CN108310000A - 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于治疗由传染性病原体引起的疾病的制剂和方法，所述传染性病原体包括鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)复合体、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、诺卡氏菌属(Nocardia)、Plasmodium falcium和伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)。

Description

治疗疟疾、结核病和MAC疾病的方法
本申请为申请日是2010年9月10日、申请号是201080046093.1(PCT/US2010/048540)、发明名称为“治疗疟疾、结核病和MAC疾病的方法”的中国申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年9月10日提交的美国临时申请No.61/241,258的优先权，其在此通过引用明确并入。
技术领域
本文描述的发明涉及使用氟代酮内酯治疗多种疾病。具体地，本文描述的发明涉及鸟分枝杆菌、结核病和疟疾的治疗。
发明的背景和概述
疟疾是最常见的传染性疾病之一和巨大的公共健康问题。该疾病是由疟原虫属的原生动物寄生虫引起，包括由镰状疟原虫的引起的最严重形式的疾病。疟疾还由伯氏疟原虫引起。尽管一些疫苗正在开发，但目前还没有提供高水平保护的可用于疟疾的疫苗；保护性药物必须连续服用以减少感染的风险。这些预防性药物治疗对于生活在病区的大多数人通常是十分昂贵的。疟疾感染通常通过使用抗疟疾药(诸如诸如奎宁或青蒿素衍生物)来治疗。然而，寄生虫已进化成对这些药物中的许多具有抗性。因此，在世界的一些地区，仅几种药物维持对疟疾的有效治疗。
结核病(对于结核杆菌简写为TB)是由分枝杆菌引起的常见的且通常致死的传染性疾病。在人中，TB主要由结核分枝杆菌引起。目前世界上三分之一的人口被结核分枝杆菌感染，且新的感染以每秒一个的速率出现。在总人口中每年成为结核病患者的人的比例是稳定的，且在全世界范围内下降，但是因为人口增长，新病例的绝对数量仍然在逐渐增加。使这种疾病影响复杂是因为TB耐药菌株的出现。
鸟分枝杆菌复合体(MAC)是一组属于分枝杆菌属的遗传相关的细菌。其包括鸟分枝杆菌鸟型亚种(Mycobacterium avium subspecies avium，MMA)、鸟分枝杆菌人型亚种(Mycobacterium avium subspecies hominis，MAH)和鸟分枝杆菌副结核型亚种(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis，MAP)。历史上，MAC还包括鸟胞内分枝杆菌(Mycobacterium avium intracellulare，MAI)——细菌的离生种。治疗包括抗结核病抗生素的组合，所述抗结核病抗生素包括：利福平、利福布汀、环丙沙星、阿米卡星、乙胺丁醇、链霉素、克拉霉素和阿奇霉素。对于目前的治疗具有抗性也是与MAC相关的问题。鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染对于AIDS患者是严重的健康问题。标准治疗方案由克拉霉素(CLA)、乙胺丁醇和利福霉素组成。已经报道了治疗失败。不期望受到理论的束缚，本文认为失败可能是由于CLA抗性的出现。
鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染对经受AIDS的患者是严重的健康问题，2008年世界范围内所述患者的人数估计在3440万人。MAC是这些患者中超过90％的非结核性分枝杆菌l感染的致病体。标准治疗方案由克拉霉素(CLA)、乙胺丁醇和利福霉素组成。虽然大环内酯类抗生素已知用于治疗感染，诸如呼吸道和软组织感染，但大环内酯类还被报道具有针对这些疾病的差的活性。
已令人惊讶地发现，氟代酮内酯大环内酯类诸如式I的那些对抗传染性病原体鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、Plasmodium falcium、诺卡氏菌属和伯氏疟原虫和由那些病原体微生物引起的疾病是有用的，所述疾病包括但不限于结核病、疟疾(包括严重性疟疾和慢性疟疾)、MAC病，诸如热浴肺病(Hot Tub Lung)、温夫人综合征(Lady Windermeresyndrome)和免疫受损患者(诸如老年人和患有HIV或囊性纤维化的那些人)中存在的疾病，等等。
本文描述了用于治疗具有鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、Plasmodiumfalcium或伯氏疟原虫感染的患者的化合物、组合物、制剂和方法。该组合物、制剂和方法包括治疗有效量的本文描述的大环内酯和/或酮内酯化合物。
在本发明的一个示例性实施方案中，本文描述了用于治疗具有MAC感染的患者(包括具有MAC感染的免疫受损患者，诸如具有HIV的患者)的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗具有由大环内酯耐药菌至少部分引起的MAC感染(包括由CLA-耐药菌至少部分引起的MAC感染)的患者的化合物、组合物、制剂和方法。组合物和制剂包括治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物。方法包括向患者施用治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物的步骤。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗疟疾患者的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于预防性治疗疟疾患者的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗由耐药菌(包括抗性间日疟原虫、镰状疟原虫)至少部分引起的和/或由大环内酯耐药菌(诸如阿奇霉素-耐药菌)至少部分引起的疟疾患者的化合物、组合物、制剂和方法。组合物和制剂包括治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物。