HU230889B1 - Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények - Google Patents

Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230889B1
HU230889B1 HU0101237A HUP0101237A HU230889B1 HU 230889 B1 HU230889 B1 HU 230889B1 HU 0101237 A HU0101237 A HU 0101237A HU P0101237 A HUP0101237 A HU P0101237A HU 230889 B1 HU230889 B1 HU 230889B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sustained release
release formulation
solid dispersion
sdc
particle size
Prior art date
Application number
HU0101237A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230889(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Publication of HUP0101237A1 publication Critical patent/HUP0101237A1/hu
Publication of HUP0101237A3 publication Critical patent/HUP0101237A3/hu
Publication of HU230889B1 publication Critical patent/HU230889B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények (57) Kivonat
A szabadalom tárgya makrolid vegyület orális adagolású gyógyszerformája, amelyben a makrolid vegyületet késleltetett kioldódás jellemzi, vagyis késleltetett felszabadulású gyógyszerforma, amely előnyösen szilárd diszperziós készítményt tartalmaz; a szilárd diszperziós készítmény amorf állapotú makrolid vegyület szilárd oldata, szilárd alapanyagban.
71.075/SZE
Ké s 1 e 1t e i e t1 1' e I s z a b ad u I á sú g yó g y szerkeszti rn é ny ek
A jelen találmány tárgya orvosi .felhasználás céljára készült, makrolid vegyűíetet tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek különösen kiváló késleltetett, kioldódási tulajdonsággal rendelkeznek.
Polimerek, mini például hidroxi-meti leellulóz. és szétesést elősegítő anyagok segítségével elkészítették egy hatásos ímmunszuppresszív (az immunrendszer működését gátló) makrolid vegyület. nevezetesen a takrolimusz, szilárd diszperziós készítményét orális adagolása gyógyszerformában, amit gyors kioldódási tulajdonság jellemez (lásd például az EP 0 240 773 számú szabadalmi bejelentési). A szétesést elősegítő anyag jelenléte miatt ez egy gyors felszabadulásit gyógyszerkészítmény. Igen magas felszívódó képessége miatt a klinikai területen igen nagyra értékelik. A klinikai gyakorlatban szükség van egy másik orális takroltmusz gyógyszerformára is, amelynek eléggé hosszú a hatása és ki-váló az orális felszívódó képessége. A szakmában járatos személy számára azonban nyilvánvaló, hosv egv avózvászati hatóanvasnak, amit tartós felszabadulású gyógyszerkészítmény formájában orálisan adagolnak, a felszívódó képessége általában csökkent, és/vagy a felszívódó képessége nem elhanyagolható mértékben változékony. A jelen találmány szerzői számos vizsgálatot végeztek. Ezek nyomán feltalálták a makrolid vegyületek késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítményeit, ezeket szemlélteti a takroltmusz, amit az jellemez, hogy a makrolid vegyület orálisan kiválóan felszívódik, és/vagy a felszívódó képesség változékonysága csekély.
A jelen találmány tárgya makrolid vegyület késlelteteti felszabadulást) gyógyszerkészítménye, amelyben a makrolid vegyület k told ó d ás a h 0 s s x a ni a r tó.
A jelen találmány tárgya továbbá makrolid vegyület késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítménye, amelyben a makrolid vegyület maximális mennyisége 63.2%-ának oldódásához szükséges idő (T63,2%), a Japán Gyógyszerkönyv 13. kiadás, 2. számú Kioldódást Próba (keveréses módszer, 50 ford/perc) szerint, 4,5 pH-jú vizes, 0,005% htdroxi-propil-cellulóz oldatban mérve, 0,7 és 15 óra között van.
SZTNH4000215Ö5
A jelen találmány másik tárgya egy makrolid vegyületnek a fentebb említett késlelteteti felszabadu 1 ásu gyógyszer-készítményben fe 1 hasznáIható szilárd diszperziós készítménye, amelyben a makrolid vegyület egy szilárd alapanyagban: amorf állapotban van jelen.
A jelen találmány egy további tárgya egy makrolid vegyületnek a fentebb említeti késleltetett felszabadulásit gyógy-szcrkészitményben használható finom eloszlású pora, amelyben a részeeskeátmérő méreteloszlási tartománya jellemzően 0,1 - 50 pm és/vagy a közepes részecskeáimérö a 0,2 és 20 rtm közötti tartományban vart.
A jelen találmánnyal összhangban végzett kioldódási vizsgálat szerint meghatározott T63.2% érték a kioldódás! görbéből becsülhető, amit oly módon szerkesztünk meg, hogy a vizsgálati adatokat milliméterpapíron ábrázoljuk. Egy ható-anyag ki oldódási profilja azonban általában oly módon elemezhető, hogy a kioldódás! vizsgálat adatait egy kioldódás! modellhez illesztjük, és ezzel az eljárással számítható a szóbanforgó T63,2% érték. Az alkalmazható görbeillesztési modell lehet elsőrendű, vagy lineáris modell, nuiiadrendű modell, köbgyökös modell, stb., amint azt a Yarnaoka, K, & Yagahara, ¥,: Introdnction to Pharmacokinetics wtth a Microeomputer, Nankodo, p. 138 könyvben leírják, azonban az a modell, amellyel bármilyen fajta kioldódási jellemző a lehető legnagyobb érvényességgel kifejezhető, a Weibull függvény néven ismert, amit a fenti könyvben, valamint L. J. Lecsón & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaeeulical Products (Amerlcan Pharmaeeutical Society) (Cbizin Shokan), p. 192-195 könyvében írnak le.
A Weibull függvény szerint a kioldódást hányad (%) az. idő (T) függvényében -a következő egyenlettel fejezhető ki:
Kioldódási hányad (%) D1B3X x {1-exp[~((T-Ti)“)/m'j) ahol D«síx jelenti a végtelen időhöz tartozó maximális ki oldódási hányadot, m a kioldódási sebességet mutató skála-paraméter, n a kioldódás! görbe alakját mutató alakparaméter, Ti a kioldódás kezdetéig eltelt késleltetési időt mutató helyzeti paraméter, és egy gyógyászati termék kioldódási jellemzője kifejezhető ezen paraméterek együttesével.
Ha a kioldódás! vizsgálat adatait a. megfelelő paraméterek kiszámítása céljából Weibull függvényhez illesztjük, a fentebb említett Yarnaoka. K, & Yagahara. Y,; Introduction to Pharmacokinetics with a Mieroeomputer, Nankodo, p,40, könyvben leírt nemlineáris legkisebb négyzetek módszerét használjuk. Közelebbről, a paramétereket olyan módon határozzuk meg, hogy a fenti egyenlettel számított és a mért ér-lékek közötti négyzetes eltérés minimális legyen, és a kioldódást görbét ezen paraméterek segítségével a fenti egyen-letiel számoljuk, ez az a görbe, amelyik a leghitelesebben jellemzi a mért értékeket.
Most kifejtjük a Weibull függvény egyes paramétereinek jelentését.
D»uA (maximális kioldódást hányad) a fentebb említett végtelen időhöz tartozó maximális kioldódási hányad, általában előnyös, ha 0«.« értéke a lehető leginkább megközelíti a. 100%-ot, m (skála paraméter) olyan paraméter, ami a gyógyászati termék kioldódási sebességet jellemzi, és minél kisebb m értéke, annál nagyobb a kioldódási sebesség, és hasonlóan, minél nagyobb m értéke, annál kisebb a k i old ó d á s i sebes sé g, n (alak paraméter) olyan paraméter, ami a kioldódási görbe alakját jellemzi. Amennyiben n értéke 1, a Weibull függvény úgy irható, mint kioldódási hányad (%) ~ D.mx x {1 -e.xp[-((T-Ti)/m]}, és mivel ez az elsőrendű kinetikával egyenértékű, a ki-oldódási görbe lineáris. Ha n értéke kisebb, mint l, a ki-oldódási görbe platóba megy át, Ha n értéke nagyobb, mint 1, szigmoid alakú a kioldódás! görbe.
Ti (helyzeti paraméter) olyan paraméter, ami a kioldódás megindulásáig eltelt késlekedésl időt jellemzi.
A jelen találmány szerinti, makrolid vegyületet tartalmazó késleltetett felszabadulása gyógyszerkészítmény az említett Weibull függvény segítségével is jellemezhető. Ily módon a célzott, .késleltetett felszabadulási» gyógyszerkészítmény oly módon valósítható meg, hogy a D-i3x értéket (maximális kioldódási hányad) 80%*ra, vagy nagyobb, előnyösen 90%-os. vagy nagyobb, még előnyösebben 95%, vagy nagyobb értékre állítjuk be, m (skála paraméter) értéke 0,7 és 20 közötti, előnyösen l-től 12-ig, még előnyösebben 1.5 és 8 közötti, n (alak paraméter) értéke 0,2 és 5 közötti, előnyösen 0,3 és 3 közötti, még előnyösebben 0,5 és 1,5 közötti, és Ti ( helyzeti paraméter) értéke 0 és 12 közötti, előnyösen 0 és 8, még előnyösebben 0 és 4 közötti.
Ha a fenti Weibull függvényből az m és n paraméterekre kapott értékeket behelyettesítjük m: n kifejezésbe, azt az idői kapjuk, amely alatt a gyógyszerkészítményből felszabaduló aktív hatóanyag maximális lehetséges mennyiségének 63,2%-a oldódik ki (T63,2%). Más szóval, T63,2% (óra) :;m; A jelen találmány szerinti késleltetett felszabadulása gyógyszerkészítmény kioldódási jellemzői értékelhetők a XHl. Japán Gyógyszerkönyv, Kioldódási Próba, 2. eljárás (keveréses módszer. 50 ÍOid/pere), 4,5 pH-jú, vizes. 0,005% hidroxi-propíl-cellulóz oldattal végrehajtott eljárása szerint. A jelen találmány szerinti, makrolid vegyületet tartalmazó, késleltetett felszabadulásé gyógyszerkészítményben az az idő, amelynél a kioldható maximális mennyiségű makrolid vegyületnek a 63,2%-a szabadul fel a gyógyszerkészítményből (163,2%), körülbelül 0,7 és 15 óra közötti, A múltban, bár már előállítottak makrolld vegyületet. tartalmazó gyors felszabadulásé gyógyszerkészítményt, olyan késleltetett felszabadulás» gyógyszer-készítményt, amelynek a T63,2% értéke 0,7 és 15 óra közötti, és amely nagyon hasznos a klinikai gyakorlatban, soha nem állítottak elő. A jelen találmányban először valósítjuk meg ezt a célt. Ha a T63,2% érték 0,7 óránál kevesebb, az orális adagolást követően a makrolid vegyület hatásossága nem lesz, eléggé tartós. Ha pedig a gyógyszerkészítmény T63,2% értéke 15 óránál nagyobb, akkor az aktív hatóanyag felszabadulása annyira késleltetett, hogy az aktív hatóanyag kiürül a szervezetből, mielőtt a hatásos vérkoncentrációt elérné, és ily módon nem alkalmas a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményhez. Ha T63,2% értéke 1,2 és 12 óra közötti, akkor kapjuk a legelőnyösebb tartós kioldódási értéket. Előnyösebben, T63,2% értéke 1,3 és 8,2 óra közötti, és a leg-elönyösebbek a 2-5 óra közötti T63,2% értékű k é s l e 11 e te ti fel szab a d u Iá $ ú g y ö g y s z erké szít m é n y e k.
A jelen találmányban használt ,, makrolld vegyület'’ kifejezés jelentése: 12 tagú, vagy nagyobb gyűnítagszámú vegyületek általános neve, melyek a makrogyürüs laktonok csoportjába tartoznak. A makrolid vegyület kifejezésbe beletartoznak a Streptomyces fajtájú mikroorganizmus által termeli gyakori makrolid vegyületek, mint például a rapamicin, a takrolimusz (FK.506) és az aszkomicin, valamint ezek analógjai és származékai.
A makrolid vegyületekre példa a következő (l) általános képlett), három gyűr üs vegyület (amelyben az. R1 és R2, az. R? és R4. valamint az R* és R* csoportok, páronként, egy-mástól függetlenül (a) két szomszédos hidrogénatom, de R*' jelentése lehet alkil-csoport is, vagy (b) képezhetnek egy további kötést a szóban, forgó szénatomok között;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, védett hidroxil-csoport, vagy alkíloxi-csoporf, vagy az R’-gyel együtt oxo-csopori;
R* és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy hidroxil-csoport; R5':< jelentése hidrogénatom, alkil-csoport, egy, vagy több hidroxíl-csoporttal helyettesített alkil-csoport, alkenil- csoport, egy, vagy több hidroxilcsoportial helyettesített atkenil-csopori, vagy oxo-esoportíal helyettesített alkil-csoport:
X jelenlése oxo-csoporl, (hidrogénatom és hidroxii-csoport), (hidrogénalom és hidrogénatom), vagy -CHzO*· képletü csoport:
Y jelentése oxo-csoport, (.hidrogénatom és hídroxil-csoport). (hidrogénatom és hidrogénatom), vagy N-NR”RU, vagy N-OR1·' képletü csoport;
Ri; és Rf* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. alkil-csoport, arilcso-port, vagy tozil-csoport:
Rs \ R!4, ,R:S, R!í>, R!', R!s, R1’, R/5 és R?'jelentése egymástól függetlenül h í dregé n at o tn, va g y a lk.il -e s ο po rt.;
R'· jelentése adott esetben helyettesített gyünirendszer, ami egy. vagy több heteroatomoi tártaimaz;
az n egész szám jelentése 1, vagy 2; és a fenti meghatározásokon túl, az. Y, R!<J és R?:t csoportok, azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhetnek telített, vagy telítetlen, öl-, vagy hattagú, nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterogyőrüt. ami adőlt esetben egy, vagy több csoporttal helyettesített a következők közül: alk.il-, hidroxil-, alkiloxi-, benzil-csoport, -CHjSeCCi.Il·.) képletü csoport, és egy, vagy több hidroxil-csoporttal .helyettesített alkil-csoport,
R··' jelentése előnyösen ciklo(S-7 szénaiomosjalkil-csoport lehet, példán! a kővetkezők:
(aj 3,4-dioxo-ciklohexI 1-csoport:
(b ) 3 * R*ö ~ 4 - R -: *e í k I oh e xi 1 --e s op o rt < a tne 1 y ben
R?y jelentése hidroxil-, alkiloxi-·, oxo-csoport, vagy -OC'R,?OCHjCHíOCHs képletü csoport, és
R:!! jelentése hidroxil-, -OCN képletü csoport, aíkil-oxi-csoport, hctero-ariloxi-csoport, amely megfelelő csoportokkal helyettesített lehet, -OCH:;OClhCM;OCH.', képletü csoport, védett hídroxil-csoport, klór-, bróm-, jódatom. amino-oxaliloxi-, azidocsoport, p-toliioxi-tiokarboniloxí-csoport, vagy
R”R~yCHCOO- képletü csoport, amelyben
R?:· jelentése adott esetben védett hidroxil-, vagy védett aminocsöpört, és
R-” jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, vagy
R'!‘! és R-‘ jelentése együtt epoxi-győrüs oxigénatom; vagy (c) metoxí-metil-csoporttal helyettesített ciklopenlil-csoport, adott esetben védeti hidroxi-metiI-, aciloxi-metil-csoport, (amelyben az acíl-csoport adott esetben vagy dimetil-amino-csoportot tartalmaz, ami kvaternerizált. lehet, vagy karboxíl-esoportot, amely észterezett lehet).
egy, vagy több amino- és/vagy hidroxil-csoport, amelyek védettek lehelnek, vág y a rn i no - o x a 1 i 1 - o x i - m e ti I - e s ο p o r t.
