CZ20031751A3 - Makrolidy - Google Patents

Makrolidy Download PDF

Info

Publication number
CZ20031751A3
CZ20031751A3 CZ20031751A CZ20031751A CZ20031751A3 CZ 20031751 A3 CZ20031751 A3 CZ 20031751A3 CZ 20031751 A CZ20031751 A CZ 20031751A CZ 20031751 A CZ20031751 A CZ 20031751A CZ 20031751 A3 CZ20031751 A3 CZ 20031751A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
compound
formula
methyl
dcm
Prior art date
Application number
CZ20031751A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniele Andreotti
Luca Arista
Stefano Biondi
Francesca Cardullo
Frederica Damiani
Sergio Lociuro
Carlo Marchioro
Giancarlo Merlo
Anna Mingardi
Daniela Niccolai
Alfredo Paio
Elisabetta Piga
Alfonso Pozzan
Catia Sari
Luca Tarsi
Silvia Terreni
Jessica Tibasco
Sulejman Alihodzic
Manuela Ciraco
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Pliva D. D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0031309A external-priority patent/GB0031309D0/en
Priority claimed from GB0126276A external-priority patent/GB0126276D0/en
Priority claimed from GB0126277A external-priority patent/GB0126277D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited, Pliva D. D. filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20031751A3 publication Critical patent/CZ20031751A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových polosyntetických makrolidů majících antibakteriální účinky. Zejména se tento vynález týká 11,12 γ laktonových ketolidů, způsobů jejich přípravy, směsí, které je obsahují a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropský patentový dokument EP 1 114 826 mimo jiné všeobecně zveřejňuje makrolidové sloučeniny s antibakteriálními účinky o vzorci (A)
ve kterém Rl je vodík nebo skupina chránící hydroxyl, R4 je mimo jiné volitelně substituovaný Ci-ioalkyl, XI je mimo jiné kyslík, X2 je mimo jiné CH2, Y je mimo jiné NH, O nebo S, R5 je mimo jiné C(O) a R13 je vodík nebo halogen.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu jsou 11,12 γ laktonové ketolidy o obecném vzorci (I)
ve kterém
R je vodík, kyano, (CH2)nA-X-R4 nebo (CH2)nR5;
A je skupina volená z -N(R6)-, -N[C(0)R6]-, -N(R6)C(0)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O-, N=C(R6)- nebo -N(R6)C(Y)N(R7)-;
Rl je Ci_6alkyl nebo C3_6alkenyl;
R2 je vodík nebo skupina chránící hydroxyl;
R3 je vodík nebo halogen;
X je vazba, Ci-ioalkylenový, C2-ioalkenylenový nebo C2-ioalkynylenový řetězec, kdy tyto řetězce jsou:
i) volitelně přerušeny bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R8)-, -C(0)-, N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(0)m, -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)-, -N(R8)C(0)C(0)-, C(O)O- nebo -C(NOR6)- a/nebo ii) volitelně substituované jednou nebo dvěma skupinami volenými z:
Cm alkyl, oxo, Cm alkyxy, halo, kyano, fenoxy, NR8R9, n(R8)C(O)R9, =N0R6, NR8C(Y)NR9 nebo volitelně substituovaný fenyl;
R4 je volen ze skupiny:
vodík, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný C3_7cykloalkyl, volitelně substituovaný 9 až 10 členný spojený bicyklický karbocyklus;
» · · · · · volitelně substituovaný 5 až 6 členný heteroaryl, ve kterém 5-členný heteroaryl obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-členný heteroaryl obsahuje od 1 až 3 atomy dusíku, volitelně substituovaný 5-6 členný heterocyklus nebo
R4 je volitelně substituovaný 9 nebo 10 členný spojený bicyklický heterocyklus s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
R5 je 5 nebo 6 členný heterocyklus obsahující alespoň jeden dusík, volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami volenými z oxo nebo 9 nebo 10 členného heterocyklů s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, Cm alkyl nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo dvěma CiMalkylovými skupinami;
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík, fenyl (který může být substituován jedním nebo dvěma C 1.4alkyly) nebo C 1.4alkyl, který je volitelně substituován 1 nebo 2 skupinami volenými z:
fenyl, Ci .4alkoxy, kyano,
5-členný heteroaryl s 1 nebo 2 heteroatomy volenými z kyslíku, síry nebo dusíku nebo 6členný heteroaryl obsahující 1 až 3 atomy dusíku, hydroxy, oxo, karboxy;
Y je atom kyslíku nebo síry;
nje 0 nebo celé číslo od 1 do 3;
mje 0,1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Další uspořádání tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny o vzorci (I) • · · ·
kde
R je (CH2)nA-X-R4;
A je skupina volená z -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, -N(R5)S(O)2- nebo -N(R5)C(Y)N(R6)-;
Rl je vodík, Ci^alkyl nebo C3„6alkenyl;
R2 je vodík nebo skupina chránící hydroxyl;
R3 je vodík nebo halogen;
X je volitelně substituovaný Ci-ioalkylenový řetězec volitelně přerušený bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R5)-, -C(0)-, -N(R5)C(Y)N(R6)-, -S(0)m, -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, N(R5)C(0)C(0)-, -C(O)O- nebo -C(N0R7)- nebo
X je volitelně substituovaný C2-ioalkylenový nebo volitelně substituovaný C2-ioalkynylenový řetězec volitelně přerušený bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R5)-, -C(0)-, N(R5)C(Y)N(R6)-, -S(0)m, -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)C(0)-, -C(0)0- nebo C(N0R7)-;
R4 je volen ze skupiny:
vodík, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný C3-7cykloalkyl, volitelně substituovaný 9 až 10 členný spojený bicyklický karbocyklus;
volitelně substituovaný 5 až 6 členný heteroaryl, ve kterém 5-členný heteroaryl obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-členný heteroaryl obsahuje od 1 až 3 atomy dusíku, volitelně substituovaný 5-6 členný heterocyklus « · « · nebo
R4 je volitelně substituovaný 9 nebo 10 členný spojený bicyklický heterocyklus s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík, fenyl (který může být substituován jedním nebo dvěma Ci.4alkyly) nebo Ci^alkyl, který je volitelně substituován 1 nebo 2 skupinami volenými z:
fenyl, Ci^alkoxy, kyano, nitro
5-členný heteroaryl s 1 nebo 2 heteroatomy volenými z kyslíku, síry nebo dusíku nebo 6členný heteroaryl obsahující 1 až 3 atomy dusíku, hydroxy, oxo, karboxy;
R7 je vodík, Cí^alky 1 nebo fenyl;
Y je atom kyslíku nebo síry;
n je O nebo celé číslo od 1 do 5;
m je 0,1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Další uspořádám tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny o vzorci (I)
(i) kde
R je vodík, kyano, nebo (CH2)nA(CH2)mR4;
Rl Ci^alkyl nebo C3-6alkenyl;
R2 je vodík nebo skupina chránící hyeroxyl;
R3 je vodík nebo halogen;
R4 je volen ze skupiny:
vodík, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný Cs^cykloalkyl, volitelně substituovaný 9 až 10 členný spojený bicyklický karbocyklus;
volitelně substituovaný 5 až 6 členný heteroaryl, ve kterém 5-členný heteroaryl obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-členný heteroaryl obsahuje od 1 až 3 atomy dusíku, volitelně substituovaný 5-6 členný heterocyklus nebo
R4 je volitelně substituovaný 9 nebo 10 členný spojený bicyklický heterocyklus s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
A je skupina volená z -N(R5)-, -N[C(O)R5]-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)S(O)2-, -N(R5)C(O)O-, N=C(R6)- nebo -N(R5)C(Y)N(R6)-;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík, fenyl nebo Ci^alkyl;
X je atom kyslíku nebo síry;
n nebo m jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo od 1 do 5 s podmínkou, že součet n a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 5; m je 0, 1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin o obecném vzorci (I) zahrnují soli vzniklé adicí kyselin, tvořené farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například chloridy, bromidy, sulfáty, alkyl- nebo arylsufonáty (např. methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty), fosfáty, octany, citronany, jantarany, vinany, fumaráty a maleáty.
• ·
Sloučeniny o vzorci (I) a jejich soli mohou tvořit solváty a tento vynález zahrnuje všechny tyto solváty. Těmito solváty mohou být například hydráty.
Odkazy v tomto dokumentu na sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují jak sloučeniny o vzorci (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, tak farmaceuticky přijatelné solváty.
V obecném vzorci (I) uvedeném na obrázcích plná klínová vazba označuje, že vazba je nad rovinou papíru. Přerušovaná vazba označuje, že vazba je pod rovinou papíru.
Odborníci v oboru si uvědomí, že sloučeniny o vzorci (I), pokud R není vodík, obsahují alespoň jedno chirální centrum (jmenovitě atom uhlíku 21 ve vzorci (I)), což může být znázorněno vzorci (la) a (lb).
Konfigurace vzhledem k atomu uhlíku 21 ve vzorci la je v tomto dokumentu označována jako β konfigurace a konfigurace ve vzorci lb jako 21a konfigurace.
o lb
Je pochopitelné, že tyto dva diastereoizomery (la, lb) a jej ich směsi jsou zahrnuty do rozsahu platnosti tohoto vynálezu.
Sloučeniny, ve kterých R2 představuje skupinu chránící hydroxyl jsou obecně meziprodukty při přípravě jiných sloučenin o vzorci (I).
Pokud je skupina OR2 skupina chránící hydroxyl, je to netoxická ochranná skupina, výhodně skupina OR2 je acyloxy (tj. acetoxy nebo benzyloxy).
• · • ·
Termín Ci^alkyl používaný v tomto dokumentu jako skupina nebo část skupiny označuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izcbutyl a terc-butyl.
Termín Cj.ioalkylen označuje přímý nebo rozvětvený řetězec o 1 až 10 atomech uhlíku, příklady těchto skupin jsou methylen, ethylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, terc-butylen, pentylen, n-heptylen, n-oktylen, n-nonylen a n-dekylen atd.
Termín C2-ioalkenylen označuje přímý nebo rozvětvený řetězec o 2 až 10 atomech uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, příklady těchto skupin zahrnují ethylen, 2-propenylen, 1 -propenylen, izopropenylen, 2-butenylen, 2-pentenylen, 2-hexenylen apod.
Termín C2-ioalkynylen označuje přímý nebo rozvětvený řetězec o 2 až 10 atomech uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, příklady těchto skupin zahrnují ethynylen, 2-propynylen, 1 -propynylen, izopropynylen, 2-butynylen, 2-pentynylen, 2-hexynylen apod.
Termín halogen označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pokud R4 je 5 nebo 6 členná heteroarylová skupina, zahrnuje podle tohoto vynálezu furanyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 12,3-thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-triazinyl nebo 1,3,5-triazinyl a podobně.
Termín 9 až 10 členná spojená bicyklická heterocyklická skupina označuje 5,6/6,5 nebo 6,6 bicyklický systém, obsahující alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický. Termín 9 až 10 členná spojená bicyklická heterocyklická skupina označuje také fenyl spojený s jednou 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinou. Příklady těchto skupin zahrnují benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, benzoxazolyl, 3H-imidazo[4,5-c]pyridin-yl, dihydroftazinyl, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl, imidazo[4,5-b]pyridyl, l,3-benzo[l,3]dioxolyl,
2H-chromanyl, izochromanyl, 5-oxo-2,3-dihydro-5H-[l,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidyl, • · · ·
1.3- benzothiazolyl, 1,4,5,6- tetrahydropyridazinyl, 1,2,3,4,7,8 hexahydropteridinyl, 2-thioxo2,3,6,9-tetrahydro-1 H-purin-8-yl, 3,7-dihydro-1 H-purin-8-yl, 3,4-dihydropyrimidin-1 -yl,
2.3- dihydro-l,4-benzodioxynyl, benzo[l,3]dioxolyl, 2H-chromenyl, chromanyl,
3.4- dibydroftalazinyl, 2,3-dibydro-lH-indolyl, 1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl, 2,4,7-ΐήοχο4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, l,3-dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetraliydrolH-purinyl, 1,2-dihydroizochinolinyl, 2-oxo-l,3-benzoxazolyl, 2,3-dihydro-5H-l,3thiazolo[3,2-a]pyrimidinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinazolinyl, 4-oxochromanyl,
1.3- benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, purinyl, furylpyridyl, thiofenylpyrimidyl, thiofenylpyridyl, pyrrolylpyridyl, oxazolylpyridyl, thiazolylpyridyl,
3.4- dihydropyrimidin-l-yl, imidazo lylpyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pyrazolyl [3,4]pyridin, 1,2-dihydroizochinolinyl, cinnolinyl,
2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl, 1,8-nyftyridinyl, 1,6-nyftyridinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin, 4,8-dihydroxy-chinolinyl, 1 -oxo-1,2dihydro-izochinolinyl nebo 4-fenyl-[l,2,3]thiadiazolyl a podobně.
Termín 5 nebo 6 členná heterocyklická skupina označuje 5 nebo 6 členný cyklus obsahující alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku, která může být nasycená nebo nenasycená. Příklady těchto skupin jsou piperidyl, 2-oxodihydrofuranyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrazolidinyl, l,2-dihydro-3H-pyrazolyl, imidazolyl nebo pyrrolidinyl a podobně.
Termín 9 až 10 členná spojená bicyklická karbocyklická skupina označuje 5,6/6,5 nebo 6,6 bicyklický karbocyklický systém, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický. Označuje také fenyl spojený s jedním 5 nebo 6 členným nasyceným nebo nenasyceným cyklem. Příklady těchto skupin jsou nafityl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indenyl nebo indanyl a podobně.
Termíny volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný 5-6 členná heterocyklická skupina, volitelně substituovaná 9 až 10 členná spojená bicyklická karbocyklická skupina, volitelně substituovaná 9 až 10 členná spojená bicyklická heterocyklická skupina nebo volitelně substituovaná 5 nebo 6 členná heteroarylová skupina označují 5-6 členný heterocyklus ,9-10 členný spojený bicyklický karbocyklus, 9-10 členný spojený bicyklický heterocyklus nebo 5-6 členný heteroaryl definované výše, substituované • · • 9
ΙΟ až 4 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené ze skupiny (CH2)pR10, kde p je nula nebo celé číslo od 1 do 4 a R10 je voleno ze skupin:
halogen,
C i-4 alkoxy,
Ci.4alkyl, hydroxy, kyano, nitro, oxo, trifluormethyl, karboxy,
NR8R9,
C0R8,
CONR8R9,
NHC0R8,
NHSO2R8,
S(0)qR6 (kde q je Onebo celé číslo od 1 do 2), fenyl (volitelně substituovaný halogenem, Ci ^alkoxy nebo NR8R9);
fenoxy;
5-členný heteroaryl obsahující alespoň 1 heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6členný heteroaryl obsahující nejméně 1 atom dusíku, přičemž tento 5-6 členný heteroaryl může být substituován Ci^alkylem nebo skupinou kyano nebo
9-10 členný spojený bicyklický heterocyklus.
Pokud je R4 volitelně substituovaný C3.7cykloalkyl, pak je substituovaný volitelně 1 nebo dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou voleny ze skupin Ci.4alkyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl a NR6R7.
Pokud X je Cpioalkylen, C2-ioalkynylen nebo C2-ioalkenylen volitelně přerušený bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R8)-, -C(0)-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(0)m-, -N(R8)C(O)-, -C(0)N(R8)-, -N(R8)C(0)C(0)-, -C(0)0- nebo -C(N0R6)-, označuje tato konstrukce například CYioalkylen-O-, Ci.iOalkylen-NR8C(Y)NR9-, Ci_ioalkylen-S(0)m-, • · · ·
Ci-i0alkylen-NR8C(O)-, Ci.i0alkylen-C(O)NR8-, Ci40alkylen-N(R8)C(O)C(O)-,
Ci.ioalkylen-C(0)0-, Ci.ioalkylen-C(NOR6)-, C2.ioalkenylen-0-, C2_ioalkenylen-NR8-,
C2-ioalkenylen-C(0) C2-ioalkenylen-NR8C(Y)NR9-, C2_ioalkenylen-S(0)m-,
C2.i0alkenylen-NR8C(O) C2.i0alkenylen-C(O)NR8-, C2-10alkenylen-N(R8)C(O)C(O) C2-ioalkenylen-C(0)0-, C2_ioalkenylen-C(NOR6), C2.!oalkynylen-0-, C2.ioalkynylen-NR8-, C2-ioalkynylen-C(0) C2.ioalkynylen-NR8C(Y)NR.9-, C2-ioalkynylen-S(0)m-,
C2.10alkynylen-NR8C(O) C2.i0alkynylen-C(O)NR8-, C2.i0alkynylen-N(R8)C(O)C(O) C2.ioalkynylen-C(0)0-, C2.ioalkynylen-C(NOR6) nebo označuje Ci.i0alkylenový, C2.ioalkenylenový nebo C2-ioalkynylenový řetězec obsahující dvojvazný radikál volený z:
-0-, -NR8-, -C(0)-, -NR8C(Y)NR9-, -S(0)m-, -NR8C(0)-, -C(0)NR8-.
Pokud A je -N(R6)-, -N(R6)S(O)2- nebo -N(R6)C(Y)N(R7)- a X je volitelně substituovaný Cj.ioalkylen přerušený bivalentním radikálem voleným z -0-, -N(R8)-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(0)m-, -N(R8)C(0)- nebo -N(R8)C(0)C(0)-, jsou tyto bivalentní radikály výhodně napojeny na A skupinu libovolně substituovaným alkylenovým řetězcem, obsahujícím alespoň dva atomy uhlíku.
Pokud A je -N(R6)-, -N(R6)S(O)2- nebo -N(R6)C(Y)N(R7)- a X je volitelně substituovaný C2-ioalkenylen nebo volitelně substituovaný C2.ioalkynylen a pokud jsou tyto řetězce přerušeny bivalentním radikálem voleným z -0-, -N(R8)-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(0)m-, -N(R8)C(0)- nebo -N(R8)C(0)C(0)-, jsou tyto bivalentní radikály výhodně napojeny na A skupinu libovolně substituovaným alkenylenovým nebo alkynylenovým řetězcem, obsahujícím alespoň 4 atomy uhlíku a majícím -CH2- jako koncovou skupinu.
Výhodné sloučeniny o vzorci (I) jsou ty, u kterých atom uhlíku v pozici 21 je v konfiguraci β.
R je výhodně (CH2)nA-X-R4 nebo (CH2)nR5.
RI je výhodně methyl nebo 2-propenyl.
R2 je výhodně vodík.
R3 je výhodně vodík nebo fluor.
• · • · • · · · • · ·
Pokud R4 je 5 nebo 6 členný heteroaryl, pak je to výhodně imidazolyl, pyrazolyl, thiofenyl, 1,2,3-triazolyl, pyridinyl nebo furanyl.
Pokud R4 je 9 nebo 10 členný spojený bicyklický heteroaryl, pak je to výhodně chinolinyl, chinoxalinyl, indolyl, purinyl, l,3-benzo[l,3]dioxoiyl, benzothiazolyl, lH-benzimidazol-yl, 1,3-benzoxazolyl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, l,3-dihydro-2Hizoindolyl, 3H-imidazo[4,5-c]-pyridin-3-yl, 3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl, 7H-purin-7-yl, lH-imidazo[4,5-c]-pyridin-l-yl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl.
R5 je výhodně 1-pyrrolidinyl, který je volitelně substituovaný skupinou oxo nebo benzo [1,3] dioxolyl.
X je vhodně Ci_5alkylen, C2-salkenylen nebo C2-5alkynylen, kdy tyto řetězce jsou
i) volitelně přerušeny bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R8)-, -C(O)-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(O)m-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)C(O)-, -C(O)Onebo -C(N0R6)- a/nebo ii) volitelně substituované jednou nebo dvěma skupinami volenými z:
Cm alkyl, oxo, C1.4 alkyxy, halo, kyano, fenoxy, NR8R9, n(R8)C(O)R9, =N0R6, NR8C(Y)NR9 nebo volitelně substituovaný fenyl.
n je výhodně 0 nebo 1.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty, u kterých A je voleno z -NH-, -NHC(O)- nebo -NHC(Y)NH-. V této skupině sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, u kterých n je 0 nebo 1.
Výhodné sloučeniny o vzorci (I) jsou ty, u kterých X je Ci^alkylen libovolně přerušený dvojvazným radikálem voleným z -Ο-, -NH-, -C(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2, -Sa/nebo je tento C 1.4alkylen volitelně substituován jednou skupinou volenou z NH2, C-alkyl, oxo nebo N-OH.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin o vzorci (I) je ta, u které R4 je fenyl (libovolně substituovaný 1 až 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z nitro, amino, methyl, Ci^alkoxy, methoxy nebo hydroxy), 1-imidazolyl (libovolně substituovaný 1 až 3 • ·
skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4yl, fenyl, m-nitrofenyl, dichlorfenyl, Ci-4alkyl tj. methyl, trifluormethylfenyl, thiofen-2-yl, thiazol-2-yl), 3-trifluormethylpyrazol-4-yl, 1-pyrazolyl (libovolně substituovaný 1 až 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z halogenu, pyridin-2-yl, chinolin-2yl, chinolin-4-yl, chinoxalin-2-yl, pyrimidin-4-yl, Ci^alkyl tj. methyl, l,3-benzooxazol-2-yl, p-chlorfenyl, dufluorfenyl, pyrazin-2-yl, thiazol-5-yl, lH-indol-3-yl, lH-indol-2-yl, 3-methoxy-chinoxalin-2-yl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridinyl (libovolně substituovaný jednou aminoskupinou), 5-methyl-furan-2-yl, 3-thiofenyl, 6-methoxy-7H-purin-7-yl, chinoxalin-2-yl, 3-methoxy-chinoxalin-2-yl, 6-methoxy-2-oxol,
3- benzoxazol-3(2H)-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl, 2-(methylthio)-l H-benzimidazol-1yl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl, l,3-benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, 1,3 -benzo[ 1,3]dioxolyl, 3-(5-kyano-3,4-dimethylthien-2-ylú-l Η-1,2,4-triazol-1 -yl,
2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl, 2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl nebo 4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin o vzorci (I) je ta, u které Rl je methyl, R2 nebo R3 je vodík, A je -NH-, -NHC(O)-, X je Ci^alkylen volitelně přerušený bivalentním radikálem voleným z -Ο-, -NH-, -C(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2-, -S- a/nebo je tento Cí^alkylen volitelně substituovaný jednou skupinou volenou z NH2, CiMalkyl, oxo nebo N-OH, R4 je skupina volená z 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, chinoxalin2-yl, chinolin-4-yl, chinoxalin-2-yl, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl,
4- methoxy-3-nitro-fenyl, 2-hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl, 3-hydroxy-4-methoxy-fenyl, 3,4dimethoxy-fenyl, 4-hydroxy-3-methoxy-fenyl, 3-methoxy-chinoxalin-2-yl, 3-amino-4methoxy-fenyl, 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, chinolin-4-yl, 4-pyrimidin-4-yl-pyrazol-l-yl, 2-(methylthio)-1 H-benzimidazol- 1-yl, - [3 -(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-5-yl]propylamino)methylen, 6-methoxy-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2H)-yl, 1 H-pyrrolo [2,3 -bjpyridin-1 -yl,
-(2,4-dimethyl-1,3 -thiazol-5-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl, 4-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl, 4-pyridin-4-yllH-imidazol-l-yl, thiofen-2-yl, 3-(5-kyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl, chinolin-3-yl, l,3-thiazol-2-yl a nje O nebo 1.
Zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tyto;
• ·
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(4(pyridin-3 -yl)-imidazolyl-1 -yl)-butyramidomethyl)-methylen] -erythromycin A;
(11 S,21 R)-3 -decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11 -[oxykarbonyl-(3 -(4(pyridin-3-yl)-imidazolyl-l-yl)-propionamidomethyl)-methy]en]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyi-(2(chinoxalin-2-ylsulfanyl)-acetamidomethyl)-methylen]-erythromycin A;
(11S, 2 lR)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3(chinoxalin-2-ylsulfanyl)-propionamidomethyl)-methylen]-eiythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-[(chinolin4-ylmethyl)-amino] -methyl)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-ylsulfanyl)-acetamido)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(2,3dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl-4-oxo)-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4-oxo4,5,6-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4methoxy-3-nitro-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(11 S,21R)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(2hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(11S,2 lR)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(3hydroxy-4-methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(3,4dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(4hydroxy-3-methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4hydroxy-3-methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2-(3methoxy-chinoxalin-2-ylsulfanyl)-acetamido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-yloxy)-acetamido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(3amino-4-methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramid)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4hydroxyamino-4-(4-methoxy-3-nitro-fenyl)-butyramid)-meíhylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-aideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-sulfonyl)-acetamid)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-4(pyridin-3-yl)-imidazol-l -yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2-(4(pyridin-3-yl)-imidazol-1 -yl)-ethylamino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4(chinolin-4-yl)-butylamino)-methylen] -erythromycin A;
(llS,21R)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(2(chinolin-4-yl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-3-(4pyrimidin-4-yl-pyrazol-1 -yl)-propylamino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-3-[2(methylthio)-l H-benzimidazol-1 -yl]propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-3-[3-(4chlorfenyl)-1 H-pyrazol-5-yl]propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-3-[3-(6methoxy-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(3-(lHpyrrolo [2,3 -bjpyridin-1 -yl)propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-[3-(2,4dimethyl-1,3 -thiazol-5-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl]propylamino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(3(chinoxalin-2-sulfanyl)propylamino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(3-(4fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)propyl)amino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2-(4pyridin-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)ethylamino)-methylen] -erythromycin A;
• · (1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-ylsulfanyl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
(11 S,2 lR)-3-decladinosyl-11.12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11- [oxykarbonyl-(3 -(4(thiofm-2-yl)-imidazol-l-yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A; (llS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-((3-[3-(5kyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1 Η-1,2,4-triazol-1 -yllpropyl)amino)-methylen] -erythromycin A;
(11 S,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-((3chinolin-3-yl-propyl)amino)-methylen]-erythromycin A;
(11 S,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-((3-[4-(3nitrofenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]propyl)amino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-((2-[3(1,3 -thiazol-2-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl] ethyl)amino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-((2-(4fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)ethyl)amino)-methylen] -erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-(4(pyridin-3 -yl)-imidazol-1 -yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A.
Další výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2-(4(pyridin-3 -yl)-imidazol-1 -yl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(2(chinolin-4-yl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-(4(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamido)-methylen] -erythromycin A;
(11 S,21 R)-3 -decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11- [oxykarbonyl-((4-(2,3 dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl)-4-oxo)-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(2hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
• · • · »* (1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(11 S,2 lR)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11 -[oxykarbonyl-(3-(4chinolin-2-yl-1 H-pyrazol-1 -yl)propylamino)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(4-(3,4dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4hydroxy-3-methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
(1 lS,21R)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-(4(thiofen-2-yl)-imidazol-1 -yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují široké spektrum antibakteriálních účinků proti široké ěkále klinicky patogenních mikroorganizmů. Například při použití sériového mikrotitračního zřeďovacího testu živné půdy, vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu efektivní účinky proti široké škále patogenních mikroorganizmů zahrnujících Staphylococcus aureus, Steroptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Sterptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž účinné proti vnitrobuněČným patogenům jako jsou například Chlamydia pneumonia, Chlamydia spp, Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumonia, species.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou tedy využít při léčbě různých chorob způsobených patogenními baktériemi u lidí a zvířat.
Takže podle dalšího aspektu tohoto vynálezu poskytujeme sloučeninu o vzorci (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl pro využití při terapii lidí nebo zvířat.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu poskytujeme sloučeninu o vzorci (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl pro výrobu terapeutického činidla pro léčbu systémových nebo místních bakteriálních infekcí lidského nebo zvířecího těla.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu poskytujeme způsob léčení lidského nebo zvířecího těla proti bakteriálním infekcím, přičemž tento způsob zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli.
Termín léčba přitom zahrnuje i profylaxi.
Ačkoli je možné pro použití při terapii aplikovat sloučeninu podle tohoto vynálezu jako surovou chemikálii, je výhodné předkládat aktivní složku jako farmaceutický preparát.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou pro aplikaci formulovat jakýmkoliv vhodným způsobem, který se používá v lidské i veterinární medicíně a rámec tohoto dokumentu proto zahrnuje farmaceutické směsi obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu přizpůsobenou pro použití v lidské i veterinární medicíně. Tyto směsi mohou být prezentovány pro použití konvenčním způsobem s pomocí jednoho nebo více vhodných nosičů nebo základů. Směsi podle tohoto vynálezu mohou být ve formě speciálně formulované pro aplikaci parenterální, orální, bukální, rektální, místní, očkováním, oční, nosní nebo genito-urinámí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat pro použití v lidské i veterinární medicíně ve formě injekce (např. intravenózní dávková injekce nebo infuze nebo injekce intramuskulární, podkožní nebo intratekální cestou) a mohou se prezentovat ve formě jednotkové dávky, v ampulích nebo jiných jednodávkových zásobnících nebo ve vícedávkových zásobnících, pokud je to nutné s přidaným konzervačním činidlem.Směsi pro injekce mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodném nebo olejovém vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla, jako například suspenzní, stabilizační, rozpouštěcí a/nebo disperzní činidla. Alternativně může být účinná složka ve formě sterilního prášku. Tato forma se může před použitím rekonstruovat ve vhodném vehikulu, např. ve sterilní vodě bez pyrogenu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat pro použití v lidské i veterinární medicíně ve formě vhodné pro orální nebo bukální aplikaci, například ve formě roztoků, gelů, sirupů, ústních vod nebo suspenzí nebo suchého prášku pro doformulování vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím, volitelně s příchutí nebo barvivém. Mohou se použít i suché směsi jako např. tablety, tobolky, pastilky, zdravotní bonbóny, prášky, pasty, granule nebo předem namíchané preparáty. Pevné a kapalinové směsi pro orální aplikaci se mohou připravit způsoby dobře známými v oboru. Tyto směsi mohou také • « obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo základů, které mohou být v pevné nebo kapalné formě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat orálně i ve veterinární medicíně ve formě kapalných nápojů, jako jsou roztoky, suspenze nebo disperze účinné složky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo základem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také formulovat například ve formě čípků, například obsahují obvyklé čípkové základy pro použití v lidské i veterinární medicíně nebo ve formě pesarů, kdy obsahují obvyklé základy pesarů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat i pro místní aplikaci v lidské i veterinární medicíně ve formě mastí, krémů, gelů, pleťových vod, šampónů, prášků (včetně sprejových prášků), pesarů, tampónů, sprejů, aerosolů, kapek (např. očních, ušních nebo nosních kapek).
Aerosolové spreje se pohodlně aplikují z tlakových nádobek, natlakované vhodným médiem, např. dichlordifluormethanem, trichlorfluormethanem, dichlortetrafluorethanem, oxidem uhličitým nebo jiným vhodným plynem.
Pro místní aplikaci inhalací se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu aplikovat v lidské i veterinární medicíně prostřednictvím rozprašovačů.
Farmaceutické směsi pro místní aplikaci mohou také obsahovat podle potřeby další účinné složky, jako jsou například kortikosteroidy nebo fungicidy.
Směsi mohou obsahovat 0,01 až 99 % účinné látky. Pro lokální aplikaci například budou směsi zpravidla obsahovat 0,01 až 10 %, výhodněji 0,01 až 1 % účinné látky.
Pro systémovou aplikaci bude denní dávka při léčbě dospělého člověka v rozmezí 2 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5-60 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka se může aplikovat v 1 až 4 denních dávkách, například v závislosti na způsobu aplikace a ·· • 4 • · • · stavu pacienta. Pokud je směs ve formě jednotkových dávek (jednotek) bude každá jednotka obsahovat výhodně 200 mg až 1 g účinné složky.
Doba léčení se bude určovat spíše stupněm odezvy než striktně stanoveným počtem dní.
Sloučeniny o obecném vzorci (I) a jejich soli se mohou připravit základními způsoby uvedenými dále v tomto dokumentu. V následujících popisech mají skupiny Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Y a A a parametry n, m, p a q význam definovaný pro sloučeniny o vzorci (I), pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterém A je -N(R6)C(O)- nebo -N(R6)S(O) 2- se mohou připravit reakcí sloučenin o vzorci (II)
(Π) (III) kde Rll je derivát kladinosy o vzorci (III), ve kterém R2a je ochranná skupina hydroxylu nebo hydroxy, R12 je vodík nebo R12 spolu sRll jsou atom kyslíku, s vhodným aktivovaným derivátem kyseliny (IV), HOC(O)XR4 (IV) nebo vhodným aktivovaným derivátem sulfonové kyseliny (V) HOS(O)2XR4 (V) a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Vhodnými aktivovanými deriváty karboxylové skupiny nebo sulfonové kyseliny jsou odpovídající halid acylu, smíšený anhydrid nebo aktivovaný ester, např. thioester nebo pentafluorester.
Reakce se provádí výhodně ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako jsou např. halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan) nebo Ν,Ν-dimethylformamid, volitelně v přítomnosti terciární báze, jako jsou např. pyridin, dimethylaminopyridin nebo triethylamin a při teplotách v rozmezí od 0° do 120 °C.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je -N(R6)C(Y)N(R7)- a R7 je volitelně substituovaný fenyl nebo CMalkyl, se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II), ve kterých Rl 1 a R12 jsou definovány stejně jako výše, reakcí se sloučeninou o vzorci R4XNR7C(Y)L (VI), kde L je vhodná odštěpná skupina definovaná výše a R7 je fenyl nebo C 1.4alkyl a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je -N(R6)C(Y)NH- se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II), ve kterých Rll a R12 jsou definovány stejně jako výše, reakcí se sloučeninou o vzorci R4XN=C=Y (VII) a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (ΙΠ); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je -N(R6)- se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II), ve kterých Rll a R12 jsou definovány stejně jako výše, reakcí se sloučeninou o vzorci R4XL (VIII), kde L je vhodná odštěpná skupina. Pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Vhodnou odštěpnou skupinou pro tuto reakci jsou halogen (tj. chlor, brom nebo jod) nebo sulfonyl (např. tosyl nebo methansulfonyl).
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je -N(R6)C(O)O-, ve které R6 je vodík, fenyl nebo Ci_4alkyl se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II), ve kterých Rll a R12 jsou
definovány stejně jako výše, reakcí s vhodnou haloformovou sloučeninou o vzorci
R4XOC(O)L (IX), ve kterém L je vhodná koncová skupina jako např. halogen (např. chlor nebo brom) a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Reakce sloučenin o vzorci (II) se sloučeninami (VI), (VII), (VIII) nebo (IX) se výhodně provádějí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) volitelně v přítomnosti báze, jako je např. triethylamin a při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je skupina N=C(R6) se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II), kde Rll je hydroxy, R12 je vodík nebo Rll spolu s R12 je atom kyslíku, reakcí se sloučeninou o vzorci R4XCHO (X) a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík např. dichlormethan při teplotě v rozmezí od 0° do 50 °C.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je N[C(O)R6] se mohou připravit zpracováním sloučeniny o vzorci (XI)
(xi) ve kterém Rll a R12 mají stejný význam jako u sloučenin o vzorci (II), acylací s aktivovanou karboxylovou kyselinou o vzorci (Xia) R6COOH (Xla) a pokud je to žádoucí podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je např. terciární amin např. triethylamin nebo pyridin v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík např. dichlormethan při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C.
Vhodné aktivované deriváty karboxylové skupiny nebo sulfonové kyseliny jsou odpovídající acylhalogenidy, smíšené anhydridy nebo aktivované estery, jako např. thioester nebo pentafluorester.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R je vodík se mohou připravit dekarboxylací sloučeniny o vzorci (XII)
(xii) ve kterém Rll a R12 mají stejný význam jako u sloučenin o vzorci (II), následovanou, pokud je to žádoucí podrobením výsledné sloučeniny jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Dekarboxylace se výhodně provádí v přítomnosti solí lithia jako např. chloridu lithného v organickém rozpouštědle, např. dimethylsulfoxidu.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R je kyano se mohou připravit cyklizací chlorovaných derivátů (ΧΠΙ)
(xiii) • · · · ve kterém Rl 1 a R12 mají stejný význam jako u sloučenin o vzorci (II), s kyanidem sodným výhodně v přítomnosti rozpouštědla, jako je N-N-dimethylformamid a pokud je to žádoucí podrobením výsledné sloučeniny jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Ve výhodném uspořádání tohoto vynálezu se mohou sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je -N(R6)- a X je C2-ioalkylen přerušený -NR8-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, N(R8)C(0)- nebo N(R8)C(0)C(0)-, připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XIV)
ve kterém Xa je C2-ioalkyl-N(R8), Rll a R12 jsou definovány jako u vzorce (II), se sloučeninami LXbR4 (XV), ve kterých L je vhodná odštěpitelná skupina, Xb je skupina volená zC(Y)N(R9), C(Y)N(R9)Ci.8alkylen, C(O), C(O)Ci.8alkylen, C(O)C(O) nebo C(O)Ci.8alkylen a pokud je to žádoucí podrobením výsledné sloučeniny jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Sloučeniny o vzorci (XIV) se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (II) redukční Nalkylací se sloučeninou o vzorci HC(O)C2-9alkylN(R6) (XVI). Reakce se výhodně provádí v protickém rozpouštědle jako je alkohol, např. methanol a v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla jako je borohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých n je 2 nebo 3 a X je volitelně substituováno
Ci-ioalkylenem se mohou připravit z fosfitu o vzorci (XVII)
CHO(CH2)„.1AXR4 (XVII) (XVIII) ve kterém Rll a R12 mají význam definovaný u vzorce (Π) a R13 je CMalkyl, WittigHomerovou reakcí s aldehydem o vzorci (XVIII) následovanou redukcí odpovídající dvojné vazby vodíkem katalyzovanou kovovým katalyzátorem (např. paládiem) a pokud je to žádoucí podrobením výsledné sloučeniny jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (ΙΠ); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Wittig-Homerova reakce se provádí v přítomnosti organické nebo anorganické báze např. l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu nebo diizopropylethylaminu v aprotickém rozpouštědle např. dichlormethanu, výhodně při teplotě v rozmezí -20 až +80 °C.
Při reakcích popsaných výše se mohou deriváty kladinosy o vzorci (III) odstranit působením organické nebo anorganické kyseliny. Příkladem vhodné anorganické kyseliny je kyselina chlorovodíková. Reakce se provádí v přítomnosti vody nebo organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo jejich směsi.
Při reakcích popsaných výše se konverze 3-hydroxy skupiny na 3-oxo skupinu může provést oxidační reakcí s využitím modifikovaného Moffat-Pfitznerova postupu.
Vhodná oxidační činidla zahrnují N,N-dimethylaminopropyl-3-ethyl-karbodiimiddimethylsufoxid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti pyridiniumtrifluoracetátu v chlorovaném rozpouštědle např. methylenchloridu při -10 °C až 25 °C.
Při jiném uspořádání se oxidace může provést s použitím Dess Martinova činidla.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých A je NR6 a R.6 je volitelně substituovaný Ci-4alkyl, se mohou připravit zpracováním aminosloučenin o vzorci (II), ve kterých R6 je vodík, alkylačním činidlem L-R6 (XIX), kde L je vhodná odštěpitelná skupina, v přítomnosti báze.
• ·
Sloučeniny o vzorci (II), ve kterých n je 0 se mohou připravit intramolekulámí Michaelovou reakcí sloučenin o vzorci (XX)
ve kterém R14 je vhodná skupina chránící dusík, Rll a R12 mají význam definovaný u vzorce (II), v přítomnosti organické báze např. l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu.
Reakce se výhodně provádí v aprotickém polárním rozpouštědle, jako jsou acetonitril, dimethylformamid nebo jejich vodná směs, a je následována odstraněním skupiny R14 chránící dusík.
Sloučeniny o vzorci (II), ve kterých n je 1 se mohou připravit redukcí sloučeniny o vzorci (xxi)
kde Rll aR12 mají význam definovanýu vzorce (Π).
Redukce se může provést s použitím v oboru známých konvenčních redukčních činidel pro konverzi nitrilové skupiny na skupinu aminovou. Tak například se tato reakce může provést vodíkem v přítomnosti Raney-Ni katalyzátoru.
Reakce se výhodně provádí v alkoholovém rozpouštědle např. v methyl, ethyl nebo izopropylalkoholu.
Sloučeniny o vzorci (XXI) se mohou připravit cyklizací chlorovaných derivátů (XXII) • ·
kde Rll a R12 mají význam definovaný u vzorce (Π), kyanidem draselným, výhodně v přítomnosti rozpouštědla, jako je např. N-N-dimethylformamid, následovanou, pokud je to žádoucí, podrobením výsledné sloučeniny jedné nebo více z následujících operací: a) hydrolýze derivátu kladinosy (III); b) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo; c) odstranění skupiny chránící R2.
Sloučeniny o vzorci (XVII) se mohou připravit zahříváním sloučeniny o vzorci (ΧΧΠΙ)
(XXIII) v aprotickém rozpouštědle např. Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od 60 do
120 °C v přítomnosti báze např. l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu.
Sloučeniny o vzorci (XXII) se mohou připravit reakcí odpovídajících hydroxy derivátů (XXIV)
kde Rll a R12 mají stejný význam jako u vzorce (II), s vhodným aktivovaným derivátem kyseliny HOCOCH2C1 (XXV).
Tak například esterifikace se může provést reakcí s anhydridem (C1CH2CO)2O (XXVI) ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako např. halogenovaném uhlovodíku (např. dichlormethanu) nebo Ν,Ν-dimethylformamidu a v přítomnosti terciární báze jako např. pyridinu, dimethylaminopyridinu nebo triethylaminu při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C.
Sloučeniny o vzorci (XX) se mohou připravit zpracováním sloučeniny o vzorci (XXII) azidem sodným a podrobením výsledné azido sloučeniny následujícím operacím: a) redukci skupiny azido konvenčními prostředky na amino a b) konverzi skupiny NH2 na skupinu chránící dusík N=R14, kde R14 má význam definovaný výše a pokud je to žádoucí odstranění skupiny chránící hydroxyl R2.
Redukce aminoskupiny se může provést například v přítomnosti trifenylfosfinu a vody.
V dalším uspořádání tohoto vynálezu se mohou sloučeniny o vzorci (XX) připravit zpracováním sloučeniny o vzorci (XXII) NH4OH v přítomnosti rozpouštědla, vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je dimethylsulfoxid a voda.
Sloučeniny o vzorci (XXIV) se mohou připravit reakcí derivátů 11,12-uhličitanu erythromycinu A (XXVII)
(XXVII)
Rll a R12 mají význam definovaný u vzorce (II), se silnou bází, jako je např. 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en. Tato eliminační reakce se může provést v organickém rozpouštědle např. toluenu, ethylacetátu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo jejich směsi, výhodně za zahřívám.
Sloučeniny o vzorci (XXVII) se mohou připravit z derivátů erythromycinu A o vzorci (XXVIII)
konverzí skupiny 2'- hydroxy na odpovídající chráněnou hydroxyskupinu a konverzí 11,12 hydroxy na karbonátovou skupinu s využitím trifosgenu ve vhodném rozpouštědle např. dichlormethanu v přítomnosti pyridinu.
