MX2007006119A - Tacrolimus amorfo y preparacion de el. - Google Patents

Tacrolimus amorfo y preparacion de el.

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Vilmos Keri
Adrienne Kovacsne-Mezei
Andrea Csorvasi
Erzsebet Meszaros Sos
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Teva Gyogyszergyar Zartkoruen
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

La presente invencion proporciona tacrolimus amorfo en una forma particulada de farmaco libre. Tambien se proporcionan metodos para preparar tacrolimus amorfo, y una tableta que contiene tacrolimus amorfo.

Description

TACROLIMUS AMORFO Y PREPARACIÓN DE EL Campo de la invención La presente invención se refiere al tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre, a métodos novedosos para producir tacrolimus amorfo, y a una tableta que comprende tacrolimus amorfo.
Antecedentes de la invención Los macrólidos son anillos de lactona de varios miembros que tienen uno o más desoxi azúcares como sustituyentes . Eritromicina, azitromicina, y claritromicina son macrólidos que tienen actividad bacteriostática y/o bactericida. Ascomicina, tacrolimus y Pimecrilimus también son macrólidos.
Tacrolimus (FK 506) es un antibiótico macrólido que también es un agente inmunosupresor, producido por Streptomyces tsukubaensis . Su nombre químico es 3S- [3R*[E(1S*,3S*,4S*) ] , 4S*, 5R*, 8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S* ,26aR*]] -5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26, 26a-hexadecahidro-5, 19-dihidroxi-3- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metiletenil] -14, 16-dimetoxi-4, 10, 12, 18-tetrametil-8- (2- propenil) -15, 19-epoxi-3H-pirido [2, 2-c] [1,4] oxaazaciclotricosina-1, 7, 20, 21 (4H, 23H) -tetrona, monohidratada y tiene la fórmula química: Tacrolimus (C 4H69NO?2 • H20) Peso molecular : 822 , 05 .
Más potente que ciclosporina, tacrolimus tiene un efecto inhibitorio selectivo sobre los linfocitos T.
La invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido de tacrolimus . Se puede influir en estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene tacrolimus en forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras fácilmente, un especialista en formulaciones debe tener en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede necesitar el uso de deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad de estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en el fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado por vía oral puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarla y su estabilidad de almacenamiento.
El descubrimiento de nuevas formas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada.
Existe una necesidad en el arte de formas adicionales de tacrolimus y/o de procesos para su preparación.
Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre. Este tacrolimus amorfo preferentemente contiene no más del 5% de la forma cristalina de tacrolimus caracterizada por un XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 +0,2 grados 2?.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar tacrolimus amorfo, que comprende disolver tacrolimus en un solvente polar orgánico, y remover el solvente polar orgánico. Este proceso se puede repetir, lo cual deriva en el tacrolimus amorfo.
En aún otra realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En una realización, la presente invención proporciona una tableta que comprende tacrolimus amorfo .
En otra realización, la presente invención proporciona una tableta que comprende tacrolimus amorfo que contiene no más del 5% de la forma cristalina de tacrolimus, caracterizada por un XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11, 3 y 13, 8 ± 0, 2 grados 2?.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de la infección bacteriana grampositiva, que comprende el paso de administrar al paciente la formulación farmacéutica precedente. También se proporciona un método de proveer la inmunosupresión a un paciente que la necesita, que comprende el paso de administrar al paciente la formulación farmacéutica precedente.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre.
La Figura 2 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre, obtenido en el Ejemplo 2.
La Figura 3 ilustra una imagen de microscopio del tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre.
Descripción Detallada Como se utiliza en la presente, el término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de 15°C a 30°C, preferentemente de 18°C a 25°C.
Como se utiliza en la presente, el término "fármaco libre" se refiere a partículas sólidas que no están íntimamente incrustadas en un coprecipitado.
Como se utiliza en la presente, el término "particulado" se refiere a una o más partículas individuales.
La presente invención proporciona tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre. El tacrolimus amorfo de la presente invención se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo, sustancialmente como se ilustra en las Figuras 1 y 2. En la Figura 3 se muestra una imagen de microscopio de tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre.
El tacrolimus amorfo de la presente invención contiene no más del 5% de la forma cristalina de tacrolimus, caracterizado por un XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 2?. Preferentemente, el tacrolimus amorfo de la presente invención contiene no más del 3% de la forma cristalina descrita anteriormente, y más preferentemente, el tacrolimus amorfo de la presente invención contiene no más del 1% de esa forma cristalina. El tacrolimus amorfo tiene mejores propiedades físicas que el tacrolimus cristalino, por ejemplo, la disolución y/o solubilidad mejorada.
La presencia de tacrolimus cristalino en la forma amorfa, como un ingrediente activo global, o en -las composiciones farmacéuticas se puede observar usando métodos conocidos, tales como difracción de polvo de rayos X o 13C-NMR de estado sólido. Cualquier instrumento de la difracción de polvo de rayos X o la NMR de estado sólido está normalmente disponible en los laboratorios es adecuado para monitorear el tacrolimus cristalino en el tacrolimus amorfo como una masa o en composiciones farmacéuticas.