方法包括向患者施用治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物的步骤。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗结核病患者的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗由大环内酯耐药菌至少部分引起的结核病(包括XRD结核病)患者的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗具有静止形态(dormant form)的结核病的患者的化合物、组合物、制剂和方法。组合物和制剂包括治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物。方法包括向患者施用治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物的步骤。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗具有肺诺卡氏菌病的患者(包括具有诺卡氏菌病的免疫受损患者，诸如HIV患者)的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗肺诺卡氏菌病患者的化合物、组合物、制剂和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗皮肤诺卡氏菌病患者的化合物、组合物、制剂和方法。方法包括向患者施用治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物的步骤。组合物和制剂包括治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和/或组合物。
附图简述
图1显示了从用MAC LPR感染的小鼠的脾回收的CFU，其中CLA是克拉霉素，且CEM是CEM-101。
图2显示了从用MAC LPR感染的小鼠的肺回收的CFU，其中CLA是克拉霉素，且CEM是CEM-101。
详述
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要缓解MAC感染和相关疾病的患者的方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要缓解MAC感染和相关疾病的免疫受损患者的方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗患有HIV、AIDS和/或AIDS相关疾病的患者的方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗患有囊性纤维化(CF)并需要缓解MAC感染和相关疾病的患者的方法。不受理论所限，认为免疫受损患者(诸如患有CF或HIV疾病的那些患者)中的支原体感染科表示最近获得，而不是潜在性感染再活化，后者可能是在免疫受损患者的其他机会性感染中的情况。应理解，本文描述的方法可与HIV患者中使用的其他治疗结合使用，所述其他治疗包括但不限于强放射性抗逆转录病毒疗法(HAART)。应理解，CF可由某些感染诸如鸟分枝杆菌复合体(MAC)恶化，鸟分枝杆菌复合体(MAC)可进一步引起肺损伤，并不能对常见的抗生素起响应。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗疟疾的方法。应理解，本文描述的方法和组合物可用于治疗现有的疾病或可选择地预防性治疗具有接触疟疾的风险的患者。还应理解，本文描述的方法可用于治疗由一种或多种对现有治疗(诸如青蒿素、青蒿琥酯等等)具有抗性的生物体引起的疟疾。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗结核病和相关疾病的方法。不受理论所限，本文认为对本文描述的化合物观察到的活性可能至少部分地由于化合物的细胞内累积，和/或化合物的杀菌活性。应理解，当MBC是MIC的约四倍或更少时，抗微生物化合物通常被认为具有杀菌性。示例性地，MBC可由肉汤稀释MIC试验通过在没有抗生素的情况下接种到琼脂培养基来确定。本文描述的化合物具有杀菌性。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物用于对抗复制期和静止期结核分枝杆菌。已报道，其他大环内酯类(诸如克拉霉素)通常仅显示出抗结核分枝杆菌的弱的体外活性(MIC 8μg/mL)和体内活性，并因此用于多药耐药性结核病中，其中治疗选择是有限的。本文描述的化合物用于治疗至少部分地由结核分枝杆菌引起的疾病，包括由结核分枝杆菌的抗药菌株至少部分引起的疾病。不受理论所限，本文认为治疗至少部分地由结核分枝杆菌引起的疾病的效力可能至少部分地由于本文描述的化合物的细胞内活性和累积。此外，本文描述的化合物有效针对静止形态的结核分枝杆菌。不受理论所限，本文认为针对静止形态的活性可预防对其他治疗程序所观察到的结核病的复发。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物针对鸟分枝杆菌的分离物具有杀菌性，其中当MBC为约2μg/mL或更低时，通常认为有杀菌活性。已报道，大环内酯类和酮内酯通常不具有杀菌性，包括针对鸟分枝杆菌的分离物不具有杀菌性。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物显示出抗镰状疟原虫的体外活性，和与青蒿素等效的抗伯氏疟原虫的体内活性。应理解，本文描述的化合物可具有抗镰状疟原虫和伯氏疟原虫的耐药菌株(包括青蒿琥酯耐药菌株)的活性。不受理论所限，本文认为治疗疟疾的体内效力可能是至少部分地由于本文描述的化合物的细胞内活性和累积。
在一个示例性实施方案中，本文描述的组合物、制剂和方法包括式I的一种或多种化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R10是氢或前体药物基团；
X是H；和Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基-或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳一起形成羰基；
