X provokační dávkou a dvě skupiny jsou infikované IX provokační dávkou; lze také použít provokační dávku 10X. Obecně se všem myším v dané studii podá provokační dávka v rozmezí 30-90 minut což umožňuje injekční stříkačka pro opakované podání (jako injekční stříkačka Cornwall®) provokační dávky. Třicet minut po podání provokační dávky se podá první léčivá sloučenina. Zde může být potřebná pomoc druhého pracovníku pokud všem zvířatům nebyla podána provokační injekce do 30 minut. Léčivé složky se podávají subkutánně nebo orálně. Subkutánní podání se provádí do volné kůže vzadu na krku a orální dávky se podávají jehlou pro krmení.

V obou případech se podá jedné myši objem 0,2 ml. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodin po provokaci. V každém testu se podá kontrolní sloučenina o známé účinnosti stejným způsobem jako hodnocená sloučenina. Zvířata se každý den pozorují a zaznamenává se počet přežitých zvířat v každé skupině. Pokus s použitím uvedeného modelu s P.multocida se nechá probíhat a výsledky se sledují 96 hodin (čtyři dny) po provokaci.

Hodnota PD₅₀ je vypočtená dávka, při které testovaná sloučenina chrání 50 % zvířat ve skupině před mortalitou následkem bakteriální infekce, kde uvedená infekce by měla. bez podání léčiva letální průběh.

Sloučeniny obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich solváty (dále účinné sloučeniny) je možné podávat při léčbě nebo prevenci bakteriálních a protozoálních infekcí orálním, parenterálním, topickým nebo rektálním podáním. Obecně je žádoucí podávat sloučeniny podle vynálezu v dávkách od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělených

dávkách (tj. od 1 do 4 dávek denně), i když v závislosti na druhu infekce, hmotnosti a stavu pacienta a konkrétním způsobu podání bude někdy potřebné uvedené dávky změnit. Nicméně nej častěji se budou potřebné dávky pohybovat v rozmezí od asi 4 mg/kg/den do asi 50 mg/kg/den. Nicméně variace dávek se vyskytnou také v závislosti na druhu savce, ryby nebo ptáka určeného k léčbě a na jeho individuální odezvě na dané léčivo,' rovněž jako na druhu léčivého přípravku a době podávání a intervalech ve kterých se podávání provede. V některých případech mohou být více než přiměřené dávky pod spodním limitem uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech bude možné použít dávky jéště vyšší aniž by došlo ke škodlivým vedlejším účinkům za předpokladu, že uvedené vyšší denní dávky se podávají rozdělené na několik menších denních dávek.

Uvedené účinné sloučeniny je možné podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly výše uvedenými způsoby podání, kde uvedené podání je možné provést formou podání jedné nebo více dávek. Konkrétněji, účinné sloučeniny je možné podávat obsažené v různých lékových formách, t j . , je možné je spojit s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči a získat tak přípravky ve formě tablet, tobolek, pastilek, oplatek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují tuhé nosiče nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podání je navíc možné vhodně osladit a/nebo chuťově a čichově korigovat. Obecně je v uvedených lékových formách účinná sloučenina obsažená v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.

<· · ·

Tablety pro orální podání mohou obsahovat různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma. Kromě toho lze pro přípravu tablet také v mnoha případech použít kluzné prostředky jako je magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu lze použít jako náplně želatinových tobolek; výhodné prostředky pro tento účel zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je potřebné připravit vodné suspenze a/nebo tinktury, je možné účinnou sloučeninu spojit s různými sladícími prostředky nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý nebo pigmenty a je-li to žádoucí s emulgačními a/nebo suspendač.ními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, 'glycerin a jejich různými kombinacemi.