EI ö πyö s pé I d a a 2 - í'orni í 1 -c ik 1 op e nt i 1 - c s op or t.
A fenti, (l) altalános képletben használt meghatározásokat, valamint azok meghatározott és előnyös példáit a továbbiakban részletesebben kifejtjük.
A „kisebb” kifejezés jelentése, hacsak másként nem jelöljük, 1-6 s z é n a t o ?n o s eső por 1.
Az „alkil-csoportok”. valamint az „alkiloxi-csoporl” alkilcsoportjának előnyös példái egyenes, vagy elágazó láncú, alifás szénhidrogén csoportok, például kis szénatomos alkil-csoportok, mint például a metil-, ei.il-, propíl-, izopropil-, butíl-, izobuiíl-, pentil-, ueopenitl- és hexil-csoport.
Az „aikenil-csoportok’” előnyös példái többek között egyenes, vagy elágazó láncú, egy kettöskötést tartalmazó alifás szénhidrogén gyökök, például kis szénatomos alkenil-csoportok, mint példán! vinil-, propenil- (például all.ilcsoport), bulenil-, melil-propeml-, petitéiül- és hexenil-csopori.
Az „aríl-csoportok” előnyös példái többek között, a fenti-, tolil-, vilii-. kumenil-, mezitil- és naftil-csoport, ,4 „védeti hidroxíl-csoportok” és a védett ami.no-esoport kifejezésekben az előnyős védöcsoportok az 1 -hely-zetben kis szénatomos alkillio-csoporttai helyettesített kis szénatomos alkil-csoportok, úgymint például a kis szénatomos alkiltio-metil-csoport (például, metíltio-metil·, etillio-ntelíl-, propil-lío-meli 1-. izopropil-tío-metil-, butil-ιio-nieliI-, izobutiltio-metil-, hexil-tio-metil-csoport. stb.), előnyösebben az 1-4 szénatomos aíkiltio-meiíí-csoport, a legelőnyösebben a metiltio-metil-csoport;
háromszorosan helyettesített szilíl-csoportok, mint például iriikis szénatomos alkiljsztlil-csoportok. (például, tritnetil-szilil-, tr tel i 1 -szil 11 iributil-szilil-, te re ier-butil-d intet ti-szili.!-, trí-tercier-bulil-sziiil-csoport, stb.), vagy kis szénatomos alkil-diaril-szilil-csoportok (például, metil-difenilszilil-, etil-difenil-szilil-. propil-difeuil-szílil-, tercier-buli 1-difeni l-szilílcsoport, stb,), előnyösebben trí(l~4 szénato~mos)alkil-szilíl-, és 1-4 szénatomos alkil-difenii-szilil-csoportok, a legelőnyösebben tercier-butildimetíl-szilil- és tercier-butil-difenil-szilil-csoport; és acil-esoportok. mint például alifás-, aromás acil-esoportok, vagy aromás csoport-tal helyettesített alifás acil-csoportok, amelyek karbonsavak, szuífonsavak, vagy karbaminsavak származékai.
Alifás acil-csoportokra példa többek között, kis szénatomos alkanoií-csoportok, amelyek adott esetben egy, vagy több megfelelő helyetlesilő csoportot, mint például karboxil-csoportot tartalmaznak, például, formil-, acetll-. propioitil-, butiril-, izobutiril-, valeríl-, izovaleril-, pívaloíl-. hexanoil-, karboxi-acetil-, karboxi-propionil-, karboxi-buiíril-, karboxihcxa női l -c söpört, stb.;
ciklo(kis szénatomosalki.l)oxi(kis széna tomos)al kan oil-csoport, amely adott esetben egy, vagy több megfelelő he-lyettesííő csoportot tartalmaz, úgymint, kis szénatomos alkíl-csoportot, mint például, ciklopropíl-oxi-acetíl-, ciklobutil-oxi-propioníI-, cikloheptil-oxi-butiril-, mentiioxi-acetíl-, rneniiloxip r o p í ο η í l -, m c mii o χί-bntiril-, menti! o x i -p e n t a η o i 1 -, m e n t i 1 o x i - h e x a η ο i 1 csoport, stb,: kámfor-szulfonil-csoport; vagy kis szénatomos alkslkarbamoil-csoport, amely egy, vagy több megfeleld helyettesítő csoportot tartalmaz, úgymint például karboxil-, vagy védett karboxil-csoportot, mint péI dáu 1 karbοxí 1 -esοpor11a 1 heIye11estte1i (kis szénatomos)alkil -karbamoil-csoport (például, karboxi-meiíi-karbamoil-, karboxi-etil-karbamoil-. karboxípropíl-karbamoi I-, karboxi-butil-.karbarnoi.l-, karbox i-pentil - karbam oil-, karboxí-hexil-kar-bamoil-csoport, stb.), triíkis szénatomos alkíllszi 111csoportot viselő (kis szénatomos alkilloxi-karbonil-csoportíal helyel-tesítetl (kis szénatomos alkil)karbamoíl-csoport (például, trinietíl-szilil-metoxikarbonil-etil-karbamoil-, trim.et.il-szí lil-etoxí-karbouil-prop il-karbamoil-, trietil -szí lil-etoxi-karbon! 1-propil-karbam oil-, termer-but il-dint etil-szili 1-e lexika r b ο n i 1 - p r o p i 1 - k a r b a m o i 1 -, t r i m etil-szili!- pro p i I o x i - k a r b ο n i l - b u t i 1 - ka r b a m o i l csoport, stb.i és így tovább.
Aromás acil-csoportokra példa, az adott esetben egy. vagy több megfelelő helyettesítő csoportot, mint például nitro-csoportot tartalmazó aroilcsoportok, például benzoil-. toluoil-, xiloil-, naftoil-, nitro-benzoil-. dínitrobenzoil-. nitro-naftoil-csoport, stb.; és adott esetben egy, vagy több meg-felelő helyettesítő csoportot, például halogénatomot tartalmazó arén-szulfonilcsoportok. mint például benzol-szulfonil-, toluol-szulf'onil-, xilol-szulfonil-, naftalin-szulfonil-, fluo ro-benzol-szul fonll-, ki őr-be nzol-szül.fon il-, brómbenzoi-szul-fonil-, iód-benzol-szülfoni 1 -csoport, stb.
Az. aromás csoporttal helyettesített alifás acil-csoportokra példa többek között, az aril-csoporttal helyettesített kis szénatomos alkanoil-csopon, amely adott esetben egy. vagy több megfelelő helyettesítő csoportot, például kis szénatomos alkii-oxi-, vagy három halogénatommal helyettesített kis szénatomos alkil-csoportot tartalmaz, például, fenil-aeetil-, fenil-propionil-, feni l-butiri 1-, 2-trí f1uoro-r.net i 1-2-metoxí-2-fen íl-acél 11-, 2-ei í 1-2-trí fluoroméi í 1-2-fenil-acetil-, 28
-trífiu oro-metil-2-prop iloxi-2-feni 1-ac etil-csoport, stb,
A fent említett acil-csoportok közül előnyösebb acil-csoportok az l4 szénatomos alkanoil-csoportok, amelyek adott esetben helyettesítettek karboxil-, ciklo(5-6 szénatomos alkil joxi-csoporttal helyettesített (1-4 szénatomosjalkanoil-csoporttal. amelyek a eikloalkil-esoporton két (1-4 szénato-mos)alkil-esoportot viselnek, a kámfor-szulfond-esoport, a karboxi(l4 szénatomos alkil)karbamoil-, trí( I -4 szénatomos alkillszilil-csoporttal helyettesített (1-4 szénatomos alkiljoxi-karbonil-csoportot viselő (1-4 szénatomos alkillkarbamoil-csoport, benzoil-csoporí, amely adott esetben egy, vagy két nitroesoportot visel, halogénatommal helyettesített benzol-szulfort.ilcsoport, vagy fenti-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkauoil-csopori, amely 1-4 szénatomos alkiloxi-esoportot, valamint trihalol 1 -4 szénatomoslalkil-csoportot visel. E csoportok közül a legelőnyösebb az acetil, karboxi-propioni 1-, mentiloxi-acetil-, kámfor-szul fonil-, benzoil-, nitrobeuzoil-, diniiro-benzoil-, jódbenzol-szulfonil- és 2-tri-fluoro~nteíil-2-metoxi2 - fe n 11 - a c e 111 - c s ο ρ o r t.
Az ,.5- vagy 6-tagú, nitrogén-, kén- és/vagy oxi-génatomot tartalmazó heterogy tiriis’’ csoportok közül előnyös példák többek között, a pirroiil-csoport és a telrahtdro-furíl-csoport.
Λ „megfelelő csoportokkal helyettesített heteroaril-oxi-csoport'' „megfelelő csoportokkal helyettesített heternaril-csoportja lehet az a csoport, amit az EP-A-532,088 számú szabadalmi bejelentésben szereplő R* csoport jelentésénél felsorolnak, ahol előnyős az I-hidroxi-etíl-indol-5-II-csoport, az utóbbi szabadalmi bejelentésre a jelen, találmány részeként hivatkoznak.
Ismert, hogy a jelen találmány szerint alkalmazott (1) általános képlett! három gyűrűs vegyüíetek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik kiváló immunszuppressziv hatással, antimikrobiális hatással, és más farmakológia! hatásokkal rendelkeznek, és mint ilyenek értékesek a szervek, vagy szövetek átültetésekor fellépő kilökődés! reakciók, beültetett szöve-teknek a befogadó szervezettel szembeni, immunreakciói, autoimmun betegségek és fertözéses megbetegedések gyógyító, vagy megelőző kezelésében (EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623,
EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/O5303,
W093/05058, WO96/31514, WO9I/13889, WÖ91/19495, WO93/S059, stb. s z a b ad almi b ej e lent esek].
Közelebbről, az FR900506 (-FK506), FR900S20 (aszkomiciu), az FR900523 és az FR900525 vegyületeket a Streptomyces törzs mikroorganizmusai termelik, mint például a Streptomyces tsukubaensis NO. 9993 [letétbe helyezve a National Instituie of Bioscience and Humán Technology Agency of Industrial Science and Technoiogy (korábban Fermentáljon Research Instiiutc Agency of Industrial Science and Technoiogy). 1-3, Higasbi 1 -chome, Tsukubashi. Ibaraki, Japan, a letétbe helyezés időpontja 1984. október 5., azono-shő szám FERM BP-927], vagy a Streptomyces hygroscopi-cus yakushimacnsis No. 7238 alfaj [letétbe helyezve a National Institnte of Bioscience and Humán Technoiogy Agency of industrial Science and Technoiogy (korábban Fermentáljon Research Institute Agency of Industriai Science and Techao-logy), 1-3. Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japan, a letétbe helyezés időpontja 1985. január 12., azonosító szám FERM BP-928). Az FK506 (általános neve; takrolimusz) (Aj kémiai képietü, különösen jellemző vegyület.
Kémiai neve: 17-aliil-l.14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil.)-lmeiil-viniI]-23,2S-dimetoxi~l3,19,21,27-teira-metil-l lx28-dioxa-4-azatricik1 o [ 2 2.3.1.0 «· η o k t a k o z a -1 8 - é π - 2,3.1 0,1 6 -1 e t r a o n
A (1) általános képietü három gyűrűs vegyületek előnyös példát azok, amelyekben az
R ! és R4, vagy az R' és R* szomszédos csoportok páronként újabb kötést létesítenek azon atomok között, amelyekhez kap c s ο l óda a k; az
R* és R'3 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom: R3 j e I e a t é s e hl d ro x i 1 - e s ο po rí;
RUí jelentése met.i.l~. etil-. propil~,: vagy allilesoport;
X jelentése (hidrogénatom és hidrogénatom), vagy oxo-csoport;
¥ jelentése oxo-csoport:
Rl\ Rt?, R'Á R!, R!S, Ri>! és R:!;: jelentése metilcsoport; R: jelentése 3-helyzetbea R“°-, 4-hclyzelben R~! képietü e s o p ott tál h c 1 y e 11 e s i te 11 c i k 1 o h e x i l - c söpör t, ah ο l R5i! jelentése hidroxii-, alkiloxi-, oxo-esoport, vagy
Ο C Η ? O CI I ?. CI I; O C H 3 k é p I e l ű e s ο p o r t, é s
R:;i jelentőse hklroxil-csoport, -OCN képietü csoport, alkiloxi-, heteroariloxi-esoport, amely megfelelő helyettesítő csoportokat tartalmazhat, )Ö
-OCFbOCH^CILOClh képletü csoport, védett htdroxil-csoport. klór-, b r ó m -, j ó d a t o m, a m í η ο - o x a l i I o x i -, a z i d o -, p -t olt? o x i -1 i o k a r b ο η i I o x í csoport, vagy R!;:R?!>CbíCOO“ képletü csoport, amelyben
R*s jelentése adott esetben védett hidroxil-. vagy védett amino£:söpört, és
R~s jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, vagy
R-8 és. Rx! jelentése együtt spoxid gyűrűt képező oxigénatom; és az n egész szám értéke 1 vagy 2.