V是-C(O)-、-C(＝NR11)-、-CH(NR12、R13)-或-N(R14)CH2-，其中N(R14)连接到C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；
B是-(CH2)n-，其中n是范围为0-10的整数或B是不饱和的2-10个碳的链；且
C是氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨基芳基、氨基杂芳基或烷基氨基芳基，它们每一个任选地被取代。
在式(I)的上述实施方案的一个变化方案中，R10是H。在另一个变化方案中，X是H；且Y是OR7；其中R7是单糖或二糖。在另一个变化方案中，X是H；且Y是OR7；其中R7是单糖。在另一个变化方案中，X是H；且Y是克拉定糖。在另一个变化方案中，X和Y与所连接的碳一起形成羰基。在另一个变化方案中，V是C(O)。在另一个变化方案中，W是H或F。在另一个变化方案中，W是F。在另一个变化方案中，A是CH2。在另一个变化方案中，B是-(CH2)n-，其中n是范围为0-10的整数。在另一个变化方案中，B是-(CH2)n-，其中n是范围为3-5的整数。在另一个变化方案中，C是芳基、杂芳基、氨基芳基、氨基杂芳基或烷基氨基芳基，它们每一个任选地被取代。在另一个变化方案中，C是氨基芳基或氨基杂芳基，它们每一个任选地被取代。应理解，以上变化方案的每一个可不受限制地组合，并用作本发明的其他示例性实施方案的具体描述。例如，在式(I)的另一实施方案中，R10是H，X和Y与所连接的碳一起形成羰基，W是F，且C是氨基芳基或氨基杂芳基。
在另一个实施方案中，本文描述的组合物、制剂和方法包括下式的化合物(还称为CEM-101或solithromycin)或其药学上可接受的盐：
本文描述的化合物可按本文描述地或根据美国专利申请公开No.2006/0100164和美国临时申请No.60/982,446制备，其公开内容通过引用整体并入本文。
术语“患者”指哺乳动物，包括人、伴侣动物和家畜动物。有需要的患者是感染有或暴露于所列的传染性病原体的一种或多种的患者。免疫受损的患者是有免疫缺陷的患者，其中患者的免疫系统抵抗传染病的能力是受损的或完全没有的。免疫缺陷的大多数案例是后天的(“继发”)，诸如那些HIV患者或服食免疫抑制的药物，但是一些人天生具有免疫系统缺陷或原发性免疫缺陷。移植患者服食抑制他们的免疫系统作为抗排斥措施的药物，一些受困于活动过度的免疫系统的患者也是如此。免疫受损的人特别易患机会性感染，以及可影响每个人的常见感染。
术语“抑制”包括其通常可接受的含义，包括抑制、预防、限制和延缓、阻止或逆转进展、严重性或产生的症状。因此，必要时，本方法包括医学治疗和/或预防施用。
例如涉及盐、水合物、溶剂合物、酯和制剂组分(诸如载体)的本申请中使用的“药学上可接受的”指基本上对接受患者无害的，且包括“兽医可接受的”，并因此独立地包括人和动物应用。
药学上可接受的盐和制备它们的常见方法是本领域已知的。参见例如P.Stahl等人Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection And Use(药用盐手册：性质、选择和使用)，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts(药用盐)”Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1月1977年。盐的实例包括但不限于由与有机酸和无机酸的标准反应形成的盐，有机酸和无机酸诸如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、胆酸、棕榈酸、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、酞酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸和类似的酸。
化合物被示例地配制成通过许多途径施用的药物组合物，所述途径包括口服、直肠、透皮、皮下、局部、静脉内、肌内或鼻内途径。参见例如Remington:The Science AndPractice Of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)(A.Gennaro等人编，第19版，MackPublishing Co，1995)。
本文描述的制剂包括治疗有效量的本文描述的化合物的一种或多种，且任选地包括一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
本文使用的术语“载体”描述制剂中活性组分之外的任何成分。载体的选择将很大程度上取决于诸如以下的因素：具体施用模式、载体对溶解度和稳定性的影响，和剂型的性质。
本文使用的术语“治疗有效量”指由研究者、兽医、医学博士或其他临床医生寻求的在组织系统、动物或人中引起生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医学响应包括缓解待治疗的疾病或病症的症状。在一个方面，治疗有效量是可以适用任何医学治疗的合理收益/风险比治疗或缓解疾病或疾病的症状的量。然而，应理解，本文描述的化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于许多因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或共同使用的药物；和本领域的研究者、兽医、医学博士或其他临床医生公知的类似因素。
本文使用的术语“组合物”指包括具体量的具体成分的任何产品以及直接或间接获自具体量的具体成分的组合的任何产品。应理解，本文描述的组合物可由本文描述的分离的化合物或本文描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物和其他形式制备。应理解，组合物可由本文描述的化合物的多种无定形形式、非无定形形式、部分结晶形式、结晶形式和/或其他形态形式制备。还应理解，组合物可由本文描述的化合物的多种水合物和/或溶剂合物制备。因此，列举本文描述的化合物的这种药物组合物应被理解为包括本文描述的化合物的多种形态形式和/或溶剂合物或水合物形式的每一种或任何组合。示例性地，组合物可包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文描述的化合物或包含其的组合物可以治疗有效量配制于适合本文描述的方法的任何方便的剂型中。本文描述的化合物或包含其的组合物(包括这样的制剂)可通过用于本文描述的方法的多种常规途径或以多种剂量形式利用已知程序来施用(通常参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，(第21版，2005))。