Pro parenterální podání je možné použít roztoky účinné sloučeniny v buď sezamovém oleji nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být pokud je to potřebné vhodným způsobem tlumené (výhodně na pH větší než 8) a tekuté ředidlo by mělo být nejprve isotonizované. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava všech výše uvedených roztoků za sterilních podmínek je snadno realizovatelná standardními způsoby farmaceutické technologie, které jsou pracovníkům v oboru známé.

Oj

Kromě toho je možné sloučeniny podle vynálezu podávat topicky, ve formě krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Při podávání živočichům jiným než je člověk, jako je skot nebo domácí zvířata, je možné účinné sloučeniny podávat zvířatům v krmivu nebo ve formě veterinárních kompozic.

Účinné sloučeniny je také možné podávat ve formě liposomových podávačích systémů zahrnujících malá jednolamelární vezikula, velká jednolamelární vezikula a vícelamelární vezikula. Liposomy je možné připravit z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Účinné sloučeniny je také možné spojovat s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiv. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidfenyl, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále je možné účinné sloučeniny spojovat s polymery z třídy biodegradovatelných polymerů vhodných k dosažení řízeného uvolňování léčiva zahrnujících například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové, polyepsilon kaprolakton, kyselinu polyhydroxybutyrovou, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery nebo hydrogely.

Příklady uvedené níže znázorňují specifická provedení vynálezu ale specifickými příklady provedení vynálezu není vynález nijak omezený.

Příklad uvedený níže znázorňuje specifické provedení vynálezu ale tímto specifickým příkladem provedení vynálezu není vynález nijak omezený. V následujícím příkladu Ac znamená acetylovou skupinu, Me znamená methylovou skupinu a Et znamená ethylovou skupinu.

Příklady provedení vynálezu • 4· • · · · ·· · · ·

F CH₃

Φφ φ ·· *» φ * φ φ · · · * • · φφφ* φ φ φ φ φφφ ·· ««» φ« φφφφ

Příklad 1

Κ roztoku obsahujícím sloučeninu výše uvedeného vzorce (30) (kde Ac znamená acetylovou skupinu)(513 mg, 0,58 mmol) v 5,8 ml DMF se při -78 °C přidá 1,74 ml roztoku KHMDS 0,5 mol/1 v toluenu (0,87 mmol). Po 30 minutách míchání při -78 °C se k tomuto roztoku přidá SELECTFLUOR™ (obchodně dostupný u Air Products and Chemicals lne., Allentown, Pennsylvania, USA) (236 mg, 0,87 mmol). Po 30 minutách míchání při -78 °C se přidá čerstvý SELECTFLUOR™ (27 mg, 0,076 mmol). Po dalších 30 minutách míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs zředí EtOAc (ethylacetát) a promyje se vodou a solným roztokem. Vysušením síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získá 477 mg (93 %) sloučeniny vzorce (31) s tou výhradou, že C-2'-hydroxyskupina je chráněná acetylovou skupinou.

Získaný produkt se rozpustí v 50 ml MeOH a zahřívá se přes noc při 50 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografii na SiO₂ se získá sloučenina vzorce (31) (která odpovídá sloučenině obecného vzorce (2) uvedeného výše, kde R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ všechny znamenají vodík); NMR (CDCI3, δ) 8,93 (1H, d), 8,42 (1H, dd) ,

8,04	(1H,	dd) ,	. 7,57	(1H, s),	7,35	(1H, d)	, 7,24 (1H, dd), 6,	13
(1H,	s) ,	4,89	(1H,	dd), 4,28	(1H,	dd), 4,	19 (2H, m), 4,07 (1	H,
d), :	3, 69	(3H,	s) , 3	,66 (1H,	s) , 3	,56 (1H,	m), 3,48 (1H, m),	3,41
(1H,	m) ,	3, 24	(1H,	m), 2,76	(1H,	m) , 2,60	(2H, m), 2,57 (3H,	s) ,
2,36	(6H,	s) ,	1, 93	(2H, m),	1,74	(3H, d),	1,76-1,20 (6H, m),	1,49
(3H, .	s) ,	1,34	(3H,	s), 1,27	(3H,	d),.1,22	(3H, d), 1,11 (3H,	d) ,
0,98	(3H,	d) ,	0,83	(3H, t) .