A legelőnyösebb (1) képletü háromgyürüs vegyületek az FK506-on kívül az aszkomíein származékok, mint például a halogénezett aszkomíein (például, 33-epi-klór-33-deoxi-asz-kötnicin), amit az EP 427.680 számú szabadalmi bejelentés 66a példájában írnak le.
Az. imtnunszttppresszáns hatású makrolídok másik előnyős példája a rapamicin [Merek Index (12. kiadás). No. 8288], és származékai. A származékok előnyös példája, egy oxigénatomon helyettesített származék, amelyben - a jelen találmány részeként hivatkozott · WO 95/16691 számú szabadalmi bejelentés első oldalán szemléltetett (A) képlet 40-helyzetű hí d ro x i be so portját GR, képletü csoporttal helyettesítjük, amelyben R, jelentése hidroxi-aikil·-, hidro-alki 1 oxi-alkiI-, acilamino-aíkil- és amiuo-alkilesοpor t; pé 1 dán 1. a 40-O-(2-hidroxijetil-rapamiein, 40-O-(3-hidroxi)prop i l r a p a m i c i n, 4 0 - O - [ 2 - ( 2 - h i d r o x í) c t o x i ] e t i 1 - r a p a tn i c i n és 4 0 - O - (2 - a e e t a m i n o - e i i h rapamicin. Ezeket az oxigénatomon helyettesített szár-mazékokat úgy állíthatjuk elő. hogy a rapatnicint (vagy a dihidro-, vagy deoxo-rapamieiut) megfelelő reakciókörülmények között reagáltatjuk egy távozó csoporthoz kapcsolt szerves gyökkel (például RX, ahol R jelentése az oxigénatom helyettesítő csoportjának szánt szerves gyök, mint példán! alk.il-, allil-, vagy benzilcsoport, X jelentése pedig távozó csoport, mint például CCljC(NH.)O képletü-, vagy C FŐS O?.-képletü csoport), A körülmények lehetnek savas, vagy sem-leges körülmények, például sav jelenlétében, úgymint irifluorm e t á n s z u 1 fο n s a v, k á m f o r - s z υ I f ο n s a v, p -1. ο l u ο l - s z u 1 f ο n s a v, v a g y m e g te lelő piridirtium, vagy helyettesített píridinium sói, ha X jelentése CChC(NH)O képletü csoport; vagy bázis jelen-létében, mint például píridín, helyettesített piridín, diizopropil-etilamin, vagy pcntametil-piperidin, ha X jelentése CF;<SO?,-kép1etú csoport. A legelőnyösebb a 40-O-(2-hidrox.i)etil-rapamicin, amit a WO94/O901O számú szabadalmi bejelentésben írnak le. amelyre a jelen t a l á 1 m á n y részek é η t h i v a t k ο z u n k.
ί 1
A (I) általános képietű háromgyűrus vegyületek, és a rapamícin valamint származékaik alapvető szerkezete hason-lö, vagyis egy háromgyürüs makroiid szerkezet, és legalább egy hasonló biológiai tulajdonsággal rendelkeznek (például, irnmunszuppresszív aktivitás),
A (I) általános képietű háromgyűrűs vegyületek, és a rapamicin valamint származékaik előfordulhatnak sóik alakjában, melyek hagyományos, nem mérgező és gyógyászatilag elfogadható sók, mint például, szervetlen és szerves bázisokkal képezett sók, közelebbről, alkálifém-sók, mint például nátrium-só és kálium-só, alkálít'öldfém-sók, mint például kálcíum-só és magnézium-só, amtnónium- és amin-sók, mint például trietil-amin-só és Nb e n z i 1 - N - m e t i 1 a m. t n - s ó.
A jelen találmány szerint alkalmazott makroiid vegyölettel kapcsolatban nyilvánvaló, hogy lehetnek kon fór merje! és egy, vagy több sztereoizomerje, mint példátfl az asszimmetríás szénatom(ok), vagy kettős kötésiek) következtében optikai- és geometriai izomerjei, és az ilyen konformerek és izomerek szintén a jelen találmány szerinti makroiid vegyületek körébe tartoznak. Továbbá a makroiid vegyüld lehet szolvát. ami szintén beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. A szolvát előnyösen hidrát és etanolát.
A jelen találmány szerinti késleltetett felszabadulása készítmény egyik előnyös példája olyan gyógyszerkészítmény, ami szilárd diszperziós készítmény, amelyben a makroiid vegyület szilárd alapanyagban, amorf állapotban van jelen, és amelynek T63,2 értéke 0,7 és 15 óra közé esik. Az, hogy röntgenkrísztallográfiásan, termikus analízissel, slb. kimutatható-e diffrakciós csúcs, azt jelzi, hogy a jelenlevő makroiid vegyület a szilárd diszperziós készítmény szilárd alapanyagában amorf állapotban vau-e jelen.
A fent említett szilárd diszperziós készítménynél alkalmazott szilárd alapanyagként megfelelő bármely olyan gyógyászatilag. elfogadható vízoidható alapanyag, ami képes amorf állapotban megtartani a makroiid vegyületet, és ami szobahőmérsékleten szilárd állapotú; előnyösebben, a szilárd alapanyag például egyike a következő vízben oldható polimereknek;
polivinii-pirrolidin (PVP), cellulóz polimer [bidroxi-propii-mel tl-cellulóz (HP M C), h i d r o x í - p r o p i 1 - m e t i I - c e 11 u 1 ó z - f tálát, m e t i I - c e 11 u 1 ó z (M C), karboximetil-cellulóz-nátríum (CMC-Na), hidroxi-eiíl-celluióz, hidroxi-propileellulóz (HPC). stb.j, pektin, eiklodextrinek, galaklomannán, 4000 vagy nagyobb átlagos molekulatömegű polietilén-gükol (PEG), zselatin, stb.
Továbbá, az alkalmazás során a vízben oldható polimereket egyedileg alkalmazzuk, vagy kei, vagy több polimer keverékeként. Előnyösebb vízben oldható alapanyag a cellulóz polimer, vagy a PVP; és a legelőnyösebb vízben oldható hordozó a HPMC, PVP, vagy azok kombinációja. Közelebbről, a kis viszkozitású HPMC-nek kívánatosabb lehel a tartós kioldódásra gyakorolt hatása: a ílPMC típusú, alapanyag 2%-os vizes oldatának a viszkozitása 1 és 4000 cps közötti, előnyösen 1 - 50 cps, előnyösebben 1-15 cps, amit 20cC hőmérsékletem Brookfield típusú viszkoziméterrel mérünk; közelebbről, előnyös a 3 cps viszkozitású MPMC 2910 (TC-5E, HAV, Shin-estu Chemical Co.« l.td.).
A makrolid vegyület. és az említett vízben oldható alapanyag tömegaránya előnyösen 1:0,05 és 1:2 közötti, előnyösebben 1:0,1 és 1:1 közötti, a legelőnyösebben 1:0,2 és 1:0.4 közötti,
A szilárd alapanyagra további példák vízben nem oldható, gyógyászatilag elfogadható alapanyagok, amelyek képesek, amorf állapotban visszatartani a makrolid vegyűíetet. és szobahőmérsékleten szilárd állapotúak. Közelebbről, a szilárd alapanyagra példa többek között a viasz és a vízben nem ο l d h a t ó p ο I i merek.
Pontosabban, a viasz előnyös példái többek között a glicerinmonoszlearát és a szachazóz zsírsav-észterei (például, a szacharóznak közepes, vagy nagyobb, 8-20 szénatomos zsírsavakkal, például oktánsavval, dekánsavva 1, dodekánsavvaI, tetradekánsavva 1, palmitinsavva 1, sztearinsavval, eikozánsavval, dokozánsavval, olajsavval, linolén&awal, stb, alkotott mono-, di-, vagy triészterei). Viaszra további példák többek között a poliglicerin zsírsav-észterei. Bármely poliglicerin zsírsav-észter megfelelő, többek között a poliglicerinnek zsírsavakkal alkotott moaoésztere. diésztere, vagy poliésztere is. Poliglicerin zsírsav-észterekre további példa többek között a tetraglicerinhexabehenát, a dekagiicerin-mono-kapnlát, a triglicerin-dikaprilát, a triglieerin-díkaprát, a tetraglicerin-monolaurát, a hexaglicerin-monolaurát, a d eka-glicer i n - tn ο η ο l a u rá l, a tetragliceri n - m ο π ο ο 1 e á t, a h e x a g 1 i c e r i n - m ο η o oleát, a dekaglicenrt-monooleát, a triglicerin-dioleát, a tetraglicerin-dioleát, a dekaglicerin-szeszkvioleát, a tetra-glicerin-pentaoleát. a hexaglieerinpentaoleát, a dekaglicerin-dekaoleát, a heptaglicerin-monoliitoleái, a triglicerin-di-linoleát, a tetraglicerin-dilinoleát, a hexaglicerin-dilinoleát, a. diglícerin-monosztearát, a tetraglicerin-monosztearát, a hexaglieerinmonosztearát, a dekaglicenn-moaosztearát, a telra-glicerin-trisziearát, a hexaglicerin-tnsztearát, a hexaglicerín-szeszkvisztearát, a tetraglicerinpentasztearát, a hexaglice-rin-pentasztearát, a dekaglicerin-dekasztearát, a t e t r a g 1 :ΐ c e r i n - ni ο η o p a 1 m i i á t, a h e x a g 1 i e e r in - in o nopalmilát, a d e k ágii c e r i n - m on o palmltát, a tetraglicerín-iripalmítát, a hexagiicerin-tripalmitát, a hexaglícerinszeszquipalmitát, a teíraghcenn-pentapahnitát, a hexaglieerin-pentapalrnitát és a dekagiieerin-dekapalmitát. Előnyös poliglícerin zsírsav-észterek például a tetraglicerln-hexabehenát [például, kereskedelmi néven Poem J-46B, gyártja a Riken Vitamin Co,, Ltd.], a tetraglieerin-pentasztearái [például, kereskedelmi néven PS-31Ö. gyárt-ja a Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Idd.], a tetraglícerinmonosztearát (például, kereskedelmi néven MS-310, gyártja a Sakamoto Yakuhin Kegye Co., Ltd.], a hexagliceriB-pentasztearát [például, kereskedelmi néven PS-500, gyárija a Sakamoto Yakuhin Kegye Co., Ltd.], a hexaglicerin-szeszkvisztearát [például, kereskedelmi néven SS-5OO, gyártja a Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], a dekaglieerin-monosztearát és ezek keveréke. Előnyösebb viaszok a glicerin-rnonosztearát és az alacsony HLÖ értékű (hidrofi 1 -1 ipot'il hányados) szacharóz zsírsav-észter [például, F-50, F20. F-10, stb.. gyártja a Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd,].
A makrolid vegyület és a viasz tömegaránya előnyösen 1:10 és 1:100 között van, előnyösebben 1:40 és 1:60 között, ha a viasz például glicerin-monosztearát; ez a tömeg-arány előnyösen 1:0,2 és 1:20 között van, előnyösebben 1:0,5 és 1:3 között, ha a viasz például szacharóz zsírsav-észter; a tömegarány előnyösen 1:0,1 és 1:100 közötti, előnyösebben 1:0,5 és 1:50 közötti, ha a viasz pali glicerin zsírsav-észter.
Előnyős vízben nem oldható polimerek többek között, például az etil-cellulóz, metakrilái kopolímerek (például, Eudragilok, mint például Eudragit E, R, S, RS, ED, stb.). Ha a vízben oldhatatlan polimer etil-cellulóz, a jelen találmányban ennek egy gyógyászatilag elfogadható formája használható. A viszkozitása azonban előnyösen 3 és 110 eps közötti, előnyösebben 6 és 49 eps közötti, a legelőnyösebben 9 és 11 eps közötti, ha az. 3%-os etil-cellulóz-toluol/etanol (80/20) oldat viszkozitását az USP 23, NFl8-ban. leírt viszkozitást vizsgálattal mérjük. Például, előnyös polimer a 10 viszkozitású ETHQCELL márka (Dow Chemical, US).
A makrolid vegyület és a vízben oldhatatlan polimer tömegaránya előnyösen 1:0,01 és 1:10 közötti, előnyösebben 1:0,1 és 1:5 közötti, a legelőnyösebben 1:0,1 és 1:1 közötti, ha a vízben oldhatatlan polimer etilcellulóz; a tömegarány a legelőnyösebben 1:0,5 és 1:5 közötti, ha a vízben oldhatatlan polimer metakrilát kopolimer.