Sloučeniny o vzorci (XXVIII) se mohou připravit alkylací oximu o vzorci (XXIX)
OR1S
(XXIX) • · · · » »
ve kterém R15 je skupina chránící oxim a R2 a R2a jsou skupiny chránící hydroxyl, se sloučeninou o vzorci L-Rl (XXX), ve které L je vhodná odštěpná skupina např. halogen (např. chlor, brom nebo jod) nebo sulfonyl (např. tosyl, methansulfonyl) v přítomnosti báze, následovanou hydrolýzou derivátu kladinosy a konverzí skupiny 3-hydroxy na 3-oxo.
Reakce se sloučeninou (XXX) se výhodně provádí v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan), éther (např. tetrahydrofuran, dimethoxyethan), acetonitril apod.
Příklady bází, které se mohou použít zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxyd tetraalkylamonia, hydrid sodný, hydrid draselný apod.
Po reakci následuje postupné odstranění skupiny chránící oxim.
Vhodnou skupinou chránící oxim (Rl 5) je například 1-izopropoxycyklohex-l-yl.
Oximové sloučeniny (XXIX) se mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XXXI)
(XXXI) ve kterém R2 a R2a je vodík s použitím postupů analogických postupům popsaným v dokumentu US 6 110 965.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R3 je halogen se mohou připravit ze sloučenin (I), ve kterých R3 je vodík a R2 je skupina chránící hydroxyl reakcí s halogenačním činidlem v přítomnosti organické nebo anorganické báze.
• · 4 4 4 4
Vhodná halogenační činidla jsou N-fluor-benzensulfonimid, SELECTFLUORTM pro fluoraci, tribromid pyridinia nebo kyanogenbromid pro bromaci a hexachlorethan pro chloraci.
Vhodná báze se volí ze skupiny hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan sodný, hexamethyldisilazid draselný, diizopropylamid lthný, diizopropylamid nebo pyridin.
Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je např. Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrlidon nebo jejich směs, výhodně při teplotě v rozmezí od -78 do +60 °C.
Alternativně se může haloskupina na pozici 2 makrolidového cyklu zavést v předchozím kroku syntézy sloučenin o vzorci (I). Tak například se může zavést zpracováním sloučeniny (II), (IX), (XII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII) nebo (ΧΧΙΠ), za předpokladu, že Rll spolu sR12 je atom kyslíku, s použitím způsobů pro přípravu sloučeniny (I) uvedených výše, s tím, že R3 je skupina halo.
Sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R je (CH2)nR5 se mohou připravit intramolekulámí cyklizací sloučeniny o vzorci (XXXII)
kde L vhodná odštěpná skupina např. halogen (např. chlor nebo brom), X je C4-5alkylen volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami volenými z oxo 9 nebo 10 členného spojeného bicyklického heterocyklů s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze.
• · · · · «
Alternativně se sloučeniny o vzorci (I), ve kterých Rje (CH2)nR5, mohou připravit intramolekulámí redukční N-alkylací sloučeniny o vzorci (XXXIII)
kde R16 je 9 až 10 členná spojená heterocyklická skupina a r je 3 nebo 4. Tato reakce se výhodně provedla v aprotickém rozpouštědle např. dichlorethanu a v přítomnosti kovového redukčního činidla např. borohydridu sodného nebo troacetoxyborohydridu sodného.
Sloučeniny o vzorcích (IV), (V), (VI), VII), VIII), IX), (X), (Xla), (XIII), (XVI), XVIII), XIX), (XXI) nebo (XXV) jsou známé nebo komerčně dostupné nebo se mohou připravit metodami známými v oboru.
Reakce na ochranu dusíku se může provést s vhodným iminem např.benzofenoniminem v aprotickém rozpouštědle např. dichlormethanu výhodně při pokojové teplotě.
Pokud je třeba izolovat sloučeninu o vzorci (I) jako sůl, například farmaceuticky přijatelnou sůl, může se toho dosáhnout reakcí sloučeniny o vzorci (I) ve formě volné báze z patřičným množstvím vhodné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol (např. ethanol nebo methanol), ester (např. ethylacetát) nebo éter (např. diethyleter nebo tetrahydrofuran).
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit také z jiných solí (včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí) sloučeniny o vzorci (I) obvyklými metodami.
Vhodné reagencie chránící hydroxyl jsou popsány T.W. Greenem a P.G.M Wutsem vProíective Groups in Organic Synthesis 2, John Wiley & Son, lne 1991. Příklady vhodných reagencií chránících hydroxyl jsou acetanhydrid, benzanhydrid nebo trialkylsilylchlorid vaprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou dichlormetan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran apod.
Skupiny chránící hydroxyl se mohou odstranit donře známými standardními postupy. Například, pokud R2a je trialkylsilyl, může se odstranit chloridem tetrabutylamonia a kyselinou octovou nebo reakcí se zdrojem fluoridových iontů, jako je chlorid triethylaminu, tento proces provede pohodlně v rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran nebo acetonitril. Pokud R2 a R2a jsou alkanoyl (tj. acetyl nebo benzoyl), mohou se odstranit působením alkoholu (např. methanolu nebo ethanolu).
Pokud je v kterémkoliv ze vzorců (I), (II), (XI), (XIV), (XVII), (XXI), (XXXII) nebo (XXXIII) asymetrický atom uhlíku a není uvedena specifická konfigurace, pak vzorec zahrnuje všechny možné konfigurace.
Jednotlivé stereoizomery sloučenin o vzorci (I) tak, jak jsou definovány ve vzorcích la a lb bez jakýchkoli dalších stereoizomerů se mohou připravit obecně postupy uvedenými výše, pokud se při nich vychází z patřičného stereoizomerů o vzorci (II).
Obecně postup přípravy sloučenin o vzorci (II) uvedený výše poskytne směs diastereoizomerů.
Jednotlivé stereoizomery sloučenin o vzorci (II) se mohou od sebe oddělit obvyklými technikami, jako jsou frakční krystalizace nebo zejména chromatografie na koloně například s náplní oxidu křemičitého.
Při výhodném uspořádání tohoto vynálezu se jednotlivé steroizomery o vzorci (la), kde R je NH2 mohou připravit epimerizační reakcí sloučeniny o vzorci (lb) nebo směsi (la) a (lb), kde R je NH2. Reakce se provádí v přítomnosti benzaldehydu a DBU a následuje hydrolýza derivátu iminu anorganickou kyselinou např. chlorovodíkovou. Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle např. v toluenu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu.
Experimentální část
Stanovení konfigurace R nebo S na 21 pozici se provádělo podle pravidel Cahna,
Ingolda aPrelcga, Experientia 1956, 12, 81.
Pokud jsou výsledky příkladů diastereoizomerické směsi 21R a 21S, pokud není uvedeno jinak, JH-NMR spektra se vztahují k převažujícímu izomeru (např. 21 S).
V Meziproduktech a Příkladech, pokud není uvedeno jinak:
Spektra Protonové Magnetické Rezonance (’Η-NMR) se zaznamenávala při 500 MHz, chemické posuny se vyjadřují v ppm dolů (δ) od Me4Si, použitý jako vnitřní standard, a jsou uváděny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multiplety (m).
Hmotnostní spektra se získávala na systému Hewlett Packard 1100 MSD vybaveném binární pumpou (Agilent Technologies) a operující v kladném elektrosprejovém ionizačním módu.
LC/MS (Kapalinová Chromatografie/Hmotnostní Spektroskopie) data se získávala na systému HP 1100 LC (Agilent Technologies) vybaveném zařízením Sedex Evaporative Light Scattering Detector model 75 (Sedere) spřaženém se zařízením Platform LCZ Mass Spectometer (Micromass) operujícím v kladném elktrosprejovém ionizačním módu. Podmínky pro chromatografickou analýzu byly: kolona Waters Xterra MS 08 (4,6 x 30 mm, 2,5 pm); průtoková rychlost 0,8 ml/min; mobilní fáze: vodný roztok NH4OAC (lOmM, pH 6,8) (A) a acetonitril (B).
Čištění LC (Kapalinovou chromatografií) se provádělo na systému Waters 600 vybaveném systémem binární pumpy a detektorem Jasco-UV. Podmínky pro chromatografickou analýzu byly: kolona Supelcosil ABZ+Plus (10 cm x 21,2 mm, 5 pm); průtoková rychlost 8 ml/min; mobilní fáze: vodný roztok NH4OAc (10 mM, pH 6,8) (A) a acetonitril (B).
Chromatografie na koloně se prováděla přes silikagel 60 (230-400 síto ASTM Merck AG Darmstadt, Germany). Monitorování TLC (Chromatografie na Tenké Vrstvě) se provádělo na zařízení Merck 60 F254.
• ·
Separace (oddělování) fází se provádělo na zařízení Microfiltration Device - Filter
Tube s podporou polypropylenu (Whatman).
Promývání pryskyřice se provádělo na zařízení Extract-clean Tube (Alltech).
Čištění surových produktů se provádělo zařízením SCX-cartridges (Varian).
Přebytky reagencií se odstraňovaly pryskyřicí PS-Trisamine (založeno na polystyrenu) (Argonaut Technologies Inc.).
Zkratky, které se používají při popisu způsobů syntéz jsou tyto: Solanka pro nasycený roztok chloridu sodného, DBU pro l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, DCE pro 1,2-dichlorethan, DCM pro dichlormethan, DIPEA pro Ν,Ν-diizopropylamin, DMAP pro 4-dimethylaminopyridin, DMF pro Ν,Ν-diizopropylethylamin, DMSO pro methylsulfoxid, EDC pro chlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, Et2O pro diethyleter, EtOAc pro octan ethylnatý, HATU pro hexafluorfosfát O-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronia, HOBT pro hydrát 1-hydroxybenzotriazolu, iPrOH pro 2-propanol, MeOH pro methanol, MTBE pro terc-butylmethyleter, TEA pro triethylamin a THF pro tetrahydrofuran, hmotn. pro hmotnostní.
Meziprodukt 1
2'-0-AcetvI-ll,12-karbonát-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxoerythromycin A
K roztoku 2'-O-acetyl-3-decladinosyl-6-O-Methyl-3-oxo-erythromycinu A (0,500 g) v bezvodém DCM (20 ml) se postupně pod dusíkovou atmosférou přidal pyridin (1,5 ml) a fosgen (20% roztok v toluenu, 1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a poté se reakce ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCE (50 ml). Organická fáze se promyla vodou (50 ml), vysušila se nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny (0,360 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,6).
Meziprodukt 2
2-O-Acetyl-l l-deoxv-3-decladinosvl-10.1 l-didchvdr<)-6-O-mcthvl-3-o\o-crvthromvcin
A
K roztoku meziproduktu 1 (0,210 g) ve směsi 2/1 EtOAc/toluen (6 ml) se přidal DBU (0,05 ml) a směs se zahřívala na 85 °C 6 hodin. Reakční směs se ponechala ochladit na pokojovou • ·
teplotu, rozpouštědlo se odpařilo a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny (0,150 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,7).
Meziprodukt 3
2'-0-Acetvl-12-chlorethanovl-3-decladinosvl-l l-dcoxv-ó-O-niethvI-S-oxo-ervthromvcin
A
K roztoku meziproduktu 2 (0,210 g) v bezvodém DCM (3 ml) ochlazenému na 0 °C se postupně přidal pod dusíkovou atmosférou pyridin (0,05 ml), anhydrid kyseliny chloroctové (0,065 g) a DMAP (5 mg). Reakční směs se míchala 4 hodiny a poté se reakce ukončila vodou (10 ml) a reakční směs se extrahovala DCM (2x10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 80/20) za vzniku požadované sloučeniny (0,060 g)·
TLC: DCM/MeOH 90/10 (RM),8).
Meziprodukt 4 (llS,21R)-2>-0-AcetvI-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll[oxvkarbonvl-íiminomethvD-methvlenl-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 2 (0,137 g) v iPrOH (20 ml) se přidal Raneyův nikl (0,100 g). Reakční směs se nasytila vodíkem (5 atm (0,507 MPa)) a míchala se při pokojové teplotě 24 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny (0,012 g).
^-NMR (CDC13) δ: 7,61, 7,07 (t+t, 1H); 4,94, 4,82 (dd+dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,39, 4,38 (d+d, 1H); 4,24, 4,22 (d+d, 1H); 3,83 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,02, 2,90 (d+d, 1H); 2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65, 2,64 (s+s, 3H), 2,60, 2,50 (m+m, 1H); 2,26 (s, 6h); 2,07, 206 (s+s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,77-1,64 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,50, 1,46 (s+s, 3H); 1,33 (d+d, 6H); 1,32 (s, 3H); 1,21 (d, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,14 (s, 3H); 0,97, 0,96 (d+d, 6H); 0,83, 0,80 (t+t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf=0,65).
Meziprodukt 5 (11 S,21R)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1-f oxykarbonyl(iminomethyl)-methvlenl-erythromvcin A
Roztok meziproduktu 4 (0,010 g) v MeOH (1 ml) se míchal 48 hodin, poté se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (0,009 g).
^-NMR (CDC13) δ: 7,61, 7,09 (t+t, 1H); 4,94, 4,83 (dd+dd, 1H); 4,86 (bm, 1H); 4,32, 4,30 (d+d, 1H); 4,26, 4,24 (d+d, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,13-3,10, 2,96 (m, 3H); 3,02 (m, 1H); 2,88 (bs, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 6H); 1,95 (m, lh); 1,85, 1,76 (m, 1H); 1,70-1,60 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,49, 1,46 (s+s, 3H); 1,4-4,3 (m, 6H); 1,30-1,14 (m, 2H); 1,09-0,9 (d, 3H); 0,84, 0,81 (t+t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf=0,45).
Meziprodukt 6 ',4' -O-Diacetyl-6-O-erythromvcin A
K roztoku 6-O-methyl-erythromycinu A (50 g) v bezvodém DCM (240 ,1) se pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidal TEA (26,1 ml), DMAP (0,392 g) a acetanhydrid (15,2 ml). Výsledná směs se míchala při 0 °C 45 min a poté přes noc při pokojové teplotě. Směs se zředila nasyceným vodným roztokem NH4CI (240 ml) a extrahovala se DCM (2 x 200 ml). Vodná fáze se neutralizovala nasyceným vodným roztokem NaHCCb a extrahovala se znovu DCM (2 x 200 ml). Složené organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (50,7 g).
m/z ([MHO = 832.
Meziprodukt 7 ll,12-Karbonát-2',4r,-0-DiacetvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 6 (200 g) v bezvodém DCM (1600 ml) ochlazenému na 0 °C se pod dusíkovou atmosférou přidal pyridin (117 ml) a roztok trifosgenu (71,2 g) v bezvodém DCM (400 ml). Výsledná směs se míchala 30 min při 0 °C a poté 15 h při pokojové teplotě. Směs se poté zředila vodou (750 ml) a extrahovala se DCM (2 x 500 ml). Organická vrstva se promyla vodou (3 x 300 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (200 g).
m/z ([MHO - 858.
Meziprodukt 8 l,-Deoxv-2\4-0-Diacetyl-ll,12-didehvdro-6-0-methvl-erythromvcin A
K roztoku meziproduktu 7 (50,5 g) ve směsi 2/1 toluen/EtOAc (675 ml) se přidal DBU (12 ml) při pokojové teplotě. Výsledná směs se míchala při 85 °C 8 hodin a při pokojové teplotě 5 hodin. Reakční směs se poté zředila solankou (250 ml), extrahoval se EtOAc (2 x 350 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a surová látka se vyčistila krystalizací (ze směsi aceton/voda za vzniku požadované sloučeniny (200 g). m/z([MH]J=814.
Meziprodukt 9
12-ChIorethanoyl-l 1 ,-Deoxy-2 \4' -O-diacetvl-11,12-didehydro-6-O-methylerythromycin A
K roztoku meziproduktu 8 (20 g) v bezvodém DCM (340 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod dusíkovou atmosférou pyridin (6 ml) a chloracetanhydrid (8,4 g) a reakce se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu. Po 16 hodinách se reakční směs promyla vodou (300 ml), nasyceným vodným roztokem NH4CI (150 ml) a solankou (150 ml) a poté se extrahovala DCM (2 x 300 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustila v acetonu (50 ml) a za prudkého míchání se přidala voda (100 ml). Precipitát se zfiltroval a vysušil se ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (20,4 g).
m/z ([MH]+) = 890.
Meziprodukt 10
12-Chlorethanoyl-l 1 ,-Deoxy-2 \4' -O-diacetvl-11,12-didehydro-6-Q-methvIerythromycin A
K roztoku meziproduktu 9 (20 g) v THF (200 ml) ochlazenému na 0 °C se po kapkách přidal vodný roztok 3N HCl (400 ml). Reakční směs se ponechala zchladnout na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Roztok se zneutralizoval nasyceným vodným roztokem NaHCCb a extrahoval se DCM (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil rychlou filtraci na silikagelu (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny (15,4 g).
m/z ([MH]+) = 690.
• · · • · · • · · • · · ·
Meziprodukt 11 (HS,21R)-2-0-Acetvl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-12,ll-[oxykarbonyl(kyano)-methylenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 10 (0,400 g) v bezvodém DMF (30 ml) se pod atmosférou dusíku přidal kyanid draselný (0,380 g). Směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCX (50 ml) a směs se extrahovala DCM (70 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny (0,430 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,50)
Meziprodukt 12 (llS,21R)-2y-0-Acetyl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-12,ll-íoxvkarbonyl(iminomethyl)-methvlenl -erythromy cin A a
Meziprodukt 13 (llS,21R)-2-Q-Acetvl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-12,l 1-loxykarbonyl(aminomethyl)-methylenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 11 (0,100 g) viPrOH (10 ml) se přidal Raneyův nikl (0,100 g). Reakční směs se nasytila vodíkem (5 atm (0,507 MPa)) a míchala se při pokojové teplotě 24 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny!2 (0,038 g) a požadované sloučeniny!3 (0,027 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 Rf (meziprodukt 12) = 0,43.
TLC: DCM/MeOH 90/10 Rf (meziprodukt 13) = 0,2.
Meziprodukt 14 (llS,21R)-2'-O-Acetyl-3-decIadinosvl-l 1,12-dideoxv-6-()-methvl-12,l l-|oxvkarbonvl(chloracetamidomethylj-methylenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 13 (0,054 g) v bezvodém DMF (2 ml) se pod atmosférou dusíku postupně přidal pyridin (0,010 ml), chloacetanhydrid (0,016 g) a DMAP (katalytické množství). Směs se míchala 1 hodinu při 0 °C. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCb (5 ml) a směs se extrahovala DCM (10 ml). Organická fáze se vysušila • · • · · · nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku požadované sloučeniny (0,036
g)·
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,43)
Meziprodukt 15 (llS,21R)-2'-0-Acetvl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-mcthvl-12Jl-[oxvkarbonyl(chlorbutyrylamidomethyD-methylenl -erythromycin A
K roztoku meziproduktu 13 (0,100 g) v bezvodém DMF (4 ml) se pod atmosférou dusíku postupně přidal pyridin (0,024 ml), 4-chlorbutyrylchlorid (0,016 ml) a DMAP (katalytické množství). Směs se míchala 2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a směs se extrahovala DCM (20 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny (0,100 g)·
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,40) m/z ([MH]+) = 789.
Meziprodukt 16
2'-O-Acetyl-12-aminoethanovI-3-decIadinosvl-ll-deoxv-10,ll-didehvdro-6-O-methylerythromycin A
K roztoku meziproduktu 10 (3 g) v DMSO (40 ml) se po kapkách přidával 10 minut při pokojové teplotě 32% vodný roztok čpavku (8 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 50 °C. Po ochlazení na 0 °C , se přidala voda (40 ml) a směs se extrahovala MTBE (2 x 45 ml). Organické vrstvy se promyly solankou (40 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (2,5 g).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,28)
Meziprodukt 17
2z-O-Acetvl-12-(benzhydryliden)-aminoethanoyl-3-decladinosvI-l 1 -deoxy-10,11didehydro-6-O-methyl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 16 (4,0 g) a benzofenoniminu (2,6 ml) v bezvodém DCM (40 ml) se míchal při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku. Po 36 hodinách se reakce ukončila
vodou (100 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 300 ml). Organická vrstva se vysušila nad
Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny (3,5 g).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,38).
Meziprodukt 18 (llS,21R)-2r-0-Acetyl-3-decladinosyl-lL12-dideoxy-6-0-methvl-12,ll-foxy karbonyl(benzhvdrylidenamino)-methvlenl-ervthromycin A
Roztok meziproduktu 17 (3,0 g) a DBU (0,540 ml) v acetonitrilu (135 ml) a vodě (15 ml) se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt rozpustil v DCM (300 ml) a promyl se vodou (100 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (3,0 g).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rfi=0,38).
Meziprodukt 19 l-Deoxy-2 \4' '-O-diacetyl-10,11-didehy dro-12-methoxvkarbonvlethanovl-6-Q-methylerythromycin A
K roztoku meziproduktu 8 (0,500 g) v bezvodém toluenu (100 ml) pod atmosférou dusíku se přidal při 0 °C pyridin (0,250 ml) a methylmalonylchlorid (0,158 ml). Teplota se ponechala ustálit na pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se přidala voda (50 ml), organická vrstva se promyla solankou (50 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a surový product se vyčistil rychlofiltfrací na silikagelu za vzniku požadované sloučeniny (0,560 g).
m/z ([MH] +) = 914.
Meziprodukt 20
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-ll-deoxy-10,lf-didehydro-12-methoxykarbonylethanoyl-6O-methyl-erythromycin A a
Meziprodukt 21
2TO-AcetyI-3-decladinosyl-ll-deoxv-10,ll-didehvdro-12-karboxvethanoyl-6-0methyl-erythromycin A • · ·· · · · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · · ·
Roztok meziproduktu 19 (0,500 g) ve vodném roztoku 2N HCl (50 ml) a THF (1 ml) se míchal 6 hodin při pokojové teplotě. Poté se směs ochladila na 0 °C a přidával se nasycený vodný roztok uhličitanu draselného, dokud se nedosáhlo pH=9. Směs se extrahovala DCM (2 x 50 ml), organická fáze se promyla solankou (25 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 20 (0,180 g) a požadované sloučeniny 21 (0,180 g).
m/z ([MH] +) (meziprodukt 20) = 714.
m/z ([MH]+) (meziprodukt 21) = 700.
Meziprodukt 22 (10R,S,llS,21R,S)-2'-O-Acetvl-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-12,ll[oxvkarbonvI-(methoxvkarbonvD-methylen]-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 20 (0,150 g) a DBU (0,050 ml ve vodě (1,5 ml) a acetonitrilu (13,5 ml) se míchal při 40 °C 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v DCM (20 ml), organická fáze se promyla vodou (50 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 22 (0,070 g). m/z ([MH]+) = 714.
Meziprodukt 23 (10R,S,llR)-2'-O-Acetvl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-12,ll1 oxykarbonylmethylenl -erythromy cin A
Směs meziproduktu 22 (0,050 g) a chloridu lithného (0,006 g) v DMF (1 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs se ponechala ochladit na pokojovou teplotu a nalila se do 3% vodného roztoku NaHCO3 při 0 °C a poté se extrahovala DCM (2 x 15 ml). Organická fáze se promyla vodou (2x10 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 22 (0,010 g).
m/z ([MH]+) = 656.
Meziprodukt 24 (llS,21S)-2'-0-Acetvl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll[oxykarbonyl-(2-(chlor)-ethvlamino)-methylen1 -erythromycin A
K rozteku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,335 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se pod atmosférou dusíku přidal chloraeetaldehyd (50 % hmotn. roztok ve vodě, 0,127 rol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin. Přidal se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,500 ml) a kyselina octová (0,041 ml) a reakční směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v DCM (25 ml) a promyl se 5% vodným roztokem NaHCC>3 (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 24 (0,300 g). m/z ([MH] *) = 731.
Meziprodukt 25 (llS,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methvl-12,ll-[oxykarbonvl(3-chinolinyl-karbonvlaminomethvl)-methvIenl -erythromycin A
K roztoku meziproduktu 13 (0,028 g) v bezvodém DMF (2,5 ml) se postupně přidaly pod dusíkovou atmosférou kyselina 3-chinolinkarboxylová (0,008 g), HATU (0,017 g) a DIPEA (0,017 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) a promyl se vodou (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií za vzniku požadované sloučeniny 25 (0,022 g). TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,37).
Meziprodukt 26 (T1S,21R)-2'-Q-AcetyI-3-decladinosvl-l l,12-dideoxv-6-0-methvl-12,ll-[oxykarbonvl(4-4-(pvridin-3-vl)imidazol-l-vl)-butvramidomethvl)-methvlenl-ervthromvcin A
K roztoku meziproduktu 13 (0,050 g) v bezvodém DMF (5 ml) se postupně přidaly pod dusíkovou atmosférou meziprodukt 49 (0,019 g), HATU (0,030 g) a DIPEA (0,031 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a poté se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v DCM (20 ml). Organická fáze se promyla vodou (15 ml), vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií za vzniku požadované sloučeniny 26 (0,042 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,37).
• ·
Meziprodukt 27 (llS,21R)-2'-0-AcetyI-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-12,ll-íoxykarbonvl(3-4-(pyridin-3-vI)imidazoi-l-vi)-propionamidomethyb-methvien|-en thromvein A
K roztoku meziproduktu 13 (0,050 g) v bezvodém DMF (5 ml) se postupně přidaly pod dusíkovou atmosférou meziprodukt 48 (0,020 g), HATU (0,030 g) a DIPEA (0,031 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v DCM (15 ml). Organická fáze se promyla vodou (10 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií za vzniku požadované sloučeniny 27 (0,042 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf^0,28).
Meziprodukt 28 (llS,21R)-2'-0-Acetvl-3-decladmosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-12,ll-[oxvkarbonyl(2-4-(pvridin-3-yl)imidazol-l-yl)-acetamidomethyl)-methylenl-erythromycin A
K roztoku 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (0,005 g) v bezvodém DMF (2 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod atmosférou dusíku hydrid sodný (0,001 g). Reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu, poté se přidal roztok meziproduktu 14 (0,030 g) v bezvodém DMF (1 ml). Po 16 hodinách při pokojové teplotě se reakce ukončila vodou (5 ml) a směs se extrahovala DCM (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 28 (0,020 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rfi=0,35).
Meziprodukt 29 (llS,21R)-2'-0-Acetyl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-12,ll-[oxykarbonyl(l-(pyrroIidin-2-on)-methvl)-methylenl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 15 (0,095 g) v bezvodém DMF (8 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod atmosférou dusíku hydrid sodný (0,004 g). Reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu a při pokojové teplotě 18 hodin. Přidala se voda (5 ml) a směs se extrahovala směsí Et2O/DCM 80/20 (3 x 10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 29 (0,050 g).
···♦ • 4 4 4 • 4 « « • » 4 • ♦ 4 · • · 4
4 · · « · •4 « • « 4 m/z ([MH]+) = 753.
Meziprodukt 30 (llS,21R)-2'-Q-AeetvI-3-decIadinosvi-11.12-dideoxy-6-0-methvI-12,ll-[oxvkarbonyI(2-(chmoxaIin-2-vI-sulfanyi)-aeetamidomethvI)-methyIeni-ervthromyciu A
K roztoku meziproduktu 13 (0,075 g) v bezvodém DMF (7 ml) se postupně přidaly pod atmosférou dusíku kyselina (chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-octová (0,029 g), HATU (0,046 g) a DIPEA (0,030 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v DCM (20 ml). Organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 30 (0,069 g).
m/z ([MH]+) = 887.
Meziprodukt 31 (11 S,21RI-2 -O-Acetvl-3-decladinosvl-l 1,12-dideoxv-6-O-methvl-12,l 1-[ oxykarbonyl(3-(chinoxalin-2-vl-sulfanvI)-propionamidomethvl)-methvlenl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 13 (0,030 g) v bezvodém DMF (3 ml) se postupně přidaly pod atmosférou dusíku kyselina 3-(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-propionová (0,012 g), HATU (0,018 g) a DIPEA (0,012 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v DCM (15 ml). Organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 10 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 31 (0,035 g). m/z ([MH]+) = 901.
Meziprodukt 32 (llS,21R)-2r-0-Acetvl-3-decladmosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-12,ll-[oxykarbonvl[(chinolin-4-vl-methyIen)-amino1niethvl)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 13 (0,090 g) a chinolin-4-karbaldehydu (0,023 g) v bezvodém toluenu (5ml) se zahříval na 50 °C pod dusíkovou atmosférou 8 hodin. Odpaření rozpuštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 32 (0,100 g).
m/z ([MH]+) = 824.
» · » ř
Meziprodukt 33
2,4' '-O-Diacetyl-6-O-allvl-ery thromvcin
K roztoku 6-O-Allyl erythromycinu A (Ig) v bezvodém DCM (5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidaly pod atmosférou dusíku TEA (0.5 ml), DMAP (0,008 g) a acetanhydnd (0,31 mi). Výsledná směs se míchala při 0 °C 1 hodinu a poté přes noc při pokojové teplotě. Poté se přidal nasycený vodný roztok NH4CI (30 ml) a směs se extrahovala DCM (2 x 50 ml). Vodná fáze se zneutralizovala nasyceným vodným roztokem NaHCCb a extrahovala se znovu DCM (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a odpařily se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 33 (1 g).
m/z ([MH]+) = 858.
Meziprodukt 34 ll,12-Karbonát-2',4-0-diacetvI-ll,12-didehvdro-6-0-allyl-ervthromvcin
K roztoku meziproduktu 33 (4,13 g) v bezvodém DCM (85 ml) se přidal pod atmosférou dusíku při 0 °C pyridin (0,8 ml) a poté fosgen (20% roztok v toluenu, 2,55 ml). Výsledná směs se míchala při 0 °C 30 minut a poté při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se reakční směs zředila vodou (150 ml) a extrahovala se DCM (2 x 200 ml). Organická vrstva se promyla vodou (3 x 100 ml), vysušila se nad Na2SO4 a odpařila se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 34 (4,02 g).
m/z ([MH]+) = 884.
Meziprodukt 35 ll-Deoxv-2',4-O-diacetyl-10,ll-didehvdro-6-O-allvl-ervthromvcin A
K roztoku meziproduktu 34 (4,02 g) v toluenu (45 ml) a EtOAc (23 ml) se při pokojové teplotě přidal DBU (0,71 ml). Výsledná směs se zahřívala na 85 °C 6 hodin. Poté se zředila solankou (100 ml), extrahovala se EtOAc (2 x 200 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH 95/4/0,01) za vzniku požadované sloučeniny 35 (1,70 g).
m/z ([MH]+) = 840.
• 0 ··· φ
Meziprodukt 36
12-ChIorethanovl-l l-deoxv-2',4'-O-diacetvl-10J l-didehvdro-6-O-alIvl-crvthromvcin
A
K roztoku meziproduktu 35 (1,7 g) v bezvodém DCM (50 ml) ochlazenému na 0 °C se pod dusíkovou atmosférou přidaly pyridin (0,66 mi), DMAP (0,012 g) a chloracetanhydrid (0,695 g). Výsledná směs se míchala 30 minut při 0 °C a poté při pokojové teplotě 2,5 hodiny. Směs se zředila vodou (50 ml), zneutralizovala se nasyceným vodným roztokem NaHCCb a extrahovala se DCM (2 x 100 ml). Organická fáze se promyla vodou (3 x 75 ml), vysušila se nad Na2SO4 a odpařila se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 36 (1,8 g).
m/z ([MH]+) = 916.
Meziprodukt 37
2'-_O-Acetvl-12-chlorethanoyl-3-decladinosvl-ll-deoxv-10,ll-didehvdro-6-O-allylerythromycin A
K roztoku meziproduktu 36 (1,8 g) v THF (25 ml) se přidal vodný roztok 6N HCI (10 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a poté se zředila vodou /50 ml). Přidáním pevného NaHCCb a 1% vodného roztoku NaOH se pH roztoku upravilo na 89, poté se vodná fáze extrahovala DCM (2 x 100 ml). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a zbytek se zpracoval Et2O za vzniku požadované sloučeniny 37 (1,4 g).
m/z ([MH] +) = 716.
Meziprodukt 38 (llS,21R)-0-AcetvI-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-allyl-12,,ll-[oxvkarbonvl(kyano)-methylenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 37 (1,3 g) v bezvodém DMF (40 ml) se přidal pod dusíkovou atmosférou kyanid draselný (0,500 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě lh, reakce se ukončila 5% vodným roztokem NaHCCb (50 ml) a směs se extrahovala DCM (2 x 50 ml). Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/ NH4OH 95/4/0,01) za vzniku požadované sloučeniny 38 (0,42 g).
m/z ([MH]+) = 707.
Meziprodukt 39
T- O-Acetvl-12-azidoethanovl-3-deciadHiosyl-ll-deoxy-10,ll-didehydro-6-O-allyIerythromycin A
K roztoku meziproduktu 37 (1,42 g) v bezvodém DMF (110 ml) se přidal pod atmosférou dusíku azid sodný (0,211 g). Směs se zahřívala 10 minut na 80 °C a poté se reakce ukončila vodou (100 ml) a směs se extrahovala EtOAc (3 x 200 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 39 (1,36
g)· m/z ([MH]+) = 723.
Meziprodukt 40
2'-Q-AcetvI-12-aminoethanoyl-3-decladinosvl-ll-deoxy-10,ll-didehydro-6-0-allvlerythromycin A
K roztoku meziproduktu 39 (1,36 g) v THF (25 ml) se přidaly trinmethylfosfin (0,985 g) a voda (0,034 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v DCM (100 ml) a roztok se promyl vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 40 (1,30 g).
m/z ([MH]+) = 697.
Meziprodukt 41
2r-O-Acetvl-12-(benzhydrvliden)-aminoethanoyl-3-decladinosyl-ll-deoxy-10,lldidehvdro-6-O-allyl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 40 a benzofenoniminu (0,9 ml) v bezvodém DCM (15 ml) se míchal při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku. Po 30 hodinách se reakce ukončila vodou (50 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, zfiltróvala se a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 41 (1,60 g).
m/z ([MH]+) = 861.
Meziprodukt 42 (llS,21R)-0-Acetvl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-allyI-12,ll-[oxvkarbonvl(benzhvdrvlidenamino)-methylenl -erythromycin A • · · · · ·
Roztok meziproduktu 41 (1,60 g) a DBU (0,3 ml) v acetonotrilu (90 ml) a vodě (9 ml) semíchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Poté se roztok odpařil a surová látka se rozpustila v DCM (100 ml). Směs se promyla vodou (2 x 100 ml), organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo; DCM/MeOH/NH3 9,5/0,4/0,03) za vzniku požadované sloučeniny 42 (0,528 g).
m/z ([MH]+) = 861.
Meziprodukt 43
Methyl(4-pvridin-3-vl-lH-imidazol-l-vDacetát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,769 g) v bezvodém DMF (30 ml) pod atmosférou dusíku se přidal po kapkách roztok 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (3g) v bezvodém DNF (10 ml) při pokojové teplotě. Směs se míchala 30minut, poté se po kapkách přidal bromacetát (2,4 ml). Po míchání po 2 hodiny se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (200 ml) a promyl se vodou (50 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (2 x 40 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 43 (2,78 g).
m/z ([MH]+) = 218.
Meziprodukt 44
Methyl3-(4-pyridin-3-yl-lH-imidazol-l-yl)propionát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,165 g) v bezvodém DMF (2,5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (1 g) v bezvodém DMF (5 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 3-brompropanoátu methylnatého (0,830 ml) v bezvodém DMF (5 ml). Po 2 hodinovém míchám při 70 °C se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (50 ml) a promyl se vodou (15 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3 x 15 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na3SO4 a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 95/5 do 91/10) za vzniku požadované sloučeniny 44 (0,530 g).
m/z ([MH]+) - 232.
• · · · · ···· ·· ···· ······· · · · ·
Meziprodukt 45
MethyI4-(4-pyridin-3-yl-lH-imidazol-l-yl)butyrát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,745 g) v bezvodém DMF (8 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (3 g) v bezvodém DMF (16 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 4-chlor-butanoátu methylnatého (2,76 ml) v bezvodém DMF (16 ml). Po 2,5 hodinovém míchání při 70 °C se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (150 ml) a promyl se vodou (50 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3 x 40 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 45 (2,2 g).
m/z ([MH]+) = 246.
Meziprodukt 46
MethyI5-(4-pyridin-3-vl-lH-imidazol-l-vl)pentanoát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,745 g) v bezvodém DMF (8 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (3 g) v bezvodém DMF (16 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 5-brom-pentanoátu methylnatého (3,55 ml) v bezvodém DMF (16 ml). Po 2 hodinovém míchání při 70 °C se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (150 ml) a promyl se vodou (50 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3 x 40 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 46 (4,25 g).
m/z ([MH]+) = 260.
Meziprodukt 47 (4-Pyridin-3-yl-imidazol-l-yl)-acetát sodný
K roztoku meziproduktu 43 (0,100 g) v acetonu (2 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok ÍM NaOH (0,46 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin a poté se zahřívala pod zpětným chladičem 8 hodin. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 47 (0,100 g).
m/z ([MH]+) = 204.
··« ·· · · · · ·· ···· ······· ·· ··
Meziprodukt 48 (4-Pvridin-3-yl-imidazoI-l-yl)-propionát sodný
K roztoku meziproduktu 44 (0,100 g) v acetonu (1 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok 1M NaOH (0,43 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 48 (0,099 g).
m/z ([MH]*) = 218.
Meziprodukt 49 (4-Pvridin-3-vl-imidazol-l-vl)-butyrát sodný
K roztoku meziproduktu 45 (0,100 g) v acetonu (1 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok 1M NaOH (0,40 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 49 (0,096 g). m/z ([MH]+) = 232.
Meziprodukt 50 (4-Pyridin-3-yl-imidazol-l-yl)-pentanoát sodný
K roztoku meziproduktu 46 (0,100 g) v acetonu (1 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok 1M NaOH (0,38 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 50 (0,095 g). m/z ([MH]+) = 246.
Meziprodukt 51 l-Methoxv-2-(4-pvridin-3-vl-lH-imidazoI-l-vI)ethvnol
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,166 g) v bezvodém DMF (3 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (1 g) v bezvodém DMF (5 ml). Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a po 15 minutách se po kapkách přidal roztok bromacetaldehyddimethylacetalu (0,816 ml) v bezvodém DMF (5 ml). Reakční směs se míchala 4 hodiny při 70 °C a při pokojové teplotě přes noc. Poté se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 51 (1,15 g).
m/z ([MH]+) = 234.
··· · · ···· ·· ···· ······· ·· ··
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,5).
Meziprodukt 52
3- (4-Pyridin-3-yl-lH-imidazol-l-vi)-propionaIdehyd
K roztoku 3-(lH-imidazol-4-yl)-pyridinu (0,350 g) v bezvodém THF (15 ml) ochlazenému na 0 °C se po kapkách přidal akrylaldehyd (0,540 ml). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 dny. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 52 (0,406 g).
m/z ([MH]+) = 202.
Meziprodukt 53
4- (4-Pvridin-3-vl-lH-imidazoI-l-vl)-butan-l-ol
K roztoku meziproduktu 45 (1,2 g) v bezvodém THF (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku hydrid hlinitý (1M v THF, 2,55 ml). Reakční směs se míchala 2h při pokojové teplotě, poté se přidala voda (30 ml) a EtOAc (75 ml). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a zbytek se extrahoval EtOAc (2 x 75 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem vinanu sodnodraselného (80 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 53 (0,600 g).
m/z ([MH]+) = 218.
Meziprodukt 54
4-(4-Pvridin-3-yl-lH-imidazol-l-vD-butyraIdehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,225 ml) v bezvodém DCM (7 ml) ochlazenému na -78 °C se pod atmosférou dusíku pomalu přidal roztok DMSO (0,275 ml) v bezvodém DCM (2 ml). Po 15 minutách při -78 °C se přidal po kapkách roztok meziproduktu 53 (0,280 g) v bezvodém DCM (5 ml). Směs se míchala při -40 °C 4 hodiny a poté se přidal TEA (0,900 ml). Reakce se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se přidala voda (10 ml). Směs se extrahovala DCM (3 x 20 ml), organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 54 (0,052 g).
m/z ([MH]+) = 216.
Meziprodukt 55
5-(4-Pyridin-3-vl-lH-imidazol-l-vl)-butvraldehyd
K roztoku meziproduktu 46 v bezvodém THF (40 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod atmosférou dusíku po kapkách hydrid hlinitolithný (IM v THF, 7,8 ml). Reakční směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě, poté se přidala voda (50 ml), EtOAc (100 ml) a 28% vodný roztok NH4OH až do pH=9. Rozpouštědla se odpařila za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v EtOAc (2 x 100 ml). Roztok se promyl nasyceným vodným roztokem vinanu sodnodraselného, vysušil se nad Na2SO4 a zkoncentroval se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 95/5 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 55 (2,32 g).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rfi=0,18).
Meziprodukt 56
5-(4-Pyridin-3-yl-lH-imidazol-l-vl)-pentanal
K roztoku oxalylchloridu (0,755 ml) v bezvodém DCM (25 ml) ochlazenému na -78 °C se pod atmosférou dusíku pomalu přidal roztok DMSO (1,23 ml) v bezvodém DCM (8 ml). Po 15 minutách při -78 °C se po kapkách 30 minut přidával roztok meziproduktu 55 (1 g) v bezvodém DCM (18 ml).Směs se míchala při -40 °C 3,5 hodiny a poté se přidal TEA (3,6 ml). Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se přidala voda (50 ml). Směs se extrahovala DCM (3 x 100 ml), organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 92/8) za vzniku požadované sloučeniny 56 (0,635 g). m/z ([MH]+) = 230.
Meziprodukt 57
4- [(E,Z)-2-Methoxyvinyl1 chinolin
Kroztoku chloridu (methoxymethyl)trifenylfosfonia (3,27 g) vbezvodém THF (60 ml) ochlazenému na -78 °C se pod atmosférou dusíku přidal bis(trimethylsilyl)amid sodný (IM v THF, 9,5 ml) a roztok se míchal 15 minut. Přidal se roztok 4-chinolinkarboxaldehydu (1 g) v bezvodém THF (10 ml) a reakční směs se míchala při -78 °C 30 minut, při 0 °C 1,5 hodiny a poté při pokojové teplotě přes noc. Reakce se ukončila vodou (50 ml) a směs se extrahovala EtOAc (75 ml). Vodná fáze se neutralizovala nasycečným vodným roztokem
NH4CI (50 ml) a extrahovala se znovu EtOAc (2 x 75 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: Hexan/EtOAc od 60/40 do 50/50) za vzniku požadované sloučeniny 57 (0,905 g).
m/z ([ΜΗ]+) = 186.