本文使用的术语“施用”包括将本文描述的化合物和组合物导入患者的所有方法，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、颊、眼部、舌下、阴道、直肠等等。本文描述的化合物和组合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂量形式和/或制剂施用。
示例性地，施用包括局部使用，诸如在局部施用于疾病、损伤或缺陷部位时。示例性的局部施用可在开放性手术或可接近疾病、损伤或缺陷部位的其他程序期间进行。可选择地，局部施用可使用肠胃外递送进行，其中本文描述的化合物或组合物被局部地放置到该部位，而没有对待治疗的患者的多处其他非目标部位进行全身性分配。还应理解，局部施用可直接在损伤部位或局部地在周围组织。涉及局部递送至特定组织类型(诸如器官等)的相似变化也在本文描述。示例性地，化合物可通过经由颅内或脊椎内针和/或具有或没有泵设备的导管递送，直接施用于神经系统，包括但不限于脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊椎内和/或脊椎周围施用途径。
本文使用的术语“烷基”包括任选地支化的碳原子链。本文使用的术语“烯基”和“炔基”包括任选地支化的并分别包括至少一个双键或三键的碳原子链。应理解，炔基还可包括一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。应进一步理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基各自可有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在本文中应理解，较短的烷基、烯基和/或炔基可向化合物添加较少的亲脂性，并因此将具有不同的药代动力学行为。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。
本文使用的术语“环烷基”包括任选地支化的碳原子链，其中链的至少一部分是环状的。应理解，环烷基烷基是环烷基的子组。应理解，环烷基可以是多环的。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等等。本文使用的术语“环烯基”包括任选地支化的并且包括至少一个双键的碳原子链，其中链的至少一部分是环状的。应理解，一个或多个双键可位于环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子组。应理解，环烷基可以是多环的。示例性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等等。还应理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中应理解，形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可分别向化合物添加较少的亲脂性，并因此将具有不同的药代动力学行为。
本文使用的术语“杂烷基”包括包含碳和至少一个杂原子并任选地支化的原子链。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化方案中，示例性的杂原子还包括磷和硒。本文使用的术语“环杂烷基”包括杂环基和杂环，包括包含碳和至少一个杂原子(诸如杂烷基)并任选地支化的原子链，其中链的至少一部分是环状的。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化方案中，示例性的杂原子还包括磷和硒。示例性的环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等等。
本文使用的术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环，它们每个可任选地被取代。示例性的本文描述的芳族碳环包括但不限于苯基、萘基等等。本文使用的术语“杂芳基”包括单环和多环芳族杂环基团，它们每个可任选地被取代。示例性的芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等等。
本文使用的术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以是相同或不同的，即烷基烷基氨基。示例性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等等。此外，应理解，当氨基修饰或被另一术语修饰，诸如氨基烷基或酰基氨基时，其中包括术语氨基的以上变化形式。示例性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等等。示例性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等等。
本文使用的术语“氨基及其衍生物”包括本文描述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、酰基氨基等等，它们每一个任选地被取代。术语“氨基衍生物”还包括脲、氨基甲酸酯等。
术语“烷氧基”单独或组合时指烷基醚基团、烷基-O--，其中术语烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文使用的术语“酰基”包括甲酰基和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、酰基羰基等等，它们每一个任选地被取代。
本文使用的术语“磺酰基或其衍生物”包括SO3H及其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，单糖通常是单个多羟基醛或酮单元。代表性的单糖包括己糖，诸如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、L-岩藻糖等等；戊糖诸如D-核糖或D-阿拉伯糖，和酮糖诸如D-核酮糖或D-果糖。“二糖”包含两个通过糖苷键连接的单糖单元。二糖包括例如例如、蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖等等。寡糖通常含有2至10个通过糖苷键连接的单糖单元。