Amikor a jelen találmány szerinti, szilárd diszperziós készítményt előállítiitk, a fenti szilárd alapanyag, mint például a vízben oldható alapanyag és a vízben oldhatatlan alap-anyag lehet egyetlen anyag, vagy több anyag kombinációja. Abban az esetben, ha a jelen találmány szerinti szilárd alapanyagként vízben oldhatatlan alapanyagot használunk, a szilárd diszperziós készítmény megfelelő kioldódási jellemzői úgy érhetők el, ha a megfelelő mennyiségű vízben oldható alapanyagot, mint például vízben oldható polimert (például, HPMC) keverünk hozzá. Szükség esetén a fent leírtaktól el-térő szilárd alapanyagot, azonkívül egyéb közönségesen használt, megfelelő töltőanyagot (laktóz, stb.), kötőanyagot, színezőanyagot, édesítőszert, ízesítőszert, aroma anyagot, higitöszert, antioxidánst (E vitamin, stb.) és kenőanyagokat (mint például, .szintetikus alarniniam-szi iikát, m a g n ézium-sztearát, k á 1 e i u m - h i d r o g é η - Γ o s z f á t, kálóin ni - s z t e a r át, t a 1 k u m., stb.) adagolhatunk a szilárd diszperziós készítmény előállítása céljából.
A fentieken kívül, a szilárd alapanyag típusától függően időnként előfordul, hogy a makrolid vegyületnek a szilárd diszperziós készítményből való kioldódási hányada túl kicsi, vagy a kezdeti kioldódási hányadot néha növelni kell. Ebben az esetben, a makrolid vegyületnek a szilárd diszperziós készítményből való kioldódásí hányada beállítható, ha megfelelő, szétesést elősegítő anyagot adunk a szilárd diszperziós készítményhez [például, térhálósított, karboxí-metil-ceílnlóz-nátríum só (CC-Na), karboxi-melileellulőz-kálcíum só (CM-Ca), kis mértékben helyettesített hidroxi-propileellulóz (L.-HPC), keményítő nátrium-glikolát, mikrokristályos cellulóz, téfhálösított povídon, stb.], vagy megfelelő felü-letaktiv anyagok [például keményített polioxi-etílén ricinus-olaj, poltoxtl-sztearát 40, políszorbát 80, nátrium-lauril-szulfát. (10-tiél nagyobb HLB értékű) szacharóz zsírsav-észter, stb.l. A jelen találmány szerinti késleltetett felszabadulásé készítmény előállításánál. ha a szilárd alapanyag vízben oldható, akkor a szilárd diszperziós készítmény előnyős esetben lényegében nem tartalmaz szétesést e 1 ő s e g í t ő a n y a g o t.
Ha a szilárd alapanyagban a makrolid vegyület amorf állapotban van jelen, a szilárd diszperziós készítmény részecskemérete előnyösen 500 pm, vagy annál kisebb. Előnysebben a készítmény részecskemérete olyan, hogy átmenjen 350 pm. a legelőnyösebben 250 pm lyukméretü szitán.
Továbbá, a jelen találmány szerinti késlelteteti ki-oldódást) gyógyszerkészítményben lévő makrolid vegyület szilárd diszperziós készítménye előállítható az EP 0 240 773 és a WO 91/19495 és hasonló szabadalmi bejelentésekben le-írt eljárásokkal; az eljárásokat pontosabban az alábbiakban írjuk le.
A makrolid vegyületet .oldjuk egy szerves oldó-szerben (például etanol. díklór-metán, vagy ezek vizes keverékei, stb.), majd hozzáadunk megfelelő mennyiségű szilárd alapanyagot, és a keletkező elegye! együttesen elegendő mértékben oldjuk, vagy szuszpendáliuk, vagy hagyjuk megduzzadni. Ezután az elegyel elegendő ideig összegyúrjuk. Miután az elegyból eltávolítójuk a szerves oldószert, a maradékot szárítjuk, őröljük, majd részecskeméretét csökkentjük, miáltal elkészíthető a szilárd diszperziós készítmény, amelyben a makrolid vegyület a szilárd alapanyagban amorf állapotban van. A gyúrás! eljárás során továbbá szükség esetén kenőanyagokat, mint például kálcium-hidrogén-foszfát, töltőanyagokat, mint például laktóz és hasonló anyagokat adhatunk az elegyhez.
A jelen találmány szerinti, makrolid vegyületet tartalmazó késleltetett felszabadulása gyógyszerkészítmény előállítható oly módon, is, hogy a makrolid vegyület finom eloszlású porát használjuk. A makrolid vegyület részecskemérete olyan, a gyógyszeriparban rutinszerűen használt őrlő beren-dezés segítségével szabályozható, mint például peckes őrlőgép, kalapáestörő. sugármalom, valamint száraz, vagy nedves golyósmalom, hogy csak néhány példát említsünk. A makrolid vegyület finom eloszlású porának részecskeméret eloszlása a 0,1 és 50 ptn közötti tartományban van, előnyösen 0,2 és 20 pm közötti, és előnyösebben 0.5 és 10 um közötti, és/vagy a közepes részecske átmérő 0.2 és 20 pm közötti, előnyösen 0.5 és 10 ptn, előnyösebben 1 és 5 um közötti legyen.
A diszperziós szilárd készítmény, és a makrolid vegyületnek a fenti eljárásokkal előállított finom pora, mint, olyan, használhatók késleltetett felszabadulása gyógyszerkészítményként. Figyelembe véve a készítmény kezelhetőségét, vízben való diszpergálhatóságát. az orális adagolást követő diszpergálhatóságát, a gyógyszerkészítményt előnyösebben por, finom eloszlású por, granulátum, tabletta, vagy kapszula alakú késleltetett felszabadulást! gyógyszerkészítmény formájában állíthatjuk elő. a szokásos gyógyszerforma előállítási mód-szerekkel (például, kompressziós formázás).
Ezu tán, szükség esetén, a késleltetett fel szabadulásit gyógyszerkészítmény úgy állítható elő, hogy a makrolid vegyület szilárd diszperziós készítményét, vagy finom eloszlású porát keverjük például higjtöanyagokkal. vagy kenőanyagokkal (mint például, szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, szintetikus 31 Vi RÍ 1R l.URÍ * S Z titkát, magnézíumsztearát, kálcium-sztearát, kálcium-hídrogén-foszfát és talkum), és/vagy színező anyagokkal, édesítőszerekkel, ízesítő anyagokkal és szétesést elősegítő anyagokkal, A keletkező elegyet azután alaposan összekeverjük, így állítjuk elő a késleltetett felszabadulásé készítményt. A késleltetett felszabadulásé készítmény, vagy a jelen találmány szerinti makrolid vegyület szilárd diszperziós készítménye, vagy finom eloszlású pora előzetesen vízben, valamint megfelelő folyadékban d is zpergá Iható, folyékony gyógyszer forrná bán való orális adagolás céljára.
A makrolid vegyület hatásos dózisa a vegyület típusától, a kezelt személy életkorától, a betegségétől, az állapot súlyosságától, és más tényezőktől függ. A hatásos alkotórészt gyógyító kezelés céljára általában körülbelül 0,001 és 1000 mg közötti, előnyösen 0,01 és 500 mg közötti előnyösebben 0,1 és 100 mg közötti napi dózisban használjuk; a közepes, egyszeri dózis általában körülbelül 0,01 mg, 0.1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 ing és 500 ing.
Az orális adagolás után, a jelen találmány szerinti, makrolid vegyületet tartalmazó, késleltetett felszabadulású gyógy-szerkészítményböl jellegzetesen késleltetve oldódik ki a makrolid vegyület, és a gyógyászati aktív hatás hosszabb ideig fennmarad. A jelen találmánnyal összhangban, a gyógyászatilag aktív makrolid vegyületek adagolási gyakorisága csökkenthető. Közelebbről, lehetővé vált, hogy a makrolid vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt csupán naponta egyszer adagoljuk. Továbbá, lehetségessé vált, hogy az át-menetíleg túlzottan magas koncentráció által okozott nem kívánatos mellékhatások kockázatától mentes gyógyászati, készítményt állítsunk elő, és ez lehetővé teszi, hogy a. készítmény a gyógyászati hatását elegendően hosszú ideig fejtse ki,
A jelen találmány szerinti, késlelteteti felszabadulású gyógyszerkészíi meny, az említett makrolid vegyületek. különösen, a (.1) általános képletü háromgyürüs vegyületek gyógyászati hatása következtében, a következő betegségek és kóros állapotok gyógyító és/vagy megelőző kezelésére használható.
Szervek, vagy szövetek, mint például szív, vese, máj, csontvelő, bőr, szaruhártya, tüdő, hasnyálmirigy, vékonybél, végtag, izom, ideg, csigolya porckorong., légcső, izomsejt, porc, stb. átültetésekor fellépő kilökődést reakciók;
csontvelő átültetést követően a beültetett idegen szövetnek a befogadó s z e evezette! s z e m b e n i i rn ra u n r e a k c í ó j a;
autoimmun betegségek, mint például, reumás ízületi gyulladás, az egész testre kiterjedő bőrpírral járó kollagén betegség, Hashirnoto-féle pajzs mirigy gyulladás, szklerözís multiplex, súlyos izomgyengeség, 1 típusú cukorbetegség, slb,; továbbá kórokozó mikroorganizmusok (például, Aspergillus fumigatus, Fusarium oxyspornm, Trichophyton asteroides, stb.) által okozott fertőzések; gyulladásos, vagy túlburjánzásos bőrbetegségek, vagy immunológiai eredetű betegségek bőrön megnyilvánuló tünetei (például övsömör, atópiás (eltévedt) börgyulladás, bőrrel érintkezésbe került anyag kiváltotta börgynl ladás, ekcémás börgyulladás, faggyulúhermeléses börgyulladás, sömör, hólyagképzödéssel járó bőrbetegség, hólyagos bőrbetegség, hólyagos fel h ám le válás, csal á nk í ütés, érfal vizenyős ér gyűl ladás, bő-rp í r, eozi nofil börgyulladás, bőrpírral járó kollagén betegség, faggyúmirigy-gyulladás és foltos kopaszság):
a szem autoimmun betegségei (például, szaru- és kötóhártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, Behcet-kórral összefüggő nveagyulladás, szaruhártya* gyulladás, herpeszvírus által okozott szaruhártya-gyulladás, kúpos szaruhártya-gyulladás, a szemlencse felhámjának kóros elváltozása, szaruhártyarák. a szem hólyagképződéssel járó betegsége, Mooren-féte fekély (a szemlencse krónikus gyulladása), ínhártya gyulladás, Graves-féle ophíhalmopathia tszemkidülledéssel járó pajzs-mirigy betegség), VogtKoyanagi-Harada féle tünetegyüties, száraz szaru- és kötóhártya-gyulladás (száraz sze m), h ó 1 y a goc sk a, szí várván y -há rt y a - súgá rtest - g y u 11 adá s, szarkoidózis (hús/izornszerü csomók képződésével járó betegség), belsőelválasztásó mirigyek okozta szembeteg-ség, stb.; megfordítható légúti elzárődásos megbetegedések [asztma (például, hörgőasztma, allergiás asztma, belső asztma, külső asztma és porasztma), különösen a krónikus, vagy makacs asztma (például, késői asztma és légutak túlérzékenysége) hörghurut, stb/]: nyálkahártya-, vagy érfal gyulladásai (például, gyomorfekély, iszkémiás (vértelenséggel kapcsolatos)-, vagy trombózisé* érsérülés, iszkémiás bélbetegségek, bélgyulladás, elhalást okozó vékonybél-vastagbél gyulladás, égésekkel kapcsolatos bélsérülések, leukoiriéa B4 állal kiváltott betegségek); béígyulladások/allergiák (például hasi betegségek, végbél-gyul ladás, eozinofiliás gyomor- és bélgyulladás, hízósejt-hiány, Crohn-féle betegség és fekélye* bélgyulladás);
táplálkozással kapcsolatos allergiás betegségek, melyek tünetei a gyomor- és bélrendszertől távolabb jelennek meg (például, migrén, szénanátha és ekcéma); a vese betegségei (például, interstíeiós (pórusok közötti) vesegyulladás, Goodpasture-féle tünetegyüttes, vörösvértest oldó húgyvérüség tünelegyüttese (veseműködés zavara) és cukorbetegséggel kapcsolatos vesebetegség);