Meziprodukt 58
4-(3-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl] chinolin
K roztoku bromidu [2-(l,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-trifenylfosfonia (10,6 g) v bezvodém THF (150 ml) ochlazenému na -78 °C se po kapkách pod atmosférou dusíku přidal roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (IM v THF, 23,9 ml). Směs se míchala při -78 °C 30 minut a poté se přidal roztok 4-chinolin-karboxaldehydu (2,5 g) v bezvodém THF (30 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu, přidal se DBU (1,8 ml) a směs se míchala 6 hodin při 50 °C. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NH4CI (100 ml) a směs se extrahovala EtOAc (3 x 150 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surová látka se zfiltrovala přes výplň křemeliny (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 70/30). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v MeOH (20 ml), přidalo se paladium (10 hmotn. % na karbonovém prášku, 0,360 g) a směs se míchala pod atmosférou vodíku (1,5 atm (0,152 MPa)) 2 hodiny. Směs se zfiltrovala přes celitovou výplň, eluovala se MeOH (2 x 100 ml) a vyčistila se bleskovou chromatografií (eluční činidlo: Et2O) za vzniku požadované sloučeniny 58 (0,700 g).
m/z ([MH]+) = 244.
Meziprodukt 59
4-Chinolin-4-yl-butyraIdehyd
K roztoku meziproduktu 58 (0,500 g) v acetonu (5 ml) se přidal vodný roztok 2N HCl (5 ml) a směs se míchala při 50 °C 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidával NH4OH do pH=9. Vodný roztok se extrahoval DCM (2 x 35 ml), organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/cyklohexan 80/20) za vzniku požadované sloučeniny 59 (0,315 g).
m/z ([MH]+) = 200.
• · · ·
Meziprodukt 60
Kyselina 4-chinolin-4-yl-máseIná
K roztoku meziproduktu 59 (0,160 g) v acetonu (4 ml) se přidával po částech běghem 1 hodiny manganistan draselný. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda (4 ml) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut. Reakční směs se pomalu ochladila na 0 °C a udržovala se na této teplotě přes noc. Směs se zfiltrovala přes celitovou výplň elucí DCM (5 ml) a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 60 (0,050 g).
m/z ([MH] +) = 216.
Meziprodukt 61
Ethyl5-chinolin-4-yl-pentanoát
K míchané suspenzi bromidu [3-(ethoxykarbonyl)-propyl]-trifenylfosfonia (5,6 g) v bezvodém THF (100 ml) ochlazenému na -78 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (1M v THF, 12 ml). Směs se míchala při -78 °C 1 hodinu a poté se po kapkách přidal roztok 4-chinolin-karboxaldehydu (1,6 g) v bezvodém THF (15 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu, míchala se 2 hodiny, poté se ohřála na 50 °C a míchala se 4 hodiny. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NH4CI (50 ml) a směs se extrahovala EtOAc (3 x 100 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4, zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surová látka se zfiltrovala přes výplň silikagelu (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 70/30). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v MeOH (10 ml), přidalo se paládium (10 hmotn. % na karbonovém prášku, 0,060 g) a směs se míchala pod atmosférou vodíku (1,5 atm (0,152 MPa)) 1 hodinu. Směs se zfiltrovala přes celitovou výplň, eluovala se MeOH (2 x 50 ml) a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 61 (0,860 g). m/z ([MH]+) = 258.
Meziprodukt 62
Kyselina 5-chinolin-4-yl-pentanová
K roztoku meziproduktu 61 (0,194 g) v acetonu (1 ml) se při pokojové teplotě přidal vodný roztok 1M NaOH (0,78 ml). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 2 hodiny.
Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 62 (0,181 g).
m/z ([MH]+) = 230.
Meziprodukt 63
5-Chinolin-4-yl-pentanal
K roztoku meziproduktu 61 (0,050 g) v bezvodém toluenu (1 ml) ochlazenému na -78 °C se pomalu přidal roztok hydridu diizobutylaluminia (1M v toluenu, 0,39 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu při -78 °C, poté se reakce ukončila 2 ml směsi vody (0,25 ml), kyseliny octové (1 ml) a Et2O (3 ml) při -78 °C. Směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty a poté se surová látka zfiltrovala přes celitovou výplň eluci DCM (3x10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 63 (0,040 g).
m/z([MH]+) = 214.
Meziprodukt 64
MethyI3-(4-fenyI-lH-imidazol-l-yl)propionát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,017 g) v bezvodém DMF (0,250 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 4-fenyl-lH-imidazolu (0,100 g) v bezvodém DMF (0,8 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 3-brom-propionátu methylnatého (0,083 ml) v bezvodém DMF (0,3 ml). Po 2 hodinovém míchání při 70 °C se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (5 ml) a promyl se vodou (3 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3 x 5 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 64 (0,128 g).
m/z([MH]+) = 231.
• · · » · ·· ······ • · · « · · · · ·· ·
Meziprodukt 65
3-(4-Fenyl-lH-imidazoI-l-yI)propionát sodný
K roztoku meziproduktu 64 (0,034 g) v acetonu (0,50 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok ÍM NaOH (0,15 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny.
Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 64 (0,035 g).
m/z([MH]+) - 217.
Meziprodukt 66
MethvI(4-fenyl-lH-imidazol-l-vl)acetát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,037 g) v bezvodém DMF (0,550 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 4-fenyl-lH-imidazolu (0,200 g) v bezvodém DMF (1,6 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 2-chlor-octanu methylnatého (0,134 ml) v bezvodém DMF (0,6 ml). Po 2 hodinovém míchání při 70 °C a míchání přes noc při pokojové teplotě se směs zředila Et2O (25 ml) a promyla se vodou (10 ml). Vodná fáze se dále extrahovala Et2O (3x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, zkoncentrovaly se za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 66 (0,210 g).
m/z ([MH]+) = 217.
Meziprodukt 67
3-(4-Fenyl-lH-imidazoI-l-yl)acetát sodný
K roztoku meziproduktu 66 (0,190 g) v acetonu (2,5 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok ÍM NaOH (0,730 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 67 (0,205 g). m/z ([MH]+) = 203.
Meziprodukt 68
Methyl3-(4-thien-2-yl-lH-imidazoi-l-yI)propionát
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,013 g) v bezvodém DMF (0,250 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 4-thiofen-2-yl-lH-imidazolu (0,100 g) v bezvodém DMF (1,6 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 3-brom-propionátu methylnatého (0,100 ml) v bezvodém DMF • · · · · ·
(0,3 ml). Po 5 hodinovém míchání ph 70 °C a míchání přes noc při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (5 ml) a promyl se vodou (3 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3x5 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 68 (0,013 g). m/z ([MH]+) = 237.
Meziprodukt 69
3-(4-Thien-2-yI-lH-imidazoI-l-vDpropionát sodný
K roztoku meziproduktu 68 (0,013 g) v acetonu (0,3 ml) se přidal při pokojové teplotě vodný roztok 1M NaOH (0,055 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 67 (0,012 g).
m/z ([MH]+) = 223.
Meziprodukt 70
3-(4-Thiazol-2-yl-pyrazol-l-vl)propionát sodný
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,016 g) v bezvodém DMF (0,3 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku roztok 2-(lH-pyrazol-3-yl)-thiazol (0,100 g) v bezvodém DMF (0,8 ml). Směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě , poté se po kapkách přidal roztok 3-brom-propionátu methylnatého (0,080 ml) v bezvodém DMF (0,3 ml). Po 4 hodinovém míchání ph 70 °C se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se zředil EtOAc (5 ml) a promyl se vodou (3 ml). Vodná fáze se dále extrahovala EtOAc (3 x 5 ml). Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustil v acetonu (1 ml) a přidal se vodný roztok 1,2N NaOH (0,55 ml). Směs se míchala ph pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 70 (0,025 g).
m/z ([MH]+) = 224.
Meziprodukt 71
Ethyl [3-methoxychinoxalin-2-vl)thiol acetát
K roztoku 2-chlor-3-methoxy-chinoxalinu (0,100 g) v bezvodém DMF (3 ml) se přidal uhličitan draselný (0,142 g) a ethylester kyseliny merkaptooctové (0,084 ml) a výsledná směs se míchala ph 80 °C 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, přidala
se voda (5 ml) a směs se extrahovala EtOAc (3x10 ml). Kombinované organické fáze se promyly solankou (5 ml), vysušily se nad Na2SO4 a odpařily se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 80/20) za vzniku požadované sloučeniny 71 (0,065 g).
m/z([MH] +) = 255.
TLC: cyklohexan/EtOAc 80/20 (Rf=0,57).
Meziprodukt 72
Kyselina [(3-methoxvchinoxalin-2-yl)thiol octová
K roztoku meziproduktu 71 (0,060 g) v THF (2 ml) se přidal vodný roztok 3N NaOH (2 ml). Směs se prudce míchala při pokojové teplotě přes noc, poté se po odpaření rozpouštědla přidával vodný roztok IN HCl do pH=l. Roztok se extrahoval DCM (3x8 ml), organická fáze se promyla solankou (5 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 72 (0,045 g).
m/z ([MH]+) = 227.
TLC: EtOAc/MeOH 98/2 (Rf=0,48).
Meziprodukt 73
Ethyl(chinoxalin-2-vl-oxy)acetát
K roztoku chinoxalin-2-olu (2 g) v acetonu (30 ml) se přidal uhličitan draselný (3,8 g) a chloracetžát ethylnatý (2,2 ml) a výsledná směs se zahřívala pod zpětným chladičem za stálého míchání 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se přidala voda (30 ml) a směs se extrahovala EtOAc (3 x 50 ml). Organická fáze se promyla solankou (30 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 3/2) za vzniku požadované sloučeniny 73 (1,5 g).
m/z([MH]+) = 233.
Meziprodukt 74
Kyselina (chinoxalin-2-yI-oxy)octová
K roztoku meziproduktu 73 (0,300 g) v THF (10 ml) se přidal vodný roztok 3N NaOH (10 ml). Směs se prudce míchala při pokojové teplotě 1 hodinu, poté se po odpaření rozpouštědla přidával vodný roztok IN HCl do pH=l. Vodný roztok se extrahoval DCM (3 x 20 ml),
organická fáze se promyla solankou (10 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 74 (0,230 g).
m/z ([MH]+) = 205.
Meziprodukt 75
3-[4-(3,5-DifluorfenvI)-lH-pvrazoI-l-vi]propionaldehyd
K roztoku 4-3,5-difluor-fenyl)-lH-pyrazolu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (2ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,050ml). Výsledný roztok se míchal při 55 °C 16 hodin a poté se odstranilo rozpouštědlo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 75 (0,52 g).
m/z ([MH]+) = 237.
Meziprodukt 76
3-[4-(4-ChlorfenvD-2,5-dimethvl-lH-imidazol-l-yll-propionaldehyd
K roztoku 4-(4-chlor-fenyl)-2,5-dimethyl-lH-imidazolu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (3ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,069ml). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 24 hodin a poté se odstranilo rozpouštědlo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 76 (0,036 g).
m/z ([MH]+) = 263.
Meziprodukt 77
3-[4-(4-Nitrofenvl)-lH-imidazol-l-vIl-propionaldehyd
K roztoku 4-(4-nitro-fenyl)-lH-imidazolu (0,100 g) v bezvodém acetonitrilu (12ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,450ml). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 5 dnů a poté se odstranilo rozpouštědlo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 77 (0,120 g). m/z ([MH]+) = 246.
Meziprodukt 78
3-(4-Pyridin-4-vI-imidazol-l-yD-propionaIdehyd
K roztoku 4-(lH-imidazol-4-yl)-pyridin (0,040 g) v bezvodém acetonitrilu (2ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,050ml). Výsledný roztok se míchal při 55 °C 8 hodin a při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 78 (0,42 g).
m/z ([ΜΗ]+) = 202.
Meziprodukt 79
3-(3-Trifluormethyl-lH-pvrazol-4-yl)-propionaldehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,127 ml) v bezvodém DCM (4 ml) ochlazenému na -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidal DMSO (0,155 ml). Po 30 minutovém míchání při -78 °C se po kapkách přidal roztok 3-(3-trifluormethyl-lH-pyrazol-4-yl)-propan-l-olu (0,094 ml) v bezvodém DCM (3 ml). Směs se míchala při -40 °C 3 hodiny a poté se přidal TEA (0,507 ml). Reakce se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu, poté se přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3x10 ml). Organická fáze se promyla solankou (10 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 79 (0,100 g).
m/z ([MH]+) = 193.
Meziprodukt 80
3-[5-Methyl-4-(4-trifluormethyl-fenvI)-imidazol-l-yl]-propionaldehyd
K roztoku 5-methyl-4-(4-trifluormethyl-fenyl)-lH-imidazolu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (2ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,027ml). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 24 hodin a při pokojové teplotě 15 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 80 (0,038 g).
m/z ([MH] +) = 283.
Meziprodukt 81
3-Pyridin-3-yl-propionaIdehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,127 ml) v bezvodém DCM (4 ml) ochlazenému na -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidal DMSO (0,155 ml). Po 30 minutovém míchání při -78 °C se po kapkách přidal roztok 3-pyridin-3-yl-propan-l-olu (0,100 ml) v bezvodém DCM (3 ml). Směs se míchala při -40 °C 3 hodiny a poté se přidal TEA (0,507 ml). Reakce se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu, poté se přidala voda (5 ml) a směs se extrahovala DCM (3x10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 81 (0,052 g).
m/z([MH]+) = 233.
• · · · · ·
Meziprodukt 82
3-(4-Pyridin-2-yl-pyrazoi-l-yl)-propionaldehyd
K roztoku 2-(lH-pyrazol-4-yl)-pyridinu (0,058 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal akrylaldehyd (0,022 ml). Výsledná směs se míchala při 50 °C 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 82 (0,060 g).
m/z ([MH]+) = 202.
Meziprodukt 83
3-Pyridin-4-yI-propionaIdehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,127 ml) v bezvodém DCM (3 ml) ochlazenému na -70 °C pod atmosférou dusíku se po kapkách přidal DMSO (0,155 ml). Po 30 minutovém míchání při 70 °C se po kapkách 30 minut přidával roztok 3-pyridin-4-yl-propan-l-olu (0,100 ml) v bezvodém DCM (2 ml). Směs se míchala 3 hodiny při -60 °C. Reakce se ponechala dosáhnout -10 °C a přidal se TEA (0,50 ml). Reakční směs se míchala přes noc a pomalu dosáhla pokojové teploty. Poté se přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 83 (0,100 g).
m/z ([MH]+) = 136.
Meziprodukt 84
3-(4-Pyrimidin-4-yI-pyrazol-l-vl)-propionaldehvd
K roztoku 4-(lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidinu (0,022 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal akrylaldehyd (0,020 ml). Výsledná směs se míchala při 50 °C 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 84 (0,025 g).
m/z ([MH]+) = 203.
Meziprodukt 85
3-(4-Pyridin-4-yl-pyrazol-l-yI)-propionaldehyd
K roztoku 2-(lH-pyrazol-4-yl)-pyridinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal akrylaldehyd (0,220 ml). Výsledná směs se míchala při 50 °C 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 85 (0,050 g).
m/z ([MH]+) = 202.
Meziprodukt 86
3-f4-(3,5-Dichlor-fenvl)-2,5-dimethvI-imidazol-l-vI]-propionaIdehyd
K roztoku 4-(3,5-dichlor-fenyl)-2,5-dimethyl-lH-imidazolu (0.035 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,116 mi). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 56 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 86 (0,029 g).
m/z ([MH]+) = 297.
Meziprodukt 87
3-[2,5-Dimethyl-4-(3-trifluormethyl-fenyD-imidazoI-l-vll-propionaldehvd
K roztoku 2,5-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-lH-imidazolu (0,037 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,120 ml). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 87 (0,042 g).
m/z ([MH] +) = 297.
Meziprodukt 88
3-14-(1,3-benzoxazol-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]-propionaldehvd
K míchané suspenzi 2-(lH-pyrazol-4-yl)-l,3-benzoxazolu (0,053 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,220 ml). Výsledný roztok se míchal při 50 °C 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 88 (0,034 g).
m/z ([MH] *) = 242.
Meziprodukt 89
3-(5-Pyridin-4-vl-pvrazol-l-yť)-propionaldehyd
K roztoku 4-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridinu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,085 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 89 (0,036 g).
m/z ([MH]+) = 202.
Meziprodukt 90
3-(2-Pvridin-4-yl-imidazol-l-vl)-propionaldehyd
K roztoku 4-(lH-imidazol-2-yl)-pyridinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,080 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 14 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 90 (0,050
g)· m/z ([MH]+) = 202.
Meziprodukt 91
3-(4-Chinolin-2-yl-lH-pyrazol-l-yl)-propionaldehvd
K roztoku 2-(lH-pyrazol-4-yl)-chinolinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,116 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 3 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 91 (0,050 g). m/z ([MH]+) = 252.
Meziprodukt 92
3-(4-Chinolin-4-vl-lH-pvrazol-l-yl)-propionaIdehyd
K roztoku 4-(lH-pyrazol-4-yl)-chinolinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,260 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 7 dnů. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 92 (0,050 g). m/z ([MH]+) = 252.
Meziprodukt 93
3-(4-Chinoxalin-2-yl-lH-pyrazol-l-vI)-propionaldehyd
K roztoku 2-(lH-pyrazol-4-yl)-chinoxalinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,156 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 3 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 93 (0,050
g)· m/z ([MH]+) = 253.
Meziprodukt 94
3-Thien-3-yl-propionaldehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,190 ml) v bezvodém DCM (6 ml) ochlazenému na -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidal DMSO (0,230 ml). Po 30 minutovém míchání při -78 °C se po kapkách přidal roztok 3-thien-3-yl-propan-l-olu (0,150 ml) v bezvodém DCM (4 ml). Směs se míchala 3 hodiny při -40 °C a poté se přidal TEA (0,750 ml). Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty. Poté se přidal nasycený vodný roztok NaHCOs (10 ml). Organická fáze se promyla solankou, vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 94 (0,140 g).
m/z([MH]> 141.
Meziprodukt 95
3-[5-(3-MethyI-pyrazin-2-yD-pvrazoI-l-yIl-propionaldehyd
K roztoku 2-methyl-3-(2H-pyrazol-5-yl)-pyrazinu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,065 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 60 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 95 (0,038 g)· m/z ([MH]+) = 217.
Meziprodukt 96
3-f2-(Methylthio)-lH-benzimidazol-l-vll-propionaldehyd
K roztoku 2-(methylthio)-lH-benzimidazolu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (0,080 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,065 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 96 (0,039 g)· m/z ([MH]+) = 221.
Meziprodukt 97
3-[3-(4-ChIorfenvI)-lH-pyrazol-5-vI]-propionaIdehvd
K míchané suspenzi Dess-Martinova jodistanu (0,163 g) v bezvodém DCN (4 ml) se přidal 3-[3-(4-Chlorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]-propan-l-ol (0,050 g) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakce se ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 3 ml). Směs se míchala 1 hodinu a poté se extrahovala DCM (10 ml). Organická fáze se promyla solankou (5 ml), oddělila se, vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 97 (0,040 g).
m/z ([ΜΗ]*) = 235.
Meziprodukt 98
3-f6-(MethvIthio)-7H-purin-7-yl]-propionaldehyd
K roztoku 6-(methy!thio)-7H-purinu (0,032 g) v bezvodém acetonitrilu (0,032 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,040 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C 8 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 98 (0,042 g)· m/z ([MH]+) = 223.
Meziprodukt 99
3-(6-Methoxv-7H-purin-7-vl)-propionaldehvd
K roztoku 6-methoxy-7H-purinu (0,040 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,057 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C 8 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 99 (0,055 g). m/z ([MH]+) = 207.
Meziprodukt 100
3-(6-Methoxv-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-vD-propionaIdehyd
K roztoku 6-methoxy-l,3-benzoxazol-2(3H)-onu (0,072 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,060 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 100 (0,080
g)· m/z ([MH] +) = 222.
Meziprodukt 101
3-(lH-PyrroIof2,3-blpyridin-l-yl)-propionaldehyd
K roztoku lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (0,040 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,071 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 101 (0,042 g). m/z ([MH]+) = 175.
ΊΟ
Meziprodukt 102
3-[3-(2,4-DimethyI-l,3-thiazol-5-yl)-l H-pyrazol-l-ylI-propionaldehyd
Kroztoku 2,4-dimethyl-5-(lH-pyrazol-3-yl)-l,3-thiazolu (0,032 g) vbezvodém acetonitrilu (1 ml) se přidal po částech akty7]aldehyd (0,040 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 5 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 102 (0,042 g).
m/z ([MH]+) = 236.
Meziprodukt 103
3-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridm-3-yť)-propionaldehyd a
3-(3H-Imidazo[4,5-c1pyridin-l-yl)-propionaIdehyd
K roztoku 3H-Imidazo[4,5-c]pyridinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,025 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku 1/1 směsi požadovaných sloučenin 103 (0,050 g). m/z ([MH]+) = 176.
Meziprodukt 104
3-lH-Benzimidazol-l-vD-propionaldehvd
K roztoku lH-benzimidazolu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,160 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 104 (0,050 g).
m/z([MH]+)= 175.
Meziprodukt 105
3-(3H-Imidažof4,5-b]pvridin-3-vl)-propionaldehvd
K roztoku 3H-Imidazo[4,5-b]pyridinu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,250 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C 24 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 105 (0,050 g).
m/z ([MH]+) = 176.
Meziprodukt 106
2-(3,3-Dimethoxy-propylsulfauyl)-chinoxalin
K roztoku 2-chinoxalinthiolu (0,200 g) ve směsi bezvodého dioxanu/DMF 4/1 (5 ml) se přidal po částech pod atmosférou dusíku hydrid sodný (80% v minerálním oleji, 0,044g) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut. Poté se přidal 3-brompropionaldehyddimethylaceral (0,200 ml) a roztok se zahříval na 80 °C 1,5 hodiny. Po zředění EtOAc (5 ml) při pokojové teplotě se roztok zkoncentroval za sníženého tlaku, zředil se vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x lOml). Kombinované organické fáze se promyly solankou (10 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se ve vakuu za vzniku surového produktu, který se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 3/1) za vzniku požadované sloučeniny 106 (0,280 g).
m/z ([MH] ^ = 265.
TLC: Cyklohexan/EtOAc 7/3 (Rf=0,47)
Meziprodukt 107
3- (4-FenyI-lH-imidazol-l-yl)-propionaldehyd
K roztoku 4-fenyl-lH-imidazolu (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,210 ml). Reakční směs se míchala při 80 °C 24 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 107 (0,050 g). m/z ([MH]+) = 201.
Meziprodukt 108
4- (1-(2,2-Dimethoxyethvl)-lH-imidazol-4-vl]-pyridin
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,009 g) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal pod atmosférou dusíku 4-(lH-imidazol-4-yl)pyridin (0,040 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal 2-bromacetaldehyd-dimethylacetal (0,040 ml) a roztok se zahříval na 70 °C 8 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 108 (0,064 g).
m/z ([MH] +) = 234.
Meziprodukt 109
2-(2,2-Dimethoxy-ethylsulfanyl)-chinoxalin
K roztoku 2-chinoxalinthiolu (0,200 g) ve směsi bezvodého dioxanu/DMF 4/1 (5 ml) se přidal po částech pod atmosférou dusíku hydrid sodný (80% v minerálním oleji, 0,044g) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut. Poté se přidal 3-brompropionaldehyd-
dimethylacetal (0,175 ml) a roztok se zahříval na 80 °C 4,5 hodiny. Po zředění EtOAc (5 ml) při pokojové teplotě se roztok zkoncentroval za sníženého tlaku, zředil se vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x lOml). Kombinované organické fáze se promyly solankou (10 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se ve vakuu za vzniku surového produktu, který se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: cyklohexan/EtOAc 3/1) za vzniku požadované sloučeniny 109 (0,167 g).
m/z ([MH]+) = 251.
TLC: Cyklohexan/EtOAc 7/3 (Rf=0,52)
Meziprodukt 110
3-(4-Thiofen-2-vl)-imidazol-l-yl)-propionaldehvd
K roztoku 4-thiofen-2-yl-lH-imidazolu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se přidal TEA (0,022 ml). Po míchání při pokojové teplotě 15 minut se po kapkách přidal akrylaldehyd (0,034 ml) a reakční směs se zahřívala na 75 °C 8 hodin a poté se odstranilo rozpouštědlo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 110 (0,033 g). m/z ([MH]+) = 207.
Meziprodukt 111
3- (6-Methyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yI)-propanal
K roztoku 6-methyl-l,3-benzoxazol-2(3H)-onu (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se přidal po částech akrylaldehyd (0,060 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 111 (0,040
g)· m/z ([MH]+) = 206.
Meziprodukt 112
4- 11-(2,2-Dimethoxvethyl)-lH-imidazoÍ-2-vI]-pyridin
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,009 g) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal pod atmosférou dusíku 4-(lH-imidazol-2-yl)pyridin (0,040 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal 2-bromacetaldehyd-dimethylacetal (0,040 ml) a roztok se zahříval na 70 °C 30 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 112 (0,064 g).
m/z ([MH] +) = 234.
·· ·· · ♦· *· 0000 • · · · 00 0 0 0 » · • · · 0 0 · · » • · 9 * · · · ·
0000 ··· 0000 00 00
Ίο
Meziprodukt 113
3,4-Dimethvl-5-[l-(3-oxopropyl-lH-l,2,4-triazol-3-vIl-thiofen-2-karbonitril
Κ roztoku 3,4-dimethyl-5-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)-thiofen-2-karbonitrilu (0,037 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se přidal akrylaldehyd (0,040 ml) a výsledný roztok se zahříval na 50 °C 5 hodin. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytlo požadovanou sloučeninu 113 (0,046 g).
m/z ([MH]+) = 261.
Meziprodukt 114
3-ChinoIin-3-vl-propionaldehyd
K roztoku oxalylchloridu (0,290 ml) v bezvodém DCM (8 ml) ochlazenému na -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidal DMSO (0,340 ml). Po 1 hodinovém míchání při -78 °C se po kapkách přidal roztok 3-chinolin-3-yl-propan-l-olu (0,300 g) v bezvodém DCM (3 ml). Směs se míchala 3 hodiny při -40 °C a poté se přidal TEA (0,892 ml). Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty. Přidala se voda (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3x10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 114 (0,290 g).
m/z ([MH]+) = 186.
Meziprodukt 115
3-í4-(3-nitrofepyl)-lH-imidazol-l-vll-propanal
K roztoku 4-(3-nitrofenyl)-lH-imidazolu (0,040 g) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) se přidal akrylaldehyd (0,120 ml) a výsledný roztok se zahříval na 80 °C a míchal se 4 dny. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytlo požadovanou sloučeninu 115 (0,041 g).
m/z ([MH]+) = 246.
Meziprodukt 116
3-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-vD-butan-l,4-diol
K roztoku hydridu hlinitolithného (1M v THF, 9,53 ml) v bezvodém THF (15 ml) ochlazenému na 0 °C se po kapkách přidal roztok kyseliny 4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)-4-oxomáselné (0,750 g) v bezvodém THF (5 ml). Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem 24 hodin, poté se ochladila na pokojovou teplotu a zředila se EtOAc (10 ·· ···· ·· ·· • · · · ·· ·
ml). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se surová látka zpracovala vodným roztokem IN HCl (20 ml) a DCM (100 ml). Organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml), solankou (50 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/cyklohexan od 50/50 do 100/0) za vzniku požadované sloučeniny 116 (0,340). m/z([MH]+) = 225.
Meziprodukt 117
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-vl)-4-oxobutanal
K roztoku oxalylchloridu (0,560 ml) v bezvodém DCM (5 ml) ochlazenému na -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidal roztok DMSO (0,910 ml) v bezvodém DCM (5 ml). Po 30 minutovém míchám při -78 °C se po kapkách přidal roztok meziproduktu 116 (0,340 g) v bezvodém DCM (2 ml). Směs se míchala 3 hodiny při -40 °C a poté se přidal TEA (2,5 ml). Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty. Přidala se voda (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 20 ml). Organická fáze se promyla solankou (20 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/cyklohexan 40/60) za vzniku požadované sloučeniny 117 (0,250).
m/z ([MH]+) = 221.
Meziprodukt 118
1- r2-(l,3-Dioxolan-2-yI)-ethyll-5-methoxv-lH-pyrroIo[3,2-b1 pyridin
K roztoku 5-methoxy-lH-pyrrolo[3,2-b]-pyridinu (0,040 g) v bezvodém THF (1,5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod atmosférou dusíku hydrid sodný (0,010 g). Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu, poté se přidal 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolan (0,038 ml) a míchání pokračovalo dalších 6 hodin. Reakce se ukončila vodou (3 ml) a reakční směs se extrahovala DCM (3x5 ml), organická fáze se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 118 (0,067).
m/z ([MH]+) = 249.
Meziprodukt 119
2- [l-(2,2-DimethoxvethvD-lH-pyrazol-3-yIl-l,3-thiazol
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,005 g) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal při 0 °C pod atmosférou dusíku roztok 2-(lH-pyrazol-3-yl)-l,3-thiazolu (0,030 g) v bezvodém DMF • · (1 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty a reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 15 minut. Poté se přidal roztok 2-bromacetaldehyd-dimethylacetalu (0,024 ml) v bezvodém DMF (0,5 ml). Po míchání směsi 24 hodin při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM) za vzniku požadované sloučeniny 119 (0,015). m/z ([MH]+) = 240.
Meziprodukt 120 l-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-fenvl-lH-imidazol
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,005 g) v bezvodém DMF (0,7 ml) se přidal při 0 °C pod atmosférou dusíku roztok 4-fenyl-lH-imidazolu (0,023 g) v bezvodém DMF (1 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty a reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 15 minut. Poté se přidal roztok 2-bromacetaldehyd-dimethylacetalu (0,022 ml) v bezvodém DMF (0,7 ml). Po míchání směsi 24 hodin při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 120 (0,027).
m/z ([MH]+) = 233.
Meziprodukt 121 l-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-thien-2-yl-lH-imidazol
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,019 g) v bezvodém DMF (3 ml) se přidal při 0 °C pod atmosférou dusíku roztok 4-thien-2-yl-lH-imidazolu (0,100 g) v bezvodém DMF (1 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty a reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 15 minut. Poté se přidal roztok 2-bromacetaldehyd-dimethylacetalu (0,090 ml) v bezvodém DMF (1 ml). Po míchání směsi 24 hodin při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 99/1) za vzniku požadované sloučeniny 121 (0,088 g).
m/z ([MH]= 239.
• · · · · · • · · • · ·
Příklad 1 (TlS,21R)-2'-0-Acetvl-3-decladinosvl-l 1.12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1[oxykarbonvl-(kvano)-methvlenl-ervthromvcin A
K roztoku meziproduktu 3 (0,060 g) v bezvodém DMF (16 ml) se přidal pod atmosférou dusíku kyanid draselný (0,051 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (30 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 30 ml). Organická fáze se promyla solankou (30 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 1 (0,017 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 5,27 (dd, 1H); 4,74 (dd, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,42 (d,lH); 4,26 (d, 1H); 3,84 (q, 1H), 3,56 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,10-3,0 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,68 (m, 1H), 2,60 (m, 1H); 2,25 (s, 6H);, 2,05 (m, 3H); 1,90 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,63 (m, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf=0,57).
Příklad 2 (llS,21R)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyÍ(kyano)-methylenl-erythromy cin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 1 (0,024 g) v MeOH (1 ml) se míchal 24 hodin a poté se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 2 (0,020 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 5,26 (dd, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,87 (q, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,15 (t, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,91 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,57 (s, 3H); 1,41 (d, 3H); 1,34 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,26 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rfi=0,38).
Příklad 3 (llS,21R)-2'-0-AcetvI-3-decIadinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll[oxykarbonvl-(aminomethvl)-Hiethylenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 4 (0,036 g) v iPrOH (1,5 ml) se po částech v průběhu 6 hodin přidal kyanoborohydrid sodný (0,023g) a chlorid titanitý (roztok 10 % hmotn. v 20/30% hmotn.
• ·
kyselině chlorovodíkové, 0,1 ml). Směs se zředila nasyceným vodným roztokem NaHCC>3 (3 x 2 ml), extrahovala se DCM (3x2 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0, 98/2/0, 95/5/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 3 (0,017 g).
JH-NMR (CDCb) δ: 5,06 (dd, 1H); 4,76 (dd, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 3,80 (q, 1H); 3,54 (bm, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 4H); 2,64 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,25 (s, 1H+6H); 2,08 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,70-1,50 (m, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 0,86 (t, 3H).
Příklad 4 (llS,21R,S)-2'-Q-Acetvl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll[oxvkarbonvl-(benzhydrvlidenamino)-m ethylen!-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 18 (1,5 g) a EDC (3,1 g) v DCM (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal pod atmosférou dusíku DMSO (3,45 ml). Po míchání při 0 °C 10 minut, se pomalu přidal roztok trifluoracetátu pyridinia (3,12 g v bezvodém DCM (15 ml). Po 10 minutách se odstranila ledová lázeň. Reakční směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě a poté se reakce ukončila vodou (150 ml) a reakční směs se extrahovala DCM (3 x 250 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 4 (1,2 g).
^-NMR (CDCls) δ: 7,80-7,20 (m, 10H); 6,40 (dd, 1H); 5,15 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,90 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,94 (d, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,43 (m, 1H); 2,33 (s, 6H); 2,05 (s, 3H); 2,00 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,83 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,30).
Příklad 5 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI(benzhydrylidenamino)-m ethylen! -erythromycin A • · • · · ·
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 4 (0,030 g) v MeOH (1 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 5 (0,024 g).
^-NMR (CDCb) δ: 7,80-7,20 (m, 10H); 6,38 (dd, 1H); 5,13 (s, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,91 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,63 (s, 1H); 2,53 (s, 1H); 2,44 (m, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,70-1,45 (m, 7H); 1,45 (d, 1H); 1,30 (m, 4H); 1,04 (d, 3H); 0,96 (t, 3H); 0,91 (d, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rř=0,34).
Příklad 6 (llS,21R,S)-2'-0-AcetvI-3-decladmosyI-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl[oxvkarbonyl-(amino)-methvien1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 4 (1,1 g) v acetonitrilu (30 ml) a 1,2N vodném roztoku HCl (70 ml) se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu. Po neutralizaci směsi pevným Na2CO3 a odpařené rozpouštědla se vodná fáze extrahovala DCM (3 x 200 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 6 (0,017 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 5,45 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,82 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,25 (s, 6H); 2,07 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,31 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,17 (d+d, 6H); 1,09 (d, 3H); 0,88 (t, 3H). TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,48).
Příklad 7 (1 lS,21S)-2'-Q-Acetyl-3-decIadinosyl-l l,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,l 1íoxvkarbonvl-(amino)-methylenl-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (15,1 g) v bezvodém toluenu (170 ml) se přidal čerstvě destilovaný benzaldehyd (2,52 ml) a pyridin (2,01 ml) a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem 4,5 hodiny. Po odpaření rozpoušrědla se zbytek rozpustil v acetonitrilu (60 ml) a při pokojové teplotě se přidal 1,2N vodný roztok HCl (120 ml). Po 1,5 hodinovém míchání se rozpouštědlo odpařilo a vodný kyselý roztok se extrahoval EtOAc (150 ml) a DCM (150 ml). Vodná fáze se neutralizovala pevným uhličitanem draselným a extrahovala se EtOAc (2 x 150 ml). Kombinované organické fáze se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 7 (11,5 g, 96% čistota podle NMR analýzy).
1 H-NMR (CDC13) δ: 5,45 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,82 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,25 (s, 6H); 2,07 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,31 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,17 (d+d, 6H); 1,09 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 8 (llS,21S)-3-Decladmosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(amino)-methylenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,012 g) v MeOH (1 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 100/5) za vzniku požadované sloučeniny 8 (0,007 g).
*H-NMR (CDCI3) δ: 5,41 (dd, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 3,83 (q, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,23 (d, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,80 (d, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,40 (d, 1H); 2,33 (s, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,9-1,50 (m, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (m, 1H); 1,31 (d, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 9 (10R,S,llR)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll[ oxykarbonylmethylenl -erythromy cin A
K roztoku meziproduktu 23 (0,050 g) v bezvodém DCM (25 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly EDC (0,102 g) a DMSO (0,115 ml). Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se přidal roztok trifluoracetátu pyridinia (0,102 g) v DCM (0,5 ml). Směs se ponechala dosáhnout pokojové teploty; po 5 hodinovém míchání se přidala voda (10 ml) a směs se extrahovala DCM (2 x 20 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku a surová látka se vyčistila preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5). Obnovený silikagel se míchal 18 hodin v MeOH (2 ml), směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 9 (0,025 g).
• · · · • · · · 1 H-NMR (CDCb) δ: 4,90 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 3,85 (q, 1H); 3,56 (m, 1H);
3,32 (d, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,80 (d, 1H); 2,71 (dd, 1H); 2,63 (s,
3H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,87 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,62 (m, 1H);
1,58 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,25 (d,
3H); 1,22 (m, 1H); 1,14 (d, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,86 (t, 3H).
Příklad 10 (llS,21S)-2'-0-Acetyl-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,ll[oxykarbonyl-(amino)-methylen]-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,284 g) v bezvodém THF ochlazenému na -10 °C se pod atmosférou dusíku přidal terc-butoxid draselný (1M v THF, 0,553 ml). Po 5 minutách se přidal N-fluorbenzensulfoimid (0,148 g) při -10 °C. Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs se zředila DCM (15 ml) a promyla se vodou (15 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 94/6/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 10 (0,120 g).
m/z ([MH] +) = 687.
!H-NMR (CDCb) δ: 5,35 (dd, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,33 (d, 14H); 3,96 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 2,89 (s, 3H); 2,86 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 2,0-1,94 (m, 2H); 1,82 (d, 3H); 1,76 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,48 (d+m, 3H+1H); 1,31 (s, 3H); 1,26 (m, 6H); 1,16 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
Příklad 11 (llSJ21S)-3-Decladínosvl-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(aminol-methylenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 10 (0,010 g) v MeOH (1 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 11 (0,005 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 5,33 (dd, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,53 (bm, 1H);
3,18 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,54 (m, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,09 (s, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,82 (d, 1H); 1,62-1,50 (m, 6H); 1,34 (s, 3H); 1,27 (m, 4H); 1,26 (s, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
• · • ·
Příklad 12 (llS,21S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2-(N-tbutylkarbamát)-ethylamino)-methylen1-ervthromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (1,34 g) v bezvodém acetonitrilu (12 ml) se přidal pod atmosférou dusíku N-(2-oxoethyl)karbamát (0,640 g) a výsledná směs se míchala 24 hodin při pokojové teplotě. Přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF), 2,0 ml) a kyselina octová (0,114 ml) a reakční směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v DCM (100 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOg (50 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se zředil MeOH (35 ml) a zahříval se pod zpětným chladičem 15 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: cyklohexan/aceton 85/15) za vzniku požadované sloučeniny 12 (1,51 g).
m/z ([MH]+) = 770.
Příklad 13 (llS,21S)-2'-0-AcetvI-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12Jl[oxvkarbonvl-(2-(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 11 (1,5 g) v bezvodém DCM (5,4 ml) se pod atmosférou dusíku přidala kyselina trifluoroctová a výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila EtOAc (15 ml) a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v DCM (100 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml), vysušil se nad Na2SO4 a zkoncentroval se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 13 (1,05 g).
m/z ([MH]+) = 670.
’Η-NMR (CDC13) δ: 5,12 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,85 (q, 1H);
3,58 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,20-3,0 (m,4H); 3,05 (m, 2H); 2,67 (m,lH); 2,68 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 2,40 (s, 6H); 2,32 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,78-1,68 (m, 3H); 1,60 (m, 1H); 1,47 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,29 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,13 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 14 (TlS,21R)-2'-Q-Acetvl-3-decladinosvl-1 l,12-dideoxv-6-O-methvl-3-oxo-12,llfoxykarbonyl-(3-chinolinyI-karbonyI amino methyl)-methylen]-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 25 (0,035 g) v bezvodém DCM (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidaly EDC (0,041 g) a DMSO (0,041 ml). Po míchání při 0 °C 15 minut se přidal trifluoracetát pyridinia (0,042 g). Reakční směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě, poté se reakce ukončila vodou (3 ml) a směs se extrahovala DCM (5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 14 (0,016 g).
m/z([MH]+) = 838.
Příklad 15 (llSJŽlR)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(3ehinoIinyl-karbonylaminomethvD-methvlen]-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 14 (0,016 g) v MeOH (1,5 ml) se míchal 24 hodin a poté se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 15 (0,009 g). ’Η-NMR (CDC13) δ: 9,50 (d, IH); 8,79 (d, IH); 8,16 (d, IH); 7,94 (d, IH); 7,84 (t, NH); 7,81 (t, IH); 7,61 (t, IH); 4,90 (dd, IH); 4,27 (d, IH); 4,19 (d, IH); 4,01 (m, 2H); 3,84 (d, IH); 3,52 (m, 3H); 3,14 (m, 3H); 2,70 (m, IH); 2,53 (s, 3H); 2,54 (m, IH); 2,43 (m, IH); 2,27 (s, 6H); 1,95 (m, IH); 1,84 (d, IH); 1,75 (m, IH); 1,64 (m, IH); 1,60 (m, IH); 1,56 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,22 (m, IH); 1,22 (d, 3x33H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 16 (llS,21R)-2'-0-AcetyI-3-decladinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,llfoxykarbonyl-(4-(4-(pvridin-3-vD-imidazol-l-yl)-butyramidomethvl)-methyIenlerythromycin A
K roztoku meziproduktu 26 (0,040 g) v bezvodém DCM (3 ml) se po částech v průběhu 5 hodin při pokojové teplotě přidal Dess-Martinův jodistan (0,030 g). Reakce se ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCCý, 2 ml). Směs se míchala 1 hodinu a poté se extrahovala DCM (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a • · • · zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 16 (0,029 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rř=0,42).
Příklad 17 (llS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-|oxvkarbonyl-(4-(4(pvridin-3-vl)-imidazol-l-vl)-butvramidomethvl)-methvlen1-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 16 (0,029 g) v MeOH (2 ml) se míchal 24 hodin a poté se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 17 (0,023 g).
*H-NMR (CDC13) δ: 8,98 (d, 1H); 8,40 (dd, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,29 (m, 1H); 6,48 (t, NH); 4,89 (dd, 1H); 4,30 (d, 2H); 4,21 (d, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,83 (q, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,65 (s, 3H);
2,58 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,28 (s, 6H); 2,3-2,1 (m, 4H); 1,91 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,80-1,54 (m, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,32 (sw, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 18 (llS,21R)-2'-0-Acetvl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,llfoxvkarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-vl)-imidazol-l-vl)-propionamidomethyl)-methylenlerythromycin A
K roztoku meziproduktu 27 (0,039 g) v bezvodém DCM (3 ml) se po částech v průběhu 5 hodin při pokojové teplotě přidal Dess-Martinův jodistan (0,030 g). Reakce se ukončila roztokem NaiSjCb (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCC^, 7 ml). Směs se míchala 1 hodinu a poté se extrahovala DCM (15 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 18 (0,026 g).
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf=0,35).
