CZ20003549A3 - Prostředek s prodlouženým uvolněním makrolidové sloučeniny - Google Patents

Prostředek s prodlouženým uvolněním makrolidové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20003549A3
CZ20003549A3 CZ20003549A CZ20003549A CZ20003549A3 CZ 20003549 A3 CZ20003549 A3 CZ 20003549A3 CZ 20003549 A CZ20003549 A CZ 20003549A CZ 20003549 A CZ20003549 A CZ 20003549A CZ 20003549 A3 CZ20003549 A3 CZ 20003549A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
macrolide compound
formulation
group
sdc
Prior art date
Application number
CZ20003549A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300548B6 (cs
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20003549(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20003549A3 publication Critical patent/CZ20003549A3/cs
Publication of CZ300548B6 publication Critical patent/CZ300548B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Prostředek s prodlouženým uvolněním makrolidové sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředku obsahujícího makrolidovou sloučeninu, který má vynikající schopnost prodlouženého uvolňování, pro použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Prostředek pro orální podávání jedné z makrolidových sloučenin, tedy takrolimu, s použitelnou imunosupresivní aktivitou, byl připravován ve formě disperzí pevné látky, které jsou charakterizovány rychlým uvolňováním při použití polymerů jako je hydroxypropylmethylcelulóza a rozvolňovadlo (viz například EP 0 240 773). V důsledku přítomnosti rozvolňovadla jde o formulaci s rychlým uvolňováním. Tento prostředek byl vysoce ceněn v klinické praxi pro svou vysokou absorbovatelnost. V klinické praxi však byl alternativně také požadován prostředek s obsahem takrolimu pro orální podávání s dostatečně dlouhým působením a vynikající absorbovatelností při podání ústy. Odborníkům v oboru je však známo,
2o že při podávání formulace s prodlouženým uvolňováním ústy se obecně snižuje absorbovatelnost farmaceuticky účinné látky a/nebo je pozorována nezanedbatelná variace absorbovatelností. Autoři předkládaného vynálezu prováděli řadu výzkumů. Na základě výsledků autoři vynálezu objevili formulace s prodlouženým uvolňováním makrolidových sloučenin, jejichž zástupcem je takrolimus, které se vyznačují tím, že makrolidová sloučenina má vynikající absorbovatelnost při orálním podávání a/nebo je potlačena variace absorbovatelností.
• ·
• ·
- 2 Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká prostředku s prodlouženým uvolňováním makrolidové sloučeniny, přičemž rozpouštění makrolidové sloučeniny probíhá s prodlouženým uvolňováním.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí prostředku s prodlouženým uvolňováním makrolidové sloučeniny, u kterého je doba (T63,2 %) nutná pro rozpuštění 63,2 % maximálního množství makrolidové sloučeniny 0,7 až 15 hod, měřeno podle japonského lékopisu, 13. vydání, test rozpouštění, No. 2 (lopatková metoda, 50 ot/min) s použitím testovacího roztoku, kterým je vodný roztok 0,005% hydroxypropylcelulózy, jehož pH je nastaveno na 4,5.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí prostředku obsahujícího pevnou disperzi makrolidové sloučeniny použitelného ve výše uvedené formulaci s prodlouženým uvolňováním, kde makrolidová sloučenina je přítomna v pevném základu v amorfním stavu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí jemného prášku makrolidové sloučeniny, který se vyznačuje distribucí průměrů částic v rozmezí 0,1 ~ 50 pm a/nebo středním průměrem částic v rozmezí 0,2 ~ 20 pm pro použití ve výše uvedeném prostředku s prodlouženým uvolňováním.
Hodnota T63,2 % stanovená testem rozpouštění podle předkládaného vynálezu může být odhadnuta z křivky uvolňování sestrojené vynesením údajů z testu do grafu. Profil uvolňování léčiva však může být obecně analyzován aplikací modelu uvolňování na údaje testu rozpouštění, přičemž pomocí této metody může být rovněž vypočtena uvedená hodnota T63,2 %. Mezi použitelné modely pro prokládání dat patří lineární model prvního řádu, model nultého řádu, kubický model apod., jak se popisují v publikaci Yamaoka, K. &
• ·
- 3 Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, str. 138, ale jako modelu, kterým lze vyjádřit všechny typy uvolňování nejlépe, lze použít známou Weibullovu funkci, která se popisuje ve výše uvedené publikaci a ve spisu L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical society) (Chizin Shokan), str. 192 - 195.