idegrendszeri betegségek (például, többszörös izomgyul-ladás, Guíllaiu-Barre'· féle tünetegyüttes, Meuiere-kór, többszörös ideggyulladás, egyszeres ideggyulladás, agyi infarktus, Alzheimer-kór, Parkínson-kór, izomsorvadással járó gerincvelő keményedés (ALS) és ideggyök betegség); agyi iszkénűás l vérteienséggel kapcsolatos) betegségek (például, fejsérülés, agyvérzés (például, arachnoida (pókháló-hártya) alatti vérzés, belső agyi vérzés), agyi trombózis, agyi embólia, szív megállás, szívroham, átmeneti vértelenségi roham (TIA), magas vérnyomásos agybetegség, agyi infarktus); belső elválasztáséi mirigyek betegségei (például, pajzsmirigy túltengés és Basedowkór); vérképzöszervek betegségei (például, tiszta vörösvérsejtek hiányos fejlődése, hiányos fejlődéssel kapcsolatos vérszegény ség, túlfejlődéses vérszegénység, spontán csökkent vérlemezkeszámmal kapcsolatos vérkép, autoimmun vérlemezke oldódással kapcsolatos vérszegénység, fehérvérsejthiány, vészes vérszegénység, makroeitás vérszegénység és vörösvérsejtképzés-hiány); a csont betegségei (például, csontritkulás); légzőszervi megbetegedések (például, szarkoidózis (húsZ-ízomszeríi csomók képződésével járó betegség), tüdőbeli rostos elfajulás és ídiopátiás (ismeretlen eredetű) szövetközí tüdőgyulladás); bőrbetegségek (például, bőr- és bóralattí izom gyulladása, idült pigment nélküli bőrfolt, viszketéssel járó bőrbetegség, fényérzékenység és a bőr T-sejtes nyirokszövet daganata); a vérkeringés betegségei (például, arterioszklerózis (érelmeszesedés), ateroszklerózís (a külső érfal meszesedése), ér-gyulladásos tünetegyüiies, csomós többérgyulladás és szív-ízomgyulladás); kollagén betegségek (például, hörptkkely, Wegeuer-féle granuloma és Sjogreu-féle tünetegyüiies); zsírszövetek gyulladása; eozinofil izombüvely-gyulladás; a fogkőrűli szövetek betegségei (például, a fogíny, a fogkörü-li szövetek, a fogmedercsont, vagy a fog csontállományának sérülése); vesebetegség tűnetegyüttese (például, glomerulusok (érgo-molyag a vese kéregállományában) nem bakteriális eredetű gyulladása); férfiaknál fellépő kopaszság, időskori kopaszság; izomsorvadás; gennyes bőrbetegség és Sezary-féle tünetegyüiies; kromoszóma rendellenességgel összefüggő betegségek (pél-dátil, Dawn-féle tünetegyüttes); Addison-kór; aktív oxigén által kiváltott betegségek [például szervi sérű-lések (például, szerveknek (például, szív, máj. vese, emész-iőszervek, stb.) konzerválással, átültetéssel, vagy vértelen-ségi betegségekkel kapcsolatos keringési vérlelenségböl származó rendellenességei (például, trombózis, szívinfarktus, stb.)l; bélrendszeri betegségek, (például, endotoxin (baktériumok bomlásakor keletkező mérgező anyagok) mérgezés által okozott sokk, álhártyás bélgyulladás, valamint gyógyszer-, illetve sugárzás által okozott bélgyulladás); vesebetegségek (például, vértelenségi akut vese elégtelenség, krónikus vese elégtelenség); légzőszerv! betegségek (például, belégzett oxigén-, vagy gyógyszerek (például, paracon, bleomycin, stbj által okozott mérgezés, tüdőrák és tüdöszöveti kóros léggyülem); szembetegségek (például, szűrkehályog, vas tárolási betegség (vashólyagok), recehártya betegség, pigmentáit hólyagos vas lerakódás, öregkori foltok, az üvegtest sérülése, a szem-lencse lúgos égése); börgyitlladás (például, többalakú bőrgyulladás, lineáris írn-rnunoglobuíin A okozta hólyagos bőrgyulladás, cement okozta bőrgyulladás); és más betegségek (például, a fogíny gyulladása, a fogágy körüli szövetek gyulladása, fertőzés, hasnyálmirigy-gyulladás, valamint környezeti szennyezés (például, levegőszennyezés) által okozott betegségek, öregség, rákkeltő anyagok okozta betegségek, rák áttételei és magassági betegség)]; hisztamin-, vagy leukotrién C4 felszabadulása által okozott betegségek; érmütétet követően a koszorúerek újra elzáródása és sebé-szeti beavatkozások utáni összenövések megelőzése; autoimmun betegségek és gyulladásos kórállapotok (például, elsődleges nyálkahártya ödéma, autoimmun atroí'íás gyomor-hurut, korai klimax, férfi terméketlenség, fiatalkori cukorbetegség, közönséges, pemphígus (borhólyagosodás), hó-lyagképzödéssel járó bőrbetegség, indukált szembetegség, szemlencse által kiváltott uveagyulladás, ismeretlen eredetű alacsony fehérvérsej tszám, aktív krónikus májgyulladás, ismeretlen eredetű eirózis, korong alakű bőrpírral járó kollagén betegség, autoimmun heregyulladás, érgyulladás (például, deformált érgyulladás), vagy többszörös porcgyulladás); Humán Immunelégtelenség Vírus (HÍV) fertőzés, AIDS; allergiás kötőhártyagyulladás; sérülés, égés, vagy sebészeti beavatkozás következtében fellépő híperlröfiás (iulnövekedéses) sebhely és heg,
A szóban forgó háromgyürüs makrolídok ezenkívül rendelkeznek májregeneráló hatással, és/vagy a máj sejtek tálnövekedését, illetve szöveti túlburjánzását serkentő ha-tással. Ezért, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hasznos a májbetegségek gyógyító és/vagy megelőző kezelésében, a hatás fokozására [például, immunogén betegségek (például, krónikus autoimmun májbetegségek, mini például autoimmun májbetegségek, elsődleges epecírózis, vagy meszesedést előidéző epeútgyulladás), részleges máj eltávolítás, akut májszövet elhalás (például, mérgek okozta szövetelhalás, vírusos májgyulladás, sokk, vagy oxigénhiány), B-típusú májgyulladás, nem A, nem B-típusú májgyulladás, májcirózis és májelégtelenség (például, heveny májgyulladás, kései kezdetű májgyulladás és krónikus májbetegségeket kővető a k u t m á j e 1 é g t e 1 e u s ég) 1.
Továbbá, a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény hasznos még különböző betegségek gyógyító és/vagy megelőző kezelése hatékonyságának növelésére, iekinieilel a szóban forgó háromgyürüs makrolidok hasznos gyógyászati hatásaira, úgymint például, a kemoterápiás hatások aktivitásának fokozása, a citomegalovírus fertőzés aktivitása elleni hatás, gyulladáscsökkentő aktivitás, peptidil-prolil-izomeráz-. vagy rolamázgátió hatás, autimaláriás hatás, daganatgátló hatás és így tovább.
A jelen találmány továbbá makrolid gyűrűt tartalmazó szilárd gyógyszerkészítményeknél alkalmazható feloldódást vizsgálati módszert szolgáltat, amely eljárásban megfelelő mennyiségű cellulóz polimert tartalmazó vizsgálati oldatot használunk. Általánosságban, valamely gyógyászati ható-anyagnak az adott hatóanyagot tartalmazó szilárd készítményből való kioldódásí jellemzői vizsgálatát a XIII. Japán Gyógyszerkönyv, Oldódási Vizsgálat, 2. eljárás (Keverése* eljárás, 50 fordulat/perc) szerint, vagy a 23. Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv NF18~as, vagy az. Európai Gyógy-szerkönyv 3. Kiadása oldódási vizsgálatai alapján hajtjuk végre. Amikor azonban kis mennyiségű makrolid vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény kioldódásí vizsgálatát végezzük, előfordulhat, hogy a makrolid vegyületnek a készítménybeli tartalmon alapuló kioldódást aránya még több óra alatt sem éri el a 100%-ot. Ez azért van, mer· a makrolid vegyület mennyisége kicsiny, és a makrolid vegyület adszorbeálódik a vizsgálati edény felületén, a szűrőn, stb. és ennek fokozott a hatása. Számos kísérlet után a jelen találmány szerzői azt találták, hogy ha megfelelő mennyiségű cellulóz polimert (mint például. HPMC, hidroxi-propil-eellulózftalát, MC, CMC-Na, hídroxi-etil-eellulóz, hidroxi-propil-eellulőz (HPC) és így tovább), és szükség esetén foszforsavat, vagy hasonló anyagot, adnak a vizsgálati oldathoz, hogy annak pH-ja ne haladja meg a 7 értéket, így megelőzve az esetleges pH növekedésnek a makrolid vegyület stabilitására gyakorolt ha-tását, ezen eljárással meggátolható a makrolid vegyületnek a vizsgáló készülék felületein való elnyelődése hatása, és így lényegében közel 100%-os visszanyerés! arány érhető el. Előnyös cellulóz polimer a hidroxtpropil-cellulőz, vagy azzal egyenértékű anyag, amelynek viszkozitása előnyösen olyan, hogy ha az anyag 5,0 g-ját feloldjuk 95 ml vízben, és szükség esetén centrifugálással eltávolítjuk a keletkezett habot, az oldat viszkozitása 25<--O.l °C hőmérsékleten, forgólombikos viszkoziméterrel mérve körülbelül és 150 c-ps érték közöli van. Például, a .körülbelül 100000 átlagos molekulatömegü hidroxi-propil-cellulóz (az Aldrich cégtől) megfelel ennek a k ö ve t e 1 ni é n y n e k.
A vizsgálati oldathoz hozzáadandó „megfelelő menyny íségü'' cellulóz polimer mennyisége a vizsgálati oldat összes mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 0,00! és 0,1% közötti, előnyösen 0,002 és 0.01% közötti, és a legelőnyösebben 0,005%.
A szilárd gyógyászati termékekből az aktív ható-anyag kioldódás! kinetikájának vizsgálatára jól ismert mód-szerek a Xlll· Japán Gyógyszerkönyv, Oldódási Vizsgálat, 2, Eljárás (Keverése» eljárás), a 23. Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv NE’· 8-as, vagy az Európai Gyógyszerkönyv 3. Kiadása oldódási vizsgálatai. Ezek olyan oldódási vizsgálatok, amelyekben meghatározott edényzetet, keveröt és más készülékeket használnak a vizsgál! oldatnak jól meghatározott mennyiségével· a vizsgált oldat meghatározott hő-mérsékletén, meghatározott forgási sebességgel és egyéb körülmények mellett. Ha szükséges, akkor a vizsgálatot az oldat pillának megfelelő értékre való beállításával végezzük. A jelen találmányban a pH előnyösen nem nagyobb, mint 7, A jelen találmányban, a ..Xlll. Japán Gyógyszerkönyv, Oldódási Vizsgálat, 2. Eljárás (Keverései eljárás, 50 fordolal/perci jelentése „Xlll. Japán Gyógyszerkönyv, Oldódási Vizsgálat, 2. Eljárás (Keveréses eljárás)”, amit 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett hajtunk végre. A Xlll. Japán Gyógyszer-könyvre, a 23. Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyvre (NF18) és az. Európai Gyógyszerkönyvre (3. Kiadás) a jelen s z a h a d a 1 mi 1 e írás r é s z e kén t 11 i v a t kozunk.
A következőkben példák leírásán keresztül szemléltetjük a találmányt, de az nem korlátozódik a példákra, A következő példákban az FK506 jelű vegyületet tartalmazó elegyek készítésénél a vegyületet monohidrát alakban adagoljuk, bár a mennyiséget az FK506 tömegében kifejezve adjuk meg, nem pedig a monohidrát tömegére vonatkoztatva.
1. példa
FK506 1,0mg
HPMC 2910_________ 1,0mg összesen 2.0mg
Az FK506 vegyületet etanolban oldjuk, a keletkezett oldathoz hozzáadunk F1PMC 2910-et, hogy az FK506 elégséges mértékben megduzzadjon. Ezután az elegyet összegyúrjuk. Λ keletkező összegyúrt keveréket rozsdamentes tálcára visszük, csökkenteti nyomáson szárítjuk, és kávédarálóval megörüljük. Ezután a keletkező por részecskeméretéi a következő eljárásokkal csökkentjük, Így állítjuk elő (a továbbiakban SDC néven szereplő) 1-1) - 1-6)jelű szilárd diszperziós készítményeket.
(1) Az őrölt port 250 pm lyukméretü szilán bocsátjuk át, és a szitán maradt részt jelöljük SDC l-l j-gyel (> 2.50 um részecskeméret).
(2) Az (1) eljárásban a szitán áthaladt részt egy ISO pm lyukmeretű szilán bocsátjuk keresztül, és a szitán maradt részt jelöljük SDC 1-2)-vei (180 - 250 p.m részecskeméret).
(3) A (2) eljárásban a szitán áthaladt részt egy 150 pm lyukméretü szilán bocsátjuk keresztül, és a szilán maradt részt jelöljük SDC l-3)-mal (150 - 180 μm részecskeméret).
(4) A (3) eljárásban a szitán áthaladt részt egy 106 um lyukméretü szitán bocsátjuk keresztül, és a szilán maradt részt jelöljük SDC l-4)-gyel (106 - 150 μπι részecskentére?).
(5) A (4) eljárásban a szítán áthaladt részt egy 75 pm lyukméretü szitán bocsátjuk keresztül, és a szitán maradt részt, jelöljük SDC l-5)-tel (75 - 106 pm részecskeméret).
(6) Az (5) eljárásban a szítán áthaladt részt jelöljük SDC l -6 i-tal (< 75 μ m részecske m é r e t).
2. példa
Az l. példában kapott SDC 1-2) részt elegendő mértékben elkeverjük 58,0 mg laktózzal, és a keletkező elegyet kapszulázzuk.
3. példa
Az l, példához hasonlóan elkészítjük a következő, 180 és 250 p.m részecskeméret közé eső őrölt por alakú SDC-t.
SDC mák ro 1 id vegyűlet vízben oldható alapanyag
3-1) FK506 i-IPMC 2910
(l .0 mg) (0,3 mg)
3-2) EK 506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,1 mg)
Továbbá, a SDC 3-1) részt elegendő mértékben elkeverjük 38,7 mg laktózzal, és a keletkező elegy kapszülázásával elkészítjük a 3-1) jelű kapszulát, A SDC 3-2) jelű részt elegendő mértékben elkeverjük 58.9 mg
laktózzal. és a keletkí ;z.ö elegy kapszníázásával állítjuk elő a 3-2) jelű
kapszula
4, példa
Az 1. példa SDC 1-2) jelű mintájához hasonlóan elkészítjük a
kővetkező szilárd diszperziós készítmény min-tákat.
SDC M a k r ο 1 i d V í z ο 1 d h a 1 ó v e g yü 1 e t a 1 &pa nyag
4-1) EK 506 MC
(összesen 2,0 mg) •4 ** 2 í (1,0 mg) (1,0 mg) FK506 PVP
(összesen 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(összesen 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
FK506 HPC 2910
tösszesen 2,0 mg) (1.0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK.506 PEG
(összesen 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
~~~ 4™6) .FK506 HPMC 2910 (0,8 mg) PVP
(összesen 2,0 mg) (1,0 mg) (0.2 mg)
A 2. példába; ?. hasonló módon, megfelelő mennyiségű laktózt és 0.6
:ng maguéziam-sztearátot hozzáadva az egyes szilárd diszperziós készítmény
m i n í á k h o z, e l ke s z í t j ü k a megfelelő kapszulákat, melyek mindegyike összesen
60,0 mg tömegű.