Příklad 19 (HS,21R)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-(4(pvridin-3-vl)-imidazol-l-vI)-propionamidomethvl)-methvIenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 18 (0,024 g) v MeOH (1 ml) se míchal 24 hodin a poté se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 19 (0,020 g).
• · · • · ···· ^-NMR (CDC13) δ: 8,99 (d, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,08 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,29 (m, 1H); 6,67 (t, NH); 4,80 (dd, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,62 (s, 3H);
2,58 (m, 2H); 2,33 (s, 6H); 2,32 (d, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); 1,56 (m, 1H); 1,48 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,21 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,04 (d, 3H); 0,95 (t, 3H); 0,91 (d, 3H).
Příklad 20 (HS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl-(2-(4(pvridin-3-vI)-imidazol-l-vl)-acetamidomethyl)-methylenl-ervthromvcin A
K roztoku meziproduktu 28 (0,018 g) v bezvodém DCM (1,5 ml) se po částech v průběhu 5 hodin při pokojové teplotě přidal Dess-Martinův jodistan (0,020 g). Reakce se ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 2 ml). Směs se míchala 1 hodinu a poté se extrahovala DCM (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 10/1) a obnovený silikagel se míchal přes noc v MeOH (1 ml). Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 20 (0,009 g).
JH-NMR (CDCb) δ: 9,02 (d, 1H); 8,49 (m, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,43 (d, 1H);
7,30 (m, 1H); 6,58 (t, NH); 4,89 (dd, 1H); 4,70 (dd, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,54 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,91 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 21 (llS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(l(pvrrolidin-2-on)-methvD-methvlen1-erythromvcin A
K roztoku meziproduktu 29 (0,020 g) v bezvodém DCM (2 ml) se po částech v průběhu 1 hodiny při pokojové teplotě přidal Dess-Martinův jodistan (0,017 g). Po 5 hodinách míchání se reakce ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 2 ml). Směs se míchala 1 hodinu a poté se extrahovala DCM (3x5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou • · • · · ·
chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 21 (0,010 g).
'H-NMR (CDCb) δ: 4,39 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,04(m, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,12 (d, 3H).
Příklad 22 (11S,2 lR)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methvi-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyl-(2(chmoxalin-2-vI-sulfanyI)-acetamidomethyl)-methylen1-ervthromvcin A
K roztoku meziproduktu 30 (0,068 g) v bezvodém DCM (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidal Dess-Martinův jodistan (0,064 g). Po 5 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakce ukončila roztokem NajSiCb (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 5 ml). Směs se míchala 1/2 hodiny a poté se extrahovala DCM (3x4 ml). Organická fáze se promyla solankou (5 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustila v MeOH (5 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 22 (0,053 g).
!H-NMR (CDC13) δ: 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,71 (td, 1H); 7,64 (td, 1H);
7,59 (bt, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,34 (bm, 1H); 2,98 (m, 1H); 1,01 (d, 3H).
Příklad 23 (US,21RY-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3(chinoxalin-2-yl-suIfanyl)-propionamidomethyl)-methyIenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 31 (0,035 g) v bezvodém DCM (2,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidal Dess-Martinův jodistan (0,033 g). Po 18 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakce ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 2 ml). Směs se míchala 1/2 hodiny a poté se extrahovala DCM (3x4 ml). Organická fáze se promyla solankou (3 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustila v bezvodém MeOH (2 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 23 (0,011 g).
• * · · ‘H-NMR (CDC13) δ: 8,50 (s, IH); 8,00 (d, IH); 7,98 (d, IH); 7,70 (t, IH); 7,61 (t, IH); 6,69 (bt, IH); 3,83 (m, IH); 3,68 (m, IH); 3,64 (m, IH); 3,34 ( m, IH); 3,06 (m, IH); 2,77 (m,
IH); 2,34 (m, IH); 1,11 (d, 3H).
Příklad 24 (llS,21R)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-loxykarbonyl[(chinolin-4-vl-methylen)-amino]-methyl)-methylenl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 32 (0,100 g) v bezvodém DCM (4,0 ml) se po částech v průběhu 3 hodin pod atmosférou dusíku přidal Dess-Martinův jodistan (0,110 g). Směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakce se ukončila roztokem Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 2 ml), míchala se 45 minut a poté se extrahovala DCM (3x4 ml). Organická fáze se promyla solankou (3 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) a obnovený silikagel se míchal 18 hodin v MeOH (5 ml). Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 24 (0,015 g).
m/z ([MH]+) = 780.
Příklad 25 (11 S,2 lR)-3-Decladinosyl-l 1 J2-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,l 1 -[oxykarbonylí(chinolin-4-yl-methyIen)-aminol-methvD-methvlenl-ervthromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 24 (0,015 g) v bezvodém MeOH (6 ml) se přidalo paládium (10 % hmotn. v karbonovém prášku, 0,005 g) a směs se míchala pod atmosférou vodíku (6 atm (0,608 MPa)) 20 hodin. Filtrace přes celitovou výplň s elucí MeOH (20 ml) a čistém bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) a preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NELtOH 87,5/12,5/0,5) poskytly požadovanou sloučeninu 25 (0,002 g).
’Η-NMR (CDCI3) δ: 8,87 (d, IH); 8,10 (d, 2H); 7,61 (d, IH); 7,70 (m, IH); 7,57 (m, IH); 4,38 (d, IH); 4,26 (d, IH); 3,55 (m, IH); 3,28+3,00 (m, 2H).
Příklad 26 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-(3-(4(pvridin-3-vl)-imidazol-l-yl)-propionamido)-methyIenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,020 g) v bezvodém DMF (2 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly meziprodukt 48 (0,009 g), HATU (0,013 g) a DIPEA (0,013 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) a promyl se vodou (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (1 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 26 (0,009 g)· ^-NMR (CDC13) δ: 9,04 (d, 1H); 8,44 (dd, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,73 (bd, 1H); 5,08 (dd, 1H); 4,94 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,08 (m, 3H); 3,80 (q, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 2,26 (s, 6H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,22 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,17 (s, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 27 (llS,21R)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(4-(4(pyridin-3-yD-imidazol-l-yl)-butyramido)-methylenl-erythromycin A a
Příklad 28 (11 S,21S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,l 1- [ oxy karbony 1-(4-( 4(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl)-butyramido)-methylenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,020 g) v bezvodém DMF (2 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly meziprodukt 49 (0,009 g), HATU (0,013 g) a DIPEA (0,013 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) a promyl se vodou (10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5, 90/10 a izolovaly se izomery (2IR) a (21S)). Každý izomer se rozpustil v MeOH (1 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 27 (0,003 g) a požadovanou sloučeninu 28 (0,006 g).
• · · · κ • * ···· ··«···* ^-NMR (CDC13) δ (příklad 27): 8,98 (d, 1H); 8,89 (bd, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,28 (m, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,88 (q, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,17 (dd, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,57 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,27 (s, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,86 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,70-1,50 (m, 3H); 1,54 (s, 3H): 1,36 (d, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,90 (t, 3H).
!H-NMR (CDC13) δ (příklad 28): 9,02 (d, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 6,47 (bd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 4,81 (bt, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,13 (m, 3H); 3,81 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,08-3,04 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); , 2,17-2,13 (m, 4H); 2,00 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,51 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,19 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Příklad 29 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(5-(4(pyridin-3-vl)-iniidazol-l-vl)-peiitvlamido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém DMF (5 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly meziprodukt 50 (0,048 g), HATU (0,063 g) a DIPEA (0,061 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (30 ml) a promyl se vodou (25 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5, 90/10) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (5 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 29 (0,090 g)· JH-NMR (CDCb) δ: 8,98 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,45 (bd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 4,82 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,80 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,06 (m, 2H); 2,55 (s+m, 1H+3H); 2,45 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,88 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,60-1,50 (m, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,30 (d+s, 3H+3H); 1,23 (d, 3H); 1,16 (d, 3H+3H), 0,89 (t, 3H).
Příklad 30 (llS,21R)-2O-Acetvl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll[oxvkarbonvl-(2-(4-(pvrídin-3-vl)-imidazoI-l-vl)-acetamido)-methylenl-ervthromvcin A a
Příklad 31 (115.215) _-2O-Acetvl-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll[oxykarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yD-imidazol-l-vl)-acetamido)-methylenl-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém DMF (8 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly roztok meziproduktu 47 (0,040 g) v bezvodém DMF (2 ml), HATU (0,057 g) a DIPEA (0,060 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 8 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (30 ml) a promyl se vodou (2x10 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (20 ml). Organické vrstvy se soustředily, vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5, 92/8) požadovanou sloučeninu 30 (0,008 g) a požadovanou sloučeninu 31 (0,021 g).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf (příklad 30) = 0,53).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf (příklad 31) = 0,47).
Příklad 32 (llS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,,ll-foxvkarbonvl-(2-(4(pvrídin-3-yl)-imidazol-l-vl)-acetamido)-methvlen1-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 30 (0,007 g) v MeOH (5 ml) se míchal při pokojové teplotě 48 hodin a poté se zkoncentroval za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 80/20) za vzniku požadované sloučeniny 32 (0,003 g).
^-NMR (CDCb) δ: 9,19 (d, 1H); 8,98 (d, 1H); 8,47 (dd, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,94 (d, 1H); 0,99 (t, 3H).
Příklad 33 (115.215) -3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-|oxvkarbonyl-(2-(4(pvridin-3-vI)-imidazoI-l-vl)-acetamido)-methylenl-ervthromvcin A »· · ·
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 31 (0,021 g) v MeOH (5 ml) se míchal při pokojové teplotě 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 80/20) za vzniku požadované sloučeniny 33 (0,006 g).
!H-NMR (CDC13) δ: 8,99 (d, ÍH); 8,47 (d, ÍH); 8,09 (d, ÍH); 7,58 (s, 3H); 7,41 (s, ÍH); 7,30 (m, ÍH); 6,73 (d, ÍH); 4,88 (dd, ÍH): 4,67 (s, ÍH); 3,08 (m, ÍH); 2,41 (d, ÍH); 1,16 (d, 3H).
Příklad 34 (115.215) -3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbopyl((chinolin-4-yl)-karbonylamipo)-methylen1 -erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém DMF (8 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly roztok kyseliny chinolin-4-karboxylové (0,026 g) v bezvodém DMF (2 ml), HATU (0,057 g) a DIPEA (0,060 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (30 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x10 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 94/6). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (10 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a vyčištění bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) poskytlo požadovanou sloučeninu 34 (0,032 g).
*H-NMR (CDC13) δ: 8,96 (d, ÍH); 8,45 (d, ÍH); 8,13 (d, ÍH); 7,76 (t, ÍH); 7,65 (t, ÍH); 7,52 (d, ÍH); 7,02 (d, ÍH); 5,08 (dd, ÍH); 3,17 (m, ÍH); 2,60 (m, ÍH); 1,28 (d, 3H).
Příklad 35 (115.215) -3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonvl-(3(chinolin-4-vI)-propionamido)-methylen1-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém DMF (8 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly kyselina 3-chinolin-4-yl-propionová (0,030 g), HATU (0,057 g) a DIPEA (0,060 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (30 ml) a promyl se vodou (25 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 94/6). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal přes
noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 35 (0,022 g)· 1 H-NMR (CDCb) δ: 8,82 (d, 1H); 8,10(d, 1H); 8,07(d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,26 (d, 1H); 6,50 (bd, 1H); 5,14 (dd, 1H); 4,92 (dd, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,80 (q, 1H);
3,54 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,45 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 2,66 (s, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 1,72 (m, 1H);
1,65 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Příklad 36 (11 S,2 lSj-3-Decladinosyl-l 1.12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-l 2.11- [ oxykarbonyl-(4(chmolin-4-vl)-butyramido)-methylenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,075 g) v bezvodém DMF (6 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly meziprodukt 60 (0,027 g), HATU (0,043 g) a DIPEA (0,047 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (20 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (15 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 36 (0,039 g).
‘H-NMR (CDCb) δ: 8,81 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,58 (,t, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,47 (bd, 1H); 5,20 (dd, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,13 (s, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,80 (q, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,19-3,00 (m, 5H); 2,54 (s, 3H); 2,61-2,41 (m, 3H); 2,29 (s+m, 2H+6H); 2,11 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 7H); 1,39+ (d, 3H); 1,29 (s+d, 3H+3H); 1,24 (m, 4H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Příklad 37 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(5(chinolin-4-vl)-pentylamido)-methyIenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém DMF (6 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly meziprodukt 62 (0,027 g), HATU (0,057 g) a DIPEA (0,057 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se
odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (20 ml) a promyl se vodou (15 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 37 (0,024 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 8,81 (d, IH); 8,11 (d, IH); 8,04 (m, IH); 7,70 (m, IH); 7,58 (m, IH); 7,27 (m, IH); 6,42 (bd, IH); 5,18 (dd, IH); 4,85 (dd, IH); 4,30 (m, IH); 4,13 (m, IH); 3,79 (q, IH); 3,54 (m, IH); 3,17 (m, IH); 3,08 (m, 4H); 2,58 (m, IH); 2,55 (s, 3H); 2,45 (m, IH);
2,40 (m, IH); 2,27 (s, 6H); 2,23 (m, 2H); 1,98 (m, IH); 1,81 (m, 4H); 1,75 (m, IH); 1,70 (m, IH); 1,65 (m, IH); 1,60 (m, IH); 1,50 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,20 (m, IH); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,89 (t, 3H).
Příklad 38 (HS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(3-(4fenvl-imidazol-l-vl)-propionamido)-methvlenl-ervthromvcm A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) v bezvodém DMF (4 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly roztok meziproduktu 65 (0,018 g) v bezvodém DMF (1 ml), HATU (0,013 g) a DIPEA (0,013 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (15 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 38 (0,031 g).
JH-NMR (CDCb) 5: 7,78 (d, 2H); 7,47 (d, IH); 7,31 (t, 2H); 7,27 (d, IH); 7,16 (t, IH); 6,64 (d, IH); 5,04 (dd, IH); 4,99 (m, IH); 4,20 (m, IH); 3,01 (m, IH); 2,60-2,50 (m, 2H); , 2,33(dd, IH); 1,12 (d, 3H).
Příklad 39 (HS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2-(4fenyl-imidazol-l-vD-propionamidoj-methylenl-erythromycin A
K suspenzi meziproduktu 67 (0,022 g) v bezvodém DMF (1,6 ml) se postupně přidaly HATU (0,037 g) a DIPEA (0,015 ml). Směs se míchala pod atmosférou dusíku 30 minut,
poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (0,050 g). Po míchání přes noc při pokojové teplotě se reakční směs zředila DCM (3,5 ml), promyla se 5% vodným roztokem NaHCOs (3 ml) při chlazení v ledové lázni a vodná fáze se extrahovala DCM (2,5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad NěvSCL a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (10 ml) a míchal se při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0 do 94/6/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 39 (0,010 g). ^-NMR (CDCb) δ: 8,62 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,33 (t, 2H); 7,17 (t, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,59 (m,lH); 1,10 (d, 3H).
Příklad 40 (HS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxykarbonvl-(3-(4thiofen-2-vl-imidazol-l-yI)-propionamido)-methylenl-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,034 g) vbezvodém DMF (4 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly roztok meziproduktu 69 (0,012 g) v bezvodém DMF (1 ml), HATU (0,019 g) a DIPEA (0,020 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (10 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOs (5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (5 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 40 (0,020 g).
^-NMR (CDCb) δ: 7,46 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,38 (dd, 1H); 1,16 (d, 3H).
Příklad 41 (HS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(3-[3(1,3-thiazol-2-vl)-lH-pyrazol-l-vn -propionamidoj-methylenl -erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) v bezvodém DMF (4 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly roztok meziproduktu 70 (0,017 g) v bezvodém DMF (1 ml), HATU (0,029 g) a DIPEA (0,030 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (10 ml) a
promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (5 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a vyčištění bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) poskytlo požadovanou sloučeninu 41 (0,007 g). m/z ([MH]+) - 832.
Příklad 42 (llS,21R,S)-2'-0-Acehl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,llfoxvkarbonvl-((2S)-terc-butoxvkarbonylamino-3-(lH-indol-3-vl)-propionamido)methylenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,050 g) v bezvodém DMF (4 ml) pod atmosférou dusíku se postupně přidaly kyselina (2S)-terc-butoxykarbonylamino-3-(lHindol-3-yl)-propionová (0,027 g), HATU (0,031 g) a DIPEA (0,031 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (10 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCC^ (5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 42 (0,043 g).
m/z ([MH]+) = 955.
Příklad 43 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-((2S)terc-butoxvkarbonvlamino-3-(lH-indoI-3-vD-propionamido)-methvlenl-ervthromycin
A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 42 (0,013 g) v MeOH (2 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 43 (0,010 g).
m/z([MH]+) = 913.
Příklad 44 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-lI,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2S)2-amino-3-(!H-indol-3-yl)-propionamido)-methylenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 42 (0,025 g) v bezvodém DCM (0,5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala kyselina trifluoroctová (0,1 ml). PO odstranění ledové lázně se reakční směs míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 97/3) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (1 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 44 (0,004 g).
*H-NMR (CDC13) δ: 8,12 (bs, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,13 (t, 1H); 5,35 (dd, 1H); 4,75 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,093,04 (m, 3H); 2,46-2,44 (m, 2H); 1,20 (d, 3H).
m/z ([MH]+) = 813.
Příklad 45 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(chinoxaIin-2-yI-sulfanvl)-acetamido)-methvlen1-erythromvcin A
K roztoku kyseliny (chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-octové (0,095 g) v bezvodém DMF (8,3 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,164 g) a DIPEA (0,089 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (0,262 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin, poté se zředila DCM (30 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCOs (20 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (25 ml), kombinované organické vrstvy se promyly 5% vodným roztokem NaHCO3 (20 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 93/7/0,2). Krystalizace z EtOH poskytla požadovanou sloučeninu 45 (0,199 g).
Ή-NMR (CDCls) δ: 8,67 (s, 1H); 8,19 (dd, 1H); 8,04 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,74 (dt, 1H);
7,66 (dt, 1H); 5,20 (dd, 1H); 4,67 (dd, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,06 (m+d, 1H+1H); 3,95 (d, 1H); 3,73 (q, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,16 (dd, 1H); 3,06-3,0 (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,50-2,40 (m, 2H);
2,42 (dd, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,81-1,65 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,51 (m, 1H);
1,47 (s, 3H); 1,36 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,81 (t, 3H).
Příklad 46 (llS,21S)-3-Decladinosvi-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamido)-methylenl-erythromycip A
K roztoku kyseliny (chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-octové (0,395 g) v bezvodém DMF (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,682 g) a DIPEA (0,365 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidal roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (1,0 g) v bezvodém DMF (3ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny, poté se nalila do 5% vodného roztoku NaHCCb (30 ml) a roztok se extrahoval Et2O (2 x 30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly solankou (30 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (25 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 93/7/0,2). Krystalizace z EtOH poskytla požadovanou sloučeninu 46 (0,454 g, (21S) izomer čistý z 99% podle NMR analýzy).
^-NMR (CDCb) δ: 8,67 (s, 1H); 8,19 (dd, 1H); 8,04 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,74 (dt, 1H);
7,66 (dt, 1H); 5,20 (dd, 1H); 4,67 (dd, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,06 (m+d, 1H+1H); 3,95 (d, 1H); 3,73 (q, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,16 (dd, 1H); 3,06-3,0 (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,50-2,40 (m, 2H);
2,42 (dd, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,81-1,65 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,51 (m, 1H);
1,47 (s, 3H); 1,36 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,81 (t, 3H).
Příklad 47 (llS,21R,S)-3-Decladínosyl-ll,12-dídeoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((42,3-dihydro-benzo-11,41 dioxin-6-yl)-4-oxo)-butyramido)-methy len] -erythromycín A
K roztoku kyseliny 4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-4oxo-máselné (0,1165 g) v bezvodém DMF (9,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,188 g) a DIPEA (0,102 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (0,300 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin, poté se zředila DCM (30 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (20 ml).
Vodná fáze se extrahovala DCM (25 ml), kombinované organické vrstvy se promyly 5% vodným roztokem NaHCCb (20 ml), vysušily se nad Na2SC>4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 93/7/1) za vzniku požadované sloučeniny 47 (0,170 g).
^-NMR (CDC13) δ: 7,52 (d, 2H); 6,89 (d, 1H); 6,73 (d, NH); 5,20 (dd, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,35-4,25 (m, 5H); 4,13 (d, 1H); 3,80 (q, 1H); 3,60-3,55 (m, 2H); 3,32-3,22 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 3,10-3,00 (m, 2H); 2,65-2,55 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,44 (m, 2H); 2,27 (s, 6H); 2,27 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,80 (dd, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,60 (m, 1H);1,5O (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,19 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,93 (t, 3H).
Příklad 48 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-(4-(4oxo-4,5,6,7-tetrahvdro-benzofblthiofen-2-vl)-4-oxo-butvramido)-methvlenlerythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(4-oxo-4,5,67-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl)-4-oxo-máselné (0,013 g) v bezvodém DMF (0,850 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,019 g) a DIPEA (0,010 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (0,028 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny, poté se zředila DCM (2 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (2 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (1,5 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SC>4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NHLOH od 100/0/0 do 92/8/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 48 (0,031 g).
^-NMR (CDCI3) δ: 8,02 (s, 1H); 6,68 (d, NH); 5,13 (dd, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,81 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,09-3,03 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 2,63-2,57 (m, 6H); 2,46 (dd, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,24 (m, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,80-1,70 (m, 3H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,18 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
• ·
4 4 4
Příklad 49 (HS,21S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(4-(4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzoíblthiofen-2-vI)-4-oxo-butvramido)-methylenlervthromycín A
K roztoku kyseliny 4-(4-oxo-4,5,67-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl)-4-oxo-máselné (1.280 g) v bezvodém DMF (12 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (2,02 g) a DIPEA (1,06 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (2,90 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc, poté se zředila EtOAc (100 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (2 x 50 ml) a solankou (50 ml. Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 92/8) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (150 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 49 (2,40 g (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
’Η-NMR (CDCb) δ: 8,02 (s, 1H); 6,68 (d, NH); 5,13 (dd, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,81 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,09-3,03 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 2,63-2,57 (m, 6H); 2,46 (dd, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,24 (m, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,80-1,70 (m, 3H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,18 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
Příklad 50 (llS,21R,S)-3-DecladmosyI-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(4-(4methoxv-3-nitro-fenyl)-4-oxo-butyramído)-methyIenl -erythromycín A
K roztoku kyseliny 4-(4-methoxy-3-nitro-fenyl)-4-oxo-máselné (0,136 g) v bezvodém DMF (9 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,205 g) a DIPEA (0,110 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (0,300 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny, poté se zředila DCM (21 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (18 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (2 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (30 ml) a DCM (2 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt ·
vyčistil kapalinovou chromatografií (mobilní fáze: A/B 85/15 1 min, od 85/15 do 15/85 20 min; λ = 255 nm) za vzniku požadované sloučeniny 50 (0,149 g).
Ή-NMR (CDCls) δ: 8,47 (d, 1H); 8,19 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,69 (d, NH); 5,18 (dd, 1H); 4,85 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,80 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 3,06-3,0 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,42 (dd, 1H) ; 2,28 (s, 6H); 1,98 (m, 1H); 1,81-1,55 (m, 4H); 1,49 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,81 (t, 3H).
Příklad 51 (llS,21S)-3-DecIadinosyl-llJ2-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(4-(4methoxv-3-nitro-fenvl)-4-oxo-butvramido)-methylenl-erythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(4-methoxy-3-nitro-fenyl)-4-oxo-máselné (2,782 g) v bezvodém DMF (36 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (1,230 g) a DIPEA (0,656 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (1,87 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny, poté se zředila Et2O (200 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (2 x 100 ml). Vodná fáze se extrahovala Et2O (50 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SC>4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 96/4). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (100 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se produkt vyčistil kapalinovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 51 (1,510 g (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,47 (d, 1H); 8,19 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,69 (d, NH); 5,18 (dd, 1H); 4,85 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,80 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 3,06-3,0 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,42 (dd, 1H) ; 2,28 (s, 6H); 1,98 (m, 1H); 1,81-1,55 (m, 4H); 1,49 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,81 (t, 3H).
··
100 • · · · • · · » · · • · · ·« ·<· ··
Příklad 52 (llS,21R,S~)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI-(4-(2hvdroxy-4,5-dimethoxv-fenvI)-4-oxo-butvramido)-methvlenl-erythromvcin A
K roztoku kyseliny 4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,137 g) v bezvodém DMF (9 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,205 g) a DIPEA (0,110 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (0,300 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny, poté se zředila DCM (21 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (18 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (15 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil kapalinovou chromatografií (mobilní fáze: A/B 85/15 1 min, od 85/15 do 15/85 20 min; λ = 237 nm) za vzniku požadované sloučeniny 52 (0,120 g).
*H-NMR (CDC13) δ: 12,49 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,71 (d, NH); 6,44 (s, 1H); 5,18 (dd, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,80 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,41-3,30 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 3,11-3,0 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 2H); 2,61 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 2,43 (dd, 1H); 2,31 (s, 6H); 1,98-1,70 (m, 3H); 1,60 (m, 1H); 1,50 (s, 3H);
1,30 (d, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d+d, 6H); 1,19 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Příklad 53 (llS,21R,S)-3-DecladmosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(4-(3hvdroxv-4-methoxv-fenvl)-4-oxo-butyramido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(3-hydroxy-4-methoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,121 g) v bezvodém DMF (9 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,205 g) a DIPEA (0,110 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (0,300 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny, poté se zředila DCM (21 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (18 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (15 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SC>4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (30 ml) a DCM (2 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil kapalinovou chromatografií (mobilní fáze: A/B 85/15 1 min, od 85/15 do 15/85 20 min; λ = 230 nm) za vzniku požadované sloučeniny 53 (0,020 g).
• · · ·· ···· ·· ···· ··· ···· ·· ··
101 ‘H-NMR (CDCls) δ: 7,57 (m, 2H); 6,89 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 5,88 (bs, 1H); 5,22 (dd, 1H);
4,81 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,81 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,31 (m,
2H); 3,22 (m, 1H); 3,09-3,04 (m, 2H); 2,66-2,54 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 2,44 (dd, 1H); 2,34 (s, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,81-1,70 (m, 3H); 1,6 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,41 (d, 3H); 1,31 (s,
3H); 1,29 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,93 (t, 3H).
Příklad 54 (HS,21R)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvI-(4-(3hvdroxv-4-methoxv-fenvl)-4-oxo-butvramido)-methvlenl-ervthromycin A
K roztoku kyseliny 4-(3-hydroxy-4-methoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,273 g) v bezvodém DMF (3,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HOBT (0,165 g) a EDC (0,234 ml). Po 5 minutách míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (0,627 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zředila DCM (15 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (10 ml). Organická fáze se promyla solankou (10 ml), vysušila se nad Na3SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se sloučenina vyčistila preparativní LC (kolona Waters Xterra MS 08 (19 x 300 mm, 7 pm); průtoková rychlost = 12 ml/min, A/B od 70/30 do 10/90 25 min; λ = 230 nm) za vzniku požadované sloučeniny 54 (0,165 g (21S) izomer čistý z 94 % podle NMR analýzy).
’Η-NMR (CDC13) δ: 7,57 (m, 2H); 6,89 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 5,88 (bs, 1H); 5,22 (dd, 1H);
4,81 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,81 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,31 (m,
2H); 3,22 (m, 1H); 3,09-3,04 (m, 2H); 2,66-2,54 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 2,44 (dd, 1H); 2,34 (s, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,81-1,70 (m, 3H); 1,6 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,41 (d, 3H); 1,31 (s,
3H); 1,29 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 0,93 (t, 3H).
Příklad 55 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(4(3,4-dimethoxy-fenyI)-4-oxo-butyramído)-methylen1-erythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,128 g) v bezvodém DMF (9 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,205 g) a DIPEA (0,110 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 • · · · · I
102 (0,300 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny, poté se zředila DCM (21 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (18 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (15 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (30 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 92/8/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 55 (0,293 g).
‘H-NMR (CDCb) δ: 7,95 (d, NH); 7,70 (dd, ÍH); 7,55 (d, ÍH); 6,99 (d, ÍH); 5,30 (dd, ÍH);
5,30 (dd, ÍH); 4,71 (m, ÍH); 4,37 (d, ÍH); 4,08 (d, ÍH); 3,96-3,93 (m, 4H); 3,90 (q, ÍH); 3,68 (m, ÍH); 3,39 (dd, ÍH); 3,34 (m, 2H); 3,19 (m, ÍH); 3,14 (m, ÍH); 2,75 (s, 6H); 2,662,61 (m, 6H); 2,49 (d, ÍH); 1,99-1,96 (m, 2H); 1,84-1,71 (m, 2H); 1,64 (m, ÍH); 1,56 (s, 3H); 1,41 (m+d, 1H+3H); 1,32 (d, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,23 (d, 3H); 1,21 (d, 3H); 0,95 (t, 3H).
Příklad 56 (llS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(4-(3,4dimethoxv-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methyIenl-ervthromvcin A
K roztoku kyseliny 4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,695 g) v bezvodém DMF (15 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (1,08 g) a DIPEA (0,586 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (1,50 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin, poté se zředila DCM (35 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (30 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (25 ml), kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (50 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla surový produkt krystalizoval z DCM za vzniku požadované sloučeniny 56 (1,26 g (21S) izomer čistý z 98 % podle NMR analýzy).
!H-NMR (CDCb) δ: 7,95 (d, NH); 7,70 (dd, ÍH); 7,55 (d, ÍH); 6,99 (d, ÍH); 5,30 (dd, ÍH);
5,30 (dd, ÍH); 4,71 (m, ÍH); 4,37 (d, ÍH); 4,08 (d, ÍH); 3,96-3,93 (m, 4H); 3,90 (q, ÍH); 3,68 (m, ÍH); 3,39 (dd, ÍH); 3,34 (m, 2H); 3,19 (m, ÍH); 3,14 (m, ÍH); 2,75 (s, 6H); 2,662,61 (m, 6H); 2,49 (d, ÍH); 1,99-1,96 (m, 2H); 1,84-1,71 (m, 2H); 1,64 (m, ÍH); 1,56 (s, 3H); 1,41 (m+d, 1H+3H); 1,32 (d, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,23 (d, 3H); 1,21 (d, 3H); 0,95 (t, 3H).
103
Příklad 57 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-1241-[oxvkarbonyI-(4-(4hydroxv-3-methoxv-fenyI)-4-oxo-butyramido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,922 g) v bezvodém DMF (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HOBT (0,656 g) a EDC (0,933 ml). Poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 6 (2,5 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila DCM (75 ml) a promyla se vodným roztokem IN HCl (30 ml) a poté nasyceným vodným vodným roztokem NaHCO3 (30 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 57 (0,600 g).
^-NMR (CDC13) δ: 7,57 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,05 (bs, 1H);
5,19 (dd, 1H); 4,80 (dd, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,77 (q, 1H); 3,58 (bs, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,17 (dd, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,6 (m, 3H); 2,57 (s, 3H);
2,48 (bm, 1H); 2,41 (dd, 1H); 2,28 (bs, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,81-1,50 (m, 4H); 1,47 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,27 (d, 4H); 1,22 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 58 (llS,21S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(4-(4hvdroxv-3-methoxv-fenvI)-4-oxo-butvramido)-methvlenl-ervthromvcin A
K roztoku kyseliny 4-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,720 g) v bezvodém DMF (12 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HOBT (0,259 g) a EDC (0,368 ml). Poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (1,65 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila DCM (50 ml) a promyla se vodným roztokem IN HCl (20 ml) a poté nasyceným vodným vodným roztokem NaHCO3 (20 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 58 (0,360 g (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
*H-NMR (CDCls) δ: 7,57 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,05 (bs, 1H);
5,19 (dd, 1H); 4,80 (dd, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,77 (q, 1H); 3,58 (bs, 1H); 3,51 (m,
1H); 3,30 (m, 2H); 3,17 (dd, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,6 (m, 3H); 2,57 (s, 3H);
2,48 (bm, 1H); 2,41 (dd, 1H); 2,28 (bs, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,81-1,50 (m, 4H); 1,47 (s, 3H);
1,37 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,27 (d, 4H); 1,22 (d, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 0,90 (t, 3H).
104
Příklad 59 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2-(3methoxv-chmoxalin-2-vl-sulfanvl)-acetamido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku meziproduktu 72 (0,032 g) v bezvodém DMF (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,048 g) a DIPEA (0,022 ml). Po 45 minutách míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (0,070 g) a reakční směs se míchala přes noc. Přidala se voda (5 ml) a roztok se extrahoval DCM (2x10 ml). Organická fáze se promyla solankou (5 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a směs se míchala přes noc. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 59 (0,060 g).
m/z ([MH]+) = 859.
!H-NMR (CDC13) δ: 8,09 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,53 (t, 1H); 4,65 (t, 1H); 4,15 (s, 3H); 4,06 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 60 (HS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(chinoxalin-2-yI-oxy)-acetamido)-methylenl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 74 (0,038 g) v bezvodém DMF (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,072 g) a DIPEA (0,033 ml). Po 45 minutách míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 7 (0,090 g) a reakční směs se míchala přes noc. Přidala se voda (8 ml) a roztok se extrahoval DCM (2 x 15 ml). Sdružené organické fáze se promyly nasyceným vodným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml), solankou (10 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a směs se míchala přes noc. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 60 (0,047 g).
m/z ([MH]+) = 813.
^-NMR (CDC13) δ: 8,35 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,57 (td, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,26 (d, 1H);
5,10 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,87 (d, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 1,11 (d, 3H).
• · · ·
• · · · · · ·· ···· ··«···* * ·
105
Příklad 61 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(4-(3amino-4-methoxv-fenvl)-4-oxo-butvramido)-methvlen1-erythromvcin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 51 (0,070 g) v bezvodém MeOH (5 ml) se přidalo paládium (10 % hmotn. v karbonovém prášku, 0,050 g) a směs se míchala pod atmosférou vodíku (1 atm (0,101 MPa)) 1 hodinu. Filtrace přes celitovou výplň s elucí MeOH a čištění preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) poskytly požadovanou sloučeninu 61 (0,008 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,47 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 4,82 (d, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,07 (m, 1H; 2,70-2,60 (m, 2H); 2,39 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,11 (d, 3H).
Příklad 62 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(4hydroxvamino-4-(4-methoxy-3-nitro-fenyl)-butvramido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 51 (0,050 g) v bezvodém MeOH (1 ml) se přidaly hydrochlorid hydroxylaminu (0,050 g) a octan amonmný (0,100 g). Reakční směs se míchala při 60 °C 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 62 (0,015 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,17 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,58 (bm, 1H); 4,80 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,50 m, 2H); 2,34 (m, 1H); 1,14 (d, 3H).
Příklad 63 (11 S,2 lR,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyl-(2(chinoxalm-2-sulfonvl)-acetamido)-methylenl-ervthromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 46 (0,050 g) ve směsi 1/1 voda/DCM (4 ml) se přidal monoperoxyftalát hořečnatý (0,040 g). PO 24hodinách míchání se vodná fáze extrahovala DCM (3x5 ml), organické extrakty se promyly 5% vodným roztokem Na2S2O5, vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v THF (1 ml), přidala se polystyrénová trifenylfosfinová pryskyřice (0,050 g) a směs se zahřívala na 65 °C 2 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zfiltrovala a zkoncentrovala za vzniku požadované sloučeniny 63 (0,050 g).
• · · · · ·
106 ^-NMR (CDCb) δ: 9,52 (s, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,00-7,80 (m, 2H); 7,70 bm, 1H); 4,83 (m, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,15 (d, 3H).
Příklad 64 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-loxvkarbonvl-(3fenyl-propylaminoj-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,045 g) a 3-fenyl-propionaldehydu (0,010 ml) v bezvodém MeOH (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (0,007 g) a kyselina octová (0,004 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu a poté se reakce ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2 ml). Po odpaření rozpouštědla se vodná fáze extrahovala DCM (3x10 ml), organická vrstva se vysušila nad Na2SC>4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (1 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 64 (0,039 g).
‘H-NMR (CDCb) δ: 7,40-7,00 (m, 5H); 5,74 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,13 (s, 1H); 3,84 (q, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,92-2,83 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,76 (m, 4H); 1,67 (m, 1H); 1,57 (m, 1H); 1,48 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,09 (d. 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 65 (11 S,21R,S)-3-Decladinosvl-llJ2-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl-(3-( 4Pvridin-3-vl)-imidazol-l-vl)-propvIamino)-methvlen1-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) a meziproduktu 52 (0,040 ml) v bezvodém DCM (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 6 hodin pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,150 ml) a kyselina octová (0,009 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 48 hodin a poté se reakce ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCb (10 ml). Po odpaření rozpouštědla se vodná fáze extrahovala DCM (3 x 15 ml), organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 65 (0,008 g).
1 H-NMR (CDC13) δ: 9,00 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,39 (d, 1H);
7,29 (m, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,20-4,0 (m, 2H); 3,86 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,67 (s, 3H);
2,52 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,02 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,80 (m, ; 1,65 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,87 (t, 3H)
107
Příklad 66 (llS,21R)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-(4pyridin-3-vlj-imidazol- 1-y lj-propylaminol-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,500 g) a meziproduktu 52 (0,180 ml) v bezvodém acetonitrilu (7 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (5 ml). Poté se přidaly pod atmosférou dusíku kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,375 ml) a kyselina octová (0,045 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakce ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 15 ml), organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 66 (0,170 g (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
^-NMR (CDCb) δ: 9,00 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,39 (d, 1H);
7,29 (m, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,20-4,0 (m, 2H); 3,86 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,02 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 67 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(4-(4pyridin-3-vI)-imidazol-l-yl)-butvlamino)-methyIen1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) a meziproduktu 54 (0,050 ml) v bezvodém DCM (3 ml) se míchal při pokojové teplotě 24 hodiny pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly pod atmosférou dusíku kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,120 ml) a kyselina octová (0,008 ml) a směs se míchala 1 hodinu. Reakce se ukončila nasyceným vodným
108 roztokem NaHCCh (5 ml) a směs se extrahovala DCM (3 x 10 ml), organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 95/5 do 90/10) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (2 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 67 (0,015 g)·
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,98 (d, ÍH); 8,46 (d, ÍH); 8,09 (d, ÍH); 7,56 (d, ÍH); 7,36 (d, ÍH);
7,30 (m, ÍH); 5,67 (dd, ÍH); 4,30 (d, ÍH); 4,24 (d, ÍH); 4,13 (s, ÍH); 4,00 (m, 2H); 3,85 (q, ÍH); 3,56 (m, ÍH); 3,19 (m, ÍH); 3,09 (m, ÍH); 3,03 (m, ÍH); 2,91 (m, 2H); 2,64 (s, 3H);
2.58 (m, ÍH); 2,47 (m, ÍH); 2,28 (m+s, 6H+1H); 2,00 (m, ÍH); 1,89 (m, 2H); 1,79 (m, ÍH);
1,70 (m, 2H); 1,60-1,50 (m, 2H); 1,48 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, ÍH); 1,15 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,83 (t, 3H).
Příklad 68 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(5-(4pvridin-3-vD-imidazoI-l-vD-pentvlamino)-methvlenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,080 g) a meziproduktu 56 (0,042 ml) v bezvodém DCM (5 ml) se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly pod atmosférou dusíku kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,120 ml) a HCI (2N v Et2O, 0,010 ml) a směs se míchala 1 hodinu. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCb (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3x15 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 96/4 do 90/10) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (3 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 68 (0,013 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,99 (d, ÍH); 8,47 (d, ÍH); 8,10 (d, ÍH); 7,55 (s, ÍH); 7,31 (s, ÍH); 7,29 (m, ÍH); 5,67 (dd, ÍH); 4,30 (d, ÍH); 4,25 (d, ÍH); 4,11 (s, ÍH); 3,96 (m, 2H); 3,85 (q, ÍH);
3.58 (m, ÍH); 3,18 (dd, ÍH); 3,09 (m, ÍH); 3,02 (m, ÍH); 2,90-2,75 (m, 2H); 2,67 (s, 3H);
2.58 (m, ÍH); 2,46 (m, ÍH); 2,29 (d, 1H); 2,27 (s, 6H); 1,90-1,86 (m, 3H); 1,78 (m, ÍH);
1,70 (m, 2H); 1,60-1,50 (m, 3H); 1,47 (s, 3H); 1,5-1,4 (m, 4H); 1,38 (d, 3H); 1,33 (s, 3H);
1,32 (d, 3H); 1,28 )d, 3H); 1,25 (m, ÍH); 1,15 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,83 (t, 3H).
• ·
109
Příklad 69 (HS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2-(4PVridin-3-vD-imidazoI-l-vD-ethylamino)-methylenl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 51 (0.040 g) v acetonitrilu (1 ml) a 2M vodném roztoku HCl (3 ml) se zahříval na 80 °C 3 hodiny. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 6 (0,100 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCCb. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,150 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (5 ml) a produkt se extrahoval DCM (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 69 (0,013 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 9,04 (d, IH); 8,46 (dd, IH); 8,12 (d, IH); 7,61 (d, IH); 7,56 (m, IH);
7,30 (m, IH); 5,63 (dd, IH); 4,27 (d, IH); 4,22 (d, IH); 4,19 (d, IH); 4,20-4,08 (m, 2H); 3,84 (q, IH); 3,54 (m, IH); 3,36-3,19 (m, 2H); 3,16 (dd, IH); 3,05 (m, 2H); 2,55 (m, IH); 2,44 (m, IH); 2,43 (s, 3H); 2,28 (s, IH); 2,27 (s, 6H); 1,85 (m, IH); 1,75 (m, IH); 1,70-1,65 (m, 2H); 1,55 (m, IH); 1,48 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,24-1,20 (m, 4H); 1,23 (s, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,82 (t, 3H).
Příklad 70 (llS,21S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2-(4pyridin-3-vD-imidazol-l -yl)-ethvlamino)-methylenl -erythromycin A
Roztok meziproduktu 51 (0,530 g) v acetonitrilu (30 ml) a 3M vodném roztoku HCl (20 ml) se zahříval na 80 °C 3 hodiny. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,500 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCCb. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,75 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (15 ml) a produkt se extrahoval DCM (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se
110
rozpustil v MeOH (10 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 70 (0,350 g, (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy). ’Η-NMR (CDC13) δ: 9,04 (d, IH); 8,46 (dd, IH); 8,12 (d, IH); 7,61 (d, IH); 7,56 (m, IH);
7,30 (m, IH); 5,63 (dd, IH); 4,27 (d, IH); 4,22 (d, IH); 4,19 (d, IH); 4,20-4,08 (m, 2H);
3,84 (q, IH); 3,54 (m, IH); 3,36-3,19 (m, 2H); 3,16 (dd, IH); 3,05 (m, 2H); 2,55 (m, IH); 2,44 (m, IH); 2,43 (s, 3H); 2,28 (s, IH); 2,27 (s, 6H); 1,85 (m, IH); 1,75 (m, IH); 1,70-1,65 (m, 2H); 1,55 (m, IH); 1,48 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,24-1,20 (m, 4H); 1,23 (s, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,82 (t, 3H).