本文使用的术语“任选地取代”包括在任选地被取代的基团上用其他官能团取代氢原子。这样的其他官能团示例性地包括但不限于，氨基、羟基、卤代、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。示例性地，氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基和/或磺酸中的任何一个任选地被取代。
本文使用的术语“任选地取代的芳基”包括在任选地被取代的芳基上的氢原子被其他官能团取代。这样的其他官能团示例性地包括但不限于，氨基、羟基、卤代、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。示例性地，氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基和/或磺酸中的任何一个任选地被取代。
示例性的取代基包括但不限于基团-(CH2)xZX，其中x是范围为0-6的整数，且ZX选择卤素、羟基、烷酰氧基(包括C1-C6烷酰氧基)、任选地取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在各自出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和芳基-C1-C6烷基。
本文使用的术语“前药”通常指当施用于生物系统时由于一个或多个自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任何化合物。在体内，前药通常通过体内的酶(诸如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等等)、简单的生物化学或其他过程作用以释放或再生更加具有药理学活性的药物。这一活化可通过内源性主体的酶或在施用前药之前、之后或过程中向主体施用的非内源性酶的作用来发生。前药的其他细节描述于美国专利号5,627,165；和Pathalk等人，Enzymic protecting group techniques inorganic synthesis(有机合成中的酶保护基技术)，Stereosel.Biocatal.775-797(2000)。应理解，当实现目标(诸如靶向递送、安全性、稳定性等等)后，前药有利地转化为原始药物，然后，释放的形成前药基团的剩余部分随后快速排出。
可通过将最后在体内断裂的基团连接到化合物上存在的一个或多个官能团(诸如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2)上来由本文描述的化合物制备前药。示例性的前药包括但不限于羧酸酯(其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基)以及羟基、巯基和酰胺的酯(其中所连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。示例性的酯(也成为活性酯)包括但不限于1-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺；酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-特戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基等等；烷氧基羰氧基烷基，诸如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基、β-乙氧基羰氧基乙基等等；二烷基氨基烷基，包括二低级烷基氨基烷基，诸如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，诸如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基、等等；和内酯基团，诸如酞基、二甲氧基酞基等等。
此外，示例性的前药包含官能化以增加本文描述的化合物的溶解度和/或稳定性的化学部分，诸如酰胺或磷基团。此外，对于氨基，示例性的前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选地取代的芳酰基，诸如未取代的芳酰基或被1至3个选自由卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的取代基取代的芳酰基，所述取代基的每一个任选地被1至3个卤素原子中的一个或多个进一步取代；任选地取代的芳基(C2-C16)烷酰基，诸如未取代的或被1至3个选自由卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的取代基取代的芳基，所述取代基的每一个任选地被1至3个卤素原子进一步取代；和任选地取代的杂芳基烷酰基，其在杂芳基部分具有选自O、S和N的1至3个杂原子，并在烷酰基部分具有2至10个碳原子，诸如未取代的或被1至3个选自由卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的取代基取代的杂芳基，所述取代基的每一个任选地被1至3个卤素原子进一步取代。所示的基团为示例性的，并非详尽的，且可以通过常规过程制备。
应理解，前药本身可能不具有明显的生物活性，但是相反，施用后在体内经受一个或多个自发的化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应，或其组合以产生具有生物活性或是具有生物活性的化合物的前体的本文描述的化合物。然而，应理解，在一些情况下，前药具有生物活性。还应理解，前药通常可通过改善的口服生物利用度、药效学半衰期等等用于改善药效或安全性。前药还指本文描述的化合物的衍生物，其包括简单掩蔽不期望的药物性质或改善药物递送的基团。例如，一种或多种本文描述的化合物可显示出可被有利地阻断或最小化的在临床药物应用中可成为药理学、药学或药代动力学障碍的不期望的性质，诸如低口服药物吸收、缺乏位点特异性、化学不稳定、毒性和差的患者接受性(味道不好、臭味、注射部位疼痛等等)，以及其他。在本文应理解，前药或使用可逆衍生物的其他策略可用于优化药物的临床应用。