Příklad 2 »

· ·

4 4 !· 4 · ····

Způsoby znázorněnými výše ve schématu 2 se připraví sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce (1), kde X¹znamená -CH(CH3) (CH2)2^-r X² znamená =NOCH3, R⁸ znamená H, R⁹znamena CH₃, R znamena CH2CH3, R znamena F, a R znamena

4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl. MS 874 (M+l).

Sloučeniny podle následujících příkladů, kde každý produkt má strukturu obecného vzorce (32) uvedeného výše, se připraví způsobem popsaným níže pro přípravu sloučeniny podle příkladu 3. Sloučeniny podle příkladů 4 až 10 se připraví výše uvedeným způsobem s použitím příslušné heterocyklické sloučeniny místo fenylimidazolu.

Příklad 3

K roztoku sloučeniny vzorce (10)(100 mg, 0,155 mmol) a fenylimidazolu (67,0 mg, 0,465 mmol) v 1,5 ml kyseliny octové se přidá 12,7 μΐ 90% akroleinu (0,171 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá kyantrihydrogenboritan sodný (46,7 mg, 0,775 mmol) a roztok se míchá přes noc * *|· 1 ζ » · * »' ο/- » ·♦··· * : ; Σ · * *

3β *„.· : .. ».· ·· ·♦·· při teplotě místnosti. Roztok se pak zředí vodou a hodnota pH roztoku se upraví na 10 pomocí 40% vodného roztoku NaOH. Vodný roztok se pak extrahuje dichlormethanem. Spojené díchlormethanové vrstvy se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku TLC ( 89 % dichlormethan10 % methanol - 1 % hydroxid amonný) se získá 6 mg (výtěžek 5 %) sloučeniny podle příkladu 3.

í Příklad	. R	Hmotnostní spektrum (M+1)
3	O	.830
	N^\ ,
4	JOB H₃COC(O< Λ C(O)OCH₃	870
5	N^\ ,	821
6	k/H	867

7	Γ JOB	793

«9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, kde:

X¹ znamená .0, -CR⁴R⁵- nebo -NR⁴-;

X² znamená =0 nebo =NOR¹;

R¹ znamená H nebo Cý-Cioalkylovou skupinu, kde 1 až 3 atomy uhlíku uvedené alkylové skupiny jsou nahrazené heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující 0, S a -N(R⁴)-, a uvedená alkylová skupina je případně substituovaná 1 až 3 substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující —C (0) 0 (Ci-CiOalkyl) , Ci-C10alkoxy, Ci-Cioalkanoyl, halogen, nitro, kyan, 4-10členn.ý heterocyklyl, Ci-Cioalkyl, -NR⁴R⁵, C6-C10aryl, —S (O) _n (Ci-Cioalkyl) , kde n znamená celé číslo O až 2 a -SO2NR⁴R⁵;

• ·'

R² znamená -(CR⁴R⁵) n(4-lOčlenný heterocyklus) nebo - (CR⁴R⁵) n (C₆-Ci₀aryl) , kde n znamená celé číslo 0 až 6, a 1 až 3 skupiny R⁴ nebo R⁵ z části -(CR⁴R⁵)_n ^_ ve výše uvedené skupině R²jsou nahrazené halogenovým substituentem a heterocyklické a arylové části výše uvedených skupin R² jsou případně nahrazené 1 až 4 skupinami R³;

každá skupina R³ znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, hydroxy, Ci-Cgalkoxy, Ci-C10alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C(O)R⁶, -C(0)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C (O)NR¹R⁷, -NR⁶C(O)OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷, -SO2NR⁶R⁷, —S(O)j (Cí^-Cgalkyl) kde j znamená celé číslo 0 až 2, -(CR¹R²) t (ΟβCiOaryl) , - (CR⁴R⁵) t (4-10členný heterocyklus),