Příklad 71 (11 S,21R,S)-3-DecIadinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,l 1- íoxykarbonyl-(5(chinolin-4-vD-pentvIamino)-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,084 g) a meziproduktu 63 (0,040 ml) v bezvodém DCM (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly pod atmosférou dusíku kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,125 ml) a kyselina octová (0,007 ml) a směs se míchala přes noc. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3x10 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 90/10) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (3 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 71 (0,006 g).
'H-NMR (CDC13) δ: 8,81 (d, IH); 8,11 (d, IH); 8,06 (d, IH); 7,70 (t, IH); 7,57 (t, IH); 7,26 (d, IH); 5,71 (dd, IH); 4,31 (d, IH); 4,26 (d, IH); 4,12 (d, IH); 3,85 (q, IH); 3,55 (m, IH);
3,19 (m, IH); 3,10 (m, IH); 3,07 (m, 2H); 3,03 (m,lH); 2,90 (m, IH); 2,80 (m, IH); 2,68 (s, 3H); 2,58 (m, IH); 2,45 (m,lH); 2,30 (d, IH); 2,27 (s, 6H); 1,90 (m, IH); 1,75 (m, 2H); 1,70 (m, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,48 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,24 (m, IH); 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H); 0,85 (t, 3H).
Příklad 72 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3(chinolin-4-vl)-propylamino)-methylen1-erythromycin A
111
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,100 g) a 3-chinolin-4-yl-propion aldehydu (0,031 ml) v bezvodém DCM (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,150 ml) a kyselina octová (0,009 ml) a směs se míchala přes noc. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCý (10 ml) a směs se extrahovala DCM (3x10 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 95/5) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (3 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 72 (0,011 g).
*H-NMR (CDCb) δ: 8,80 (d, IH); 8,13-8,09 (d, 2H); 7,70 (t, IH); 7,58 (t,lH); 7,30 (m, IH); 5,80 (dd, IH); 4,31 (d, IH); 4,26 (d, IH); 4,19 (s, IH); 3,86 (q, IH); 3,56 (m, IH); 3,50 (bm, IH); 3,26 (m, IH); 3,19 (m, IH); 3,12 (m, IH); 3,06 (m, 3H); 2,90 (m, IH); 2,69 (s, 3H);
2,58 (m, IH); 2,46 (m, IH); 2,36 (d, IH); 2,27 (s, 6H); 1,92 (m, 3H); 1,80-1,70 (m, 2H); 1,65 (m, IH); 1,60 (m, IH); 1,50 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,33 (s+d, 3H+3H); 1,24 (m, 4H); 1,16 (d, 3H); 1,11 (d, 3H); 0,87 (t, 3H).
Příklad 74 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(chinolin-4-vl)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromyciii A
Roztok meziproduktu 57 (0,270 g) v acetonitrilu (4 ml) a 3M vodném roztoku HCI (4 ml) se zahříval na 50 °C 24 hodiny. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 6 (0,500 g) v bezvodém acetonitrilu (4 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCCb. Roztok se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,75 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (15 ml) a produkt se extrahoval DCM (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (10 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 74 (0,350 g).
!H-NMR (CDCb) δ: 8,79 (d, IH); 8,09 (m, IH); 7,69 (t, IH); 7,56 (t, IH); 7,38 (d, IH); 5,68 (dd, IH); 4,29 (d, IH); 4,22 (d, IH); 4,21 (s, IH); 4,22 (d, IH); 4,21 (s, IH); 3,83 (q, IH);
112
3,54 (m, 1H); 3,41-3,1 (m, 4H); 3,17 (dd, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,45 (m, 2H+OCH3); 2,30 (m, 1H); 2,27 (s, N(CH3)2); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,55 (m,
1H); 1,47 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,12 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,85 (t, 3H).
Příklad 75 (HS,21S)-3-Decladintosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(chinolin-4-yl)-ethyIamino)-methylen1-erythromycin A
Roztok meziproduktu 57 (0,832 g) v acetonitrilu (16 ml) a 3M vodném roztoku HCl (16 ml) se zahříval na 50 °C 16 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (1,500 g) vbezvodém acetonitrilu (4 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 3,3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda (100 ml) a produkt se extrahoval EtOAc (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (20 ml) a míchala se přes noc. Po odpaření rozpouštědla se sloučenina vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 75 (0,365 g, (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
*H-NMR (CDC13) δ: 8,79 (d, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 5,68 (dd, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,21 (s, 1H); 3,83 (q, 1H);
3,54 (m, 1H); 3,41-3,1 (m, 4H); 3,17 (dd, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,45 (m, 2H+OCH3); 2,30 (m, 1H); 2,27 (s, N(CH3)2); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,47 (s, 3H); 1,37 d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,12 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,85 (t, 3H).
Příklad 76 (llS,21S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl((chinoIin-4-yl)-methvlamino)-methvlenl-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a chinolin-4-karbaldehydu (0,020 g) vbezvodém toluenu (3 ml) se míchal při 100 °C 16 hodin pod atmosférou dusíku. Po
113
odpaření rozpouštědla se surová látka rozpustila v bezvodém MeOH (5 ml) přidalo se paládium (10 % hmotn. v karbonovém prášku, 0,006 g) a směs se míchala pod atmosférou vodíku (1 atm (0,101 MPa)) 5 hodin. Filtrace přes celitovou výplň s elucí MeOH a čištění bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 93/7) poskytly požadovanou sloučeninu 76 (0,007 g).
m/z ([MH]+) = 768.
*H-NMR (CDC13) δ: 8,89 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,14 (d, 3H).
Příklad 77 (llS,21R,S)-3-DecIadmosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3-(5methyl-furan-2-yl)-butylamino)-methylenl -erythromycin A
Roztok 3-(5-methyl-2-furyl)-butanalu (0,030 g) a výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,067 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 5 hodin pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,250 ml) a kyselina octová (0,025 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Přidal se MeOH (1 ml) a reakční směs se míchala při 60 °C 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v DCM (10 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOj (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NFUOH 95/5/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 77 (0,029 g).
^-NMR (CDCI3) δ: 5,82 (m, 2H); 4,10 (m 1H); 3,02 (m, 1H); 2,86 (s, 2H); 2,77 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 3H+1H); 1,80-1,60 (m, 2H); 1,08 (d, 3H).
Příklad 78 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(3pyridin-4-y l-prop-2-enyl-amino)-methylenl -erythromycin A
Roztok 3-(5-methyl-2-furyl)-butanaloxalátu (0,045 g), výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,067 g) a DIPEA (0,051 ml) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,250 ml) a kyselina octová (0,025 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 hodin. Přidal se MeOH (1 ml) a reakční směs se míchala při 60 °C 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v DCM (10 ml) a promyl se nasyceným vodným
114 roztokem NaHCCb (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM,
DCM/Me0H/NH40H od 96/4/0,1 do 92/8/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 78 (0,016
g)· m/z ([MH]+) = 744.
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,52 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,59 (dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 79 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-(4(3,5-difluor-fenvl)-pyrazol-l-yl)-propylamino)-methylenl-erythromycin A
K roztoku vyýsledné sloučeniny příkladu 7 (0,030 g) v bezvodém THF (1 ml) se přidal meziprodukt 75 (0,050 g) a směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny pod atmosférou dusíku. Poté se přidaly kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,150 ml) a kyselina octová (0,010 ml) a směs se ponechala reagovat 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOj (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (1 ml) a směs se míchala přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 79 (0,014 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,83 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,03 (dd, 1H); 6,62 (tt, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,12 (s, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,32 (bs, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 80 (HS,21R,Sb3-Decladinosvl-l l,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,l l-[oxykarbonvl-(3-(4(4-chlor-fenyl)-2,5-dimethyl-imidazoI-l-yl)-propylamino)-methylen1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 0,050 g) a meziproduktu 76 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 5 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,005 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se
115 vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 80 (0,028 g).
^-NMR (CDC13) δ: 7,55 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,02-2,90 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,09 (d,3H).
Příklad 81 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3-(4(4-nitro-fenvl)-imidazol-l-vl)-propvlamino)-methylen]-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 77 (0,023 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,005 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 81 (0,007 g).
*H-NMR (CDCb) δ: 8,24 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 4,14 (m, 1H); 4,20-4,06 (m, 2H); 3,00-2,88 (m, 2H); 2,32 (m, 1H); 2,C3 (m, 1H); 1,92 (m, 1H).
Příklad 82 (llS,21R,Sb3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-|oxvkarbonvl-(3-(4PVridin-4-vl-imidazol-l-yl)-propvIamino)-methylen1 -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 78 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při pokojové teplotě 16 hodin pod atmosférou dusíku a poté se zahříval 4 hodiny na 50 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,100 ml) a kyselina octová (0,006 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový » · • · produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 82 (0,014 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,57 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 4,20-4,16 (m,
2H); 3,05 (m, 1H); 2,96-2,88 (m, 2H); 2,32 (m, 1H); 2,02-1,92 (m+m,2H); 1,10 (d, 3H).
116 • · · • · · • · · • · ····
Příklad 83 (HS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(3-(3trifluormethvl-lH-pyrazol-4-yl)-propvlamino)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,020 g) a meziproduktu 79 (0,015 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny pod atmosférou dusíku a poté se zahříval 4 hodiny na 40 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,015 ml) a kyselina octová (0,003 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOs (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 83 (0,004 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,53 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 2H); 2,11 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 84 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(3-(5methyl-4-(4-trifluormethyl-fenyl)-imidazol-l-yl)-propylamino)-methylen1erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 80 (0,038 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOs (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 84 (0,017 g).
117
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,78 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,59 (s, 1H); 5,60 (dd, 1H); 4,30 (d, 1H);
4.25 (d, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,10 m, 1H); 3,96 (m, 1H); 3,86 (q, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,19 (dd, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,96 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,45 (m, 1H);
2,42 (s, 3H); 2,33 (s, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,00-1,88 (2H); 1,90 (m, 1H); 1,81 (dd, 1H); 1,73 (bd, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H);
1.25 (m, 1H); 1,16 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 84 (11 S,21R,S)-3-Decladinosyl-l l,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1 - [oxykarbonyl-(3-( 5methvl-4-(4-trifluormethvl-fenyI)-imidazol-l-yl)-propvlamino)-methyIen1erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 81 (0,020 g) v bezvodém acetonitrilu (0,7 ml) se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,035 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 85 (0,009 g).
m/z ([MH]+) = 746.
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,47-8,40 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,98-2,85 (m, 2H); 2,75-2,60 (m, 2H); 2,31 (bm, 1H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 86 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(3-(4pyridin-2-vl-pyrazol-l-vl)-propvlamino)-methylen1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 82 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) se míchal při 50 °C 3 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2,2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,040 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 10 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a • φ • φ ···♦ zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo·. DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 86 (0,026 g).
118
Ή-NMR (CDC13) 5: 8,54 (d, ÍH); 8,01 (s, ÍH); 7,98 (s, ÍH); 7,65 (t, ÍH); 7,50 (t, ÍH); 7,07 (m, ÍH); 4,27 (d, ÍH); 4,14 (m, 2H); 3,04 (m, ÍH); 2,89 (m, 2H); 2,34 (m, ÍH); 2,12 (m,
ÍH); 2,03 (m, ÍH); 1,09 (d, 3H).
Příklad 87 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(3(pvrídin-4-vl)-propylamino)-methvlenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 83 (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) a preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NFUOH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 87 (0,014 g).
(d, 3H; 0,87 (t, 3H).
Příklad 88 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(3-(4pyridin-4-yl-pyrazoI-l-yl)-propylamino)-methvlenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,028 g) a meziproduktu 84 (0,018 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 30 minut a poté se zahříval na 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,025 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého <· » · · · · « · tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku.
Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 88 (0,005 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 9,09 (d, 1H); 8,63 (d, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,13 (s, 1H); 3,04 (m, 1H): 2,92-2,80 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,09 (d, 3H).
119 ·· ···· ··*
Příklad 89 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbonyl-(3-(4pyridin-4-vl-pyrazol-l-vl)-propvlammo)-methylen1 -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 85 (0,018 g) v bezvodém acetonitrilu (2,2 ml) se míchal při 50 °C 16 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (3 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,040 ml) a kyselina octová (0,020 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 89 (0,014 g).
'H-NMR (CDC13) δ: 8,55 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 90 (llS,21S)-3-Decladinosvl-ll,f 2-dideoxv-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-|oxvkarbonvl-(3-(4(3,5-dichlor-fenvP-2,5-dimethvI-imidazol-l-yr)-propvlamino)-methvlenl-ervthromvcin
A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,030 g) a meziproduktu 86 (0,029 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 5 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,022 ml) a kyselina octová (0,003 ml). Po 12 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil • · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·······
120 bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 90 (0,022 g).
'H-NMR (CDC13) δ: 7,47 (d, 2H); 7,15 (t, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,82 (m, 1H);
2,93 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,29 (m, 1H); 1,6-1,8 (m, 2H).
Příklad 91 (n^jinijSj^^pecladhnosylJTJ^dideoí^h^OjnethvW^níp^njJjJoxykarbonyljT^ (2,5-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-fenyr)-imidazol-l-yD-propvlamino)-methylenlerythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,040 g) a meziproduktu 87 (0,042 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 4 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,030 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 12 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHC03 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 91 (0,026 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,84 (bs, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 4,12 (s, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 2,9-2,88 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,30 (s, 1H); 1,85-1,75 (m, 2H).
Příklad 92 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-f4(l,3-benzoxazoI-2-vl)-lH-pvrazol-l-vn-propvlamino)-methvlenl-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,037 g) a meziproduktu 88 (0,022 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,030 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na3SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 92 (0,007 g)·
121 ‘H-NMR (CDC13) δ: 8,17 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,29 (m, 2H); 4,34-4,29 (m, 2H); 4,14 (s, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 2,33 (bm, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 93 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-11.12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(3-(5pvridin-4-vl-pyrazol-l-yI)-propylamino)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 89 (0,036 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 20 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,075 ml) a kyselina octová (0,010 ml). Po 20 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 91 (0,011 g).
lH-NMR (CDCI3) δ: 8,60 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 94 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-1142-dideoxy-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-loxykarbonvI-(3-(2pvridin-4-vl-pyrazol-l-yI-lH-imidazQl-l-vl)-propylamino)-methvlenl-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 90 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,150 ml) a kyselina octová (0,006 ml). Po 72 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 94 (0,014 g).
1 H-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 4,30-4,10 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,00-1,82 (m, 2H); 1,09 (d, 3H).
• · · • · · • · · • · · · · ·
122
Příklad 95 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(3-(4chinoIin-2-yl-lH-pvrazol-l-vl)-propvIamino)-methyIenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 91 (0,032 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98//2 do 94/6) a preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NFLjOH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 95 (0,018 g). !H-NMR (CDC13) δ: 8,20 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 5,68 (dd, 1H); 4,31 (m, 3H); 4,26 (d, 1H); 4,15 (s, 1H); 3,86 (q, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,18 (dd, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,95-2,80 (m, 2H);
2,70 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,35 (s, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,14 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 96 (llS^lR,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(3-(4chinolin-4-yl-lH-pvrazol-l-yl)-propvlamino)-methvíenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 92 (0,034 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98//2 do 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 96 (0,020 g).
^-NMR (CDC13) δ: 8,89 (d, 1H); 825 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,42 (d, 1H); 5,63 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,16 (s, 1H); 3,85 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,18 (dd, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,80 (dd, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,83 (t, 3H).
Příklad 97 (HS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-(4chinoxalin-2-yl-lH-pyrazol-l-yl)-propvlamino)-methvlenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 93 (0,030 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98//2 do 94/6) a preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NHbOH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 97 (0,006 g). *H-NMR (CDCb) δ: 9,10 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,22 (S, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,73 (t, 1H); 7,66 (t, 1H); 5,63 (dd, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,87 (q, 1H);
3,55 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,15 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 98 (llS,21R,S)-3-Decladmosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(3thien-3-vl-propylamino)-methvlenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,042 g) a meziproduktu 94 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se
124 odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,035 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 98 (0,012 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,21 (m, ÍH); 6,94 (m, 2H); 4,13 (m, ÍH); 3,03 (m, ÍH); 2,91 (m, ÍH); 2,83 (m, ÍH); 2,80-2,60 (m, 2H); 2,31 (m, ÍH); 1,80 (m, 2H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 99 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyl-(3-f5(3-methyl-pvrazin-2-vl)-pyrazol-l-yll-propylammo)-methvlen1-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 95 (0,037 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,075 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po 20 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 99 (0,018 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,44 (d, ÍH); 8,36 (d, ÍH); 7,54 (d, ÍH); 6,82 (d, ÍH); 4,40-4,20 (m, 2H); 4,14 (m, ÍH); 3,04 (m, ÍH); 2,90 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 2,33 (m, ÍH); 2,15 (m, ÍH); 2,05 (m, ÍH); 1,10 (d, 3H).
Příklad 100 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxykarbonvl-(3-f2(methvlthio)-lH-benzimidazol-l-vll-propvlamino)-methvlenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 96 (0,037 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,075 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po
125 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 100 (0,020 g).
!H-NMR (CDCb) δ: 7,66 (m, IH); 7,40 (m, IH); 7,35 (m, IH); 7,20 (m, IH); 4,15 (m, IH); 4,25 (m, IH); 4,13 (m, IH); 3,05 (m, IH); 2,95 (m, 2H); ,79 (m, 2H); 2,36 (m, IH); 2,00 (m, IH); 1,86 (m, IH); 1,10 (d, 3H).
Příklad 101 (11 S,2 lR,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1- foxykarbonyl-(3- f3(4-chlorfenvh-lH-pvrazol-5-vl]-propylamino)-methvIen1-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,040 g) a meziproduktu 97 (0,035 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 12 hodin a poté se zahříval na 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,030 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 12 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 101 (0,017 g).
‘H-NMR (CDCb) δ: 7,73 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 6,35 (s, IH); 4,15 (m, IH); 2,93 (m, 2H); 2,82 (m, IH); 2,34 (m, IH); 1,88 (m, IH).
Příklad 102 (llS,21R,S)-3-Dedadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3-í6(methvlthio)-7H-purin-7-vll-propvlamino)-methvlen1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,040 g) a meziproduktu 98 (0,042 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 3 hodiny a poté se zahříval na 50 °C 3 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,060 ml) a kyselina octová (0,008 ml). Po 6 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3
126 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku.
Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 102 (0,005 g).
’H-NMR (CDCb) 5: 8,85 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,15 (m, 1H);
2,97 (m, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H).
Příklad 103 (llS,21R,S)-3-Deciadinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(3-(6methoxv-7H-purin-7-vD-propyIamino)-methvlenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 99 (0,031 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal pri pokojové teplotě přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,074 ml) a kyselina octová (0,010 ml). Po 4 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 103 (0,015 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,54 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 5,58 (dd, 1H); 4,37 (t, 2H); 4,31 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,13 (bs, 1H); 3,86 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,89 (bm, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,48 (bm, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,85-1,48 (m, 5H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (d+m, 3H+1H); 1,10 (d, 3H); 0,89 (t, 3H).
Příklad 104 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(3-(6methoxv-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-vD-propvIammo)-methvIenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,043 g) a meziproduktu 100 (0,025 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při pokojové teplotě 30 minut a poté se zahříval na 50 °C 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,030 ml) a kyselina octová (0,005 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3
127 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 104 (0,007 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,05 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 6,47 (dd, 1H); 4,13 (s, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 2,97-2,92 (m, 2H); 2,34 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,09 (d, 3H),
Příklad 105 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI-(3(lH-pvrrolof2,3-blpvridin-l-vl)-propylamino)-methylenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 101 (0,042 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,005 ml). Po 8 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 105 (0,006 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,30 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,03 (dd, 1H); 6,43 (d, 1H);
5,71 (dde, 1H); 4,44-4,36 (m, 2H); 4,32 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,13 (s, 1H); 3,85 (q, 1H)
3,55 (m, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,11 (m, 1H); 2,90-2,78 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,62-2,50 (m, 2H); 2,35 (s, 1H); 2,32 (s, 6H); 2,06 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,80-1,68 (m, 3H);
1,58 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,89 (t, 3H).
Příklad 106 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(1,3-dioxo-l ,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-ethylamino)-methylenl -erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 13 (0,232 g) v bezvodém DMF (5 ml) se přidaly kyselina 2-[(l,3-thiazol-2-yl-amino)karbonyl]benzoová (0,097 g), (benzotriazol-l-yl-oxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (0,186 g) a DIPEA (0,120 ml) a výsledná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Směs se zředila DCM (10 ml) a promyla se 5% • · • ·
128 vodným roztokem NaHCCb (2x5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v DCM (5 ml), naplnil se do zásobníku SCX-cartridge (5 g, náplň 0,75 mmol/g, předem promyto MeOH (50 ml), poté se produkt eluoval NH3 (0,25M roztok v MeOH, 60 ml) a následně MeOH (10 ml). Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 106 (0,170 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,80 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 5,53 (dd, IH); 4,30 (d, IH); 4,24 (d, IH); 4,17 (s, IH); 3,84 (m, 2H); 3,74 (m, IH); 3,55 (m, IH); 3,20-3,15 (m, 2H); 3,12-2,88 (m, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,54 (m, IH); 2,47 (m, IH); 2,30 (m, IH); 2,27 (s, 6H); 1,86 (m, IH); 1,75-1,65 (m, 3H); 1,48 (m, IH); 1,43 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,28-1,24 (m, 2*3H+1H), 1,19 (d, 3H), 1,12 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,73 (t, 3H).
Příklad 107 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI-(3-[(2,4dimethvl-l,3-thiazol-5-yl)-lH-pvrazol-l-vn-propvlamino)-methvlen1-ervthromycin
A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 102 (0,042 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,070 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po 20 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 107 (0,016 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,49 (d, IH); 6,36 (d, IH); 5,62 (dd, IH); 4,31 )d, IH); 4,25 (d, IH); 4,23 (m, 2H); 4,13 (s, IH); 3,85 (q, IH); 3,56 (m, IH); 3,19 (m, IH); 3,10 (m, IH); 3,03 (m, IH); 2,92-2,82 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, IH); 2,55 (s, 3H); 2,47 (m, IH);
2,33 (s, IH); 2,28 (s, 6H); 2,08 (m, IH); 1,98 (m, IH); 1,94 (m, IH); 1,80 (m, IH); 1,76-1,66 (m, 2H); 1,62-1,50 (m, IH); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (m, IH); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
• · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · ·· • · · • · ·
129
Příklad 108 (11 S,2 lR,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbony l-(3(lH-imidazo [ 4,5-cl pyridin-l-yl)-propylamino)-methylenl -erythromycin A a
Příklad 109 (llS,21R.S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(3(3H-imidazo[4,5-clpvridin-3-yl)-propylamino)-methylepl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 103 (0,034 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOs (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/N4OH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 108 (0,008 g) a požadované sloučeniny 109 (0,004 g).
Ή-NMR (CDCls) δ (příklad 108): 9,11 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,00-2,90 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,09 (d, 3H).
Ή-NMR (CDCls) δ (příklad 109): 8,90 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,15 (bs, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,09 (d, 3H).
Příklad 110 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3-[(2,4dimethvI-l,3-thiazol-5-yl)-lH-pvrazol-l-yll-propylamino)-methvlenl-ervthromycin
A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 104 (0,042 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 6 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,070 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po 20 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCOs (2x3 ml). Organická fáze se vysušila • · · · nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku požadované sloučeniny 110 (0,016 g).
‘H-NMR (CDC13) δ: 8,00 (s, IH); 7,80 (d, IH); 7,48 (d, IH); 7,40-7,20 (m, 2H); 4,38 (m, IH); 4,24 (m, IH); 4,10 (m, IH); 3,05 (m, IH); 3,03 (m, IH); 2,98 (m, IH); 2,32 (m, IH); 2,02 (m, IH); 1,93 (m, IH): 1,09 (d, 3H).
Příklad 111 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonvl-(33H-imidazo[4,5-blpvridin-3-vť)-propvIamino)-methvIenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 105 (0,034 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) a preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 111 (0,004 g). *H-NMR (CDC13) δ: 8,39 (dd, IH); 8,21 (s, IH); 8,05 (dd, IH); 7,22 (dd, IH); 4,43 (t, 2H);
4,15 (m, IH); 3,04 (m, IH); 2,32 (m, IH); 1,10 (d, 3H).
Příklad 112 (llS,21S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyI-(3(chinoxalin-2-vl-sulfanvl)-propylamino)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 106 (0,080 g) v acetonitrilu (3 ml) a 2N vodném roztoku HCI (2 ml) se zahříval na 40 °C 1 hodinu. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,090 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,200 ml). Reakční směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (10 ml) a produkt se extrahoval DCM (4x15 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (4 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2 do 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 112 (0,050 g).
131
m/z ([MH]+) = 829.
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,57 (s, ÍH); 7,99 (d, ÍH); 7,96 (d, ÍH); 7,69 (t, ÍH); 7,60 (t, ÍH); 5,71 (dd, ÍH); 4,32 (d, ÍH); 4,25 (m, ÍH); 4,17 (m, ÍH); 3,84 (q, ÍH); 3,57 (m, ÍH); 3,25 (m, ÍH); 3,50-2,90 (m, 4H); 3,20-2,90 (m, 4H); 2,69 (s, 3H); 2,58 (m, ÍH); 2,37 (s, 6H); 2,34 (m, ÍH); 2,10-1,85 (m, 3H); 1,80-1,40 (m, 4H); 1,49 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,28 (m, ÍH); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,85 (t, 3H).
Příklad 113 (llS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(3-(4fenvl-lH-imidazol-l-vl)-propvlamino)-methylenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 107 (0,027 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil preparativní TLC (eluční činidlo: DCM/MeOH/NFLOH 90/9/0,5) za vzniku požadované sloučeniny 113 (0,012 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,79 (d, 2H); 7,56 (m, ÍH); 7,36 (m, 2H); 7,29 (d, ÍH); 7,25 (m, ÍH); 4,32 (m, ÍH); 4,15 (m, ÍH); 4,04 (m, ÍH); 3,05 (m, ÍH); 3,05-2,95 (m, 2H); 2,33 (m, ÍH); 1,98 (m, ÍH); 1,80 (m, ÍH); 1,09 (d, 3H).
Příklad 114 (llS,21S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2-(4PVridin-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-ethylamino)-methyIenl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 108 (0,060 g) v acetonitrilu (1,5 ml) a 3M vodném roztoku HCl (1,5 ml) se zahříval na 70 °C 14 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,030 g) v bezvodém
132 ·· ·· • * · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·' acetonitrilu (1 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCC^. Roztok se míchal při pokojové teplotě 4 hodiny. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,150 ml). Reakční směs se míchala 72 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCCL (3 ml) a produkt se extrahoval DCM (3x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 114 (0,004 g).
'H-NMR (CDC13) δ: 8,57 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,71 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 5,63 (dd, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,85 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,16 (dd, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,44 (m, 1H);
2,41 (m, 3H); 2,27 (s, 1H); 2,26 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,70-1,63 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,48 (s, 3H); 1,41 (d, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,81 (t, 3H).
Příklad 115 (llS,21S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(chinoxalin-2-y l-sulfanvl)-ethy laminol-methy len] -erythromycin A
Roztok meziproduktu 109 (0,067 g) v acetonitrilu (3 ml) a 2N vodném roztoku HCl (2 ml) se míchal přes noc. Poté se po kapkách přidal k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,090 g) v bezvodém acetonitrilu (3 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCC>3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (ÍM v THF, 0,200 ml). Reakční směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCCh (10 ml) a produkt se extrahoval DCM (4 x 15 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (4 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 98/2 do 96/4) za vzniku požadované sloučeniny 115 (0,076 g). m/z([MH]+) = 815.
^-NMR (CDCb) δ: 8,55 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,68 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 5,68 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,83 (q, 1H); 3,62-3,48 (m, 3H); 3,23 (m, 2H); 3,19 (dd, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,48 (m, 1H);
133
2,35 (s, 1H); 2,29 (s, 6H); 1,91 (m, 6H); 1,91 (m, 1H); 1,80-1,67 (m, 3H); 1,55 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,26 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,14 (d, 3H);
1,09 (d, 3H); 0,86 (t, 3H).
Příklad 116 (HS,21R,S)-3-DecIadinosyI-m2-dideoxY-6-0-methvi-3-oxo-12,ll-FoxykarbonyI-(3-(4(thiofen-2-yl)-imidazol-l-yl)-propylamino)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,040 g) a meziproduktu 110 (0,033 g) v bezvodém acetonitrilu (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 12 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (1,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,030 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 12 hodinách míchání se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x2 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 100/0, 98/2, 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 116 (0,025 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,52 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H);
5,58 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,14 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,86 (q, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,68 (s, 3H);
2.60 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,05-1,85 (m, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,70 (m, 2H);
1.60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (d+m, 3H+1H);
1,16 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 117 (llS,21S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(3-(4(thiofen-2-yI)-imidazol-l-yI)-propvlamino)-methvlen1-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,750 g) a meziproduktu 110 (0,300 g) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) se míchal při pokojové teplotě 12 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (15 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,728 ml) a kyselina octová (0,084 ml). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, zbytek se rozpustil v DCM (50 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou
134 chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 95/5 do 90/10) za vzniku požadované sloučeniny 117 (0,872 g (21S) izomer čistý z 95 % podle NMR analýzy).
^-NMR (CDC13) δ: 7,52 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H);
5,58 (dd, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,14 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,86 (q,
1H); 3,56 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,68 (s, 3H);
2.60 (m, 1H): 2,50 (m, 1H): 2,30 (s, 6H); 2,05-1,85 (m, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,70 (m, 2H);
1.60 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (d+m, 3H+1H);
1,16 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 118 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(3-(6methyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-propvlamino)-methylenl-ervthromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 111 (0,035 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při 50 °C 6 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo odpařilo, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,140 ml) a kyselina octová (0,010 ml). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu, zbytek se rozpustil v DCM (50 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2 x 20 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 110 (0,020 g).
‘H-NMR (CDCb) δ: 7,20-6,80 (m, 3H); 5,66 (dd, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,11 (s, 1H); 3,88 (m, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,20-2,85 (m, 5H); 2,71 (s, 3H); 2,70 (bs, 6H); 2,59 (m, 1H); 2,41-2,35 (m, 1H+3H); 2,00-1,55 (m, 7H); 1,50 (s, 3H); 1,39 (d, 1H 3H); 1,32-1,27 (m, 3*3H); 1,18 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 119 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2-(2PVridin-4-vl-lH-imidazol-l-vl)-ethvlamino)-methylenl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 112 (0,060 g) v acetonitrilu (3 ml) a 3M vodném roztoku HCl (3 ml) se míchal při 80 °C tři dny. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,050 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného
135 roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,070 ml). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a produkt se extrahoval DCM (3x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v MeOH (1 ml) a roztok se míchal přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 119 (0,004 g).
m/z ([MH]+) = 798.
Příklad 120 (11S,2 lR,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-didcoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1-[ oxykarbonyl-(3-[3(5-kvano-3,4-dimethylthien-2-vl)-lH-l,2,4-tríazol-l-yll-propvlamino)-methylen]erythromycín A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 113 (0,046 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,070 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 120 (0,001 g).
1 H-NMR (CDC13) δ: 8,23 (s, 1H); 5,51 (dd, 1H); 4,38-4,20 (m, 4H); 4,12 (s, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,18 (dd, 1H); 3,12-3,00 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,52 (s, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,32 (s, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,12 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,74-1,63 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,38 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 121 (1 lS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(3- [3(5-kvano-3,4-dimethvlthien-2-yl)-lH-l,2,4-triazol-l-yll-propyIamino)-methvlenlerythromycin A
136
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 114 (0,041 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,070 ml) a kyselina octová (0,009 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 121 (0,009 g).
’Η-NMR (CDCb) δ: 8,79 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,97 (d, 1H) 7,79 (d, 1H); 7,65 (t, 1H);
7,52 (t, 1H); 5,74 (dd, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,17 (s, 1H); 3,85 (q, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,02+2,78 (m, 4H); 2,69 (s, 3H); 2,99 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,39 (d, 3H); 1,32 (m, 6H); 1,25 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 122 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-llJ2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(3-[4(3-nitrofeny I)-l H-imidazol-1 -vil -propylaminol-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,050 g) a meziproduktu 115 (0,026 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 18 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (IM v THF, 0,037 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 122 (0,007 g).
^-NMR (CDC13) δ: 8,62 (t, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 4,15 (m, 2H);
4,09 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 3,04-2,92 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 2,05 (m, 1H);
1,98 (m, 1H); 1,12 (d,3H).
137
Příklad 123 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarboiivI-(t2(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-pyrrolidin-l-yll)-methvlen]-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,065g) v bezvodém acetonitrilu (2,5 ml) se přidal po kapkách meziprodukt 117 (0,066 g) při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku. Po míchání přes noc se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo, zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (2,5 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,022 ml) a kyselina octová (0,013 ml). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, zbytek se rozpustil v EtOAc (5 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x2 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 123 (0,070 g).
m/z ([MH]+) = 798.
Příklad 124 (HS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(3-(5methoxv-lH-pvrrolo[3,2-blpyridin-l-yl)-propylamino)-methylenl-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 118 (0,065 g) v acetonitrilu (2,5 ml) a 3M vodném roztoku HCl (2,5 ml) se míchal při 60 °C 8 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,040 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,060 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a produkt se extrahoval DCM (3x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 124 (0,014 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,66 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,51 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,05-2,88 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
138
Příklad 125 (11 S,2 lR,S)-3-DecladinosyI-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,11- [ oxykarbonyl-(2-13l,3-thiazol-2-vl)-lH-pvrazoI-l-yn-ethvlamino)-methylen]-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 119 (0,015 g) v acetonitrilu (1 ml) a 3M vodném roztoku HCI (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a zahříval se na 50 °C 8 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,033 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,025 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a směs se extrahovala DCM (3x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v MeOH (1 ml) a míchal se přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surová látka vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 97/3) za vzniku požadované sloučeniny 125 (0,014 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,80 (d, ÍH); 7,69 (d, ÍH); 7,27 (d, ÍH); 6,76 (d, ÍH); 5,63 (dd, ÍH);
4,33 (m, 3H); 4,23 (m, 2H); 3,84 (m, ÍH); 3,57 (m, ÍH); 3,35 (m, 2H); 3,22 (m, ÍH); 3,103,00 (m, 2H); 2,64-2,50 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,33 (s, 6H); 2,30 (s, ÍH); 1,90 (m, ÍH); 1,801,66 (m, 3H); 1,60-1,40 (m+s, 1H+3H); 1,40-1,20 (m, 4*3H+1H); 1,14 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,86 (t, 3H).
Příklad 126 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2-(4fenvl-lH-imidazoI-l-vD-ethvlamino)-methvlenl-ervthromvcin A
Roztok meziproduktu 120 (0,023 g) v acetonitrilu (0,5 ml) a 3M vodném roztoku HCI (0,7 ml) se zahříval na 70 °C 24 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,039 g) v bezvodém acetonitrilu (0,5 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,058 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se vodná fáze extrahovala EtOAc (3x5 ml). Organická vrstva se promyla solankou (3 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se
139
vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 126 (0,026 g).
Y-NMR (CDCb) δ: 7,80 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,21 (m, 1H);
4,21 (m, 1H); 4,14-4,07 (m, 2H); 3,30-3,20 (m, 2H); 3,07 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,10 (d,
3H).
Příklad 127 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2-(4thien-2-vl-lH-imidazol-l-yl)-ethvlamino)-methylenl-erythromycin A
Roztok meziproduktu 121 (0,088 g) v acetonitrilu (1,5 ml) a 3M vodném roztoku HCl (1 ml) se zahříval na 70 °C 24 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 7 (0,100 g) v bezvodém acetonitrilu (1 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCC^. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,150 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se vodná fáze extrahovala EtOAc (3x5 ml). Organická vrstva se promyla solankou (3 ml), vysušila se nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (5 ml), roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 127 (0,034 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 7,54(d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,11-4,07 (m, 2H); 3,30-3,20 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 128 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-m2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(chinolin-2-vl-methvlamino)-methvIenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,050 g) a chinolin-2-karbaldehydu (0,015 g) v bezvodém toluenu (3 ml) se zahříval na 110 °C 3 hodiny. Roztok se ponechal dosáhnout pokojovou teplotu a zkoncentroval se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a přidalo se paládium (10 hmotn. % v karbonovém prášku, 0,020 g) a směs se míchala pod
140 atmosférou vodíku (1 atm (0,101 MPa)) 1 hodinu. Filtrace přes celitovou výplň s elucí
MeOH (10 ml) a čištění bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 90/10) poskytly požadovanou sloučeninu 128 (0,009 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,74 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,13 (td, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 5,16 (bs, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,93 (bs, 1H); 1,29 (d, 3H).
Příklad 129 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvI(chinolin-3-vl-methyIaminobmethvlenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,050 g) a chinolin-3-karbaldehydu (0,016 g) v bezvodém toluenu (3 ml) se zahříval na 100 °C 15 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v bezvodém MeOH (1 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,060 ml) a kyselina octová (0,004 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a směs se extrahovala DCM (3x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 94/6) za vzniku požadované sloučeniny 123 (0,007 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,94 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,53 (t, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 3,07 (m 1H); 2,48 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Příklad 130 (llS,21R,S)-3-Decladmosvl-llJ2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(N-[3(4-pvridin-3-vl-lH-imidazol-l-vll-propvIacetamido)-methylenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 66 (0,010 g) v bezvodém DCM (0,4 ml) se po částech po 4 dny přidávaly DMAP (0,050 g) a acetylchlorid (0,030 ml). Přidala se voda (2 ml) a směs se extrahovala DCM (3x5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (1 ml) a roztok se míchal přes noc. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 130 (0,002 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,97 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 5,53 (bm, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,72 (q, 1H); 3,65 (bs, 1H); 3,57-3,52 (m, 3H); 3,21 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,73 (m,
141
1H); 2,65-2,50 (m, 2H+3H); 2,39-2,22 (m, 2H+6H); 2,00 (s,. 3H); 1,99 (m, 1H); 1,70-1,50 (m, 4H); 1,46 (s, 3H); 1,40 (d, 3H); 1,29-1,23 (m, 7H); 1,26 (s, 3H); 1,10 (d, 3H+3H); 0,95 (t, 3H).
Příklad 131 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(benzyl-karbamát)methy lení-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 7 (0,070 g) v bezvodém DCM (2 ml) ochlazenému na 0 °C se pod atmosférou dusíku přidaly TEA (0,090 ml), DMAP (katalytické množství a benzylchloroformát (0,070 g). Směs se míchala při 0 °C 3 hodiny. Po dosažení pokojové teploty se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a směs se extrahovala DCM (2x5 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 100/0 do 98/2). Získaná sloučenina se rozpustila v MeOH (1 ml) a roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 131 (0,002 g).
1 H-NMR (CDC13) δ: 7,40-7,20 (m, 5H); 5,81 (d, 1H); 5,16 (m, 1H); 5,08 (m, 1H); 4,80 (bm, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 1,18 (d, 3H).
Příklad 132 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl((chinoIin-2-yl-methyleii)-amino))-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,050 g) a chinolin-2-karbaldehydu (0,015 g) v bezvodém toluenu (3 ml) se zahříval na 110 °C 3 hodiny. Roztok se ponechal dosáhnout pokojovou teplotu a zkoncentroval se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a míchal se 16 hodin. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu 132 (0,050
g)· 1 H-NMR (CDC13) δ: 8,99 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,30 ( m, 1H); 6,73 (d, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,67 (s, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,41 (d, 1H); 1,16 (d, 3H).
Příklad 133 (llS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,ll[oxykarbonyI-(2-(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamido)-methylenl -erythromycin A
142
K roztoku kyseliny (chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-octové (0,056 g) v bezvodém DMF (4 ml) se postupně přidaly pod atmosférou dusíku HATU (0,097 g) a DIPEA (0,053 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut a poté se přidala výsledná sloučenina příkladu 11 (0,160 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin, poté se zředila DCM (10 ml) a promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (10 ml). Vodná fáze se extrahovala DCM (3x10 ml), kombinované organické vrstvy se promyly 5% vodným roztokem NaHCO3 (10 ml), vysušily se nad Na2SO4 a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (5 ml) a míchal se při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 133 (0,126 g).
m/z ([MH]+) = 847.
’Η-NMR (CDCb) δ: 8,63 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,99 (m, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,65 (t, 1H); 5,47 (dd, 1H); 4,36 (d, 1H); 3,98 (s, 1H); 3,92 (d, 1H); 2,51 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,64 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,34 (s, 6H2); 2,10 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,73 (m, 4H); 1,60-1,40 (m, 8H); 1,23 (m, 4H); 1,15-1,01 (m, 9H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 134 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-0-methvl-3-oxo-12,ll[oxvkarbonvl-(4-(2-hydroxv-4,5-dimethoxy-fenvl)-4-oxo-butvramido)-methvlen1erythromycin A
K roztoku kyseliny 4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,031 g) v bezvodém DMF (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,047 g) a DIPEA (0,025 ml). Po 30 minutovém míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 10 (0,070 g) a reakční směs se míchala přes noc. Přidal se 5% vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a směs se extrahovala DCM (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (3 ml) a směs se míchala přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 85/15/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 134 (0,027 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 12,46 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,04 (m, 1H); 2,70-2,52 (m, 2H); 2,34 (m, 1H); 1,80 (d, 3H); 1,17 (d, 3H).
143 ·· ·· · · · ······ • · · · ···· ·· · • · · · ···· ···· · · · · · · • · · ·· ···· ·· ···· ······· ·· ··
Příklad 135 (HS,21R,S)-3-DecIadinosvI-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-0-methvl-3-oxo-12,llíoxvkarbonvl-(4-(3,4-dimethoxv-fenvl)-4-oxo-butvramido)-methvlenl-ervthromvcin A
K roztoku kyseliny 4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-máselné (0,031 g) v bezvodém DMF (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,047 g) a DIPEA (0,025 ml). Po 30 minutovém míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 10 (0,070 g) a reakční směs se míchala přes noc. Přidal se se 5% vodný roztok NaHCCb (3 ml) a směs se extrahovala DCM (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (3 ml) a směs se míchala přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/N^OH od 100/0/0 do 85/15/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 135 (0,024 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,64 (d, IH); 7,53 (m, IH); 6,89 (d, IH); 6,77 (d, IH); 4,40 (t, IH); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,04 (m, IH); 2,70-2,55 (m, 2H); 2,34 (m, IH); 1,81 (d, 3H); 1,17 (d, 3H).