El uso de tacrolimus en una forma particulada de fármaco libre es ventajoso sobre un coprecipitado, en que se puede controlar la distribución tamaño de las partículas.
La presente invención también proporciona un método novedoso para producir tacrolimus amorfo, que comprende: disolver tacrolimus en un solvente polar orgánico, y remover el solvente polar orgánico para obtener tacrolimus amorfo. Este proceso se puede repetir.
Preferentemente, el solvente polar orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes de C?_6, tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol y 2-butanol; esteres de alquilo de C3-s, tales como acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de n-butilo, formato de etilo, acetato de n-propilo y acetato de iso-propilo; alquil cetonas de C2-8, tales como acetona y metil etil cetona; éteres de alquilo de C2-8, tales como tetrahidrofurano; acetonitrilo; y mezclas de ellos. Más preferentemente, el solvente polar orgánico es acetato de etilo o ac tona.
Preferentemente, el solvente polar orgánico se puede remover mediante cualquier método conocido en el arte, tal como evaporación. Preferentemente, el solvente polar orgánico se evapora, y luego se enfría adicionalmente a temperatura ambiente.
La evaporación preferentemente se hace hasta secarse. La solución puede evaporarse en un rotavapor bajo presión reducida, o bajo presión atmosférica. La evaporación se puede realizar en cualquier recipiente calentado bajo presión reducida, tal como un tubo de ensayo de un rotavapor, un tubo de ensayo comercial, o cualquier otro reactor de vidrio bajo presión atmosférica o reducida.
La solución se puede colocar en el recipiente todo de una vez, mediante agregado gradual o en forma continua en un equipo calentado bajo presión reducida. Preferentemente, la capacidad de calentamiento y la velocidad de agregado son iguales, o la capacidad de calentamiento es más alta que la velocidad de agregado, para, obtener la espuma secada de tacrolimus amorfo. Cuando la capacidad de calentamiento es insuficiente para remover el solvente de una vez, se puede requerir una nueva destilación del contenido de solvente .
La entrada continua de la solución se puede asegurar mediante la inyección usando una bomba o un tubo capilar bajo presión reducida. El tubo capilar permite una entrada lenta de la solución en el recipiente. Se puede usar cualquier tubo de diámetro pequeño en lugar del tubo capilar.
El proceso de evaporación preferentemente se realiza a una temperatura de 40°C a 60°C.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una tableta que comprende tacrolimus .
La presente invención también proporciona una tableta que comprende tacrolimus que contiene no más del 5% de la forma cristalina de tacrolimus, caracterizada por un XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 2?. Preferentemente, la tableta comprende tacrolimus amorfo que contiene no más del 3% de la forma cristalina de tacrolimus descrita anteriormente. Más preferentemente, la tableta comprende tacrolimus amorfo que contiene no más del 1% de la forma cristalina de tacrolimus. La presente invención también proporciona un método para tratar un paciente que sufre de la infección bacteriana grampositiva, que comprende el paso de administrar al paciente la formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre. Otra realización de la presente invención es un método de proporcionar la inmunosupresión a un paciente que la necesita que comprende el paso de administrar al paciente la formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de tacrolimus amorfo en la forma particulada de fármaco libre.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de la forma amorfa que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad u otra condición médica indeseable, es suficiente para que tenga un efecto beneficioso con respecto a esa enfermedad o condición. La "cantidad terapéuticamente eficaz" varía según la enfermedad o la condición y su severidad, y la edad, el peso, etc., del paciente a quien se debe tratar. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz de una forma amorfa dada está dentro de los conocimientos ordinarios del arte no requiere más experimentación de rutina.
Además del ingrediente (s) activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Se agregan excipientes a la formulación con una variedad de objetivos .
Se pueden agregar diluyentes a las formulaciones de la presente invención. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, • caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
La presente invención no abarca verdaderas soluciones de tacrolimus en donde se pierden la estructura de la forma novedosa y las propiedades que distinguen a la forma novedosa de tacrolimus de la presente invención. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden la forma amorfa novedosa de tacrolimus reveladas en la presente son principalmente composiciones farmacéuticas sólidas. Sin embargo, se considera que el uso de formas novedosas para preparar esas soluciones (por ejemplo, de manera de suministrar tacrolimus en una formulación farmacéutica líquida) está dentro de la contemplación de la invención.
En las composiciones farmacéuticas líquidas preparadas usando la forma amorfa de la presente invención, el tacrolimus y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o -se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, ' caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil , celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
Una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos . Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas. El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