实施例
以下实施例进一步阐释本发明的具体实施方案；然而，以下示例性的实施例不应以任何方式理解为限制本发明。
实施例.比较CEM-101与CLA在抗MAC的CLA-易感性(S)和抗性(R)分离物方面的体外活性，以及比较抗CLA-S分离物的体内活性。
将克拉霉素溶解于二甲基亚砜(DMSO)，最终浓度为1mg/ml。将CEM-101与冰醋酸(添加直到溶解)一起溶解于水中，最终浓度为1mg/ml。CEM-101通过0.22μm孔径的膜滤器来过滤法灭菌。将所有药物等分，并在-20℃下冷冻，直至使用。
分离物.临床分离物获自SUNY Upstate Medical University，且MAC 101(ATCC700898)和MAC LPR(ATCC 49601)获自ATCC(Manassas，VA)。分离物在改良的7H10肉汤(pH6.6；省略琼脂和孔雀绿的7H10琼脂制品)中在旋转振荡器内在37℃下生长5-10天，所述7H10肉汤具有10％OADC(油酸、白蛋白、右旋糖、过氧化氢酶)富集(BBL MicrobiologySystems，Cockeysville，MD)和0.05％Tween 80。将培养物稀释至10Klett单位(相当于5X107集落形成单位(CFU))/ml(Photoelectric Colorimeter；Manostat Corp.，New York，NY)。培养物在-70℃下冷冻，直至使用。在测试当天，将培养物融化，并稀释至最终浓度为1.25X 105CFU/ml。最终接种量通过在补充有10％OADC富集的7H10琼脂板(BBLMicrobiology Systems，Cockeysville，MD)上滴定，重复两次来测定。该板在37℃下在环境空气中孵育14天。
肉汤稀释法.聚苯乙烯96孔圆底微量滴定板(Corning Inc.，Corning，NY)通过使用多通道电子移液管添加50μl具有连续稀释的待测试的药物的改良的7H10肉汤来制备。向每个孔加入50μl适当的分枝杆菌细胞悬液以产生约6x 104CFU/ml的最终浓度(待测试的不同分离物的范围是2.2X 106CFU/ml–7.3X 104CFU/ml)。每种药物重复两次测试。微量滴定板用SealPlate粘着密封膜(Excel Scientific，Wrightwood，CA)覆盖，并在37℃下在环境空气中孵育约5-7天，然后读数。MIC被定义为不产生可见浊度的抗微生物剂的最低浓度。
体内.小鼠.6周鼠龄的雌性C57BL/6小鼠购自JacksonLaboratories，Bar Harbor，ME，并维持在Syracuse VA Medical Center’s Veterinary Medical Unit，Syracuse，NY。所有动物程序经动物研究委员会(SAS)批准。小鼠关养在微型隔离笼(lab products inc，Maywood，NJ)并用水和Prolab RMH 3000啮齿食物(Purina，St.Louis，MO)维持。
药物.在处理当天，将CLA溶解于20％乙醇，随后超声处理5分钟，并以200mg/kg的浓度以0.2ml体积(实际乙醇浓度是4％)给药。将CEM-101溶解于0.5％甲基纤维素中，随后超声处理5分钟，并以200、100、50或25mg/kg给药。
分离物.鸟分枝杆菌LPR ATCC 49601在改良的7H10肉汤(pH6.6；省略琼脂和孔雀绿的7H10琼脂制品)中在旋转振荡器内在37℃下生长5-10天，所述7H10肉汤具有10％OADC(油酸、白蛋白、右旋糖、过氧化氢酶)富集(BBL Microbiology Systems，Cockeysville，MD)和0.05％Tween 80。将培养物稀释至100Klett单位(相当于5X 108集落形成单位(CFU))/ml(Photoelectric Colorimeter；Manostat Corp.，New York，NY)。最终接种量通过在补充有10％OADC富集的7H10琼脂板(BBL Microbiology Systems，Cockeysville，MD)上滴定，重复三次来测定。该板在37℃下在环境空气中孵育14天。
感染研究.小鼠用2.4X 107CFU鸟分枝杆菌LPR鼻内感染。小鼠被随即指定成7组，每组6只小鼠：早期对照(EC)、晚期对照(LC)、CLA 200mg/kg、CEM-101 200mg/kg、CEM-101100mg/kg、CEM-101 50mg/kg、CEM-101 25mg/kg。感染一周后小鼠通过管饲法以0.2ml体积口服以上药剂来处理，5天/周，持续4周。EC组在治疗开始时安乐死，以确定感染量。LC组在处理结束时安乐死，以确定未治疗的感染水平。小鼠在治疗完成后通过CO2吸入处死。将右肺和脾无菌移出，并在密封的组织匀浆器(IdeaWorks！Laboratory Devices，Syracuse，NY)中粉碎。活的微生物的数量通过在7H10琼脂板上连续稀释和滴定来测定。板在37℃下在环境空气中孵育14天，然后计数。
统计学评价.活细胞数被转换成log10，然后通过ANOVA评价。因此，Tukey多重比较检验进行分析。认为P值小于0.05具有统计显著性。
CLA-S菌株抗CLA的MIC的范围是0.125至8μg/ml，而CEM-101的范围是0.125至16μg/ml。CLA抗CLA-R分离物的MIC的范围是32至128μg/ml，而CEM-101的范围是8至16μg/ml。MAC LPR是对照菌株。
表.克拉霉素(CLA)和CEM-101对鸟分枝杆菌复合体的MIC
4周的处理期间，未处理的小鼠脾和肺中的MAC LRP的生长显著增加(P<0.05)。接受200mg/kg CLA和200、100和50mg/kg CEM-101的小鼠相比于后期对照，脾和肺中的MACLPR生长降低(P<0.05)，但对于25mg/kg CEM-101却没有(P>0.05)。尽管接受200mg/kg的CEM-101的小鼠的脾和肺中的MAC LPR的CFU的减少大于200mg/kg的CLA，但不是统计学显著的(P>0.05)。在脾和肺中都观察到CEM-101的剂量响应(图1和图2)。
CEM-101具有强效的抗CLA-R和CLA-S MAC分离物的体外活性。当对比耐药菌株和易感性菌株之间的活性时，CEM-101的MIC的范围未变。在鸟分枝杆菌感染的小鼠模型中，CEM-101还具有强效的略微好于CLA的抗CLA-S鸟分枝杆菌菌株MAC LPR的体内活性。标准模型用于测试CLA和CEM-101的抗分枝杆菌活性，包括周末两天的治疗中断。