Příklad 136 (1 lS,21R,S)-3-Decladinosyl-l l,12-dideoxv-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1foxvkarbonvl-(4-(4-methoxv-3-iiitro-fenvI)-4-oxo-butyramido)-methvlen1-ervthromvcin
A
K roztoku kyseliny 4-(4-methoxy-3-nitro-fenyl)-4-oxo-máselné (0,031 g) v bezvodém DMF (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidaly HATU (0,047 g) a DIPEA (0,025 ml). Po 30 minutovém míchání se přidala výsledná sloučenina příkladu 10 (0,070 g) a reakční směs se míchala přes noc. Přidal se se 5% vodný roztok NaHCCb (3 ml) a směs se extrahovala DCM (2x3 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH (3 ml) a směs se míchala přes noc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NFLtOH od 100/0/0 do 85/15/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 136 (0,030 g)·
Ή-NMR (CDCb) δ: 8,49 (d, IH); 8,20 (dd, IH); 7,15 (d, IH); 6,66 (d, IH); 4,40 (t, IH); 4,04 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 2,99 (m, IH); 2,73 (m, IH); 2,61 (m, IH); 2,18 (m, IH); 1,18 (d, 3H).
144
Příklad 137 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,ll[oxykarbonvl-(2-(4-(pvrídin-3-vl)-lH-imidazol-l-vl)-ethvlamino)-methylenlerythromycin A
Roztok meziproduktu 51 (0,070 g) v acetonitrilu (2,5 ml) a 3M vodném roztoku HCl (2,5 ml) se zahříval na 80 °C 24 hodin. Reakční směs se ponechala dosáhnout pokojovou teplotu a poté se po kapkách přidala k roztoku výsledné látky příkladu 10 (0,070 g) v bezvodém acetonitrilu (2 ml), přičemž se pH roztoku udržovalo v rozmezí 6-7 přidáváním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Přidala se kyselina octová až do pH 5-6 a následně se přidal kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,150 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (3 ml) a směs se extrahovala DCM (2x5 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se ve vakuu. Surová látka se vyčistila bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NHUOH od 100/0/0 do 80/20/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 137 (0,006 g).
’Η-NMR (CDC13) δ: 9,05 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 4,20-4,10 (m, 2H); 4,07 (bs, 1H); 3,40-3,25 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,81 (d, 3H); 1,08 (d, 3H).
Příklad 138 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-2-fluor-6-0-methyI-3-oxo-12,llíoxvkarbonvl-(3-(4-(pyridin-3-vl)-imidazol-l-yI)-propylamino)-methylenlerythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 10 (0,070 g) a meziproduktu 52 (0,035 g) v bezvodém acetonitrilu (3,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v bezvodém MeOH (3 ml) a přidaly se kyanoborohydrid sodný (1M v THF, 0,051 ml) a kyselina octová (0,008 ml). Směs se míchala přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v DCM (10 ml) a promyl se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x10 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH4OH od 100/0/0 do 80/20/0,2) za vzniku požadované sloučeniny 138 (0,012 g).
145
H-NMR (CDC13) δ: 8,99 (d, IH); 8,46 (dd, IH); 8,11 (dd, IH); 7,63 (s, IH); 7,40 (s, IH);
7,30 (m, IH); 5,45 (dd, IH); 4,42 (d, IH); 4,18 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,04 (m, IH); 3,55 (m, IH); 3,18 (dd, IH); 3,11 (m, IH); 3,00 (m, IH); 2,92 (m, IH); 2,95 (s, 3H); 2,95 (m, IH); 2,58 (m, IH); 2,52 (m, IH); 2,30 (s, 6H); 1,95 (m, 2H); 1,83 (d, 3H); 1,57 (d, 3H); 1,7 (m, IH); 1,68 (m, IH); 1,60 (m, IH); 1,33 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,25 (m, IH); 1,25 (d, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,92 (t, 3H).
Příklad 139 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((2methvl-6-nitrofenyl)-ureido)-2-ethvlamino)-methvIenl-erythromvcin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 13 (0,039 g) v bezvodém DCM (2 ml) ochlazenému na -10 °C se přidal roztok 6-methyl-2-nitroizokyanátu (0,010 g) v bezvodém DCM (2 ml) a směs se míchala při -10 °C 2 hodiny. Reakce se ukončila nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2 ml) a vodná fáze se extrahovala DCM (2 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH od 97/3 do 95/5) za vzniku požadované sloučeniny 139 (0,010 g).
1 H-NMR (CDCb) δ: 7,97 (bs, IH); 7,78 (d, IH); 7,44 (d, IH); 7,15 (t, IH); 6,23 (bs, IH); 4,22 (s, IH); 3,45 (m, IH); 3,26-3,19 (m, 2H); 3,08 (m, IH); 2,91 (m, IH); 2,32 (s, IH); 1,12 (d, 3H).
Příklad 140 (11 S,2 lR,S)-2 '-O-Acetyl-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-allyI-3-oxo-12,l 1[oxvkarbonvl-(kvano)-methvlenl-ervthromycin A
K roztoku meziproduktu 38 (0,33 g) v DCM (30 ml) se po částech v průběhu 3 hodin přidával Dess-Martinův jodistan (0,300 g). Přidal se roztok Na2S2O3 (5 % v nasyceném vodném roztoku NaHCO3, 20 ml) a směs se míchala 1 hodinu. Vodná fáze se extrahovala DCM (2 50 ml), organická fáze se promyla vodou (2 x 30 ml), vysušila se nad Na2SCb a odpařila se za sníženého tlaku, Vyčištění surového produktu bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH/NH3 9,6/0,3/0,09) poskytlo požadovanou sloučeninu 140 (0,13 g)· 1 H-NMR (CDCb) δ: 5,69 (m, IH); 5,43 (dd, IH); 5,09 (m, 2H); 4,75 (m, IH); 4,73 (s, IH); 4,47 (d, IH); 4,39 (d, IH); 3,91 (q, IH); 3,70 (m, 2H); 3,63 (m, IH); 3,21 (m, IH); 3,20 (s,
1H); 3,12 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,26 (s, 6H); 2,04 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,60 (s, 3H); 1,55 (m, 1H); 1,36 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,26 (d, 6H);
1,13 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,93 (t, 3H).
146
Příklad 141 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-allyI-3-oxo-12,ll-|oxykarbonvl-(kvano)methylenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 140 (0,005 g) v MeOH (0,5 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 141 (0,003 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 5,71 (m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 5,08 (m, 2H); 4,72 (s, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,40 (d, 1H; 3,94 (q, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,20 (m, 4H); 2,68 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,29 (s, 6H); 1,94 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,61 (s, 3H); 1,42 (d, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (d, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,93 (t, 3H).
Příklad 142 (HS,21R,S)-2'-0-Acetvl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-allyl-3-oxo-12,llfoxykarbonyl-(benzhydrvlidenamipo)-methylen1 -erythromycin A
K roztoku meziproduktu 42 (0,528 g) a EDC (0,35 g) v bezvodém DCM (40 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal DMSO (0,4 ml). Po 10 minutách při 0 °C se pomalu přidal roztok trifluoroctanu pyridinia (0,36 g) v DCM (2 ml). Po 10 minutách se odstranila ledová lázeň. Provedla se další dvě přidání EDC (po 0,35 g), DMSO (po 0,4 ml) a trifluoroctanu pyridinia (po 0,35 g). Reakce se ukončila vodou (50 ml) a reakční směs se extrahovala DCM (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 142 (0,520 g).
TLC: DCM/MeOH/NH3 20/2/0,2 (Rf=0,39).
Příklad 143 (TlS,21R,S)-2'-0-AcetyI-3-decladinosvl-l l,12-dideoxv-6-0-aIlvl-3-oxo-12,llf oxykarbonyl-( amino)-m ethylen! -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 142 (0,52 g) v acetonitrilu (66 ml) a 1,2N vodný roztok HCI (154 ml) se míchaly při pokojové teplotě 1 hodinu. Po neutralizaci směsi pevným Na2CO3 a odpaření rozpouštědla ve vakuu se směs extrahovala DCM (3x50 ml). Organická
147
vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny 143 (0,47 g).
'H-NMR (CDCb) δ: 5,88 (dd, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,38 (d, 1H); 3,91 (q, 1H); 3,75 (q, dd); 3,61 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,46 (bs, 1H); 2,26 (s, 6H); 2,18 (m, 6H); 1,60-1,40 (m, 5H); 1,40-1,20 (m, 13H); 1,15 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Příklad 144 (11 S,21 R,S)-3-Decladínosvl-11,12-dideoxv-6-0-alIyI-3-oxo-12,11-1 oxykarbony l-( amino)methylenl-erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 143 (0,002 g) v MeOH (0,3 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 144 (0,002 g).
Ή-NMR (CDCb) δ: 5,82 (dd, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,14 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,38 (d, 1H); 3,93 (q, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,28 (s, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,80-0,80 (několik m, 27H).
Příklad 145 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(chinoIin-2-vl-sulfanyl)-ethvlamino)-methvlenl-erythromvcin A
K roztoku chinolin-2-thiolu (0,008 g) v bezvodém DMF (0,500 ml) se přidal hydrid sodný (1,2 mg) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut a poté se přidal meziprodukt 24 (0,025 g) a reakční směs se míchala při 60 °C 5 hodin. Reakční směs se zředila DCM (3 ml) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (1 ml) a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 145 (0,010 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 2 min): retenční čas: 8,7 min m/z ([MH] +) = 815.
• · · · · 1
148
Příklad 145 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-lhl2-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(chinolin-2-yl-sulfanyl)-ethylamino)-methylen1-erythromycin A
K roztoku chinolin-2-thiolu (0,008 g) v bezvodém DMF (0,500 ml) se přidal hydrid sodný (1,2 mg) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut a poté se přidal meziprodukt 24 (0,025 g) a reakční směs se míchala při 60 °C 5 hodin. Reakční směs se zředila DCM (3 ml) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (1 ml) a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 145 (0,010 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 2 min, rozsah hmotností 150-1300 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 8,7 min, m/z([MH]+) = 815.
Příklad 146 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(benzothiazol-2-vl-sulfanvl)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromycin A
K roztoku benzothiazol-2-thiolu (0,009 g) v bezvodém DMF (0,500 ml) se přidal hydrid sodný (1,2 mg) a směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut a poté se přidal meziprodukt 24 (0,025 g) a reakční směs se míchala při 60 °C 5 hodin. Reakční směs se zředila DCM (3 ml) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 ml). Organická fáze se vysušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (eluční činidlo: DCM/MeOH 98/2) za vzniku sloučeniny, která se rozpustila v MeOH (1 ml) a míchala se pň pokojové teplotě přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu 146 (0,012 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 2 min, rozsah hmotností 150-1300 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 8,5 min, m/z ([MH]+) = 821.
Příklad 147
3-Pyridin-3-yl-akrylamid
149
(HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Ke kyselině 3-pyridin-3-yl-akrylové (1,3 mg) se přidal roztok HATU (0,003 g) v bezvodém DMF (0,050 ml) a roztok DIPEA (0,002 ml) v bezvodém DMF (0,050 ml), následoval roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,005 g) v bezvodém DMF (0,050 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin, poté se zředila DCM (0,350 ml), promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (0,300 ml) a poté prošla fázovou děličkou. Vodná fáze se extrahovala DCM (0,250 ml) a kombinované organické extrakty se odpařily ve vakuu. Surová látka se rozpustila v DCM (0,700 ml), naplnila se do zásobníku SCX-cartridge (5 g, náplň 0,75 mmol/g, předem promyto MeOH (4 ml)), poté se produkt eluoval NH3 (0,25M roztok v MeOH, 1 ml) a následně MeOH (0,7 ml). Soustředěné frakce se ponechaly v roztoku ΝΗβ/ΜεΟΗ přes noc. Po odpaření rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina 147 (0,002 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 5 min, rozsah hmotností 150-1300 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 8,5 min, m/z ([MH]+) = 758.
Příklady 148-312:
Příklad 148
3-Bcnzo [1,31 dioxo-5-yl-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 149 (4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-7-vl-oxy)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvi(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 150 [Furan-2-karbonvl)-aminol-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
150 • · ···«
Příklad 151
3-(Thiofen-2-vl-sulfanyI)-propionamid (llS,21R5S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 152 (Benzofl,31dioxo-5-yl-amino)-fenyl-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromvcmu A
Příklad 153 {[3-(2Chlor-fenvl)-5-methyl-izoxazoI-4-karbonyn-amino)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl(amino)-methylení-erythromycínu A
Příklad 154
2-Acetylamino-3-(6-methvl-lH-indoI-3-vl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonylfaminol-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 155
2-Acetylamino-3-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-propionamid (llS,21R,S-)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycínu A
Příklad 156 (E)-3-(2,3-Dimethoxy-pyrimidin-5-vl)-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 157 [5-(2-Methoxy-fenyl)-4-fenyl-4H- [ 1,2,41 triazol-3-vl-sulfanyll -acetamid • · · · · ·
151 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromy cípu A
Příklad 158
2-(4-Methvl-fl,2,31thiadiazol-5-yl-sulfanvll-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 159 (7-Methyl-thieno [3,2-dl pyrimidin-4-vl-sulfanyll -acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 160 [5-(2-Chlor-fenyl)-pyrimidin-4-sulfanyn-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 161
4-Methy l-5-chinolin-6-y 1-4H- [1,2,41 triazol-3-yl-sulfany l)-acetamid (11 S,2 lR,S)-3-decladjposyl-l 1,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(amipo)-methylep]-erythromycínu A
Příklad 162 [(5-Br om-furan-2-karbonyl)-amino1-acetamid (llS,21R,S)-3-decladiPosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbopyl(amino)-methylenl-erythromycínu A
Příklad 163 [(Thiofen-2-karbonyl)-amiPol-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycipu A
152 ··· ·· · · · · ·· · ··· ······· ·· ··
Příklad 164 (4-Hydroxy-2-methyl-pvridin-3-yl-oxy)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 165
3- (lH-Indol-3-vD-akrylamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 166
4- Oxo-4-thiofen-2-vl-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 167
4-(4,5-Dímethoxv-2-nitro-fenyl)-4-oxo-butyramid (llS,21R,S)-3-decladmosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 168
4-(2-Methoxv-fenyl)-4-oxo-butvramid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1-f oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 169
4-Oxo-4-pyridin-3-yl-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 170
4-(4-Methylsulfanyl-fenyl)-4-oxo-butyramid
153 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 171
3- (lH-Imidazol-4-yl)-akryIamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvi(ammo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 172
4- Thien-2-yl-butyramid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 173
3-(lH-Indol-3-yl)-propionamid (!lS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 174 (Pyridin-4-yI-sulfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 175 fPyrimidÍP-2-vl-sulfanvl)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 176 f (Pyridin-3-karbonyl)-aminol -acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A ·· · · · · ······· « · ··
154
Příklad 177 (Z)-3-Pvridin-4-vl-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbopyl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 178 (E)-3-Pyridin-4-yl-akrvlamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycmu A
Příklad 179 [2-(6-Methvl-pyridin-2-vl)-l-fenvl-ethvlsulfanvll-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methy lení-erythromy cínu A
Příklad 180 [ (4-Oxo-4H-chromen-2-karbonyl)-aminol -acetamid (llS,21R,S)-3-decladmosvl-ll,12-dideoxy-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(amino)-methy lení-erythromy cínu A
Příklad 181
3-íl,4-Dioxo-3,4-dihvdroftalazin-2(lH)-yl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 182 (4-Methyl-fl,2,31thiadiazoI-5-vl-sulfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromy cínu A
Příklad 183 (Benzothiazol-2-yl-sulfanvť)-acetamid
155 (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 184
3-(lH-Imidazol-4-yD-propionamid (llS,21R,S)-3-decIadmosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 185
3-Pvridin-3-yl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 186 [(4-Methoxv-chinolin-2-karbonvD-aminol-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-lU2-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methylenl-ervthromvciiiu A
Příklad 187 (3-Fenyl-[l,2,41oxadiazol-5-yI-amino)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 188 [4-(6-Oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-vÍ)-fenoxvll-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 189
3-(5-MethyI-lH-indol-3-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromvcinu A
156
Příklad 190
4-(2,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-butyramid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 191
3-(l ,3,8-T rimethyl-2,4,7-trioxo-l ,2,3,4,7,8-hexahydropteridin-6-vl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 192
3-(4-Oxo-4,7-dihvdro-3H-pvrrolof2,3-dlpyrimidin-5-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 193 [4-(l,3-Dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-fenoxvl-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycínu A
Příklad 194
2- BenzoyIamino-3-(lH-indol-3-vl)-propionamid (11 S,2 lR,S)-3-deciadinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 195
3- Fenyl-4-(pyridin-2-yl-karbamovl)-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylení-erythromycínu A
Příklad 196
3-Benzo f 1,31 dioxol-5-yl-2-benzoylamino-akrylamid
157 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 197
3-(3-Fenyl-ureido)-3-thiofen-3-vl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-|oxykarbonyl·(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 198
3-(Furan-2-yl)-propionamid (1 lS,21R,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl(amipo)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 199
2- Hydroxy-3-(lH-indol-3-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 200
3- (5-Fepyl-lH-pyrrol-2-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12Jl-foxvkarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 201
4- Oxo-4-thiofen-2-yl-butyramid (!lS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 202 (4-Methyl-pyrimidin-2-yl-sulfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(aminoj-methylenl-erythromycinu A
158
Příklad 203
4-12-(1,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-fenvll-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-loxykarbonyl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 204
4-(2-Methyl-l-oxo-l,2-dihvdroizochinolin-3-yť)-butyramid (11 S,21R,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 205
3-f3-(4-Methoxvfenvl)-l,2,4-oxadiazol-5-yIl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladmosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 206 (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl-sulfanyl)-acetaniid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 207
3- (2-Oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-propionamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyI-l 1,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 208
4- (l,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yI)-bntyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 209
2-F ormy lamino-2-(lH-indol-3-yI)-propiopamid
159 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 210
4-Methvl-2-í(2-methylsulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-aminol-pentanamid (HS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvlíamino)-methvlen|-ervthromvcinu A
Příklad 211 (3,5,6-TrichIor-pyridin-2-vl-oxv)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 212 (5-F enyl-py rimidin-2-y l-sulfanvl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 213
3-(6-Brom-benzofl,31dioxol-5-vn-2-kyano-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12Jl-|oxvkarbonvl(amino)-methy lení-erythromycinu A
Příklad 214
3-[3-(4-Nitrofenvl)-l,2,4-oxadiazol-5-vll-propionamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosy 1-11,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 215
3-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(ammo)-methylenl-erythromycinu A
160
Příklad 216
3-(3-Piridin-2-vl-l,2,4-oxadiazol-5-vl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonylfaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 217
4-(3-Piridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-y D-butyramid (11 S,21R,S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(amipo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 218
4-(3-Piridin-2-yl-l.(2,4-oxadiazol-5-vD-butvramid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 219
4-[3-(4-ChlorfenvD-l,2,4-oxadiazoI-5-vD-propionamid (llS,21R,S)-3-decladiPosvl-llJ2-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12Jl-íoxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 220
4-[3-(4-ChlorfenvD-l,2,4-oxadiazol-5-yll-butyramid (llS<21R,S)-3-decladinosvl-1142-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 221
4-(l ,3-Benzodioxol-5-vD-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 222
4- [3-(5-Oxo-2,3-dihydro-5H- [1,31 thiazolo [3,2-al pyrimidin-6-vD-l ,2,4-oxadiazol-5-yll butyramid
161 (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 223
4-[3-(3-NitrofenvI)-l,2,4-oxadiazol-5-yll-butyramid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbQnyl(amino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 224
3- Pvrimidin-2-vl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 225
4- (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-vD-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 226
3- [3-Chlor-5-(trifluormethvD-pyridin-2-vll-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(aminoj-methylenl-erythromycinu A
Příklad 227
4- ( 1 H-Indol-3-vl)butvramid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methy lení-erythromy cínu A
Příklad 228 (5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl-sulfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-loxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
162
Příklad 229 ( Chinolin-8-yloxy)-acetamid (11 S,21R,S)-3-decladinosyI-l 1,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,11 - [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 230
3-(Chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 231 (2-Pyridin-2-yl-6-trifluormethvl-pyrimídin-4-yl-sulfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 232
3-(3-Chlor-5-trifluormethvl-pvridin-2-vl)-akrvlamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 233
3-Pyridin-2-vl-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladmosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 234 (2,2-Dimethyl-4-oxo-chroman-7-yloxy')-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromy cínu A
Příklad 235 f3-(5-Oxo-2,3-dohydro-5H-thiazolo[3,2-alpyrimidin-6-yl)-[l,2,41oxadiazol-5-ylmethylsufanvH-acetamid
163 (11S,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxv karbonyl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 236 (5,6,7,8-T etrahvdro-chinazolin-4-yI-sulfanvD-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 237
Benzo [1,31 dioxol-5-y 1-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 238 [5-(5-Nitro-furan-2-vl)-fl,3,41oxadiazol-2-yl-sulfanyll-acetamid (11 S,21 R,S)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,11-1 oxy karbony 1(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 239 (Pyridin-2-yl-suIfanyl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 240 f(2-Fenoxv-pyridin-3-karbonyl)-aminol-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbonvl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 241
3-Benzofl,31dioxol-5-yl-2-kyano-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromvcinu A
164 ·· · · ···· ·· ···· ··· ··«· ·· ··
Příklad 242 (Benzensulfonvl-pvridin-2-vI-amino)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyI(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 243 (3-Chlor-4-methvl-2-oxo-2H-chromen-7-vI-oxy)-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 244 (5-Brom-4-hvdroxv-2-methvl-pvridin-3-vl-oxv)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 245 (4-Methvl-4H-fl,2,41triazol-3-vl-sulfanyl)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amíno)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 246 (2,2,5-TrimethvI-4-oxo-chroman-7-vl-oxv)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 247
3-(l-terc-Butyl-3,5-dimethvl-lH-pvrazol-4-vD-akrvlamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI(amipo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 248 (lH-Indol-3-vD-acetamíd
165 (llS,21R,S)-3-decladiPosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methvlen]-ervthromvcinu A
Příklad 249 (Thien-3-vI-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl(amino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 250 (2-F enyl-l ,3-thiazol-4-yI)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-llJ2-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 251 (lH-Indol-3-yl)-oxo-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadiPosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI(apnno)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 252
Thiep-2-yl-acetapiid (llS,21R,S)-3-decladiPosyl-m2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbopyl(aminol-methylenl-erythromycipu A
Příklad 253
H-Ipridazol-4-yI-acetapiid (11 S,2 lR,S)-3-decIadjposyl-l 1,12-dideoxy-6-0-piethvl-3-oxo-12,11-f oxykarbopyl(apiipo)-piethvlepl-ervthropiycipu A
Příklad 254
1,3-Bepzodioxol-5-yl-acetapiid (llS,21R,S)-3-decIadÍROsvl-ll,12-dideoxv-6-0-Piethvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbQpyl(apiipo)-piethylepl-ervthropiycipu A • · · · · Λ
166
Příklad 255 (2-Pyrazin-2-vl-l,3-thiazol-4-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 256 (5-Brom-lH-indol-3-vl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvI(amino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 257 l-Benzothien-3-yl-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycínu A
Příklad 258
Pyridin-2-yl-acetamid (llS,21R,S)-3-decladipQsyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyI-3-oxo-12,ll-Foxykarbopyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 259 (l-Methyl-lH-indol-3-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromycími A
Příklad 260 (5-Fluor-lH-indol-3-yť)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(ammo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 261 (5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-acetamid
167 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 262 (4-Oxo-3,4-dihydroftalazin-l-vl)-aeetamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl(amino)-methy lení-ery thromycinu A
Příklad 263 (5-Methvl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)-vl)-acetamid (11 S,21R,S)-3-decladinosyl-l 1 J2-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12 J1- [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 264 (l,5-Dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 265 (5-Methoxv-2-methyl-lH-indol-3-vD-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 266 (2-Methyl-lH-indol-3-vl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 267 (5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
168
Příklad 268 (6-Hydroxy-pyridazin-3-yll-(4-methoxv-fenyll-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(aminol-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 269 (5-Methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yll-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 270 (5-Methyl-2-fenvl-l,3-thiazol-4-vll-acetamid (11 S,2 lR,Sl-3-ďecladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 271
Pyridin-3-yl-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 272 (5-Hydroxy-lH-indol-3-yll-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-m2-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 273
-Benzothien-4-yl-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 274
2-Furyl-acetamid • · ·· » · · ··*»·· • · · · ···· · · · ·· · · · » « · • · · · · · · ·· ···· ··( ···· ·· ·«
169 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 275 (2,3-Dimethyl-lH-indol-5-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 276
4-(l ,3-Benzothiazol-2-y D-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 277
3- (2-Methyl-lH-indol-3-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(aminoj-methylenl-erythromycinu A
Příklad 278
4- [3-(5-Nitrothien-3-yi)-l,2,4-oxadiazol-5-yll-butyramid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(aminoj-methylenl-erythromycinu A
Příklad 279 (3-(l-Methvl-lH-benzimidazol-2-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 280
3-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
170
Příklad 281 (6,7-Dimethoxv-izochinolin-4-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methy lení-erythromy činu A
Příklad 282 f3-(2-ChlorofenyI)-5-methvl-izoxazol-4-yll-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 283 [4-(4-Oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4Br)-yl)-fenyn-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 284 [2-(2,4-Difluorfenvl)-l,3-thiazol-4-vn-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 285 [2-G[(5-Methvl-l,3,4-thiadiazol-2-vr)-thiolacetyl)aniino)-l,3-thiazol-4-vH-acetamid (11 S,2 lR,S)-3-decIadinosyl- llJ2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,11-1 oxy karbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 286 (2-{f(Pyridin-2-vl-thio)acetvllaminol-l,3-thiazol-4-yl)-acetamid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-loxykarbonvl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 287 (2- f f (F enylthiolacetyll aminol-l ,3-thiazol-4-yl)-acetamid • · · · · · ··> · • · · · ··
171 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 288 {2-f(4-Brombenzoyl)aminol-l,3-thiazol-4-yl) acetamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 289 (2-f(3-Chlorbenzoyl)aminol-l,3-thiazol-4-yl}acetamid (11S,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxy karbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 290 í2-[(2-Chlorbenzoyl)aminol-l,3-thiazol-4-yl)acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 291 f 1 -(6-Chlorpyridazín-3-y D-l H-indoI-3-yll -acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 292 [2-(4-Chlorfenyl)-l,3-thiazol-4-yll-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyI-3-oxo-12,ll-|oxvkarbonyl(ammo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 293 f4-(4-Bromfenvť)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-vn-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(ammo)-methvlenl-erythromycinu A
172
Příklad 294 (2-Oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-acetamid (HS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methy lení-erythromy činu A
Příklad 295 í2-(4-Methoxyfenyl)-l ,3-thiazol-4-yn -acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12Jl-[oxvkarbonyl·(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 296
3-Furyl-acetamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbonyl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 297 (4-Methvl-2-thioxo-l,3-thiazol-3(2H)-yl-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylen!-erythromycínu A
Příklad 298 [2-fBenzoylamino)-1,3-thiazol-4-yll -acetamid (11 S,21 R,S)-3-decladinosy 1-11,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-l 2, 11 - [ oxykarbony 1(amino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 299 [4-(3,5-Dimethvl-lH-pyrazol-l-yl)-fenyll-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 300 [4-(lH-Pyrazol-l -vl)-fenyll-acetamid
173 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 301
-Benzofuran-4-yl-acetamid (1 lS,21R,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1-f oxykarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 302
2-AcetvIamino-3-dH-indoI-3-vl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-llJ2-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 303
3-d,3-Benzodioxol-5-yI)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvI(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 304
3-(l H-Benzimidazol-2-y l)-propionamid dl S,21R,S)-3-decladinosyI-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyl(amino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 305
3-(6-EthylsuIfanyl-pvridin-3-yť)-akrylamid dlS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(annno)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 306 [4-Oxo-2-dH-tetrazol-5-vl)-4H-chromen-7-vl-oxvI-acetamid dlS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-didcoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-ervthromYcinu A
174
Příklad 307
3-(l-Oxoízochinolm-2(lH)-yl)-propionamid (HS,21R,S)-3-decladínosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 308
2- BenzoylamÍPO-3-(lH-imidazol-4-yl)-propionamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 309
3- Thien-2-yl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methvlen]-ervthromvcinu A
Příklad 310 (3-Methyl-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-blpvridin-2-yl-suIfanyl)-aeetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-lU2-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 311 [(2-p-Tolyl-sulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-aminol-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 312
3- f 3-(3-nitrofenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yll -propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Výsledné sloučeniny příkladů 148-312 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 6 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 147.
• · · ·
Názvy a množství výchozích látek (t.j karboxylových kyselin) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 148-312 jsou uvedeny v Tabulce 1.
175 • · · · · ·· ···· ·····
Tabulka 1
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+1
148 3-Benzo[l,3]dioxo-5-yl-akrylová 1,7 6,1 6,8 801
149 (4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-7- yloxy)-octová 2,1 6,7 843
150 [Furan-2-karbonyl)-amino] -octová 1,5 4,9 778
151 3-(Thiofen-2-yl-sulfanyl)-propionová 1,7 6,5 7,3 797
152 (Benzo [ 1,3 jdioxo- 5 -yl-amino)-fenyloctová 2,4 7,0 7,4 880
153 {[3-(2Chlor-fenyl)-5-methylizoxazol-4-karbonyl] -amino} -octová 2,7 6,3 903
154 2-Acetylamino-3 -(6-methyl-1Hindol-3-yl)-propionová 2,3 5,9 869
155 2-Acetylamino-3 -(5 -methyl-1Hindol-3 -yl)-propiono vá 2,3 5,8 869
156 (E)-3-(2,3-Dimethoxy-pyrimidin-5- yl)-akrylová 1,9 6,7 7,4 819
157 [5-(2-Methoxy-fenyl)-4-fenyl-4H[ 1,2,4]triazol-3 -yl-sulfanyl]-octová 3,0 7,6 950
158 2-(4-Methyl-[l,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl] -propiono vá 1,8 7,3 8,0 813
159 (7-Methyl-thieno [3,2-d]pyrimidin-4yl-sulfanyl j-octová 2,2 7,5 8,1 849
160 [5-(2-Chlor-fenyl)-pyrimidin-4sulfanyl]-octová 2,5 7,9 8,4 889
161 4-Methyl-5-chinolin-6-yl-4H[ 1,2,4]triazol-3 -yl-sulfanyl)-octová 2,6 6,3 909
162 [(5 -Brom-furan-2-karbonyl)-amino] octová 2,2 6,6 856
163 [(Thiofen-2-karbonyl)-amino]-octová 1,6 6,3 794
164 (4-Hydroxy-2-methyl-pyridin-3-yl- oxy)-octová 1,6 5,2 792
165 3 -(1 H-Indol-3 -yl)-akrylová 1,7 7,3 8,1 796
166 4-Oxo-4-thiofen-2-yl-máselná 1,7 6,0 6,6 793
167 4-(4,5-Dimethoxy-2-nitro-fenyl)-4- oxo-máselná 2,5 6,3 6,8 892
176
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+1
168 4-(2-Methoxy-fenyl)-4-oxo-máselná 1,9 6,3 817
169 4-Oxo-4-pyridin-3 -yl-máselná 1,6 5,0 5,4 788
170 4-(4-Methylsulfanyl-fenyl)-4-oxo- máselná 2,0 6,6 833
171 3 -(1 H-Imidazol-4-yl)-akrylová 1,1 4,54 4,87 747
172 4-Thien-2-yl-máselná 1,4 6,47 7,17 779
173 3 -(1 H-Indol-3 -yl)-propionová 1,6 6,17 6,66 798
174 (Pyridin-4-yl-sulfanyl)-octová 1,4 5,02 5,50 778
175 (Pyridin-2-yl-sulfanyl)-octová 1,4 5,59 779
176 [(Pyridin-3 -karbonyl)-amino] -octová 1,5 4,51 789
177 (Z)-3 -Pyridin-4-yl-akrylová 1,2 5,05 5,64 758
178 (E)-3 -Pyridin-4-yl-akrylová 1,2 5,02 5,62 758
179 [2-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-1 -fenylethylsulfanyl] -octová 2,4 6,95 7,45 896
180 [(4-Oxo-4H-chromen-2-karbonyl)amino]-octová 2,0 5,32 856
181 3-(l ,4-Dioxo-3,4-dihydroftalazin2( 1 H)-yl-propionová 1,9 4,54 843
182 (4-Methyl- [ 1,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)-octová 1,6 5,88 6,39 799
183 (Benzothiazol-2-yl-sulfanyl)-octová 1,8 6,81 7,17 834
184 3 -(1 H-Imidazol-4-yl)-propionová 1,2 4,39 4,59 749
185 3 -Pyridin-3 -yl-propionová 1,2 4,96 5,42 760
186 [(4-Methoxy-chinolin-2-karbonyl)amino]-octová 2,1 6,4 869
187 (3-Fenyl-[l,2,4]oxadiazol-5-yl- amino)-octová 1,8 6,27 827
188 [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3 -yl)-fenoxy] -octová 2,0 5,32 857
189 3-(5-Methyl-lH-indol-3-yl)- propionová 1,7 6,51 7,00 812
190 4- (2,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-indol- 5- yl)-máselná 1,9 5,38 5,80 842
191 3-(l,3,8-Trimethyl-2,4,7-trioxo- l,2,3,4,7,8-hexahydropteridin-6-yl)- 2,4 4,60 4,92 903
\ΊΊ
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH ]
propionová
192 3 -(4-Oxo-4,7-dihydro-3 H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)- propionová 1,7 4,47 816
193 [4-(l,3-Dimethyl-6-oxo-2-thioxo2,3,6,9-tetrahydro-1 H-purin-8-yl)fenoxy]-octová 2,8 6,56 6,88 955
194 2-Benzoylamino-3-( 1 H-indol-3 -yl)propionová 2,5 6,5 917
195 3-Fenyl-4-(pyridin-2-yl-karbamoyl)- máselná 2,3 6,31 6,62 893
196 3-Benzo[l ,3]dioxol-5-yl-2benzoylamino-akrylová 2,6 6,53 920
197 3 -(3-Fenyl-ureido)-3 -thiofen-3 -ylpropionová 2,4 6,64 899
198 3-(Furan-2-yl)-propionová 1,2 5,91 6,45 749
199 2-Hydroxy-3 -(1 H-indol-3 -yl)propionová 1,7 5,96 814
200 3 -(5 -F enyl-1 H-pyrrol-2-yl)propionová 1,8 7,13 7,48 824
201 4-Oxo-4-thiofen-2-yl-máselná 1,5 5,86 6,42 793
202 (4-Meťhyl-pyrimidin-2-yl-sulfanyl)- octová 1,5 5,53 5,85 793
203 4- [2-( 1,3-Dioxo-1,3 -dihydro-2Hizoindol-2-yl)-fenyl]-máselná 2,6 6,64 7,16 918
204 4-(2-Methyl-1 -oxo-1,2dihydroizochinolin-3 -yl)-máselná 2,0 5,76 854
205 3-[3-(4-Methoxyfenyl)-1,2,4oxadiazol-5-yl] -propionová 2,0 6,51 7,10 857
206 (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl- sulfanyl)-octová 1,6 5,74 6,10 807
207 3 -(2-Oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2H)-yl)propionová 1,7 5,95 6,36 816
208 4-( 1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7tetrahydro-1 H-purin-8-yl)-máselná 2,2 4,60 4,92 875
209 2-F ormylamino-2-( 1 H-indol-3 -yl)propionová 1,9 5,6 841
210 4-Methyl-2-[(2-methylsulfanylpyridin-3 -karbonyl)-amino] pentanová 2,3 6,60 6,92 891
211 (3,5,6-Trichlor-pyridin-2-yl-oxy)- octová 2,1 7,41 7,81 864
212 (5-Fenyl-pyrimidin-2-yl-sulfanyl)- 2,0 6,76 855
• · · · I
178
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
octová 7,07
213 3 -(6-Brom-benzo [1,3] dioxol-5 -yl)-2kyano-akrylová 2,4 7,19 7,84 904
214 3-[3-(4-Nitrofenyl)-l,2,4-oxadiazol5-yl]-propionová 2,2 6,75 7,29 872
215 3 -(1,3 -Benzothiazol-2-yl)-propi onová 1,7 6,09 6,56 816
216 3 -(3 -Piridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5yl)-propionová 1,8 6,27 828
217 4-(3 -Piridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5yl)-máselná 1,9 6,57 7,23 842
218 4-(3 -Piridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5yl)-máselná 1,9 6,45 7,05 842
219 4- [3 -(4-Chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol- 5- yl)-propionová 2,1 8,55 9,15 861
220 4- [3-(4-Chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazol- 5- yl]-máselná 2,2 8,68 9,34 875
221 4-(1,3 -Benzodioxol-5-yl)-máselná 1,7 7,71 8,43 817
222 4- [3 -(5 -Oxo-2,3 -dihydro-5H[ 1,3 ]thiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-yl)1,2,4-oxadiazol-5-yl]-máselná 2,5 5,97 6,51 917
223 4- [3 -(3-Nitrofenyl)-1,2,4-oxadiazol- 5- yl]-máselná 2,3 8,07 8,73 886
224 3 -Pyrimidin-2-yl-propiono vá 1,3 5,55 761
225 4-(2,3 -Dihydro-1,4-benzodioxin-6yl)-máselná 1,8 7,59 8,31 831
226 3 - [3 -Chlor-5-(trifluormethyl)-pyridin2-yl]-propionová 2,1 8,13 8,78 862
227 4-( 1 H-Indol-3 -yl)-máselná 1,7 7,77 8,43 812
228 (5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl- sulfanyl)-octová 1,9 8,06 8,43 846
229 (Chinolin- 8 -yloxy)-octo vá 2,0 6,93 812
230 3 -(Chinoxalin-2-yl-sulfanyl)propionová 1,9 7,82 843
231 (2-Pyridin-2-yl-6-trifluormethyl- pyrimidin-4-yl-sulfanyl)-octová 2,6 7,95 8,25 824
232 3 -(3 -Chlor-5-trifluormethyl-pyridin2-yl)-akrylová 2,1 8,31 9,27 860
233 3 -Pyridin-2-yl-akrylová 1,2 6,27 7,05 758
234 (2,2-Dimethyl-4-oxo-chroman-7- yloxy)-octová 2,1 7,48 7,90 859
235 [3-(5-Oxo-2,3-dohydro-5H- 2,7 6,27 935
179
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+1
thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl)[1,2,4] oxadiazol-5-yl-methylsufanyl] octová 6,74
236 (5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-4-yl- sulfanyl)-octová 1,8 7,23 7,71 833
237 Benzo [1,3] dioxol-5 -yl-propiono vá 1,6 7,65 8,37 799
238 [5 -(5 -N itro-furan-2-yl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl-sulfanyl]octová 2,2 7,34 7,70 880
239 (Pyridin-2-yl-sulfanyl)-octová 1,4 7,05 778
240 [(2-F enoxy-pyridin-3 -karbony 1)amino]-octová 2,2 7,11 881
241 Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-kyano- akrylová 1,8 7,82 826
242 (Benzensulfonyl-pyridin-2-yl-amino)- octová 2,4 7,05 901
243 (3 -Chlor-4-methyl-2-oxo-2Hchromen-7-yl-oxy)-octová 2,2 7,95 8,36 877
244 (5 -Brom-4-hydroxy-2-methylpyridin-3 -yl-oxy)-octová 2,2 5,67 870
245 (4-Methyl-4H-[l ,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-octová 1,4 5,37 5,61 782
246 (2,2,5-Trimethyl-4-oxo-chroman-7- yl-oxy)-octová 2,2 7,95 873
247 3-(l -terc-Butyl-3,5-dimethyl-1Hpyrazol-4-yl)-akrylová 1,8 7,36 8,20 831
248 (1 H-Indol-3 -yl)-octo vá 1,4 7,17 784
249 Thien-3 -yl-octová 1,2 5,7 6,4 751
250 (2-Fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-octová 1,8 6,8 7,2 828
251 (1 H-Indol-3 -yl)-oxo-octová 1,6 6,5 798
252 Thien-2-yl-octová 1,2 6,0 6,7 751
253 1 H-Imidazol-4-yl-octová 1,3 4,3 735
254 l,3-Benzodioxol-5-yl-octová 1,5 5,9 789
255 (2-Pyrazin-2-yl-l ,3-thiazol-4-yl)octová 1,8 5,5 830
256 (5-Brom-1 H-indol-3-yl)-octová 2,1 6,5 7,0 862
257 1 -Benzothien-3 -yl-octová 1,6 6,8 801
258 Pyridin-2-yl-octová 1,4 5,1 746
259 (1 -Methyl-1 H-indol-3-yl)-octová 1,6 6,6 798
260 (5-Fluor-lH-indol-3-yl)-octová 1,6 6,1 802
180
Př. č. Karboxylové kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
6,5
261 (5-Methoxy-1 H-indol-3 -yl)-octová 1,7 5,8 814
262 (4-Oxo-3,4-dihydroftalazin-l-yl)- octová 1,7 5 813
263 (5-Methyl-2,4-dioxo-3,4dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)-octová 1,5 4,6 793
264 (l,5-Dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)-octová 2,0 5,4 855
265 (5-Methoxy-2-methyl-1 H-indol-3 -yl)octová 1,8 6 828
266 (2-Methyl-1 H-indol-3 -yl)-octová 1,6 6,2 798
267 (5 -Methyl-2-fenyl-1,3 -oxazol-4-yl)octová 1,8 6,7 826
268 (6-Hydroxy-pyridazin-3 -y 1)-(4methoxy-fenyl)-octová 2,1 5,5 869
269 (5-Methyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octová 1,8 6,0 6,3 825
270 (5-Methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)octová 1,9 7,1 842
271 Pyridin-3 -yl-octová 1,2 4,8 746
272 (5-Hydroxy-1 H-indol-3-yl)-octová 1,6 5 800
273 1 -Benzothien-4-yl-octová 1,6 6,7 801
274 2-Furyl-octová 1,1 5,7 732
275 (2,3 -Dimethyl-1 H-indol-5-yl)-octová 1,7 6,4 7,0 812
276 4-(l ,3-Benzothiazol-2-yl)-máselná 1,8 6,4 7,0 830
277 3-(2-Methyl-1 H-indol-3 -yl)propionová 1,7 6,5 7,0 812
278 4-[3-(5-NitrotHien-3-yl)-l,2,4oxadiazol-5 -yl] -máselná 2,3 6,8 7,4 892
279 (3-( 1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)propionová 1,7 5,7 813
280 3 -(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propionová 1,7 5,9 821
281 (6,7-Dimethoxy-izochinolin-4-yl)- octová 2,0 5,4 856
282 [3-(2-Chlorofenyl)-5-methyl- izoxazol-4-yl]-octová 2,1 6,8 7,3 860
283 [4-(4-Oxo-1,2,3 -benzotriazin-3 (4H)yl)-fenyl]-octová 2,3 6,4 6,9 890
284 [2-(2,4-Difluorfenyl)-l,3-thiazol-4- yl]-octová 2,1 7,2 864
285 [2-( {[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2yl)-thio] acetyl} amino)-1,3 -thiazol-4- 2,7 5,5 939
181
Př.č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z |MH+]
yl]-octová
286 (2- {[(Pyridin-2-yl- thio)acetyl] amino} -1,3 -thiazol-4-yl)- octová 2,5 6,1 918
287 (2- {[(Fenylthio)acetyl]amino}-1,3thiazol-4-yl)-octová 2,5 6,6 917
288 {2- [(4-Brombenzoyl)amino] -1,3thiazol-4-yl} octová 2,8 6,9 949
289 {2- [(3 -Chlorbenzoyl)amino] -1,3thiazol-4-yl} octová 2,4 6,8 905
290 {2- [(2-Chlorbenzoyl)amino] -1,3thiazol-4-yl} octová 2,4 6,3 905
291 [ 1 -(6-Chlorpyridazin-3 -yl)-1 H-indol3-yl]-octová 2,4 6,9 896
292 [2-(4-Chlorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]octová 2,1 7,5 862
293 [4-(4-Bromfenyl)- 5 -oxo-4,5 -dihydro1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl]-octová 2,4 6,3 906
294 (2-Oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2H)-yl)octová 1,7 6,1 6,4 802
295 [2-(4-Methoxyfenyl)-1,3-thiazol-4yl]-octová 2,0 6,8 858
296 3-Furyl-octová 1,0 5,6 735
297 (4-Methyl-2-thioxo-1,3 -thiazol3(2H)-yl-octová 1,6 5,8 798
298 [2-(Benzoylamino)-1,3 -tyiazol-4-yl] octová 2,2 6,2 871
299 [4-(3,5 -Dimethyl-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl]-octová 1,9 6,2 6,7 839
300 [4-( 1 H-Pyrazol-1 -yl)-fenyl] -octová 1,7 5,9 811
301 1 -Benzofuran-4-yl-octová 1,4 6,5 785
302 2-Acetylamino-3 -(1 H-indol-3 -yl)propionová 2,0 5,63 5,71 855
303 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-propionová 1,6 6,28 6,76 803
304 3 -(1 H-Benzimidazol-2-yl)propionová 1,6 5,55 799
305 3 -(6-Ethylsulfanyl-pyridin-3 -yl)akrylová 1,7 6,55 7,34 818
306 [4-Oxo-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H- chromen-7-yl-oxy]-octová 2,4 4,88 897
307 3-( 1 -Oxoizochinolin-2( 1 H)-yl)propionová 1,8 6,72 6,92 826
308 2-Benzoylamino-3 -(1 H-imidazol-4yl)-propionová 2,1 5,07 868
182 * · · · · ·««· ·· ···· 999 ···« ·· ··
Př.č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z fMH+1
309 3 -Thien-2-yl-propionová 1,3 6,30 6,89 765
310 (3-Methyl-6-trifluormethyl-3Himidazo [4,5 -b] pyridin-2-yl-sulfanyl)octová 2,4 7,96 900
311 [(2-p-T olyl-sulfanyl-pyridin-3 karbonyl)-amino]-octová 2,5 7,57 7,84 911
312 3-[3-(3-nitrofenyl)-1,2,4-oxadiazol-5yl]-propionová 2,2 7,92 8,53 872
Příklad 313 (2R)-2-Amino-3-(lH-indol-3-yl)-propionamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(amino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Ke kyselině (2R)-terc-butoxykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)-propionové (0,0025 g) se přidal roztok HATU (0,003 g) v bezvodém DMF (0,050 ml) a roztok DIPEA (0,002 ml) v bezvodém DMF (0,050 ml), následoval roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,005 g) v bezvodém DMF (0,050 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin, poté se zředila DCM (0,350 ml), promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (0,300 ml) a poté prošla fázovou děličkou. Vodná fáze se extrahovala DCM (0,250 ml) a kombinované organické extrakty se odpařily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v v 10% roztoku TFA v bezvodém DCM (0,300 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny. Roztok se zředil EtOAc (0,400 ml) a poté se rozpouštědla odpařila za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustila v DCM (0,700 ml), naplnila se do zásobníku SCX-cartridge (100 mg, náplň 0,75 mmol/g, předem promyto MeOH (4 ml)), poté se produkt eluoval NH3 (0,25M roztok v MeOH, 1,5 ml) a následně MeOH (2 ml) a rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Zbytek se rozpustil v MeOH (1,7 ml) a míchal se přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina 313 (0,001 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 3 min, rozsah hmotností 150-1300 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 4,95 min, m/z ([MH] +) = 813.