- (CR⁴R⁵) qC (0) (CR⁴R⁵j t (Oe-Cioaryl) , - (CR⁴R⁵) qC (0) (CR⁴R⁵) t (4-10 členný heterocyklus), -(CR⁴R⁵)t(O) (CR⁴R⁵j q (C₆-C₁₀aryl) ,

-(CR⁴R⁵)t(O) (CR⁴R⁵) q (4-10ělenný heterocyklus), -(CR⁴R⁵)qS02(0)- (CR⁴R⁵)t (C₆-C₁₀aryl) a - (CR⁴R⁵j qS02 (0) - (CR⁴R⁵) t (4-10členný heterocyklus), kde q a t každý nezávisle znamená celé číslo 0 až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklických částí předcházejících skupin R¹⁰ jsou případně substituované oxo (=0) skupinou , a alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heterocyklické části předcházejících skupin R¹⁰ jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trif luormethoxy, azido, -OR⁶, -C(0)R⁶, -C(O)OR⁵, -0C (0) R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁵R⁷, -NR⁶OR⁷, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cgalkynyl, - (CR⁴R⁵) t (C6-C₁₀aryl) , a - (CR⁴R⁵) _t ( 4-10členný heterocyklus), kde t znamená celé číslo 0 až 5;

··' ···« ·· w »* • ·>'* · · • r « · · · · · ···· · · · • 4 « »· každý R⁴ a R⁵ nezávisle znamená H nebo Ci~C₆alkylovou skupinu;

každý R⁶ a R⁷ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, - (CR⁴R⁵) _t (Cg-Cioaryl) a

-(CR⁴R⁵) t(4-10členný heterocyklus), kde t znamená celé číslo 0 až 5, a 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituované oxo (=0) skupinou , a alkylové, arylové a heterocyklické části předcházejících skupin R⁶ a R⁷ jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, -NR⁴R⁵, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-Cgalkyl, C₂-C₆alkenyl,

C2^_C6alkynyl, hydroxy a Ci-Cgalkoxy;

R⁸ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H,

-C(O)(Ci-Cg)alkyl, benzyl, benzyloxykarbonyl nebo (Ci-C₆alkyl)₃silyl;

R⁹ znamená Ci-C6alkylovou skupinu;

R¹⁰ znamená H nebo Ci-Cioalkylovou skupinu; a

R¹¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující chlor, brom, jod, fluor a kyan;

s výhradou, že když X² znamená =0, tak R¹¹ znamená kyanovou skupinu, nebo 1 až 3 z R⁴ nebo R⁵ skupin části -(CR⁴R⁵)n výše uvedených skupin R² znamenají buď Ci-C6 alkylové skupiny nebo jsou nahrazené halogenovým substituentem.
2. Sloučenina obecného vzorce (2) ·· · ·»-, · • ·· « · * · * · · · · ί

F CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, kde R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl a ethyl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R¹⁴ a R¹⁵ oba znamenají H a R¹² a R¹³ každý.nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H a methyl.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde všechny substituenty R¹², R¹³,

R¹⁴ a R¹⁵ znamenají H.
5. Sloučenina obecného vzorce (3) ··

9« f··· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, kde R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl a ethyl s tou výhradou, že nejméně jeden z R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ neznamená H.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R¹⁴ a R¹⁵ oba znamenají H, R¹²znamená methylovou skupinu a R¹³ se zvolí ze skupiny zahrnující H a methylovou skupinu.
7. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci a chorobu související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Způsob léčení choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci a chorobu související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci, rybě nebo ptákovi.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 kde R¹¹ znamená halogen, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (4)

9« · kde R“

R⁹, • 9 9 99 9«

9 9*9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 ' 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9· 999 99 9 · · 9

X² a R² mají význam uvedený v nároku 1, s halogenačním prostředkem.