实施例.CEM-101具有抗鸟分枝杆菌的杀菌性，并具有抗麻风分枝杆菌的显著活性。
实施例.CEM-101显示出强效的抗鸟分枝杆菌的活性，所述鸟分枝杆菌包括大环内酯抗性分离物，对其而言，先前已经报道了比较剂大环内酯类和酮内酯具有较低活性(比CEM-101活性低≥4-倍)(表7)。CEM-101具有针对鸟分枝杆菌的杀菌性，针对所有测试菌株具有2μg/mL的MBC。
表.鸟分枝杆菌体外活性概述
CEM-101显示出强效的抗鸟分枝杆菌的活性，所述鸟分枝杆菌包括大环内酯抗性鸟分枝杆菌。关于其他大环内酯类和酮内酯的公开数据报道的活性显著低于CEM-101研究中观察到的活性(低≥4-倍)，且这些药剂对克拉霉素-和阿奇霉素-抗性分离物不具有活性(Bermudez 2007；Cynamon 2000)。此外，CEM-101显示出在检测浓度(MBC 2μg/mL)(表4)具有针对鸟分枝杆菌的杀菌性。这与大环内酯类泰利霉素或喹红霉素(Bermudez 2001)缺乏显著的杀菌活性不同。
体内研究在用大环内酯易感性菌株MAC 101感染的小鼠中进行。
表.鸟分枝杆菌对CEM-101的易感性
a.计算耐药菌株中的4个的MBC。
实施例.CEM-101抗结核分枝杆菌的临床XDR菌株(50ug/mL测试的最高浓度)的MIC值(μg/mL)
取MIC作为完全阻止所有可见生长的浓度。由于某些缓慢生长菌株(OB062、OB019和OB081)，MIC板在生长2周后再次读数。一些MIC还取决于细胞的总数。菌株OB031初始具有0.049ug/mL的MIC，但在一周后(随着细胞数增加)改变至0.78-1.56ug/mL。
还检测了CEM-101针对感染的巨噬细胞，并且对抵抗巨噬细胞内的MTb生长非常有效。抗巨噬细胞内的MTb的活性是基于对在不同时间点从感染处理的细胞(其允许户外生长)释放的MTb的ATP读数，读数显示用1μg/mL CEM-101处理的细胞的ATP降低10倍。
实施例.在两个抗复制期细菌的体外实验中，CEM-101比克拉霉素在抗结核分枝杆菌方面更具活性。CEM 101具有抗静止期结核分枝杆菌和复制期结核分枝杆菌的活性，CEM-101具有显著更高的抗非复制期结核分枝杆菌的活性。
表.结核分枝杆菌体外活性概述
MABA:微板Alamar Blue测定；Aero RLU:在需氧条件下的相对光单位；LORA:低氧气回收测定(缺氧)。克拉霉素LORA通常>128μM。
实施例.不同于克林霉素，在小鼠被处死用于测试时，确定CEM-101在小鼠疟疾感染模型中具有治愈性，小鼠疟疾感染模型评价抗伯氏疟原虫的活性。通常，大环内酯类包括泰利霉素(MABA MIC 128μg/mL)被报道具有差的抗结核分枝杆菌的活性。克拉霉素具有弱的体外(MABA MIC 8μg/mL)和体内活性，并用于多药耐药性结核病，其中治疗选择是有限的。喹红霉素(MABA MIC 4μg/mL)在用100mg/kg每天一次处理3周后，没有显著减少小鼠肺中的CFU(Zhu2008)。当与克拉霉素比较时(表3)，CEM-101更具有效地抗复制期结核分枝杆菌，并在抗非复制期结核分枝杆菌(LORA)方面具有更大的差异。
实施例.体外CEM-101活性。在72-小时测定和120-小时测定中，CEM-101产生针对镰状疟原虫的可变的或缓慢的体外杀死。
表.72小时测定(48+24)中的体外镰状疟原虫活性
表.120小时测定(96+24)中的体外镰状疟原虫活性
在用柏氏疟原虫菌株ANKA静脉内感染的小鼠中证实了体内抗疟疾活性。对照小鼠在感染后存活平均4天。
实施例.感染小鼠中的CEM-101活性。在用柏氏疟原虫菌株ANKA静脉内感染的小鼠中证实了体内抗疟疾活性。对照小鼠在感染后存活平均4天。4×100mg/kg的CEM-101处理产生治愈，这被限定为在第30天存活，并且寄生虫无可检测。相同剂量的克林霉素仅将存活增加至第15天。这一小鼠疟疾模型中青蒿琥酯需要相同的口服剂量(4×100mg/kg)产生治愈。
表.针对柏氏疟原虫(GFP MRA-865)的体内抗疟疾活性
a.存活小鼠在第31天处死以确定是否存在寄生虫。
观察到，CEM-101处理的动物的血液不含寄生虫，而用阿奇霉素处理的动物的血液则不是，如下表所示。
实施例.CEM-101作为预防剂的活性.用0.1ml来自蚊子的100,000个柏氏疟原虫ANKA子孢子静脉内接种小鼠。在第-1、0和1天施用药物，每天一次，持续3天。
在扩展的孵育测定中，CEM-101具有体外抗镰状疟原虫的活性，这显示了延迟死亡的效益，所述扩展的孵育测定测量抑制剂的效力。CEM-101在柏氏疟原虫感染的小鼠中具有针对血内期的活性。
在血内期处理和诱因预防柏氏疟原虫感染的小鼠模型中使用3天PO或SC给药来表征CEM-101的剂量响应。通过具有延迟的寄生虫血症的小鼠和在第31天无疟疾的小鼠的数量测定效力。使用体内成像系统评价在用萤光素酶表达的柏氏疟原虫寄生虫感染的小鼠中的抗疟疾肝期活性。
对于血内期感染，最小治愈SC剂量是40mg/kg/天X 3天，而PO途径的最小活性剂量是80mg/kg/天X 3。柏氏疟原虫诱因预防模型中，40mg/kg/天X 3天CEM-101SC或PO给药是治愈性的。在高达160mg/kg/天X 3天的SC或PO给药中，未观察到全身性毒性。在以40mg/kg/天X 3天PO给药的萤光素酶表达的柏氏疟原虫的体内成像分析中没有观察到可证明的针对肝期寄生虫的抗疟疾活性。尽管通过体内成像不能测量针对肝期寄生虫的药物活性，但在低至40mg/kg/天X 3天给药的小鼠中没有观察到血内期感染，且最小活性剂量是20mg/kg/天X3天。
CEM-101在以40mg/kg/天X 3天PO给药的诱因小鼠疟疾模型中显示出100％的预防活性，且3/5小鼠在20mg/kg/天X 3天下仍然不含寄生虫。肝期寄生虫的体内成像分析表明，CEM-101在以40mg/kg/天X 3天时不能影响寄生虫生长。基于体外血内期药物测定和这一类型的化合物的抑制机制，较高剂量的CEM-101可显示出可证明的肝期活性。这些结果表明，CEM 101显示出延迟死亡的效应；即，发展的肝期裂殖子实际上是不能存活的血内期寄生虫。
数据表明，本文描述的化合物在预防和治疗疟疾中是有用的，包括间日疟原虫和/或镰状疟原虫的耐药菌株，并包括对阿奇霉素具有抗性的菌株。数据还表明本文描述的化合物可用于对抗子孢子、营养子、裂殖子、睡眠子孢子中的一种或多种，已报道它们的顶质体(apicoplast)和线粒体中具有核糖体。不受理论所限，这里认为本文描述的活性可至少部分地来源于观察到的本文描述的化合物在低pH时的活性。这里还认为，本文描述的活性可至少部分地来源于观察到的本文描述的化合物的细胞内活性。