Příklady 314-320:
•« 99 99
183
•· 9999
Příklad 314 (2Sl-2-Amino-3-(l-methyl-lH-imidazol-5-vll-propionamid (llS,21R,Sl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 315 (2R1-2-Amin o-3-(l,3-thiazol-4-vll-propion amid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 316 (2Sl-2-Amino-3-(l,3-thiazol-4-yll-propionamid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 317 (2Rl-2-Amino-3-(lH-imidazol-5-yll-propionamid (llS,21R,Sl-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 318 (2R)-2-Amino-3-pyridin-3-yl-propionamid (11 S,2 lR,Sl-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Přiklad 319 (2Sl-2-Amino-3-(l,-methyl-lH-imidazol-4-yll-propionamid (llS,21R,Sl-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl(aminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 320 (2Sl-2-Amino-3-pyridin-2-yl-propionamid
• ·
184 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Výsledné sloučeniny příkladů 314-320 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 6 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 313.
Názvy a množství výchozích látek (t.j karboxylových kyselin) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 314-320 jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+j
314 (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)- ammo]-3-(l-methyl-lH-imidazol-5- yl)-propionová 2,2 5,55 778
315 (2R)-2- [(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(l ,3-thiazol-4-yl)propionová 2,2 4,05 781
316 (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino] -3 -(1,3 -thiazol-4-yl)propionová 2,2 4,22 4,83 781
317 (2R)-2- [(terc-butoxykarbonyl)amino j-3 -(1 H-imidazol-5-yl)propionová 2,1 3,51 4,16 764
318 (2R)-2- [(terc-butoxykarbonyl)amino] -3 -pyridin-3 -yl-propionová 2,2 3,98 7,70 775
319 (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(l,-methyl-1 H-imidazol-4yl)-propionová 2,2 4,05 4,41 778
320 (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino] -3 -pyridin-2-yl-propionová 2,2 4,11 4,77 775
Příklad 321 (2S)-2-Amino-3-pvridin-4-yl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbopyl(amino)-methylen]-erythromycínu A
Ke kyselině (2S)-{[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)-karbonyl]amino} -3-pyridin-4-yl-propionové (0,0032 g) se přidal roztok HATU (0,003 g) v bezvodém DMF (0,050 ml) a roztok DIPEA (0,002 ml) v bezvodém DMF (0,050 ml), následoval roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,005 g) v bezvodém DMF (0,050 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18
185
hodin, poté se zředila DCM (0,350 ml), promyla se 5% vodným roztokem NaHCO3 (0,300 ml) a poté prošla fázovou děličkou. Vodná fáze se extrahovala DCM (0,250 ml) a kombinované organické extrakty se odpařily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v bezvodém DMF (0,250 ml) a poté se přidala piperazinomethyl polystyrénová pryskyřice (0,030 g, nápln 1,39 mmol/g) a směs se míchala 2,5 dne. Směs se zfiltrovala, pryskyřice se promyla DCM (0,400 ml), DMF (0,400 ml) a DCM (0,200 ml) a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustila v DCM (0,700 ml), naplnila se do zásobníku SCX-cartridge (100 mg, náplň 0,75 mmol/g, předem promyto MeOH (4 ml)), poté se produkt eluoval NH3 (0,25M roztok v MeOH, 1,5 ml) a následně MeOH (2 ml) a rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Zbytek se rozpustil v MeOH (1,7 ml) a míchal se přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina 321 (0,001 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 3 min, rozsah hmotností 150-1000 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 3,98/4,70 min, m/z([MH]+) = 775.
Příklady 322-327:
Příklad 322 (2S)-2-Amino-3-{l-[(benzvloxv)-methyll-lH-imidazol-5-yl)-propionamid (11 S,21 R,S)-3-decladinosy 1-11,12-dideoxy-6-Q-methy l-3-oxo-12,11 - f oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 323 (2S)-2-Amino-3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-yl~)-propionamid (llS,21R,S)-3-decladiPOsvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 324 (2S)-2-Amino-3-(lH-imidazol-4-yl)-propionamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,11- [ oxykarbonyl(amino)-methylenl-erythromycinu A
186
Příklad 325 (2S)-2-Amino-3-(l-f(benzyloxy)-methyll-lH-imidazol-4-yl}-propionamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(amino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 326 (3S)-3-Amino-4-(lH-indol-3-vD-butyramid (llS,21R,S)-3-decladiPosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl-loxykarbonyl(amino)-methylenl-ervthromvcinu A
Příklad 327 (2R)-2-Amino-3-pvridin-4-yI-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl(aminoj-methylenl-erythromycinu A
Výsledné sloučeniny příkladů 322-327 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 6 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 321.
Názvy a množství výchozích látek (t.j karboxylových kyselin) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 322-327 jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Př. č. Karboxylová kyselioa Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z[MH+l
322 (2S)-2- {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino } -3 - {1 - [(benzyloxy)methyl] -1 H-imidazol-5 -yl} propionová 4,1 5,66 884
323 (2S)-2- {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino} -3 -(1 -benzyl-1Himidazol-4-yl)-propionová 3,8 5,01 5,61 854
324 (2 S) -2- {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino} -3 -(1 H-imidazol-4yl)-propionová 3,1 3,92 4,28 764
325 (2 S )-2 - {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino } -3 - {1 - [(benzyloxy)methyl] -1 H-imidazol-4-yl} propionová 4,1 5,67 884
• · · ·
187
Př.č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
326 (3 S)-3 - {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino} -4-( 1 H-indol-3 -yl)máselná 3,6 5,07 5,43 827
327 (2R)-2- {[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino} -3 -pyridin-4-ylpropionová 3,2 3,87 4,70 775
Příklad 328 (llS,21R,S)-3-Decladmosvl-lU2-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl(benzovl-ureido)-methvlenl-erythromycin A
K roztoku výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,005 g) v bezvodém THF (0,100 ml) se přidal roztok benzoylizokynátu (2,2 mg) v bezvodém THF (0,300 ml). Reakční směs se zahřívala na 60 °C 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidala pryskyřice PS-Trisamine (navážka 3,62 mmol/g, 0,030 g) a směs se ponechala reagovat při 60 °C 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zfíltrovala a pryskyřice se promyla THF (2 x 0,240 ml), DCM (2 x 0,240 ml) a THF (4 x 0,170 ml) a filtrát se odpařil. Zbytek se rozpustil v MeOH (1 ml) a reagoval při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina 328 (0,003 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 2 min, retenční čas: 3,98/4,70 min, m/z ([MH]+) = 775.
Příklady 329-398:
Příklad 329 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl(fenyl-nreido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 330 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2,6dichlorpyridin-4-yl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
188 • ·
Příklad 331 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-|bxykarbonvl-(T3,5dimethylizoxazol-4-vl-ureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 332 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl((pyridin-3-yl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 333 (HS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl((2,2,44-tetrafluor-4H-L3-benzodioxin-6-yl)-ureido)-methylenl-ervthromvcin A
Příklad 334 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4(N,N-dimethvlamino)-fenvť)-ureido)-methvlenl-erythromycin A
Příklad 335 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4nitrofenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 336 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(Y3nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 337 (11 S,21 R,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1 - [ oxykarbonyl-( (2nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 338 (HS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-|oxykarbonvl-((3,5dinitrofenvl)-ureido)-methylenl -erythromycin A • · · · · ·
189
Příklad 339 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((4methyl-2-nitrofenvl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 340 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl-[oxvkarbonvl-((2methyl-4-nitrofenvl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 341 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-llJ2-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((2methyl-5-nitrofenvl)-ureido)-methvlenl-erythromycin A
Příklad 342 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((4methyl-3-nitrofenyl)-ureido)-methvlen1 -erythromycin A
Příklad 343 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2methyl-3-nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 344 (llS,21R,S)-3-Pecladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-((2methyl-6-nitrofenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 345 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl-((5chlor-4-nitrofeny l)-ureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 346 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((2chlor-4-nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A • · · · · ·
190
Příklad 347 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-((4chlor-3-nitrofenyl)-ureido)-methyIenl -erythromycin A
Příklad 348 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI-((4chlor-2-nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 349 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-m2-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12Jl-[oxykarbonyl-((5fluor-3-nitrofenyI)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 350 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2fluor-5-nitrofenyl)-ureido)-methylen1-erythromycin A
Příklad 351 (11 S,21R,S)-3-Decladinosy 1-11,12-dideoxy-6-O-methy l-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-((2methoxy-5-nitrofenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 352 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((2methoxy-4-nitrofenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 353 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((4methoxy-2-nitrofenyI)-ureido)-methyIenl -erythromycin A
Příklad 354 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4methoxyfenyl)-ureido)-methylenl-ervthromycin A • ·
191
Příklad 355 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-((3methoxy fenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 356 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-í(2methoxvfenyl)-ureido)-methy lení -erythromycin A
Příklad 357 íllS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((3,4dimethoxyfenyl)-nreido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 358 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2,4dimethoxyfenyl)-ureido)-methylenl-ervthromycin A
Příklad 359 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI-((2,5dimethoxyfenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 360 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((3,5dimethoxyfeny l)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 361 (HS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-((3,6dimethoxyfenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 362 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((l,3benzodioxol-5-yl)-ureido)-methyIen1 -erythromycin A • · • ·
192
Příklad 363 (HS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-((2methoxv-5-methylfenvr)-ureido)-methyIenl -erythromycin A
Příklad 364 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-1142-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-((2ethoxyfenyD-ureidol-methylenl -erythromycin A
Příklad 365 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-((4ethoxyfenyl)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 366 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4fenoxyfenyl)-ureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 367 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2fenoxyfenvD-ureidol-methvlen]-erythromycin A
Příklad 368 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvI-((3fenoxyfenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 369 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((3(cvklopentvloxy)-4-methoxyfenyD-ureido)-methvlen1-erythromycin A
Příklad 370 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((5chlor-2-methoxvfenvD-ureido)-methvIenl-erythromycin A • ·
193
Příklad 371 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-((3chIor-4-methoxyfenyl)-ureido)-methylenl-ervthromycin A
Příklad 372 (HS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((5chlor-2,4-dimethoxvfenvl)-ureido)-methvlenl-erythromvcm A
Příklad 373 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((4(trifluormethoxy)-fenyl)-ureido)-methvlenl-erythromycin A
Příklad 374 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((2(trifluormethoxv)-fenvl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 375 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4(difluormethoxy)-feny l)-ureido)-methy lení -erythromycín A
Příklad 376 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2(difluormethoxy)-fenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 377 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-((4(methylthio)-fenyl)-ureido)-methy lení -erythromycín A
Příklad 378 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((3(methvlthio)-fenyl)-ureido)-methylenl-erythromvcin A
194
Příklad 379 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-m2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-((2(methvlthio)-fenvD-ureido)-methvIenl-erythromycin A
Příklad 380 (11 S,21R,S)-3-DecladinosyI-l l,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyl-((4[trifluormethvl)thiol-fenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 381 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((4acetylfenyl)-ureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 382 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((3acetylfenyl)-ureido)-methylení -erythromycin A
Příklad 383 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonvl-((4kyanofeny l)-ureido)-methylení -erythromycin A
Příklad 384 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((3kyanofenyl)-ureido)-methylen1-erythromycin A
Příklad 385 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((3(trifluormethvl)-fenyť)-ureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 386 (llS,21R,S)-3-DecIadinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxvkarbonvl-((4chlorfenyl)-ureido)-methylenl-erythromvcin A
195
Příklad 387 (11 S,2 lR,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dídeoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-foxvkarbonyI-((3chlorfenyl)-ureido)-methylenl-erythromycín A
Příklad 388 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2chlorfenyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 389 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dídeoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((3,4dichlorfenyl)-ureido)-methylenl -erythromycín A
Příklad 390 (HS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((4fluorfenvD-ureidol-methvlenl-erythromycin A
Příklad 391 (HS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl((benzyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 392 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-((4methoxybenzyl)-ureido)-methylen1 -erythromycín A
Příklad 393 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2chlorbenzy D-ureidol-methylenl -erythromycín A
Příklad 394 (11 S,2 lR,S)-3-DecIadinosyl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- f oxy karbonyI-((3,4dichlorbenzyl)-ureido)-methylenl-erythromycín A • · · *
Příklad 395 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((4fluorbenzyl)-ureido)-methylen1 -erythromycin A
196
Příklad 396 (llS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((4brombenzyl)-ureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 397 (HS,21R,S)-3-DecladHiosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((2fenylethyD-ureidol-methylenl-erythromycin A
Příklad 398 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-((2thien-2-yl-ethyI)-ureido)-methylenl-ervthromycin A
Výsledné sloučeniny příkladů 329-398 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 6 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 328.
Názvy a množství výchozích látek (t.j izokyanátů) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 329-398 jsou uvedeny v Tabulce 4.
Tabulka 4
Př.č, Izokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z fMH+1
329 Izokyanatobenzen 1,78 5,50 6,10 746
330 2-6-Dichlor-4-izokyanátopyridin 2,83 6,51 7,16 815
331 4-Izokyanato-3,5-dimethylizoxazol 2,06 5,11 765
332 3 -Izokyanatopyridin 1,80 5,00 5,43 747
333 2,2,4,4-Tetrafluor-6-izokyanato-4H- 1,3-benzodioxin 3,72 7,59 8,20 876
334 N-(4-izokyanatofenyl)-N,N- dimethylamin 2,42 5,90 789
335 1 -Izokyanato-4-nitrobenzen 2,45 6,40 791
197
Př. č. Izokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z fMH+l
7,00
336 1 -Izokyanato-3-nitrobenzen 2,45 6,33 6,87 791
337 1 -Izokyanato-2-nitrobenzen 2,45 6,93 791
338 1 -Izokyanato-3,5 -dinitrobenzen 3,13 6,85 7,39 836
339 1 -Izokyanato-4-methyl-2-nitrobenzen 2,66 6,81 7,57 805
340 l-Izokyanato-2-methyl-4-nitrobenzen 2,66 6,62 7,22 805
341 1 -Izokyanato-1 -methyl-4-mtrobenzen 2,66 6,47 6,90 805
342 l-Izokyanato-2-methyl-2-nitrobenzen 2,66 6,70 7,20 805
343 l-Izokyanato-2-methyl-3-nitrobenzen 2,66 6,40 6,80 805
344 1-Izokyanato-l -methyl-3-nitrobenzen 2,66 6,18 6,57 805
345 4-Chlor-2-izokyanato-1 -nitrobenzen 2,97 7,11 7,83 825
346 2-Chlor-l -izokyanato-4-nitrobenzen 2,97 6,86 7,57 825
347 1 -Chlor-4-izokyanato-2-nitrobenzen 2,97 6,91 7,51 825
348 4-Chlor-1 -izokyanato-2-nitrobenzen 2,97 7,05 7,84 825
349 1 -Fluor-4-izokyanato-2-nitrobenzen 2,72 6,48 7,00 809
350 1 -Fluor-2-izokyanato-4-nitrobenzen 2,72 6,50 7,00 809
351 2-Izokyanato-l -methoxy-4nitrobenzen 2,90 6,40 7,00 821
352 1 -Izokyanato-2-methoxy-4nitrobenzen 2,90 6,56 7,26 821
353 1 -Izokyanato-4-methoxy-2nitrobenzen 2,90 6,48 7,13 821
354 1 -Izokyanato-4-methoxybenzen 2,23 5,60 5,90 776
355 1 -Izokyanato-3-methoxybenzen 2,23 5,70 6,10 776
356 1 -Izokyanato-2-methoxybenzen 2,23 5,40 6,10 776
357 4-Izokyanato-1,2-dimethoxybenzen 2,68 5,30 5,60 806
358 1 -Izokyanato-2,4-dimethoxybenzen 2,68 5,60 806
·· ·· 9··«
9 9 4 9
4 9 9
198
Př.č. Izokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
6,10
359 2-Izokyanato-1,4-dimethoxybenzen 2,68 6,00 6,80 806
360 1 -Izokyanato-3,5-dimethoxybenzen 2,68 6,17 6,64 806
361 2-Izokyanato-1,3 -dimethoxybenzen 2,68 5,50 5,94 806
362 5 -Izokyanato-1,3 -benzodioxol 2,44 5,60 5,90 790
363 2-Izokyanato-1 -methoxy-4methylbenzen 2,44 5,90 6,60 790
364 1 -Ethoxy-2-izokyanatobenzen 2,44 5,80 6,60 790
365 1 -Ethoxy-4-izokyanatobenzen 2,44 5,80 6,10 790
366 1 -Izokyanato-4-fenoxybenzen 3,16 7,03 7,30 838
367 1 -Izokyanato-2-fenoxybenzen 3,16 6,70 7,30 838
368 1 -Izokyanato-3-fenoxybenzen 3,16 7,10 7,40 838
369 2-(Cyklopentyloxy)-4-izokyanato-1 methoxybenzen 3,49 6,60 6,80 860
370 4-Chlor-2-izokyanato-1 methoxybenzen 2,74 6,89 7,63 810
371 2-Chlor-4-izokyanato-1 methoxybenzen 2,74 6,10 6,40 810
372 1 -Chlor-5-izokyanato-2,4dimethoxybenzen 3,19 6,10 6,50 810
373 l-Izokyanato-4- (trifluormeťhoxy)benzen 3,04 7,13 7,74 830
374 l-Izokyanato-2- (trifluormethoxy)benzen 3,04 6,97 7,63 830
375 1 -(Difluormethoxy)-4izokyanatobenzen 2,77 6,20 6,60 812
376 1 -(Difluormethoxy)-2izokyanatobenzen 2,77 6,61 7,22 812
377 l-Izokyanato-4-(methylthio)benzen 2,47 6,20 6,50 792
378 1 -Izokyanato-3 -(methylthio)benzen 2,47 6,20 6,70 792
379 l-Izokyanato-2-(methylthio)benzen 2,47 5,90 6,50 792
380 1 -Izokyanato-4-[(trifluormethyl)thio] benzen 3,28 7,60 8,20 846
199 ·· ··
Př. č. Izokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
381 1 -(4-Izokyanatofenyl)ethanon 2,41 5,73 6,26 788
382 1 -(3 -Izokyanatofenyl)ethanon 2,41 5,83 6,34 788
383 4-Izokyanatobenzonitril 2,15 6,05 6,59 771
384 3 -Izokyanatobenzonitril 2,15 6,10 6,60 771
385 l-Izokyanato-3- (trifluormethyl)benzen 2,80 7,10 7,60 814
386 1 -Chlor-4-izokyanatobenzen 2,30 6,70 7,30 780
387 1 -Chlor-3 -izokyanatobenzen 2,30 6,69 7,32 780
388 1 -Chlor-2-izokyanatobenzen 2,30 6,69 7,32 780
389 1,2-Dichlor-4-izokyanatobenzen 2,81 7,32 7,92 814
390 1 -Fluor-4-izokyanatobenzen 2,05 5,80 6,20 764
391 (Izokyanatomethyl)benzen 1,99 6,00 6,40 760
392 1 -Izokyanatomethyl-4methoxybenzen 2,44 5,92 6,28 790
393 1 -Chlor-2-(izokyanatomethyl)benzen 2,51 6,38 6,84 794
394 l,2-Dichlor-4- (izokyanatomethyl)benzen 3,02 6,99 828
395 1 -Fluor-4-(izokyanatomethyl)benzen 2,26 6,09 6,40 778
396 1 -Brom-4-(izokyanatomethyl)benzen 3,17 6,70 7,00 838
397 (2-Izokyanatoethyl)benzen 2,20 6,30 6,70 774
398 2-(2-Izokyanatoethyl)thiophen 2,29 6,10 6,50 780
Příklad 399 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl(benzoyl-thioureido)-methylenl -erythromycin A
Roztok výsledné sloučeniny příkladu 6 (0,005 g) v MeOH (0,100 ml) reagoval přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidal roztok benzoylthioizokynátu (2,4 mg) v DCE (0,400 ml) a reakční směs se zahřívala na 60 °C 26 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidala pryskyřice PS-Trisamine (navážka 3,62 mmol/g, 0,030 g) a směs se ponechala reagovat při pokojové teplotě 15 hodin. Směs se zfiltrovala a pryskyřice se promyla DCE (2 x 0,230 ml), DCM (2 x 0,160 ml, 2 x 0,120 ml). Filtrát se odpařil za vzniku požadované sloučeniny 399 (0,003 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 16 min, 10/90 4 min, retenční čas:
9,1/10,0 min, m/z ([MH]+) = 790.
Příklady 400-425:
Příklad 400 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12Jl-íoxykarbonyl-((4(N,N-dimethvlamino)-fenvI)-thioureido)-methvlenl -erythromycin A
Příklad 401 (11 S,2 lR,S)-3-DecIadinosyI-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl-((4(N,N-diethvlamino)-l-naftyl)-thioureido)-methylenl-ervthromycin A
Příklad 402 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-m2-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((4(N,N-dimethylamino)-fenyI)-thioureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 403 (1 lS,21R,S)-3-Decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-((4nitrofenvD-thioureido)-methvIen]-ervthromvcin A
Příklad 404 (llS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((2methyl-5-nitrofenvl)-thioureido)-methylen1 -erythromycin A
Příklad 405 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2chlor-4-nitrofenyl)-thioureido)-methylen1 -erythromycin A
201
Příklad 406 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-((2methoxy-2-nitrofenyl)-thioureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 407 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4methoxy-2-nitrofenyl)-thioureido)-methyIen] -erythromycin A
Příklad 408 (HS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-((2methoxyfenvD-thioureido)-methylenl-ervthromvcin A
Příklad 409 (llS,21R,S)-3-DecladiPosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((2,5dimethoxyfenyl)-thioureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 410 (HS,21R,S)-3-DecladinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((2methoxy-5-methvlfenyl)-thioureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 411 (11 S,21R,S)-3-DecladinosyI-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- foxykarbonyl-((4methoxy-1,1 '-bifenyl-3-vl)-thioureido)-methylen 1 -erythromycin A
Příklad 412 (llS,21R,S)-3-DecladmosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4ethoxyfenyl)-thioureido)-methylen1-erythromycin A
WY
Příklad 413 (HS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4(benzyloxy)-feny l)-thioureido)-methylenl-ery thromycin A • · • · · ·
202
Příklad 414 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((5chlor-2-methoxvfenvD-thioureidol-methylenl-ervthromycin A
Příklad 415 (HS,21R,S)-3-DecIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-((4(methylthio)-fenvl)-thioureído)-methylenl -erythromycin A
Příklad 416 (llS,21R,S)-3-DecladinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl((benzvD-thioureido)-methvIenl-ervthromvcin A
Přiklad 417 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-((2furylmethvD-thioureidol-methvlenl-ervthromvcin A
Příklad 418 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((4methoxybenzvl)-thioureido)-methylenl-ervthromvcin A
Příklad 419 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2methoxvbenzyl)-thioureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 420 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-((2chlorbenzyl)-thioureido)-methylenl -erythromycin A
Příklad 421 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-((3,4dichlorbenzyl)-thioureido)-methylenl-erythromycin A • · ·
203
Příklad 422 (HS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2fenylethyD-thioureidoj-methylenl-erythromvcin A
Příklad 423 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-((2morfolin-4-vl-ethvl)-thioureido)-methylenl -erythromvcin A
Příklad 424 (llS,21R,S)-3-Decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-((2(3,4-dimethoxvfenyl)-ethyl)-thioureido)-methylenl-erythromycin A
Příklad 425 (llS,21R,S)-3-Decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-f(2(4-chlorfenyl)-ethyl)-thioureido)-methylen1-erythromvcin A
Výsledné sloučeniny příkladů 400-425 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 6 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 399.
Názvy a množství výchozích látek (t.j izothiokyanátů) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 400-425 jsou uvedeny v Tabulce 5.
Tabulka 5
Př.č. Izothiokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH4]
400 N-(4-Izothiokyanatofenyl)-N,N dimethylamin 2,66 8,7 9,0 805
401 N,N-Diethyl-N-(4- izothiokyanatofenyl)amin 3,08 10,3 833
402 N-(4-Izothiokyanato-l-naftyl)-N,N- dimethylamin 3,41 10,2 10,4 855
403 1 -Izothiokyanato-4-nitrobenzen 2,69 9,5 10,2 807
404 2-Izothiokyanato-1 -methyl-4nitrobenzen 2,90 9,3 9,8 821
405 2-Chlor-1 -izothiokyanato-4nitrobenzen 3,21 9,9 10,5 841
• ·
204
Př. č. Izothiokyanát Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z fMH+l
406 1 -Izothiokyanato-2-methoxy-4nitrobenzen 3,14 9,7 10,5 837
407 1 -Izothiokyanato-4-methoxy-2nitrobenzen 3,14 9,3 9,8 837
408 1 -Izothioky anato-2-methoxybenzen 2,47 8,4 9,6 792
409 2-Izothiokyanato-1,4dimethoxybenzen 2,92 8.5 9.6 822
410 2-Izothiokyanato-1 -methoxy-4methylbenzen 2,68 9,0 806
411 3 -Izothiokyanato-4-methoxy-1,1'bifenyl 3,61 10,4 11,3 868
412 1 -Ethoxy-4-izothiokyanatobenzen 2,68 9,2 9,9 806
413 l-(Benzyloxy)-4- izothiokyanatobenzen 3,61 10,7 11,3 868
414 4-Chlor-2-izothiokyanato-1 methoxybenzen 2,98 9,4 10,5 826
415 1 -Izothiokyanato-4(methylthio)benzen 2,71 9,4 10,2 808
416 (Izothiokyanatomethyl)benzen 2,23 9,5 776
417 2-(Izothiokyanatomethyl)furan 2,08 8,5 765
418 1 -(Izothiokyanatomethyl)-2methoxybenzen 2,68 9,5 806
419 1 -(Izothiokyanatomethyl)-2methoxybenzen 2,68 9,6 806
420 l-Chlor-2- (izothiokyanatomethyl)benzen 2,75 10,2 810
421 1,2-Dichlor-4- (izothiokyanatomethyl)benzen 3,26 10,8 n,i 844
422 (2-Izothiokyanatoethyl)benzen 2,44 10,1 790
423 4-(2-Izothiokyanatoethyl)morfolin 2,58 6,6 6,9 799
424 4-(2-Izothiokyanatoethyl)-1,2dimethoxybenzen 3,34 9,1 850
425 l-Chlor-4-(2- izothiokyanatoethyl)benzen 2,96 11,0 824
Příklad 426
3-Amino-izonikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A • · ·
205
Ke kyselině 3-amino-izonikotinové (0,00 lg) se přidaly roztok hexafluorfosfátu benzotriazol1- yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonia (0,004 g) v bezvodém DMF (0,150 ml), roztok DIPEA (0,003 ml) v bezvodém DMF (0,150 ml) a následně roztok výsledné sloučeniny příkladu 13 (0,005 g) v bezvodém DMF (0,100 ml).Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 48 hodin, poté se zředila DCM (0,600 ml), promyla se 5% vodným roztokem NaHCCb (0,500 ml) ) a poté prošla fázovou děličkou. Vodná fáze se extrahovala DCM (0,400 ml) a kombinované organické extrakty se odpařily ve vakuu. Surová látka se rozpustila v DCM (0,500 ml), naplnila se do zásobníku SCX-cartridge (250 mg, náplň 0,75 mmol/g, předem promyto MeOH (4 ml)), poté se produkt eluoval NH3 (0,25M roztok v MeOH, 1,5 ml). Po odpaření rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina 426 (0,003 g).
LC/MS analýza (mobilní fáze: A/B od 90/10 do 10/90 lOmin, 10/90 2 min, rozsah hmotností 150-1300 amu (analytická hmotn. jednotka)): retenční čas: 4,99 min, m/z ([MH]+) = 790.
Příklady 427-601:
Příklad 427
5- MethvI-3-fenyl-izoxazoI-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen]-ervthromycinu A
Příklad 428 l,5-DimethyI-3-oxo-2-fenvI-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladiposvI-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methvlen]-erythromycinu A
Příklad 429
2- T rifluorm ethyl- [1,81 naftyridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen]-ervthromycinu A
Příklad 430
6- Nitro-2-oxo-2H-chromen-3-karboxamid • ·
206 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvI-(2(amino)-ethylamino)-methvlen1-erythromycinu A
Příklad 431
4- Amino-2-methylsuIfanyl-pvrimidin-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12Jl-[oxvkarbonyl-(2( amino)-ethy lamino)-methy lení -erythromycinu A
Příklad 432
5- Chlor-l-methyl-lH-pvrazol-4-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladmosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvI-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 433
2- Pyrazin-2-yl-thiazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 434
3- Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladmosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylení -erythromycinu A
Příklad 435
2-Methvl-imidazoI[l,2-a1pyridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 436
4- Methoxy-l ,3-dimethyl-lH-pyrazolo [3,4-bl pyridin-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
207
Příklad 437
3- Methyl-5-(4-methvl-fl,2,31thiadiazol-5-yl)-izoxazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 438
4- Acetyl-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(ainino)-ethylamino)-methvlenl -ery thromycinu A
Příklad 439
6-íl,2,41Triazol-l-yl-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl-[oxykarbonyl-(2(ammol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 440
Izonikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amíno)-ethylamino)-methylen1-erythromvcinu A
Příklad 441
5- Oxo-2,3-dihvdro-5H-thiazolí3,2-alpvrimidin-6-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12Jl-[oxykarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycínu A
Příklad 442
5-Nitro-l-H-pyrazol-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlen1-erythromycinu A
Příklad 443
2-MethylsuIfanyl-nikotinamid • ·
208 (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 444
7-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amipo)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 445
Cinnolin-4-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1 -erythromycínu A
Příklad 446
6-Amino-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbopyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl -erythromycínu A
Příklad 447
1- Methyl-5-nitro-lH-pyrazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladínosyl-m2-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 448
4,7-Dimethyl-pvrazolo[5,l-cltriazip-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 449
2- Methoxy-pikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethy lamin o)-methylenl -erythromycínu A • · • · · ·
209
Příklad 450
3.5- Dimethvl-izoxazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 451
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 452
3- Amino-pyrazin-2-karboxamid (T lS.21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 453
Pyrazin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 454
4- F enyl- [ 1,2,31 thiadiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl -erythromycinu A
Příklad 455
5- Methvl-3-methylsulfanyl-izothiazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dídeoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlen1-erythromycinu A
Příklad 456
2.6- Dimethyl-4-oxo-4H-pyran-3-karboxamid
210 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 457
1- Oxo-l,2-dihydro-izochinolin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-(2(ammo)-ethylamino)-methvlen1-ervthromycinu A
Příklad 458
4-Acetvl-3-kvano-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 459
4- Methvl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [ 1,41 thiazin-6-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-O-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamíno)-methylenl -erythromycínu A
Příklad 460
6-Methyl-imidazo[2,l-blthiazol-5-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 461
2- F enoxy-nikotinamid fHS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 462
5- Nitro-lH-indol-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
211
Příklad 463
4,8-Dihydroxy-chinolin-2-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-|oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 464
2-Hydroxv-chinolm-4-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 465 (lH-Indol-3-yl)-oxo-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylení -erythromycínu A
Příklad 466
Furan-2-yl-oxo-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2( amino)-ethylamino)-methy lení -erythromy cinn A
Příklad 467
2- Amino-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dídeoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 468
H-Benzotriazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythromvcinu A
Příklad 469
3- MethYl-furan-2-karboxamid
212 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 470
5-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 471
4- Nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl -erythromycínu A
Příklad 472
4,6-Dimethyl-2-oxo-2H-pvran-5-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl -ery thromy cínu A
Příklad 473
2-Amino-5-chlorpyrimidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl-[oxykarbonyl-(2(ammo)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 474
5- Methyl-lH-pyrazol-3-karboxamid (11S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 475 l-Methyl-5-oxopyrrlidin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
213
Příklad 476
2-Chlor-6-methyl-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 477 (4R)-2-Thioxo-l,3-thiadiazolidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladiPosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 478
2,2-Dimethyl-5-oxotetrahvdrofuran-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamipo)-methylen1-erythromvcinu A
Příklad 479
2,4-Dioxo-L2,3,4-tetrahvdropvrimidin-5-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 480
2-(Methoxykarbonyl)-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 481
2-Methyl-l,8-paftyridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-ervthromvcinu A
Příklad 482
2-(TrifluorinethvI)-l,6-naftvridin-3-karboxamid *· ···« (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 483 l-Benzyl-5-oxopyrrolidin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 484
3- (Aminokarbonyl)pyrazin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-llJ2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbopyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl -erythromycinu A
Příklad 485
4- Amino-2-methylpyrimidin-5-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladmosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethy laminoj-methylenl -erythromycinu A
Příklad 486
Izoxazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 487
5- Methylizoxazol-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen|-ervthromvcinu A
Příklad 488
6- Kyanonikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12Jl-foxykarbonyl-(2(amino)-e thv lam ino)-m ethylen 1 -erythromycinu A
215
Příklad 489
1- Ethyl-3-methvl-lH-pyrazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,114oxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycipu A
Příklad 490
5-MethyIizoxazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromvcinu A
Příklad 491
5-Oxo-l-(thieii-2-vl-methyl)-pyrrolidin-3-karboxainid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlen]-erythromvcinu A
Příklad 492
2- (Pyridin-2-yl-karbonyl)-benzamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 493
1- (2-Furylmethyl)-5-oxopyrrolidin-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 494
5-(MethoxykarbonvD-pyridiii-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromveinu A
Příklad 495
2- (4-Methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl)-l,3-thiazol-4-karboxamid • ·
216
(llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 496
3- Oxo-2,3-dihydro-lH-indazoI-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamipo)-methylenl -erythromycínu A
Příklad 497
2-Methyl-l,6-naftvridin-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 498
4- Methyl-2-pyridin-3-yl-l,3-thiazol-5-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 499
4-Methyl-2-pyridin-4-vl-l,3-thiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylammo)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 500
4-(Morfolín-4-yl-methyl)-benzamid (IlS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 501 ó-dH-Imidazol-l-vD-nikotinamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythromycinu A • ·
217
Příklad 502
5-Methoxv-2-(l,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yI)-benzamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-loxykarbonvl-(2(amino)-ethylammo)-methvlenl-erythromvcmu A
Příklad 503
4-Methyl-2-pyrazin-2-yl-l,3-thiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamipo)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 504
2,5-Dimethvl-lH-pyrrol-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethy lamino)-methy lení -erythromycinu A
Příklad 505
4- (1(4,6-Dimethvlpvrimidin-2-yI)aminolkarbonyl)-5-methylizoxazol-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 506 l-Methvl-lH-pyrazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 507
5- Chlor-l-methyI-3-(trifluormethyI)-lH-pyrazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 508 l-Pyrimidin-2-yl-piperídin-4-karboxamid
218 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 509 l-Methvl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-O-methyI-3-oxo-12,l 1- [ oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 510 (4R)-2-Oxo-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-llJ2-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12Jl-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 511 (2S)-1 - Acetylpy rrolidin-2-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,l 1 -[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 512
5-N itro-furan-2-karb oxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen]-ervthromvcinu A
Příklad 513 l-Methylpyrrolidin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 514
4-AcetyI-3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
219
Příklad 515
6-Methylníkotinamid (HS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 516
6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromvcinu A
Příklad 517
2,7-Dimethylpyrazolo [ 1,5-al pvrimidin-6-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methvlenl -erythromycinu A
Příklad 518
4-Methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinn A
Příklad 519
4-(T rifluormethvD-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 520
4- Oxo-4H-chromen-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlen1-ervthromycinu A
Příklad 521
5- Amino-lH-pyrazoI-4-karboxamid
220 (llS,21R,S)-3-decladmosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 522
2-Chlornikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 523
2-Oxo-2H-pyran-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 524
Furan-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 525 l,2,3-Thiadiazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 526
1,5-Dimethyl- lH-pyrazol-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvI-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 527 lH-Pyrazol-4-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
221
Příklad 528
8-Methyl-4-oxo—4H [ 1,2-al pyrimidin-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-m ethylen! -erythromycinu A
Příklad 529
2,6-Dimethoxynikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonvl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 530
4- Chlor-l ,3-dimethyl-lH-pyrazolo [3,4-blpyridin-5-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosy 1-11,12-dídeoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,11 - f oxykarbonyl-(2(aminol-ethvlaminol-methylenl -erythromycinu A
Příklad 531
2-Methylnikotinamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methy l-3-oxo-12,11 - f oxy karbony l-(2(amino)-ethyIamino)-methylení -erythromycinu A
Příklad 532
5- Amino-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2( amino)-ethy lamino)-methy lení -erythromycinu A
Příklad 533
4- Hydroxy-3-(morfolin-4-yl-methyl)-benzamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-loxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylen]-erythromvcinu A
Příklad 534
5- MethyIpyrazin-2-karboxamid τη (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 535
6-Oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl -erythromycinu A
Příklad 536 lH-pyrrol-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbopyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 537
2.2- Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-6-karboxamid (llS,21R<S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 538 l-Methyl-lH-pyrrol-2-karboxamid (1 lS,21R,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxy-6-Q-methvI-3-oxo-l 2,11- foxy karbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 539
2.3- Dihydro-l,4-benzodioxin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 540
2.4- Dimethyl-l,3-thiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen] -eryth romycínu A • ·
223
Příklad 541 l-Methyl-l,2,5,6-tetrahvdropvridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethy Iaminol-methylenl -erythromycinu A
Příklad 542 l-Oxy-Pvridin-2-karboxamíd (llS,21R,S)-3-decladinosvl-llJ2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyI-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 543 l-Acetylpiperidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 544
T etrahydrofuran-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvÍ-ll,12-dideoxy-6-Q-methyI-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 545 (2S)-5-Oxopvrrolidin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 546
6-Hydroxynikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 547
3,6-DichIorpyridazin-4-karboxamid
224 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-ervthromvcinu A
Příklad 548
1- Ethyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -ery thromycinu A
Příklad 549
Furan-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu A
Příklad 550
Pyridin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 551
Nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(ammo)-ethvlamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 552
T etrahydrofuran-2-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladmosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 553
2- Methyl-furan-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromvcinu A
225
Příklad 554 (2R)-Tetrahydrofuran-2-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -ery thromycinu A
Příklad 555
2-(5-Oxopvrrolidin-2-yl-sulfanyl)-benzamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 556
- Allyl-2-oxo-l ,2-dihydropvridin-3-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,l 1- [oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methy lení -erythromy cínu A
Příklad 557
2- Methyl-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-llJ2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 558
6-Hydroxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyrimidin-4-karboxamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12Jl-íoxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 559
3- Methylizoxazol-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvI-(2(amin o)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 560
5-Methoxy-l,3-oxazol-2-karboxamid • ·
226 (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromvcinu A
Příklad 561
2- f6-(Acetylamino)-pyridin-3-yl-sulfanyn-nikotinamid (1 lS,21R,S)-3-decladinosyI-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1 -[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 562
4-(4-Methylpiperazin-l-vl)-3-nitro-benzamid (11 S,21R,S)-3-decladínosyl-l 1,12-dídeoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1- [oxy karbony l-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 563
4- Izopropyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethy lamino)-methy lení -ery thromycinu A
Příklad 564
3- Oxo-2-fenyl-2,3-dihydropyridazin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlen]-erythromycinu A
Příklad 565
5- Brom-2-oxo-l,2-dihvdropyridin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 566 l-(Methoxykarbonyl)-piperidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-íoxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-ervthromycinu A
227
Příklad 567 l-(6-Cholrpvridazin-3-yl)-piperidin-4-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosYl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylen1 -erythromycinu A
Příklad 568
4- Chlor-6-oxo-l-fenyl-l,6-dihydropyridazin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen]-erythromycinu A
Příklad 569 l-(3-Chlorfenyl)-4-methoxv-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-karboxamíd (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 570 (1 -Methy I-4-nitro-lH-py razoI-5-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 571 (l,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonvl-(2(amino)-ethylamíno)-methylen1-erythromycínu A
Příklad 572
5- Oxo-4,5-dihydrofuran-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlen1-erythromvcinu A
Příklad 573 (2R,4S)-4-(Acetyloxy)-l,3-oxathiolan-2-karboxamid
228 (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-íoxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 574
3-Hydroxyizonikotinainid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 575
3-Hydroxvpyridin-2-karboxamid (11 S,2 lR,S)-3-decladinosyl-l 1 J2-dideoxv-6-Q-methvI-3-oxo-12,l 1- [oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromvcinu A
Příklad 576
2-Hydroxynikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-m2-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amipo)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromycinu A
Příklad 577
7-Hydroxv-4-oxo-4H-chromen-2-karboxamid (HS,21R,S)-3-decIadinosvI-ll,12-diďeoxy-6-0-methyI-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlen]-ervthromycinu A
Příklad 578
1-Oxy-nikotinamid (llS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2Gimino)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 579 lH-Indol-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromycmu A • ·
229
Příklad 580
5- Methoxy-lH-indol-2-karboxamid (HS,21R,S)-3-decIadinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl -erythromycinu A
Příklad 581
6- Chlor-4-oxo-4H-chromen-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 582
Chinolin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-erythronrycinu A
Příklad 583
4-Hvdroxy-6-methoxychinolin-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu A
Příklad 584
4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-karboxamid (11 S,21 R,S)-3-decIadinosvl-l 1,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11 - [ oxy karbony l-(2(aminol-ethylaminol-methylenl -erythromycinu A
Příklad 585-(2-Hydroxyethyl)-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-karboxamid (l-Methyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-yI)-acetamid ('llS,21R,S')-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-IoxykarbonvI-(2(amino)-ethylamino)-methylen1-erythromycinu A
Příklad 586
3-Methoxychinoxalin-2-karboxamid
230 (llS,21R,S)-3-decladiposvl-ll,12-dideoxv-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromvcinu A
Příklad 587
1- Benzofuran-2-karboxamid (llS,21R,S)-3-decIadinosyI-ll,12-dideoxv-6-Q-methyl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyI-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 588
6-EthyI-5-oxo-thiomorfolin-3-karboxamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethyIamino)-methylenl -erythromycínu A
Příklad 589
2- Clor-l-oxy-nikotinamid (HS,21R,S)-3-decladinosyI-ll,12-dideoxv-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methvlenl-erythromycinu A
Příklad 590
Oxo-(thien-2-yť)-acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-ervthromycinu A
Příklad 591
Oxo-( feny l)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxv-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 592
3- (2-Nitrofenyl)-2-oxo-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvI-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(aminol-ethylaminol-methylenl-erythromycinu v * r » • · »
231
Příklad 593
3-(lH-Indol-3-yl)-2-oxo-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 594
2- Oxo-3-fenyl-propionamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methvl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 595 (2E)-3-(lH-Imidazol-4-yD-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosvl-ll,12-dideoxv-6-Q-inethvl-3-oxo-12,ll-foxvkarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromvcinu
Příklad 596 (2E)-3-(lH-IndoI-3-yl)-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 597
3- (l,3-Benzodioxol-5-yl)-prop-2-yl-amid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12Jl-foxykarbonyl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromycinu
Příklad 598 (2E)-3-Chinolin-3-yl-akrylamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-Q-methvl-3-oxo-12,ll-foxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 599 (2E)-3-Chinolin-2-yl-akrvlamid • ·· » · · 9 • · • · • 9 ··
232 (HS,21R,S)-3-decIadinosvl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxvkarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methvlenl-ervthromvcinu
Příklad 600 (Chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamid (HS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl-(2(amino)-ethylamino)-methylenl-erythromycinu
Příklad 601 [5-(5-Nitro-furan-2-yl)- [ 1,3,41 oxadiazol-2-yl-sulfanyll -acetamid (llS,21R,S)-3-decladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonvl-(2(amino)-ethvlamino)-methylen1-erythromycinu
Výsledné sloučeniny příkladů 427-601 se získaly tak, že se vycházelo z výsledné sloučeniny příkladu 13 (5 mg) a dodržoval se tentýž postup jako v příkladu 426.