5, példa
Az 1. példa SDC 1-2)jelű mintájához hasonló módon 1,0 mg FK506 és 1,0 mg HPMC 2910 felhasználásával szilárd diszperziós készítményt készítünk. Ezután a 2. példához hasonlóan a következő adalékok hozzáadásával elkészítjük az egyenként 60,0 tng össztömegü 5-1) - 5-4) kapszulákat.
Kapszula jele adalék(ok)
5-1) kristályos cellulóz m a gn ezí u in - s xt e arát (m e g fe 1 e l ö m e η n y i s é g ű) (0.6 mg)
5-2) k á 1 c i u m - h i d r o g é tt - fo s z f á t magnó z 1 u m - s z t e a rá t (m e g fe l e l ő m e η n y i s é g ü) 10, 6 mg)
.5-3) laktóz L-IiPC m a g nézíum-sztearát (m e g f e lelő m e η n y i s é g ü) {3,0 mg) (0.6 mg)
5-4) k u k o r i c a kémén y ítö káleium-sztearát (megfelelő ménnyiségu) (0,6) mg
6. példa FK.506 HPMC 29,10 1,0 g 0,.? a
összesen h3g
Az FK506 vegyűíetet etanolban oldjuk, a keletkezett oldathoz hozzáadunk HPMC 2910-et. és hagyjuk, hogy az FK5Q6 elegendő mértékben megduzzadjon. Ezután az eiegyet összegyúrjuk, A keletkező összegyúrt keveréket rozsdamentes tálcára visszük, csökkenteti nyomáson szárítjuk, és kávédarálóval megőröljük. Ezután a keletkező por részecskeméretét a következő eljárásokkal csökkentve elkészítjük a 6-1) - 6-6) jelű szilárd diszperziós készítményeket.
(1) Az őrölt port 250 pm lyukméretű szitán bocsátjuk át. és a szitán maradt részt jelöljük SDC 6-l)~gyel <> 230 pm részecskeméret).
(2) Az (1) eljárásban a szítán áthaladt részt egy 180 pm lyuk- méretű szítán bocsátjuk keresztül, és a szitán maradt részt jelöljük SDC 6-2)-vei (180 - 250 pm részecskeméret), (3) A (2) eljárásban a szitán áthaladt részt egy 150 pm lyuk- méretű szitán bocsátjuk keresztül, és a szitán maradt részt jelöljük SDC 6-3)-mal (150 - 180 pm részecskémé-
(4) A (3) eljárásban a szilán áthaladt részt egy 106 pm lyuk-
méretű szitán bocsátjuk keresztül, és a szitán maradt részt jelöljük SDC 6-4)-gyei (106 - 150 pm részecskeméret) .
(5) A (4) eljárásban a szitán áthaladt részt egy 75 pm lyuk- méretű szitán bocsátjuk keresztül, és a szítán maradt részt jelöljük SDC 6-5}-tel (75 106 pm részecskeméret), (6) .Az (5) eljárásban a szítán áthaladt részt jelölése SDC
6-6).
> X) Cl £> ti
A 6, példában kapott SDC 6-4) rész 1,3 mg-ját 58,1 mg laktözzal és
0,6 mg magnézíuni-sztearáttal alaposan elkeverjük, és a keletkező elegyet
kapszulákba tültjük, amelyet 7-es kapszulának nevezünk.
8, példa
Az l, példához hasonló eljárással elkészítjük a következő, 180 és
250 pm részecskeméret)), szilárd diszperziós készítményeket.
SDC makrolid vegyület vízben oldható alapanyag
8-1) aszkomicin HPMC 2910 (1.0 mg) (0,3 mg)
8-2) 33-epi-kIór-33-deoxi- HPMC 2910 aszkonilein (0,3 mg t (l .0 mg)
8-3) 40-O-(2-hidroxi jetii- HPMC 2910 rapamiein (1,0 mg) (0,3 mg)
A 7.· példához hasonló módon, az egyes kapszulákat 58,1 mg lakióz és 0,6 ing niagnézinm-szlearát hozzáadásával készítjük el.
9, példa
SDC 9
FK.506 10 g
HPMC 2910 3 g
k á 1 e í u m - h i d rog é n - foszfát.............. ...................3 g
összesen ló g
SDC 9 16g laktóz szükség szerint mMSÁdunvjíZj&rát................................................................£....................................
összesen- 700 g
Az FK506 vegyöletet etanolban oldjuk, és a keletkező oldatot jó! összekeverjük HPMC 2910-el, majd kálcium-bidrogén-foszfátot adunk hozza. Miután éjszakán át csökkentett nyomáson szárítottuk, a keletkező elegy részecskeméretét gyorsörlésü malom és forgó szemcséző készülék segítségével csökkentjük; a keletkező port 212 pm lyukméretü szitán bocsátjuk át; a szitán áthaladó részt SDC 9-cel jelöljük, A SDC 9-et, laktózt és magnéziumsztearátot Összekeverjük, így készítjük a 9. gyógyszerkészítményt. A 9. gyógyszer-készítmény 350 mg-ját 1. számú kapszulába töltjük, 70 mg-ját pedig 5. számú zselatin kapszulába, ezek jelölése A, illetve B gyógyszerkészítmény.
10. példa
SDCJO
FK506
HPMC 2910 laktóz összesen
l.g g
.l(h..gYógxs^ysniménv SDC 10 1 6 g
laktóz szükség szerint
ma a n éxi u m.- s zterál 7 g
összesen 700 g
A 9. példához hasonló eljárással elkészítjük a SDC 10-et, és a 10. gy ó gyszerkész í i mé ny t.
l. példa
SDC 11
FK.5O6 10 g
HPMC 2910 3 g
k á 1 c i u m * h i d r o g é n - fo s z fá t_______ 3 íj
összesen 16 íí
11. gyógyszerké sz í tmény
SDC 11 16 g
1 aktóz szükség szerint
magnéz ium-szteráí___________________________ 7
összesen 700 g
Az FKS06 vegyületet etanolban oldjuk, és a keletkező oldatot alaposan összekeverjük a hozzáadott HPMC 2910-zel, majd kalcium-hidrogén* foszfátot adunk hozzá. Λ keletkező elegyet éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk, a keverék részecskeméretéi gyorsörlésü malom és forgó szem* csézőkészülék segítségével csökkentjük; a keletkező port 250 μ ni és 180 pm lyukméretű szitán bocsátjuk át; a 180 és 250 gm közötti részecskeméretü rész jelölése SDC II. A SDC 11-et. laktózt és magnézium-szíearátot összekeverjük, így ké-szítjük all. gyógyszerkészítményt. All. gyógyszerkészítmény 350 ragját 1. számú kapszulába töltjük, 70 mg-ját pedig 5. számú zselatin kapszulába, ezek jelölése C, illetve D gyógyszerkészítmény.
12. példa
SDC
FK506 2 g
glicerin-monosziearát 98 g
HPMC 2910 20 a
összesen
20 g
2. gyógyszerkészítmény
SDC 12 1 20 g magnéz i u m - s z t e r á t . LZ.^ összesen 121,7 g
Glíceriu-monosztearátot melegítéssel 80 °C hőmérsékleten felolvasztunk, ebben keverés közben feloldjuk az FK506 jelű vegyületet. A keletkező el egyhez megfelelő keverés mellett HPMC 3910 jelű vegyületet adunk, és a keletkező keverékei tálcán hagyjuk lehűlni. A lehűléskor kapott szilárd anyagot kávéőrlővel .megdaráljuk és 800 pm lyukméretű szitán bocsátjuk át. A szitán áthaladt részt SDC 12-vel jelöljük. A SDC 12-t összekeverjük magnézi a m-sztearáttal, így készítjük el a 12. gyógyszerkészítményt, amelynek 60,6 mg-ját 5. számú kapszulába töltjük. A keletkező kapszulát E gyógyszerkészítményként jelöljük.
13. példa
SDC .1.3
EK5062g amíno-alkil-metakrílát kopolimer(Eudragit RL)6 g k á lei n m - h í d ro gé n - f o s z f á t2 g összesen10 g
13. g y ó g y s ze r ké s z i t m é n y
SDC l 310 g laktóz_______________________________________________________________________________________1.3.Q..&
összesen140 g
Az FK506 vegyületet és az amíno-alkil-metakrílát kopolímert etanolban oldjuk, majd káleium-hidrogén-foszfátot adunk hozzá, és a keletkező elegyet alaposan összekeverjük. A keveréket éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk, mozsárban megőrüljük, majd ISO pm lyuk méretű- és 106 pm lyukméretű szitán osztályozzuk, így készítjük a 106 és 150 pm közötti részecskeméretű, SDC 13-ként jelölt reszt. A SDC 13-aí laktózzal összekeverjük, és 13. Gyógyszerkészítményként jelöljük, ennek 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltjük, jelölése F gyógyszerkészítmény.
14. példa
SDC..14 FK5062 g anúuo-alkil-metakrilát kopolimer (Eudragit Rí.)4,6 g amino-alkil-metakrílát kopolimer (Eudrag!t RS)1,4 g
y.l.dum-hidrQgéu-föszfá.1......................................................................2..^ összesen10 g ll:...gyógyszerkésziwiény
SDC 1410 g laktóz....................................................... 13yLg.
összesen140 g
A 13. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 pm közötti részecskemérelü SDC 14 jelű részt és a 14. gyógyszerkészítményt. Majd a 14. gyógyszerkészítmény 70 mg.-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a G jelú gyógyszerkészítményt.
15. példa
S.P.C..1.5
FK.506 2g amino-alkil-melakrilát-kopolimer (Eadragit RL) 3g amino-alkíl-metakrilát-kopolinier (Eudragit RS.) 3g káicíuin-hidrogMrLiiszfat,2.u összesen 10g
LÁ..gyógysz«
SDC 151 0 g laktóz_____________________________________________________________________________________________.l.3.0..g.
összesen140 g
A 13. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 pm közötti részecskeméretű SDC 15 jelű részt, és a 15. gyógyszerkészítményt. Majd a 15. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a M jelű gyógyszerkészítményt.
16. példa
SDCJ.6
FK50Ö 2 g
etil-cellulóz 0,4 g
lakíóz 6 £
összesen O g
.L6:..g.y.ógj:s?erkészitm.éiiy.
SDC 16 8*4
lakióz 1 31,6
összesen 140 g
Az FK506 vegyületet és az elil-cella!ózi etanolban oldjuk, majd htkiózt adunk hozzá, és a keletkező elegyet alaposan összekeverjük, A keveréket éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk, mozsárban megőrüljük, majd ISO pm és 106 unt lyukméretű szitán osztályozzuk. így készítjük a 106 és 150 pm közötti részecskeméretü, SDC 16-kéut jelölt részt. A SDC 16-ot laktózzal összekeverjük, és 16. gyógyszerkészítmény-ként jelöljük, ennek 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltjük, jelölése 1 gyógyszerkészítmény.
SDC l
FK506 összesen
SDC akt óz
131 e ttrn részecskemérete SDC 17 gyógyszerkészítményt. Majd a gyógyszerkészítmény 70 mg-jál 5, számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a J jelű gyógyszerkészítményt.
18, példa
SDC 18 FK506 2 g et i l-cellulóz 0,4 g hidros.bpr0pil-tueül-celhúóz 0,6 g laktóz ________ :_____ _______________6 g összesen 9 g .L8:..^yógyszerkészd.tnténY SDC 1 8 9 g laktóz________________________________131 g összesen 140 g Λ 16. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 ptn
közötti részocskemérelü SDC 18 jelű részt és a 18. gyógyszerkészítményt.
Majd a 18. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve
elkészítjük a K jelű gyógyszerkészítménye
19, né Ida
S.PC..19 FK506 2 g elH-eellulóz 0,6 g HPMC291Q 0,6 g laktóz_____________________________________________________________________...........6 g.......... ........ összesen 9,2 g 19.:..^vógyszerkés>T.ítnyén SDC 19 9,2 g laktóz ________ 130,8 g összesen 140 g A ló. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 pm
közötti részecskeméreté SDC 19 jelű részt és a 19. gyógyszerkészítményt,
Majd a 19, gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve
elkészítjük az l. jelű gyógyszerkészítményt
20. példa
S.QC.2.Q
FK506 lóg etil-cellulóz 3g
HPMC 2910 3g laktóz.JOjg összesen66 g
20. uyöuvszerkészitniény $DC 2066 g laktóz szükség szerint nia^tLézj.ujn-sgtearátL.g összesen700 g
Az FKS06 vegyületet etanolban oldjuk, hozzáadjuk az etil-cellulózt, és azt is feloldjuk. Majd a kapott oldathoz megfelelő keverés mellett hozzáadjuk a HPMC 2910-ct és a taktózt. Miután éjszakán át csökkentett nyomáson szárítottuk, a keletkező elegy részecskeméretét motoros őrlő és forgó szemcsező készülék segítségével csökkentjük; a keletkező port 250 um lytíkméretü szitán bocsátjuk át; a szitán áthaladó részt SDC 20-al jelöljük. Az SDC 20-at, laktózt és magnézium-sztearátot összekeverjük, igy készítjük a 20. gyögyszer-készitményt. A 20. gyógyszerkészítmény 350 mg-ját 1. számú kapszulába töltjük, 70 mg-jái pedig 5. számú zselatin kapszulába, ezeket, jelöljük M< illetve N gyógyszerkészitinéay-ként.
21.. példa
FK506 etil-cellulóz
HPMC 2910 laktóz.
<>
összesen g
2.1.,...gy.óuygzerkésziy?nény g
laktóz szükség szerint .mPRüézium-sztearáj.