实施例.针对不同疟原虫寄生虫物种的体外和体内活性。测试了CEM-101对抗源自菌株NF544的不同步培养物的红细胞内形式的镰状疟原虫。通过在药物孵育96h后和测试结束前24h加入的放射标记的[3H]次黄嘌呤(在不含次黄嘌呤的培养基中)的掺入，测量120h的寄生虫生长。CEM-101进行120h。当与其他药剂对比，CEM-101具有延迟的活性。
在72h测定(48+24)中CEM-101的体外镰状疟原虫数据
在120h测定(96+24)中CEM-101的体外镰状疟原虫数据
实施例.在如Vennerstrom等人Nature 430(7002):900-904(2004)(其公开内容通过引用并入本文)所述的小鼠柏氏疟原虫模型中测试CEM-101。数据表明CEM-101在小鼠模型中具有与青蒿琥酯相当的活性。数据表明CEM-101在模型中治愈小鼠疟疾。
表.单一100mg剂量后体内柏氏疟原虫抗疟疾活性
*活性％是未处理对照组与测试组的平均感染率的差别-％
表.100mg剂量X 4天后体内柏氏疟原虫抗疟疾活性
实施例.当针对Azi耐药菌株(Fidock)测试时，CEM101具有活性。
表.CEM-101：对镰状疟原虫品系Dd2和7G8(都是多药耐药性)
Fidock lab的作用–96小时
实施例.心脏中CEM-101和克拉霉素的浓度。在猴子中每日给药14天后，CEM-101在心脏中显示出比克拉霉素显著更低的水平。
实施例.肺中CEM-101、泰利霉素和克拉霉素的水平。在猴子中每日给药14天后，CEM-101在肺中显示出比泰利霉素或克拉霉素显著更高的水平。
实施例.CEM-101的细胞内活性。与阿奇霉素、泰利霉素和克拉霉素相比，CEM-101显示出显著更高的细胞内累积。24小时后，CEM-101的细胞内浓度超过阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素(以细胞内累积的能力降序)中任一者的2倍，CEM-101的细胞内累积是剂量依赖性的。

Claims (10)

1.一种用于治疗具有鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、诺卡氏菌属、Plasmodiumfalcium或伯氏疟原虫的感染的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的包含下式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤：
其中：
R10是氢或前体药物基团；
X是H；且Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基-或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳一起形成羰基；
V是-C(O)-、-C(＝NR11)-、-CH(NR12、R13)-或-N(R14)CH2-，其中N(R14)连接到C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；
B是-(CH2)n-，其中n是范围为0-10的整数，或B是不饱和的2-10个碳的碳链；且
C是氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨基芳基、氨基杂芳基或烷基氨基芳基，它们每一个任选地被取代。
2.一种用于治疗具有鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、诺卡氏菌属、Plasmodiumfalcium或伯氏疟原虫的感染的患者的药物制剂，所述制剂包括治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R10是氢或前体药物基团；
X是H；且Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基-或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳一起形成羰基；
V是-C(O)-、-C(＝NR11)-、-CH(NR12、R13)-或-N(R14)CH2-，其中N(R14)连接到C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基、R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；
B是-(CH2)n-，其中n是范围为0-10的整数，或B是不饱和的2-10个碳的碳链；且
C是氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨基芳基、氨基杂芳基或烷基氨基芳基，它们每一个任选地被取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中R7是氨基糖或卤代糖。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中R7是4-硝基-苯基乙酰基或2-吡啶基乙酰基。
5.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中B是-(CH2)n-，其中n是范围为3-5的整数。
6.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中W是F。
7.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中所述疾病是结核病或疟疾。
8.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中所述患者是人。
9.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中所述患者是免疫受损的人。
10.如权利要求1或权利要求2所述的方法或制剂，其中所述化合物是CEM-101或其药学上可接受的盐。
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