Názvy a množství výchozích látek (t.j karboxylových kyselin) a LC/MS analýzy (retenční čas a (m/z) příkladů 427-601 jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MHJ
427 5-Methyl-3-fenyl-izoxazol-4- karboxylová 1,5 6,75 855
428 1,5-Dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3dihydro-1 H-pyrazol-4-karboxylová 1,7 5,7 884
429 2-Trifluormethyl- [ 1,8]naftyridin-3 karboxylová 1,8 5,82 894
430 6-Nitro-2-oxo-2H-chromen-3- karboxylová 1,8 6,88 887
431 4-Amino-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karboxylová 1,4 5,94 837
432 5 -Chlor-1 -methyl-1 H-pyrazol-4karboxylová 1,2 5,47 812
433 2-Pyrazin-2-yl-thiazol-4-karboxylová 1,5 5,92 859
434 3-Methyl-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-4-karboxylová 1,5 5,45 855
435 2-Methyl-imidazol[l ,2-a]pyridin-3- 1,3 5,64 828
• · ·· · ·· ······ ···· · · · · · A A ·· · · · A · A
233 ··· ·· ···· ·· ···· ······· ·· ··
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+1
karboxylová
436 4-Methoxy-1,3 -dimethyl-1Hpyrazolo [3,4-b]pyridin- 5 karboxylová 1,7 5,7 873
437 3 -Methyl- 5-(4-methyl- [l,2,3]thiadiazol-5-yl)-izoxazol-4- karboxylová 1,7 6,68 877
438 4-Acetyl-1 -methyl- lH-pyrrol-2karboxylová 1,2 5,56 819
439 6- [ 1,2,4]Triazol-1 -yl-nikotinová 1,4 5,52 842
440 Izonikotinová 0,9 5,22 775
441 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazol[3,2- a]pyrimidin-6-karboxylová 1,5 5,35 850
442 5-Nitro-1 -H-pyrazol-3-karboxylová 1,2 5,44 809
443 2-Methylsulfanyl-nikotinová 1,3 6,07 821
444 7-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3 karboxylová 1,5 5,7 856
445 Cinnolin-4-karboxylová 1,3 5,7 826
446 6-Amino-nikotinová 1,0 5,1 790
447 1 -Methyl-5-nitro-1 H-pyrazol-4karboxylová 1,3 6 823
448 4,7-Dimethyl-pyrazolo[5,1 -cjtriazin3-karboxylová 1,4 6,4 844
449 2-Methoxy-nikotinová 1,1 6,2 805
450 3,5-Dimethyl-izoxazol-4-karboxylo vá 1,1 6 793
451 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran3-karboxylová 1,3 6,2 832
452 3-Amino-pyrazin-2-karboxylová 1,0 5,9 791
453 Pyrazin-2-karboxyolová 0,9 5,6 776
454 4-Fenyl-[l ,2,3]thiadiazol-5karboxylová 1,5 7,1 858
455 5 -Methyl-3 -methylsulfanylizothiazol-4-karboxylová 1,4 6,7 841
456 2,6-Dimethyl-4-oxo-4H-pyran-3- karboxylová 1,3 5,5 820
457 1 -Oxo-1,2-dihydro-izochinolin-4karboxylová 1,4 5,5 841
458 4-Acetyl-3-kyano-5-methyl-lH- pyrrol-2-karboxylová 1,4 5,8 844
459 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2Hbenzo [ 1,4]thiazin-6-karboxylová 1,7 6,2 875
460 6-Methyl-imidazo[2,1 -b]thiazol-5karboxylová 1,4 5,8 834
461 2-Fenoxy-nikotinová 1,6 6,9 867
462 5 -Nitro-1 H-indol-2-karboxylová 1,5 6,9 858
234
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
463 4,8-Dihydroxy-chinolin-2- karboxylová 1,5 5,6 857
464 2-Hydroxy-chinolin-4-karboxylová 1,4 5,5 841
465 (1 H-Indol-3 -yl)-oxo-octová 1,4 6,7 841
466 Furan-2-yl-oxo-octová 1,0 6,3 792
467 2-Amino-nikotinová 1,0 9,1 790
468 1 H-Benzotriazol-5-karboxylová 1,2 6,9 815
469 3-Methyl-furan-2-karboxylová 1,0 11 778
470 5-Chlor-1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4karboxylová 1,3 5,7 826
471 4-Nitro-1 H-pyrazol-3-karboxylová 1,2 5,40 809
472 4,6-Dimethyl-2-oxo-2H-pyran-5- karboxylová 1,3 5,48 5,89 820
473 2-Amino-5-chlorpyrimidin-4- karboxylová 1,3 5,49 825
474 5 -Methyl-1 H-pyrazol-3 -karboxylová 0,9 5,16 778
475 1 -Methyl-5-oxopyrrlidin-3karboxylová 1,1 4,67 795
476 2-Chlor-6-methyl-nikotinová 1,3 5,75 823
477 (4R)-2-Thioxo-1,3 -thiadiazolidin-4karboxylová 1,2 5,72 815
478 2,2-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran3-karboxylová 1,2 5,66 810
479 2,4-Dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrimidin- 5 -karboxylová 1,3 4,70 808
480 2-(Methoxykarbonyl)-nikotinová 1,4 5,79 833
481 2-Methyl-1, 8-naftyridin-3 karboxylová 1,4 5,05 840
482 2-(Trifluormethyl)-1,6-naftyridin-3 karboxylová 1,8 6,15 894
483 l-Benzyl-5-oxopyrrolidin-3- karboxylová 1,6 5,93 871
484 3 -(Aminokarbonyl)pyrazin-2karboxylová 1,2 4,66 819
485 4-Amino-2-methylpyrimidin-5- karboxylová 1,1 4,98 805
486 Izoxazol-5-karboxylová 0,8 4,46 5,55 765
487 5-Methylizoxazol-3 -karboxylová 0,9 5,98 779
488 6-Kyanonikotinová 1,1 5,90 800
489 1 -Ethyl-3 -methyl-1 H-pyrazol-5karboxylová 1,2 6,05 806
490 5-Methylizoxazol-4-karboxylová 0,9 4,35 779
491 5-Oxo-1 -(thien-2-yl-methyl)pyrrolidin-3-karboxylová 1,7 5,79 877
235
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z |ΜΐΓ 1
492 2-(Pyridin-2-yl-karbonyl)-benzoová 1,7 6,18 6,44 879
493 l-(2-Furylmethyl)-5-oxopyrrolidin-3- karboxylová 1,6 5,55 861
494 5-(Methoxykarbonyl)-pyridin-2- karboxylová 1,4 6,24 833
495 2-(4-Methyl-1,2,3 -thiadiazol-5-yl)1,3-thiazol-4-karboxylová 1,7 6,35 879
496 3-Oxo-2,3-dihydro-1 H-indazol-4karboxylová 1,3 5,63 830
497 2-Methyl-1,6-naftyridin-3 karboxylová 1,4 5,19 840
498 4- Methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol- 5- karboxylová 1,6 5,94 872
499 4- Methyl-2-pyridin-4-yl-1,3 -thiazol- 5- karboxylová 1,6 5,94 872
500 4-(Morfolin-4-yl-methyl)-benzoová 1,9 5,68 873
501 6-( 1 H-Imidazol-1 -yl)-nikotinová 1,4 5,40 841
502 5-Methoxy-2-( 1,3,5-trimethyl-1Hpyrazol-4-yl)-benzoová 1,9 6,13 912
503 4- Methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3 -thiazol- 5- karboxylová 1,7 6,18 873
504 2,5 -Dimethyl-1 H-pyrrol-3 karboxylová 1,0 5,64 791
505 4- {[(4,6-Dimethylpyrimidin-2yl)amino]karbonyl} -5methylizoxazol-3 -karboxylová 2,1 6,49 928
506 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-karboxylová 0,9 5,03 778
507 5 -Chlor-1 -methyl-3 -(trifluormethyl)1 H-pyrazol-4-karboxylová 1,7 6,57 880
508 1 -Pyrimidin-2-yl-piperidin-4karboxylová 1,5 5,89 859
509 1 -Methyl-3 -(trifluormethyl)-1Hpyrazol-4-karboxylová 1,4 6,02 846
510 (4R)-2-Oxo-l ,3-thiazolidin-4karboxylová 1,1 5,11 799
511 (2S)-1 -Acetylpyrrolidin-2karboxylová 1,2 4,95 809
512 5-Nitro-furan-2-karboxylová 1,2 6,18 809
513 1 -Methylpyrrolidin-2-karboxylová 1,1 5,28 781
514 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrrol-2karboxylová 1,4 5,63 833
515 6-Methylnikotinová 1,0 5,31 789
516 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5karboxylová 1,1 5,95 794
• · · · · ·
236
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+1
517 2,7-Dimethylpyrazolo[l ,5a]pyrimidin-6-karboxylová 1,4 5,63 843
518 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5karboxylová 1,1 6,01 796
519 4-(Trifluormethyl)-nikotinová 1,4 5,98 843
520 4-Oxo-4H-chromen-2-karboxylová 1,4 6,2 842
521 5-Amino-1 H-pyrazol-4-karboxylová 0,9 5,1 779
522 2-Chlomikotinová 1,2 5,7 809
523 2-Oxo-2H-pyran-5-karboxylová 1,0 5,4 5,8 792
524 Furan-3-karboxylová 0,8 5,9 764
525 1,2,3 -Thiadiazol-4-karboxylová 1,0 5,8 782
526 1,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-3karboxylová 1,0 5,6 792
527 1 H-Pyrazol-4-karboxylová 0,8 4,5 764
528 8-Methyl-4-oxo—4H[1,2a]pyrimidin-3-karboxylová 1,5 5,7 856
529 2,6-Dimethoxynikotinová 1,4 6,9 835
530 4-Chlor-1,3 -dimethyl-1Hpyrazolo [3,4-b]pyridin-5 karboxylová 1,7 6,2 877
531 2-Methylnikotinová 1,0 5,4 781
532 5-Amino-2,6-dioxo-1,2,3,6tetrahydropyrimidin-4-karboxylová 1,3 4,8 823
533 4-Hydroxy-3-(morfolin-4-yl-methyl)- benzoová 1,9 6,0 889
534 5 -Methylpyrazin-2-karboxylová 1,0 5,8 790
535 6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3karboxylová 1,1 5,1 794
536 1 H-pyrrol-karboxylo vá 0,8 5,9 763
537 2,2-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H- pyran-6-karboxylová 1,3 6,0 822
538 1 -Methyl-1 H-pyrrol-2-karboxylová 0,9 6,3 777
539 2,3 -Dihydro-1,4-benzodioxin-2karboxylová 1,3 6,9 832
540 2,4-Dimethyl-l,3-thiazol-5- karboxylová 1,2 5,8 809
541 1 -Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin3-karboxylová 1,3 4,9 793
542 1 -Oxy-pyridin-2-karboxylová 1,0 5,3 791
543 1 -Acetylpiperidin-4-karboxylová 1,3 5,1 823
544 T etrahydrofuran-3 -karboxylová 0,9 5,6 768
545 (2S)-5-Oxopyrrolidin-2-karboxylová 1,0 4,7 781
546 6-Hydroxynikotinová 1,0 4,6/4,8 791
• · • · · · · ·
237
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
547 3,6-Dichlorpyridazin-4-karboxylová 1,4 6,4 844
548 1 -Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro1,8-naftyridin-3-karboxylová 1,7 6,7 884
549 F uran-2-karboxylo vá 0,8 5,8 764
550 Pyridin-2-karboxylová 0,9 6,0 775
551 Nikotinová 0,9 5,3 775
552 T etrahydrofiiran-2-karboxylová 0,9 5,6 768
553 2-Methyl-furan-3-karboxylová 0,9 6,3 778
554 (2R)-Tetrahydrofuran-2-karboxylová 0,9 5,6 768
555 2-(5-Oxopyrrolidin-2-yl-sulfanyl)- benzoová 1,8 5,7 6,1 889
556 1 - Allyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 karboxylová 1,3 6,0 831
557 2-Methyl-4-(trifluormethyl)-1,3thiazol-5-karboxylová 1,6 6,7 863
558 6-Hydroxy-1 -methyl-2-oxo-1,2dihydropyrimidin-4-karboxylová 1,3 5,1 822
559 3 -Methylizoxazol-4-karboxylová 0,9 5,9 779
560 5-Methoxy-1,3-oxazol-2-karboxylová 1,1 5,4 5,8 795
561 2- [6-(Acetylamino)-pyridin-3 -ylsulfanyl] -nikotinová 2,2 5,9 941
562 4-(4-Methylpiperazin-1 -y 1)-3 -nitrobenzoová 2,0 6,0 917
563 4-Izopropyl-1,2,3-thiadiazol-5karboxylová 1,3 6,9 824
564 3 -Oxo-2-fenyl-2,3 -dihydropyridazin4-karboxylová 1,6 6,7 868
565 5-Brom-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 karboxylová 1,6 5,6 869
566 1 -(Methoxykarbonyl)-piperidin-4karboxylová 1,4 5,6 839
567 1 -(6-Cholrpyridazin-3 -yl)-piperidin4-karboxylová 1,8 6,0 893
568 4-Chlor-6-oxo-1 -fenyl-1,6dihydropyridazin-3 -karboxylová 1,9 6,2 6,6 902
569 1 -(3-Chlorfenyl)-4-methoxy-6-oxo- l,6-dihydropyridazin-3-karboxylová 2,1 6,2 6,5 932
570 (1 -Methyl-4-nitro-1 H-pyrazol-5-yl)octová 1,4 5,9 837
571 (l,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7tetrahydro-1 H-purin-8-yl)-octová 1,8 5,2 890
572 5-Oxo-4,5-dihydrofuran-3- karboxylová 1,0 7,2 780
573 (2R,4S)-4-(Acetyloxy)-l,3- 1,4 6,0 844
« ·
238
Př. č. Karboxylová kyselina Množství (mg) Ret. č. (min) Hmotn. analýza m/z [MH+]
oxathiolan-2-karboxylová
574 3 -Hydroxyizonikotinová 1,0 5,2 791
575 3 -Hydroxypyridin-2-karboxylová 1,0 6,7 7,1 791
576 2-Hydroxynikotinová 1,0 5,0 791
577 7-Hydroxy-4-oxo-4H-chromen-2- karboxylová 1,5 5,4 858
578 1 -Oxy-nikotino vá 1,0 4,8 791
579 1 H-Indol-2-karboxylo vá 1,2 6,8 813
580 5-Methoxy-1 H-indol-2-karboxylová 1,4 6,7 843
581 6-Chlor-4-oxo-4H-chromen-2- karboxylová 1,7 7,0 876
582 Chinolin-2-karboxylová 1,3 7,1 825
583 4-Hydroxy-6-methoxychinolin-2- karboxylová 1,6 5,7 871
584 4-Methyl-3 -oxo-3,4dihydrochinoxalin-2-karboxylová 1,5 5,8 856
585 4-(2-Hydroxyethyl)-3 -oxo-3,4dihydrochinoxalin-2-karboxylová 1,7 5,3 886
586 3 -Methoxychinoxalin-2-karboxylová 1,5 6,6 856
587 1 -Benzofuran-2-karboxylová 1,2 6,8 814
588 6-Ethyl-5-oxo-thiomorfolin-3- karboxylová 1,4 5,8 841
589 2-Clor-1 -oxy-nikotinová 1,3 4,5 825
590 Oxo-(thien-2-yl)-octová 1,2 6,9 808
591 Oxo-(fenyl)-octová 1,1 6,9 802
592 3-(2-Nitrofenyl)-2-oxo-propionová 1,6 6,7 7,1 861
593 3-( 1 H-Indol-3 -yl)-2-oxo-propionová 1,5 8,1 855
594 2-Oxo-3 -fenyl-propionová 1,2 6,7 7,3 816
595 (2E)-3-(1 H-Imidazol-4-yl)-akrylová 1,0 4,9 790
596 (2E)-3 -(1 H-Indol-3-yl)-akrylová 1,4 6,4 6,7 839
597 3 -(1,3 -Benzodioxol-5-yl)-prop-2inová 1,4 6,8 842
598 (2E)-3-Chinolin-2-yl-akrylová 1,5 6,2 851
599 (2E)-3 -Chinolin-2-yl-akrylová 1,5 6,2 851
600 (Chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-octová 1,6 6,7 872
601 [5-(5-Nitro-furan-2-yl)[1,3,4] oxadiazol-2-yl-sulfanyl] octová 2,0 6,3 6,7 923
mg/tab
239
Farmakologické příklady
Tablety
Účinná složka 320
Laktóza 150
Ethylcelulóza 20
Laurylsulfát sodný 7
Stearát hořečnatý 3
Základ tablety 500
Účinná složka se smísí s laktózou a směs se granuluje s použitím vody jako granulační tekutiny. Vysušené granule se smísí s ethylcelulózou, laurylsulfátem sodným a stearátem hořečnatým a s použitím vhodného lisu se vytvoří základ tablety. Tableta se může potáhnout s použitím obvyklých technik a potahů.
Injekce
Sterilní lékovky se naplnily sterilní účinnou složkou (500 mg). Horní část lékovky se očistila sterilním dusíkem; lékovky se uzavřely gomovými a kovovými uzávěry. Produkt se může použít po rozpuštění ve vodě pro injekci (10 ml) nebo v jiném vhodném sterilním vehikulu pro injekci krátce před aplikací.
Údaje o účinnosti
Hodnoty MIC (mikrobiální inhibiční koncentrace) získaná podle NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu proti Streptokoku pneumoniae a Stroptokoku pyogenes citlivým na erythromycin jsou menší nebo rovné 1 pg/ml.
Zejména výsledné produkty Příkladů 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52 a 117 vykazují hodnoty MIC<=0,l pg/ml proti liniím bakterií Streptococcus pneumoniae citlivým na erythromycin. A navíc produkty Příkladů 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52, 117 vykazují
240 hodnmoty MIC v rozmezí <= 8 - 0,06 pg/ml proti liniím bakterií Streptococcus pneumoniae rezistentním vůči erythromycinu.

Claims (16)

  1. Patentové nároky
    241
    1. Sloučenina o vzorci (I) kde R je vodík, kyano, (CH2)nA-X-R4 nebo (CH2)nR5;
    A je skupina volená z -N(R6)-, -N[C(0)R6]-, -N(R6)C(0)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(0)0-, N=C(R6)- nebo -N(R6)C(Y)N(R7)-;
    Rl je Ci^alkyl nebo C3-6alkenyl;
    R2 je vodík nebo skupina chránící hydroxyl;
    R3 je vodík nebo halogen;
    X je vazba, Ch-ioalkylenový, C2.ioalkenylenový nebo C2.ioalkynylenový řetězec, kdy tyto řetězce jsou:
    i) volitelně přerušeny bivalentní skupinou volenou z -0-, -N(R8)-, -C(0)-, N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(0)m, -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)-, -N(R8)C(0)C(0)-, C(0)0- nebo -C(N0R6)- a/nebo ii) volitelně substituované jednou nebo dvěma skupinami volenými z:
    Ci-4 alkyl, oxo, Cm alkyxy, halo, kyano, fenoxy, NR8R9, N(R8)C(O)R9, =N0R6, NR8C(Y)NR9 nebo volitelně substituovaný fenyl;
    R4 je volen ze skupiny:
    vodík, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný C3.7cykloalkyl,
    242 volitelně substituovaný 9 až 10 členný spojený bicyklický karbocyklus;
    volitelně substituovaný 5 až 6 členný heteroaryl, ve kterém 5-členný heteroaryl obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-členný heteroaryl obsahuje od 1 až 3 atomy dusíku, volitelně substituovaný 5-6 členný heterocyklus nebo
    R4 je volitelně substituovaný 9 nebo 10 členný spojený bicyklický heterocyklus s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
    R5 je 5 nebo 6 členný heterocyklus obsahující alespoň jeden dusík, volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami volenými z oxo nebo 9 nebo 10 členného heterocyklu s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku;
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, Cm alkyl nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo dvěma Ci^alkylovými skupinami;
    R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík, fenyl (který může být substituován jedním nebo dvěma Cualkyly) nebo Ci^alkyl, kteiý je volitelně substituován 1 nebo 2 skupinami volenými z:
    fenyl, Ci^alkoxy, kyano,
    5-členný heteroaryl s 1 nebo 2 heteroatomy volenými z kyslíku, síry nebo dusíku nebo 6členný heteroaryl obsahující 1 až 3 atomy dusíku, hydroxy, oxo, karboxy;
    Y je atom kyslíku nebo síry;
    n je 0 nebo celé číslo od 1 do 3;
    m je 0,1 nebo 2;
    a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je (CH2)nA-X-R4 nebo (CH2)nR5.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že Rl je methyl nebo 2-propenyl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R2 je vodík.
    243
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že R3 je vodík nebo fluor.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že A je voleno z -NH-, -NHC(O)- nebo -NHC(Y)NH-.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že X je Cí^alkylen libovolně přerušený dvojvazným radikálem voleným z -Ο-, -NH-, -C(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2, -S- a/nebo je tento Ci^alkylen volitelně substituován jednou skupinou volenou z NH2, Cmalkyl, oxo nebo N-OH.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že R4 je fenyl (libovolně substituovaný 1 až 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z nitro, amino, methyl, Ci^alkoxy, methoxy nebo hydroxy), 1-imidazolyl (libovolně substituovaný 1 až 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, fenyl, m-nitrofenyl, dichlorfenyl, C 1.4 alkyl tj. methyl, trifluormethylfenyl, thiofen-2-yl, thiazol-2-yl), 3-trifluormethylpyrazol-4-yl, 1-pyrazolyl (libovolně substituovaný 1 až 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volené z halogenu, pyridin-2-yl, chinolin-2-yl, chinolin-4-yl, chinoxalin-2-yl, pyrimidin-4-yl, Ci^alkyl tj. methyl, l,3-benzooxazol-2-yl, p-chlorfenyl, dufluorfenyl, pyrazin-2-yl, thiazol5-yl, 1 H-indol-3-yl, lH-indol-2-yl, 3-methoxy-chinoxalin-2-yl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl,
    4- chinolinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridinyl (libovolně substituovaný jednou aminoskupinou),
    5- methyl-furan-2-yl, 3-thiofenyl, 6-methoxy-7H-purin-7-yl, chinoxalin-2-yl, 3-methoxychinoxalin-2-yl, 6-methoxy-2-oxol, 3-benzoxazol-3(2H)-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl,
    2-(methylthio)-lH-benzimidazol-l-yl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl, l,3-benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, l,3-benzo[l,3]dioxolyl, 3-(5-kyano-3,4-dimethylthien-2-yl-lH-l,2,4triazol-l-yl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl, 2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl nebo 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že Rl je methyl, R2 nebo R3 je vodík, A je -NH-, -NHC(O)-, X je Ci^alkylen volitelně přerušený bivalentním radikálem voleným z -Ο-, -NH-, -C(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2-, -S- a/nebo je tento Ci_4alkylen
    244 volitelně substituovaný jednou skupinou volenou z NH2, Ci-4alkyl, oxo nebo N-OH, R4 je skupina volená z 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, chinoxalin2-yl, chinolin-4-yl, chinoxalin-2-yl, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl, 4-methoxy-3-nitro-fenyl, 2-hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl, 3-hydroxy-4-methoxy-fenyl,
    3,4-dimethoxy-fenyl, 4-hydroxy-3-methoxy-fenyl, 3-methoxy-chinoxalin-2-yl, 3-amino-4methoxy-fenyl, 4-(pyridin-3-yl)-imidazol-l-yl, chinolin-4-yl, 4-pyrimidin-4-yl-pyrazol-l-yl,
    2- (methylthio)-lH-benzimidazol-l-yl, -[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]propylamino)methylen, 6-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2H)-yl, 1 H-pyrrolo [2,3 -bjpyridin-1 -yl,
    3- (2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl, 4-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl, 4-pyridin-4-yl1 H-imidazol-1 -yl, thiofen-2-yl, 3 -(5-kyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl, chinolin-3-yl, l,3-thiazol-2-yl a nje 0 nebo 1.
  10. 10. Sloučeniny vyznačující se tím, že jsou vybrány ze skupiny:
    (11 S,21 S)-3 -decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11 -[oxykarbonyl-(2-(4(pyridin-3-yl)-imidazol-1 -yl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2(chinolin-4-yl)-ethylamino)-methylen]-erythromycin A;
    (11 S,21 S)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11 -[oxykarbonyl-(3 -(4(pyridin-3 -yl)-imidazol-1 -yl)-propylamino)-methylen]-erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(2(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)-acetamido)-methylen] -erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(2,3dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl-4-oxo)-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(4methoxy-3 -nitro-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen] -erythromycin A;
    (11S,2 lS)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(2hydroxy-4,5-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
    (11 S,21 S)-3 -decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3 -oxo-12,11- [oxykarbonyl-(4-(4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-yl)-4-oxo-butyramido)-methylen]-erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(3-(4(chinolin-2-yl-1 H-pyrazol-1 -yl)-propylamino)-methylen] -erythromycin A;
    (11S,2 lS)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(4-(3,4dimethoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen] -erythromycin A;
    (1 lS,21S)-3-decladinosyl-l l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl-(4-(4hydroxy-3 -methoxy-fenyl)-4-oxo-butyramido)-methylen] -erythromycin A;
    (11S,2 lS)-3-decladinosyl-1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-(3-(4(thiofen-2-yl)-imidazol-1 -yl)-propylamino)-methylen] -erythromycin A.
    245
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I) vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny o vzorci (II) (Π) (III) ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovaný v nároku 1, R11 je derivát kladinosy o vzorci (III), ve kterém R2a je ochranná skupina hydroxylu nebo hydroxy, R12 je vodík nebo R12 spolu s Rl 1 jsou atom kyslíku, s vhodným aktivovaným derivátem kyseliny (IV), H0C(0)XR4 (IV) nebo vhodným aktivovaným derivátem sulfonové kyseliny (V) HOS(O)2XR4 (V), kde R4 a X mají význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém R je (CH2)nA-X-R4, A je -N(R6)C(O)- nebo -N(R6)S(O) 2- a X a n mají význam definovaný v nároku 1;
    b) reakci sloučeniny o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci R4XNR7C(Y)L (VI), kde L je vhodná odštěpná skupina a R7 je fenyl nebo Ci^alkyl a R4 a X jsou definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve které R je (CH2)nA-X-R4, A je -N(R6)C(Y)N(R7)- a X a n mají význam definovaný v nároku 1;
    c) reakci sloučeniny o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci R4XN=C(Y) (VII), ve kterém R4 a X jsou definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve které R je (CH2)nA-XR4, A je -N(R6)C(Y)NH- a X a n mají shodný význam definovaný v nároku 1;
    • · • ·
    246
    d) reakci sloučeniny o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci R4XL (VIII), ve kterém R4 a X mají shodný význam definovaný v nároku 1 a L je vhodná odštěpná skupina, za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve které R je (CH2)nA-X-R4, A je -N(R6)- a X a n mají význam shodný definovaný v nároku 1;
    e) reakci sloučeniny o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci R4XOC(O)L (IX), ve kterém L je vhodná koncová skupina jako např. halogen (např. chlor nebo brom), za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve které R je (CH2)nA-X-R4, A je -N(R6)C(O)O- a X a n mají shodný význam definovaný v nároku 1;
    f) reakci sloučeniny o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci R4XCHO (X), ve kterém R4 a X mají shodný význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém R je (CH2)nA-X-R4, A je N=C(R6) a X a n mají shodný význam definovaný v nároku 1;
    g) reakci sloučeniny o vzorci (XI) (XI) ve kterém Rl 1 a R12 mají význam definovaný pro sloučeniny o vzorci (II), ve kterém Rl, R2, R3, R4 a X mají shodný význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou o vzorci R6COOH (Xla), za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém R je (CH2)nA-X-R4, A je N=C(R6) a X a n mají shodný význam definovaný v nároku 1;
    h) dekarboxylaci sloučeniny o vzorci (XII)
    247 (ΧΠ) ve kterém Rl, R2 a R3 mají shodný význam definovaný v nároku 1 a Rl 1 a R12 mají shodný význam definovaný pro sloučeniny o vzorci (II), za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém Rje vodík;
    i) cyklizaci chlorovaných derivátů (XIII) ve kterých Rl, R2 a R3 mají shodný význam definovaný v nároku 1 a Rl 1 a R12 mají shodný význam definovaný pro sloučeniny o vzorci (II), za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém Rje kyano;
    1) reakci sloučeniny o vzorci (XVII)
    248
    CHO(CH2)„.iAXR4 (XVII) (XVIII) ve kterém Rl, R2 a R3 mají shodný význam definovaný v nároku 1 a Rl 1 a R12 mají shodný význam definovaný pro sloučeniny o vzorci (II) a R13 je C-alkyl, s aldehydem o vzorci (XVIII), za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém Rje (CH2)nA-X-R4, A a X mají shodný význam definovaný v nároku 1 a n je 2 nebo 3;
    m) reakci sloučenin o vzorci (I), ve kterém Rl má shodný význam definovaný v nároku 1, R3 je vodík a R2 je skupina chránící hydroxyl, s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém R3 je halogen;
    n) cyklizaci sloučeniny o vzorci (XXXII) ve kterém L je vhodná odštěpná skupina např. halogen (např. chlor nebo brom), X je C4_5alkylen volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami volenými z oxo 9 nebo 10
    249 členného spojeného bicyklického heterocyklů s alespoň jedním heteroatomem voleným z kyslíku, síry nebo dusíku za vzniku sloučeniny o vzorci (I), ve kterém Rl je (CH2)nR5; a poté, pokud je to žádoucí, podrobí se výsledná sloučenina jedné nebo více z následujících operací:
    i) hydrolýze derivátu kladinosy (III);
    ii) konverzi skupiny 3-hydroxy na 3-oxo;
    iii) odstranění skupiny chránící R2 a iv) konverzi výsledné sloučeniny o vzorci (I) ve farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že se použije pň terapii.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 při přípravě léku pro použití při terapii systémových nebo místních infekcí u lidí nebo zvířat.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv znároků 1 až 10 pro použití při léčbě nebo profylaxi systémových nebo místních infekcí u lidí nebo zvířat.
  15. 15. Farmaceutická směs obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv znároků 1 až 10 spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči nebo základy.
  16. 16. Způsob léčby lidí nebo zvířat zaměřená proti bakteriálním infekcím zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.
CZ20031751A 2000-12-21 2001-12-20 Makrolidy CZ20031751A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0031309A GB0031309D0 (en) 2000-12-21 2000-12-21 Macrolides
GB0126276A GB0126276D0 (en) 2001-11-01 2001-11-01 Macolides
GB0126277A GB0126277D0 (en) 2001-11-01 2001-11-01 Macrolides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031751A3 true CZ20031751A3 (cs) 2004-03-17

Family

ID=27256023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031751A CZ20031751A3 (cs) 2000-12-21 2001-12-20 Makrolidy

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20040077557A1 (cs)
EP (1) EP1363925B8 (cs)
JP (1) JP2004531471A (cs)
KR (1) KR20030068189A (cs)
CN (1) CN1492874A (cs)
AR (1) AR042583A1 (cs)
AT (1) ATE345350T1 (cs)
AU (2) AU1727702A (cs)
BR (1) BR0116431A (cs)
CA (1) CA2432429A1 (cs)
CZ (1) CZ20031751A3 (cs)
DE (1) DE60124594T2 (cs)
ES (1) ES2275621T3 (cs)
HU (1) HUP0302526A2 (cs)
IL (1) IL156561A0 (cs)
MX (1) MXPA03005668A (cs)
NO (1) NO20032846L (cs)
NZ (1) NZ526450A (cs)
PL (1) PL365012A1 (cs)
WO (1) WO2002050091A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2384160T3 (es) 1999-01-13 2012-07-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US6727229B2 (en) 2002-08-19 2004-04-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity
US6720308B1 (en) 2002-11-07 2004-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Anhydrolide derivatives having antibacterial activity
HRP20020886A2 (en) * 2002-11-11 2005-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b
HRP20020991A2 (en) * 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
PL1626714T3 (pl) 2003-05-20 2007-12-31 Bayer Healthcare Llc Diarylowe pochodne mocznika do schorzeń, w których pośredniczy PDGFR
US6790835B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US6716820B1 (en) 2003-06-05 2004-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic macrolides
US6774115B1 (en) 2003-06-05 2004-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic ketolides
US6765016B1 (en) 2003-06-05 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic ketolide derivatives
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
MXPA06001081A (es) * 2003-07-31 2006-04-24 Irm Llc Compuestos biciclicos y composiciones como inhibidores de pdf.
AU2004267044B8 (en) * 2003-08-20 2009-12-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (GLP)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (MC4) agonist peptide
DE602004004156T2 (de) * 2003-08-20 2007-10-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4-rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
RU2403237C2 (ru) * 2004-05-14 2010-11-10 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Составы и смеси для доставки активных агентов
JP4111994B1 (ja) 2004-12-21 2008-07-02 ファイザー・プロダクツ・インク マクロライド類
CN101115764B (zh) * 2005-02-09 2012-09-26 巴斯利尔药物股份公司 大环内酯类化合物
WO2006120541A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
KR20080103090A (ko) * 2006-03-10 2008-11-26 유조 츠치다 항미생물제 및 항미생물성 조성물
CN103193840A (zh) * 2006-05-01 2013-07-10 大正制药株式会社 大环内酯衍生物
RU2009110254A (ru) 2006-08-24 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Производные 2-(пиразин-2-ил)тиазола и 2-(1н-пиразол-3-ил)тиразола и связанные с ним соединения в качестве ингибиторов стеароил-соа десатуразы для лечения метаболических, сердечно-сосудистых и других нарушений
JP2010501541A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 ウォックハート リサーチ センター 抗菌活性を有する新規マクロライド及びケトライド
RU2009114857A (ru) 2006-09-22 2010-10-27 Новартис АГ (CH) Гетероциклические органические соединения
AU2007336238A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
US20110230428A1 (en) * 2008-07-22 2011-09-22 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US20120041194A1 (en) * 2008-08-29 2012-02-16 Triad Multitech Pharmaceuticals, Inc. Nitrogen and sulfur-containing hetrocycle derivatives
WO2010136971A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Wockhardt Research Centre Ketolide compounds having antimicrobial activity
JP5722892B2 (ja) 2010-07-15 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN102417530A (zh) * 2010-09-26 2012-04-18 中国医学科学院药物研究所 广谱抗菌素红霉素a大环酮内酯类衍生物的合成方法和用途
AU2011340204B2 (en) * 2010-12-09 2016-04-14 Wockhardt Limited Ketolide compounds
CN103619849B (zh) * 2011-03-01 2016-05-25 沃克哈特有限公司 酮内酯中间体的制备方法
HUE034802T2 (en) 2011-08-30 2018-02-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
PT3119397T (pt) 2014-03-19 2022-04-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama
CA2955379C (en) 2014-07-17 2022-12-13 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
KR20160061743A (ko) 2014-11-24 2016-06-01 주식회사 엘지화학 고흡수성 수지 및 이의 제조 방법
MX390633B (es) 2015-09-14 2025-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN110272417B (zh) * 2019-06-18 2021-07-13 五邑大学 2-甲基-1,8-萘啶类化合物及其制备方法与应用
KR20220113431A (ko) 2019-12-02 2022-08-12 스톰 테라퓨틱스 리미티드 Mettl3 저해제로서의 폴리헤테로환식 화합물
US11999703B1 (en) 2023-10-25 2024-06-04 King Faisal University 5-(2,4,5-tris(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pentanoic acid as an antimicrobial compound

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA989835B (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin a derivatives
WO1999021870A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives
CA2359708C (en) * 1999-01-27 2005-10-25 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
US6355620B1 (en) * 1999-05-14 2002-03-12 Abbott Laboratories C-2 modified erythromycin derivatives
EP1114826A3 (en) * 1999-12-29 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Novel antibacterial and prokinetic macrolides
WO2002016380A1 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Basilea Pharmaceutica Ag New macrolides with antibacterial activity
CN1589277A (zh) * 2001-09-17 2005-03-02 奥索-麦克尼尔药品公司 6－o－氨基甲酸酯－11,12－内酯－酮内酯抗菌剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP1363925B8 (en) 2007-04-25
NZ526450A (en) 2005-04-29
CN1492874A (zh) 2004-04-28
ATE345350T1 (de) 2006-12-15
HUP0302526A2 (hu) 2003-11-28
CA2432429A1 (en) 2002-06-27
AU1727702A (en) 2002-07-01
MXPA03005668A (es) 2004-12-03
NO20032846D0 (no) 2003-06-20
PL365012A1 (en) 2004-12-27
DE60124594D1 (de) 2006-12-28
AR042583A1 (es) 2005-06-29
AU2002217277B2 (en) 2005-06-16
US20040077557A1 (en) 2004-04-22
ES2275621T3 (es) 2007-06-16
US20060211636A1 (en) 2006-09-21
NO20032846L (no) 2003-08-20
KR20030068189A (ko) 2003-08-19
JP2004531471A (ja) 2004-10-14
EP1363925B1 (en) 2006-11-15
DE60124594T2 (de) 2007-10-04
IL156561A0 (en) 2004-01-04
US20050215495A1 (en) 2005-09-29
EP1363925A1 (en) 2003-11-26
WO2002050091A1 (en) 2002-06-27
BR0116431A (pt) 2004-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031751A3 (cs) Makrolidy
NL1030713C2 (nl) Macroliden.
AU2006230364B2 (en) Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
RU2422444C2 (ru) Полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций
CA3150515A1 (en) PRMT5 INHIBITORS IN COOPERATION WITH MTA
CA2785499A1 (en) Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2005016927A1 (ja) 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
TW201217365A (en) Heteroaryls and uses thereof
CN116157394A (zh) 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
JPH10502383A (ja) 抗ヘリコバクター性アゾロン類の複素環式誘導体
ES2428874T3 (es) Nuevos macrólidos útiles contra las enfermedades inflamatorias y alérgicas
JP5769972B2 (ja) Ｐｄｅ阻害により仲介される疾患を処置するためのマクロライド
TW200410970A (en) Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
HK1113931A (en) Macrolides
JP2025505830A (ja) Ｒａｄ５１阻害剤としての新規二環式化合物