7„g összesen
700 g
A 20. példához hasonló módon, a 212 um lyukméretü szitán áthaladó, SDC 21 jelű részből elkészítjük a 21. gyógy-szerkészitményt, Majd a
21. gyógyszerkészítmény 350 mg-ját 1. számú zselatin kapszulába töltve, 70 mg-ját pedig 5, számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük az O, illetve a P je 1 ü gyógyszerkészítményt.
SDC 22
FK5061 g szacharóz zsírsav-észter 6)1 g (DK észter F-50)...................
összesen2 g
22. gyógyszerkészítmény
SDC 22 2g laktóz.................................................................... 68..2.
összesen 70g .Az FK506 jelű vegyületet etanol/aveton 1/1 «legyében oldjuk. Miután ezt az oldatot 75 ftC hőmérsékletre melegítjük, okijuk benne a szacharóz-zsírsav-észtert. majd szobahőmérsékletre hütjük. A keverékei éjszakán át csökken-tett nyomáson szárítjuk, mozsárban őröljük, 150 unt és 106 pm lyukméretü szitával osztályozzuk, így készítjük a 106 és 150 pm közötti részecskemérete, SDC 22 jelű részt. Az SDC 22 részt laktózzal keverve készítjük a 22. Gyógyszerkészítményt, amelynek 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a Q jelö gyógyszerkészítményt.
23. példa
SDC 23
FK506 szacharóz zsírsav-észter (HLB=6) (F-50 DK észter) szacharóz zsírsav-észter (HLB-2) (F-20W DK észted összesen
2:.3:..^y.ó^yszerkészjimény.
SDC 232 g laktóz6JL&
összesen70 g
A 22. példához hasonló eljárással elkészítjük, a 106 és 150 um közötti részecskeméret» SDC 23 jelű részt és a 23. gyógyszerkészítményt. Majd a 23. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük az R jelű gyógyszerkészítményt.
24. példa
SDC FK 5 0 6 1 g szacharóz-zsírsav-észter (HLB~ 1) ' g (DK észter F-50) 1 aktóz 1 a összesen 3 g
24, g yóg y s ze r k é s z í t m é n y
SDC 243 g laki óz67 s összesen70 g
A 22. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 pm közötti részecskeméretű SDC 24 jelű részt és a 24. gyógyszerkészítményt. Majd a 24, gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük az S jelű gyógyszerkészítményt.
S.DC.25.
FK506l g s z a c baró z - z s í r s a v -észter (H L B::: 1)1 g (DK észter F-50)
l.S.ki.Ó.z..........................................................................................3g g
összesen
25. g y ó g y s z e r k é s z í t τη é n y
SDC 25 5g
Akté A............................................................ 65g összesen 70g
A 22. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 μιη közötti részecskeraérelű SDC 25 jelű részt és a 25. gyógyszerkészítményt.. Majd a 35. gyógyszerkészítmény 70 mg-jái 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a T jelű gyógyszerkészítményt.
26. példa
SDC 26
FK506 1 g
szacharóz-zsírsav-észtcr 1) 1 g
(DK észter F-50)
kktóz............................................................................................ 5 g
összesen 7 £
26. gyógyszer készít rn é rt y
SDC 26 ?g lakióz__________________________________________________________________ 63g összesen 70g
A 22. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 és 150 pm közötti részecskeméreté SDC 26 jelű részt és a 26. gyógyszerkészítményt. .Majd a 26. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5, számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük az U jelű gyógyszerkészítményt.
27. példa
SDC 2?
FK5061 g tetraglicerin-trízsírsav-észier30 g kktóz.......................................................................................i.5..g összesen46 g
27. gyógyszerkészítmény
SDC 27 46g laktóz............................ 24g összesen 70g
A 80 °C hőmérsékleten felolvasztott tetragliceria-tri-zsírsavészterben keverés közben feloldjuk az FK5O6 jelű vegyűletet. Ehhez hozzáadjuk a laktózt. elkeverjük, majd a keveréket tálcán hagyjuk lehűlni. A keletkezett szilárd anyagot kávéőrlővel megdaráljuk, 150 és 106 um-es lyukméretü szitán osztályozzuk, így .készítjük az SDC 37 jelű, 106 - 150 prn közötti részecskeméretö részt. Az SDC 27 részt laktözzai keverve elkészítjük a 27. gyógyszerkészítményt, majd a 27. gyógyszerkészítmény 70 mg-jál 5, számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a V jelű gyógyszerkészítményt.
SDC 28
FK506 t etrag l leéri n-tri zsírsav-észter g
e v sz e rk é s z í tmé n s;
SDC 28 laktóz
A 27. példához hasonló eljárással elkészítjük a 106 é.s 150 pm közötti részecskeméreté SDC 28 jelű részt és a 28. gyógyszerkészítményt. Majd a 28. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve elkészítjük a W jelű gyógyszerkészítményt.
29. példa
SDC .29
FK.506 lg tetraglieeria-trizsírsav-észter 1g laktóz3„g.
összesen 5u
3'7
29, gyógyszerkészítmény
SDC 29 5g lAktóz...................................................................................................................65g
Összesen 70g
A ietraglicerin-trizsírsav-észterhez etanolt adunk, A keletkező elegyet 40°C hőmérsékletre való melegítéssel megolvasztjuk, hozzáadjuk az FKS06 jelű vegyületet és keverés közben oldjuk. Ehhez a keverékhez laktózt adunk, összekeverjük, majd tálcán hagyjuk lehűlni. A keletkező szilárd anyagot kávédarálóval megörüljük, éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk, I 50 pm és 106 pm lyukméretű szitával osztályozzuk. így készítjük a 106 - 150 pm közötti részecskeméretű SDC 29 jelű részt. Az SDC 29 jelű részt laktózzal keverve elkészítjük a 29. gyógyszerkészítményt, majd a 29. gyógyszerkészítmény 70 mg-ját 5 számú zselatin kapszulába töltve készítjük az X j el ű gy ó gy s zer k é sz i tm é ny t.
30. példa
30, gyógyszerkészítmény
FK506 finom por0,5 g laktóz 29,2 g m a gnézi u m - s z t e a rá t 0,3 g összesen30 g
Az FK5O6 kristályait sugármalomban megörüljük, és laktózzal és magnézium-sztearáttal összekeverve elkészítjük a 30, gyógyszerkészítményt. Azután a 30. gyógyszerkészítmény 60 mg-ját 5. számú zselatin kapszulába töltve el-ké$zítjük a Z jelű gyógyszerkészítményt. A sugárrnalomban őrölt FKS06 jelű készítmény finom eloszlású porának részecskeméret tartománya l 10 pm között van. átlagos részecske-mérete körülbelül 3 pm.
31. példa
Oldódási vizsgálat
Vizsgálati minta:
(1) korábban leírt példák szerint előállított A és C jelű g y ó g y s z e r k é s z í t m é n y e k.
(2) Összehasonlító gyógyszerkészítmény (gyors felszabadulása
3Ε gyógyszerkészítmény). amely l mg hatóanyag tartalmú kapszula alakú gyógyszerkészítmény, a kővetkező alkotórészekből. A WO 91/19495 számú szabadalmi leírás l és 2, példájához hasonló módon állítjuk elő az (e) és (fj alkotórészek keverékének az alábbi (a) - (d) alkotó részekből álló szilárd diszperziós készítménnyel való elegyítésével.
(a) lakról lm asz. (FK506) lmg íb) hí<lroxi--propil-meiil-cellulóz 1mg (c) laki óz 2mg (d) térhálósított, karboximelil-celluióz nátrium-só 1mg (e) 1 akt óz: 59,35 mg (fj magnézium-sztearát 0.65 mg.
V i z s gá lati m ó d s ze r:
A Japán Gyógyszerkönyv 13. kiadása, Oldódási Vizsgálat. No. 2 (Keveréses módszer, 50 fordulal/perc) szerint, vizes, 0.005%-os. 4.5 pH-jú hidroxi-propil-cellulóz vizsgálati oldatot használva végezzük a vizsgálatot. .A kapott adatokat a következő táblázatban tüntetjük fel.
Idő A gyógyszerkészítmény (%) Idő C gyógy szer készítmény (%) (órai (órai
0 0,0 0 0,0
1,5 I 7,4 I 1 2.1
1 35.6 ? 30,9
2 57,6 4 55,9
t 71,9 6 71,3
4 80,9 8 8 1,6
6 89,7 10 87.0
9 95,2 i .£ 90,4
Idő (óra} Összehasonlító (%)
0.Π30,1
0,568,4
192,8
2100,1
32. példa
A 31. példához hasonló eljárással végrehajtjuk az oldódási vizsgálatot, Ezáltal a Weibull függvény különböző paraméterei és T63.2% különböző számított értékeit, kapjuk.
Eredmény
G y ógy.szerkés z 11 ni én y Dinax <%) m n Ti T63.2% (óra)
7. kapszula 101,7 2,69 1,18 0,0 2,3
A 95,9 2,24 1,03 0,0 ? 7
C 92,5 6,14 1,24 0,0 4,3
E 101.6 1,93 0,60 0,0 3,0
F 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
G 99,0 3,69 0,91 0,0 4.2
El 88,8 6,34 0,88 0,0 8,2
l 95,6 .2,51 1.00 0,0 2,5
.1 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
K 101,2 1,69 0,80 0,0 1.9
Ϊ, 91,4 2,48 0,75 0,0 3.3
M 90,4 1,61 0,62 0,0 2,1
D 83,9 2,5 0,67 0,0 3.9
Q 104,7 1,89 0,93 0,0 2,0
R 92,1 2.09 0,82 0,0 2,5
S 86,0 3,73 0,89 0.0 4,4
T 87,9 2,00 0,93 0,0 2,1
Ö 93,4 1,03 0,86 0,0 1.0
V 83,6 1.14 0,54 0,0 1.3
w 87,1 1,30 0,69 0,0 1,5
z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Összehasonlító 100,9 0.4] 1,10 0.0 0,4
33. példa
Orális felszívódó képesség
Vizsgálati minta;
< .1) B és D gyógyszerkészítmények, amelyeket a fentebb említett példákban állítottunk elő.
(2) Összehasonlító gyógyszerkészítmény (ugyanaz, mint a
31. példában b
V j z s g á lati e 1 j á r á s:
A vizsgálati mintákat orálisan adagoljuk 6 cynomolgus majomnak (I rng/majorn FK506 dózisban), és beadás után mérjük az FK506 vérbeli koncentrációiát.. A avóevszerkészitménv beadása előtt a körülbelül 6 ke . . v v ·> .. :»λ·.
testsúlyé cynomolgus majmok táp tálcájáról elvesszük a táplálékot. Majd az. állatokat az adagolás után még 12 órán át éheztetjök. Az állatok vizei korlátlanul kapnak, a kísérlet kezdetétől a vizsgálati minták beadásáig, és utána is. Az állatok a gyógyszerkészítmény beadásakor egyidejűleg 20 ml vizet is kapnak. A beadás után előre meghatározott időpontokban az alkar vénájából steril fecskendővel, heparint tartalmazó műanyag csövekbe l ml vért veszünk, és a hatóanyag koncentrációjának meghatározásáig -80:'C hőmérsékleten tároljuk. Az FK5Ü6 vegyület koncentrációját a teljes vérben a JP~A~ 1-92659 számú japán szabadalmi bejelentésből ismert FK506-specií'ikus enzim immunoesszével (ElA, immun meghatározási eljárás) határozzuk meg. A JP-A1-92659 számú szabadalmi leírásra a jelen találmány részeként hivatkozunk.
A maximális vérkoncentráció (Cmax) meghatározása: a hatóanyag maximális koncentrációja a teljes vérben. Tmax a maximális vérkoneentráció eléréséhez szükséges idő. MRT meghatározása: közepes retenciós idő. A vérkoncentráció - idő görbe alatti területet (AUC) a trapezoid módszerrel számoltuk. Az orális felszívódóképesség változékonyságának jelzésére kiszámoltuk a CV értéket iszórás/átlagérték, %).
középérték
idő (óra) B g y ó g y s z e r k é s z i t m é n y 1.) gyógy szcrkészittnéoy összehasonlító
6 0,00 0.00 1 0,00
0,5 0,44 0,28 0,91
1 2.59 1,03 1 3.02
2 4.26 7 77
4 3.89 3,14 1 3,27
6 3.48 4,42 ; 3,85
8 3,47 4,1.2 i 2,63
10 3,70 4.06 i 2.48
1 7 3,73 4.10 | 2,51
13 3.85 4,13 2.27
16 3,60 4 75 2.20
18 2,96 3,95 1,76
24 i 7 71 2,57 1,32
vizsgá 1 at1 eredmények
vizsgált minta Cmax (ng/'ml) Ttnax (óra) MRT (óra) ACC*
(készítmény No.) (C.V. (%)) (C.V, (%)) (C.V. (%)) (ng*h/ml) (C.V (%))
B .............._™_............ 8,242,9 2kl*O
(45,4) (87,8) (5,5) (43,1)
D 5,484(),94 10.042,7 22,6*1,0 144,3*21,0
(41,8) (66,9) (1 1.2) (35.7)
ős s z e has ο η 1 í t ó 8.4141,46 3,3 *0.8 1 7,64(1,9 91,1*20,4
(42,6) (62.2) (12,7) (3 4,9)
34, példa
A 33, példa szerinti eljárással meghatározzuk a jelen találmány szerinti különféle gyógyszerkészítmények orális felszívódóképességét.
eredmények
vizsgált minta (készítmény No.) Cmax (ng/ml) [C.V. (%)]
E 9,3641,08
[28,4]
L 6,1640,57
[22,6]
Q 4,70*0,39
[20,2]
Z 5.72*0.92
Tmax (óra) MRT (óra) AlJCs. ·:> ótí;
[C.V. (%)] [C.V. (%)] íng*h/ml) [C.V (Wl
6.3* 1,7 20,040,4 186,6*1 8,5
[67,5] [5,1] [24,31
4,341,1 19,3-40,5 122.6410,2
[61,4] 16,9] [20.31
5.041,7 21,4*1,6 133,5*10,2
[83,0] [7,0] [20,3]
8,041.2 20,9*1.2 1 33,241 6,1
összehasonlító
[39.3] [35,4] [13,7] [29,6]
12,27*2.60 1.4*0.3 14,3+1,0 80,8*15,1
A fenti eredmények szerint a fenti kísérletekben alkalmazott gyógyszerkészítmények Cmax értéke orális adagolás után kisebb, és elegendően hosszú Tmax és MRT értékkel rendelkeznek a gyors felszabadulást! (összehasonlító) gyógyszerkészítményhez képest. A gyors fclszabadulású gyógy-szerkészítményhez képest a fenti gyógyszerkészítmények AUC értéke csaknem azonos, vagy nagyobb. Vagy pedig a fenti, tartós felszabadulása gyógy szer készítmények egyes egye «leknél tapasztalt Cmax és/vagy AlJC értékeinek változékonysága kicsiny a gyors felszabadulási! g y ó gy sz e r ké sz í tm é nvéhez ké p e s t.