La forma amorfa de la presente invención puede usarse en formulaciones o composiciones farmacéuticas como componentes únicos como mezclas junto con otras formas de tacrolimus. Sin embargo, se prefiere que las formulaciones o composiciones farmacéuticas de la presente invención contengan el 25%-100% en peso, especialmente el 50%-100% en peso, de la forma novedosa, basado en la cantidad total de tacrolimus en la formulación o composición. Preferentemente, esa cantidad de la forma novedosa del tacrolimus es del 75%-100% en peso, especialmente del 90%-100% en peso. Es altamente preferida una cantidad del 95%-100% en peso.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define adicionalmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de las composiciones y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, se pueden practicar sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplos La forma amorfa de tacrolimus, producida mediante los métodos de la presente invención se pueden analizar mediante difracción de rayos X de polvo. (PXRD) se realizó en un difractómetro de polvo de rayos X, ARL, goniómetro de ?-?, tubo de Cu, detector de estado sólido con enfriamiento de Peltier. El portamuestras era un portamuestras de aluminio estándar circular con fondo cero circular. Parámetros de exploración: Gama: 2-40 grados 2?, Exploración Continua, Velocidad: 3 grados/minuto.
El tacrolimus -amorfo también se puede analizar mediante análisis térmico, que se puede realizar mediante calorimetría de exploración digital (DSC) y mediante análisis termogravimétrico (TGA) . Los termogramas de DSC se pueden obtener en un instrumento DSC822e Mettier Toledo (Advanced Instruments, San Juan, Puerto Rico). Peso de la muestra: 3-5 mg; velocidad de calentamiento: 10°C/minuto; Número de orificios del crisol: 3. Se pueden obtener termogramas de TGA en un instrumento Mettier TGA/SDTA 851 (Advanced Instruments, San Juan, Puerto Rico) usando una olla de alúmina estándar. Peso de las muestras: 7-15 mg; Velocidad de calentamiento: 10°C/minuto.
Ejemplo 1 Se disolvió tacrolimus cristalizado (2 g) en acetato de etilo (6 ml) y se evaporó hasta secarse. Este proceso se repitió dos veces. El material de espuma evaporado se enfrió a temperatura ambiente. A temperatura ambiente, se obtuvieron partículas amorfas blancas brillantes (2,00 g).
Ejemplo 2 Se disolvieron 140 g de tacrolimus cristalizado en 112 ml de acetona. La solución se inyectó en un equipo vacío, que se calentó a una temperatura de 40°C-60°C. El equipo se mantuvo bajo presión reducida. El material de espuma se observó y luego se secó a 35°C-45ac bajo presión reducida, hasta que el contenido de acetona del producto fue inferior al 0,5%. Se obtuvo un producto amorfo blanco.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Tacrolimus amorfo en una forma particulada de fármaco libre .
2. El tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, sustancialmente como se ilustra en las Figuras 1 y 2.
3. El tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, sustancialmente como se ilustra en la Figura 3.
4. El tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene no • más del 5% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 2?.
5. El tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene no más del 3% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 2?.
6. El tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene no más del 1% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 2?.
7. Un proceso para preparar tacrolimus amorfo, que comprende disolver tacrolimus en un solvente polar orgánico, y remover el solvente polar orgánico para obtener tacrolimus amorfo.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente polar orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes de C?-6, esteres de alquilo de C3-8, alquil cetonas de C2_8, éteres de alquilo de C2_8, acetonitrilo y mezclas de ellos.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente polar orgánico se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso- butanol, terc-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de n-butilo, formato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de ellos.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente polar orgánico es acetato de etilo o acetona.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el proceso se repite.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente se remueve mediante evaporación.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la evaporación se realiza en un rotavapor, un tubo de ensayo de un rotavapor, o un tubo de ensayo comercial.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la evaporación se realiza bajo presión atmosférica o reducida.
15.El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la evaporación se realiza bajo presión reducida.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la evaporación se realiza a una temperatura de 40°C a 60°C.
17. Una formulación farmacéutica que comprende el tacrolimus amorfo de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
18. Una tableta que comprende tacrolimus amorfo.
19. La tableta de acuerdo con la reivindicación 18, que contiene no más del 5% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 20. 20.La tableta de acuerdo con la reivindicación 18, que contiene no más del 3% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados
20.
21. La tableta de acuerdo con la reivindicación 18, que contiene no más del 1% de una forma cristalina de tacrolimus, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3 y 13,8 ± 0,2 grados 20.
22. Un método para tratar a un paciente que sufre la infección bacteriana grampositiva, que comprende el paso de administrar al paciente la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17.
23. Un método para tratar a un paciente que sufre la infección bacteriana grampositiva, que comprende el paso de administrar al paciente la tableta de acuerdo con la reivindicación 18.
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