A jelen találmány alkalmazásával összhangban, a makróiíd vegyület orális adagolás utáni maximális vérkoneentráeiója vagy vérkoucentráeió - idő görbéje alatti terület egyedenkénti változékonysága meghatározható, és az a maximális vérkoncentráció vagy a vérkoncentráció - idő görbe alatti terület szórása/átlagértéke (CV, %). A kis változékonyság kifejezése jelentése a szóban forgó paraméterek kis CV értékét jelenti; közelebbről, a kifejezés azt jelenti, hogy a CV érték kisebb, mint a fentebb leírt, gyors felszabadulásé gy ó gy sz e r k é s z i t m é ny m e g f e 1 e 1 ő é rté kei.
A jelen leírásban idézett, szabadalmi leírásokra, szabadalmi alkalmazásokra és közleményekre a jelen szabadalom részeként hivatkoztunk.

Claims (15)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1) a taerolímus vagy hidrátja amorf állapotban van jelen etileelfelóz és hidroKípropilmetil-cellulóz keverékében, a tacrolimus vagy hidrátja tömegéhez (1.0) viszonyítva rendre 0,1 - 5 és 0,2 - 0,4 tömegarányban,
1) a makrolid vegyület amorf formában van jelen etilcelluióz és hidroxipropil· metíiceilnióz keverékében;
1. Egy makrolid vegyület késleltetett felszabadulásé kiszerelési formája amiben a makrolíd vegyület maximális mennyisége 63,2%-ának feloldásához szükséges Idő (Tó3.2%) Ü.7-1S óra. a japán gyógyszerkönyv (13. kiadás, Dissolution Tesú Ncs.2 (Paddle method, SO per perc fordulatszám) szerint átérve, olyan teszt-oldatot használva, ami egy 0.005%-os litdroxipropil-eellulóz oldal, amelynek p.H-ja 4,5, amiben a makrolid vegyület a tacrulirnns vagy annak hidrátja.
amely egy szilárd diszperzió formájú készítményt tartalmaz. azzal jellemezve, hogy
2) töltőanyagként laktózt tartalmaz,
2) töltőanyagként laktózt tartalmaz,
2. Az. I. igénypont szerinti késleltetett felszabadulásé kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy a szilárd diszperziós kompozíció semmilyen dezinlegránst nem tartalmaz.
2) töllöanyagkéni laktóxt tartalmaz;
3 s a szilárd diszperziós készítmény részecskemérete 212 pm, vagy annál kisebb.
3 ) a szilárd diszperziós készítmény részecskemérete 230 .ttm, vagy annál kisebb.
3. .Az 1, igénypont szerinti késleltetett felszabadulásé kiszerelési forma, amelyben a szilárd diszperziós készítmény azzal jellemezhető hogy abban az eiiicellulóz tömegaránya a tacrolimnshoz vagy hidrájához képest 0,1-5 : 1.
3) az említett szilárd diszperzió formájú készítmény részecskemérete 250 pm vagy ennél kisebb.
4. Az l. igénypont szerinti késleltetett felszabadulásé kiszerelési forma, amelyben a tacrolimus vagy' hidráíjának a hidroxipropilmetilceílulözhoz viszonyiloll tömegaranya 1 : 0,2-0.4,
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti késleltetett felszabadulásé kiszerelési fonna, ásni por. Unom por, granulátum, tabletta vagy kapszula formájában vast jelen.
6. Az I. igénypont szerinti késleltetett felszabadulású kiszerelési fonna, amiben az idő {l63,2%) 1,0-12 óra.
7. Az l. igénypont szerinti késlelteteti felszabadulása kiszerelési forma, amiben az idő (1'63,2%) 13-8.2 óra.
8. Az 1, igénypont szerinti késleltetett felszabadulású kiszerelési forma, amiben az kló (T'6.'í,2%) 2-5 óra.
9. Egy késleltetett felszabadulást) kiszerelési torma, amely egy szilárd diszperziós készítményt tartalmaz, amelyet az jellemez, hogy
10. A 9. igénypont szerinti késleltetett felszabadulásé kiszerelési fonna, amelybett az etilcellulózuak a tacrolimushoz (1,0) hoz viszonyított tömegaránya 0,1 - l,
11. A 9, igénypont szerinti késlelteteti felszabadulást) kiszerelési forma, amelyben a laklóznak a tacrolimushoz (1,0) viszonyított tömegaránya 2, 3 vagy 5.
12. A 9. igénypont szerinti késlelteteti felszabadulású kiszerelési forrna, azzal jellemezve, hogy a szilárd diszperziós kompozíció semmilyen dezíategránsi nem tartalmaz.
13. A 9. igénypont szerinti késleltetett felszabadulású kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy az említett sziláré diszperziós készítmény részecske mérete 212 pm. vagy annál kisebb.
14. Egy késleltetett felszabadulású kiszerelési fonna, amely egy szilárd diszperziós készítményt tartalmaz, amelyet az jellemez, hogy
I) a tacrolímus vagy hidrátja amorf állapotban van jelen etíleellttlöz é hidroxipropilmelihcellulóz keverékében, a tacrolimus vágj- hídrátja tömegéhe. (1.0) viszonyítva rendre 0.3 és 0.3 tömegarányban.
15. A 9-14. igénypontok bármelyike szerinti késleltetett felszabadóiású kiszereié si fonna, ami por, finom por, granulátum, tabletta vagy kapszula formájában van jelen.
HU0101237A 1998-03-26 1999-03-25 Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények HU230889B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP10/79039 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29
JP10/182963 1998-06-29
PCT/JP1999/001499 WO1999049863A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-25 Preparations a liberation prolongee

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101237A1 HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
HUP0101237A3 HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
HU230889B1 true HU230889B1 (hu) 2018-12-28

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101237A HU230889B1 (hu) 1998-03-26 1999-03-25 Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (hu)
EP (3) EP1421939B9 (hu)
JP (4) JP3714970B2 (hu)
KR (3) KR100505464B1 (hu)
CN (1) CN1229111C (hu)
AR (1) AR023299A1 (hu)
AT (3) ATE514419T1 (hu)
AU (1) AU749623B2 (hu)
BR (1) BRPI9909201B8 (hu)
CA (1) CA2322516C (hu)
CZ (1) CZ300548B6 (hu)
DE (2) DE69942286D1 (hu)
DK (3) DK1064942T3 (hu)
ES (3) ES2219000T3 (hu)
HK (1) HK1038185A1 (hu)
HR (1) HRP20000707B1 (hu)
HU (1) HU230889B1 (hu)
ID (1) ID27825A (hu)
IL (1) IL138466A (hu)
ME (2) MEP30008A (hu)
NO (1) NO330578B1 (hu)
NZ (1) NZ507211A (hu)
PL (1) PL193244B1 (hu)
PT (3) PT1421939E (hu)
RS (1) RS50164B (hu)
RU (1) RU2214244C9 (hu)
SI (1) SI1064942T1 (hu)
SK (1) SK286887B6 (hu)
TR (1) TR200002771T2 (hu)
TW (2) TW570814B (hu)
WO (1) WO1999049863A1 (hu)
ZA (1) ZA200004963B (hu)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
KR100505464B1 (ko) * 1998-03-26 2005-08-04 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 서방성 제제
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
JP2003528829A (ja) * 2000-03-08 2003-09-30 アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 薬剤学的製剤
CA2413692C (en) * 2000-06-27 2011-10-18 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
CN100551358C (zh) 2000-06-27 2009-10-21 维克多瑞有限公司 用于药物组合物的颗粒的制备方法
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
LT3143995T (lt) 2001-02-19 2019-01-25 Novartis Ag Rapamicino darinys, skirtas plaučių vėžio gydymui
US7012068B2 (en) 2001-03-27 2006-03-14 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002089796A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2465405A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
AU2003218077B2 (en) * 2002-09-06 2009-10-08 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2675724C (en) * 2003-06-16 2012-12-04 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
BRPI0413927B8 (pt) 2003-08-29 2021-05-25 Lifecycle Pharma As composição farmacêutica compreendendo tacrolimus, forma de dosagem, uso da composição, e, método para a preparação da composição
PT1663217E (pt) * 2003-08-29 2010-10-18 Lifecycle Pharma As Dispersão sólida que compreende tacromílus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20070122482A1 (en) * 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
JP2007516951A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 アステラス製薬株式会社 気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
US20080286251A1 (en) * 2004-08-02 2008-11-20 Propharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
US20060094744A1 (en) * 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
JP2007519757A (ja) * 2004-12-01 2007-07-19 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ ピメクロリマスの調製方法
MX2007006119A (es) * 2005-01-05 2007-07-19 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Tacrolimus amorfo y preparacion de el.
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
EA200701998A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции для инъекций наночастиц иммунодепрессивных соединений
DE602007002905D1 (de) * 2006-01-23 2009-12-03 Yissum Res Dev Co Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
CA2664641A1 (en) 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma, Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
CA2674039A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Sustained release formulation for tacrolimus
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
CA2673863A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
ES2435197T3 (es) 2007-01-10 2013-12-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Administración mejorada de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar
CN101652141A (zh) 2007-03-29 2010-02-17 万能药生物有限公司 他克莫司的调节释放剂型
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
EP2167033B1 (en) 2007-05-30 2017-04-19 Veloxis Pharmaceuticals A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US8974827B2 (en) 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2009018338A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Phosphorylated pyrone analogs and methods
AU2008303129B2 (en) * 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) * 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
JP2011524413A (ja) * 2008-06-17 2011-09-01 バイオチカ テクノロジー リミテッド 新規化合物、及びこれらの製造のための方法
DK2358379T3 (en) * 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
LT2575769T (lt) 2010-02-17 2016-10-10 Veloxis Pharmaceuticals A/S Stabilizuota takrolimuzo kompozicija
WO2011105070A1 (ja) 2010-02-25 2011-09-01 パナソニック株式会社 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム
CN103052382B (zh) 2010-07-14 2014-10-22 千寿制药株式会社 α-酮酰胺衍生物的固体分散体
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
US20140206717A1 (en) * 2011-08-16 2014-07-24 John Higgins Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
PE20141649A1 (es) * 2011-10-06 2014-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(2-hidroxi)etil-rapamicina
WO2013148891A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
HUE032954T2 (hu) * 2012-07-06 2017-11-28 Godo Shusei Kk Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
CN105188712A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 森普拉制药公司 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN105828827A (zh) 2014-11-21 2016-08-03 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
CA3021086C (en) 2016-04-15 2023-10-17 Bioatla, Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
EP3509572A4 (en) * 2016-09-08 2020-05-13 Synergistic Therapeutics, LLC TOPICAL FORMULATION FOR HAIR GROWTH
CA3044355A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
WO2020131792A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-25 Ddp Specialty Electronics Materials Us, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32929A (en) 1968-09-03 1973-08-29 Banker G Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
ATE120466T1 (de) 1987-12-09 1995-04-15 Fisons Plc Makrozyklische verbindungen.
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
ZA905202B (en) * 1989-07-05 1991-04-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ATE126803T1 (de) 1989-11-09 1995-09-15 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische verbindungen.
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JPH05505798A (ja) 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
RU2130311C1 (ru) * 1994-05-06 1999-05-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2229718A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 David J. Mathre Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
KR100505464B1 (ko) * 1998-03-26 2005-08-04 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 서방성 제제

Also Published As

Publication number Publication date
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
NO330578B1 (no) 2011-05-16
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
TW200306867A (en) 2003-12-01
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
TWI235068B (en) 2005-07-01
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
US6440458B1 (en) 2002-08-27
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
AR023299A1 (es) 2002-09-04
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
PT1421939E (pt) 2010-07-12
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
PL343096A1 (en) 2001-07-30
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
PT2198858E (pt) 2011-09-01
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
NZ507211A (en) 2003-07-25
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
ID27825A (id) 2001-04-26
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
AU749623B2 (en) 2002-06-27
BR9909201A (pt) 2000-11-14
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
IL138466A0 (en) 2001-10-31
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
YU58000A (sh) 2003-08-29
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
CN1229111C (zh) 2005-11-30
TW570814B (en) 2004-01-11
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
CA2322516C (en) 2010-10-05
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
US6884433B2 (en) 2005-04-26
US6576259B2 (en) 2003-06-10
US8551522B2 (en) 2013-10-08
RS50164B (sr) 2009-05-06
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
NO20004773L (no) 2000-11-23
MEP30008A (en) 2010-10-10
PT1064942E (pt) 2004-10-29
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
AU2856399A (en) 1999-10-18
IL138466A (en) 2005-11-20
ZA200004963B (en) 2002-03-27
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
ME00189B (me) 2011-02-10
CN1301157A (zh) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230889B1 (hu) Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények
AU2007339080B2 (en) Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof
HU228680B1 (en) Pharmaceutical composition containing tacrolimus (fk506)
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD., JP