Weibullova funkce je taková funkce, že rychlost rozpouštění (%) v čase (T) mohou být vyjádřeny následující rovnicí:
Rychlost rozpouštění (%) = Dmax x {1-exp[-((T-Ti)n)/mj}, kde Dmax znamená maximální rychlost rozpouštění v nekonečném čase, m je parametr měřítka znázorňující rychlost rozpouštění, n je parametr tvaru znázorňující tvar rozpouštěcí křivky, Ti je parametr polohy znázorňující dobu lag fáze do začátku rozpouštění; vlastnosti farmaceutického prostředku z hlediska rozpouštění mohou být potom vyjádřeny použitím kombinace těchto parametrů.
Pro proložení údajů testu rozpouštění Weibullovou funkcí a výpočet příslušných parametrů se používá nelineární metoda nejmenších čtverců popsaná v Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with Microcomputer, Nankodo, str. 40, uvedené výše. Parametry se konkrétně určují v čase, kdy je součet čtverců rozdílů mezi hodnotami vypočtenými podl výše uvedené rovnice a naměřenými hodnotami v každém časovém okamžiku minimální a křivka rozpouštění vypočtená pomocí výše uvedené rovnice a uvedených parametrů je křivka, která nejlépe reprezentuje naměřené hodnoty.
Nyní bude vysvětlen význam každého parametru Weibullovy funkce.
• ·
- 4 • · I • · I »· ··
Dmax (maximální rychlost rozpouštění) je maximální rychlost rozpouštění v nekonečném čase jak bylo uvedeno výše, přičemž obecně je hodnota Dmax s výhodou co nejbližší 100 (%).
m (parametr měřítka) je parametr představující rychlost 5 rozpouštění farmaceutického výrobku, přičemž čím menší je hodnota m, tím vyšší je rychlost rozpouštění a podobně čím vyšší je hodnota m, tím nižší je rychlost rozpouštění.
n (parametr tvaru) je parametr znázorňující tvar rozpouštěcí křivky. Jestliže je hodnota n rovna 1, Weibullova funkce může být io psána jako rychlost rozpouštění (%) = Dmax x {1-exp[-(T-Ti)/m]}, a protože je tato rovnice ekvivalentní rovnici kinetiky prvního řádu, křivka rozpouštění je lineární. Jestliže je hodnota n menší než 1, křivka rozpouštění přechází v rovinu. Jestliže je hodnota n větší než 1, is převažuje křivka rozpouštění sigmoidního tvaru.
Ti (parametr polohy) je parametr představující dobu lag fáze do začátku rozpouštění.
Prostředek s prodlouženým uvolňováním makrolidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být také charakterizován pomocí uvedené Weibullovy funkce. Prostředek s prodlouženým uvolňováním může být znázorněn nastavením Dmax (maximální rychlost rozpouštění) na 80 % nebo více, s výhodou 90 % nebo více, výhodněji 95 % nebo více, m (parametr měřítka) na 0,7 20, s výhodou 1 - 12, výhodněji 1,5-8, n (parametr tvaru) na 0,2 - 5, s výhodou 0,3 - 3, výhodněji 0,5 - 1,5, a hodnoty Ti (parametr polohy) na 0 - 12, s výhodou 0 - 8, a výhodněji 0-4.
Hodnota nalezená náhradou hodnot parametrů man výše popsané Weibullovy funkce za m1/n znamená dobu, ve které se z prostředku uvolní 63,2 % maximálního množství rozpuštěné účinné složky (T63,2 %). Jinými slovy, T63.2 % (hod) = m1/n. Charakteristiky uvolňování prostředku s prodlouženým uvolňováním podle předkládaného vynálezu mohou být vyhodnoceny testem podle japonského lékopisu, 13. vydání, test rozpouštění, No. 2 (lopatková metoda, 50 ot/min) (Dissolution Test, Method 2 (Paddle method, 50 rpm) Japanese Pharmacopoeia JP XIII) použitím testovacího roztoku, kterým je 0,005% vodný roztok hydroxypropylcelulózy s pH nastaveným na 4,5. V prostředku s prodlouženým uvolňováním obsahujícím makrolidovou sloučeninu podle předkládaného vynálezu je doba (T63,2 %), ve které se z prostředku uvolní rozpuštěním 63,2 % ío maximálního množství makrolidové sloučeniny, 0,7 - 15 hod. I když byly dosud vyráběny prostředky obsahující makrolidové sloučeniny s rychlým uvolňováním, nebyly dosud nikdy vyrobeny prostředky s prodlouženým uvolňováním, jejichž T63,2 % je 0,7-15 hod, a které jsou použitelné v klinické praxi. Tyto prostředky byly poprvé vyrobeny v rámci předkládaného vynálezu. Jestliže je hodnota T63,2 % kratší než 0,7 hod, účinnost makrolidové sloučeniny po orálním podání nebude dostatečně prodloužena. Jestliže má prostředek hodnotu T63,2 % více než 15 hod, uvolňování účinné složky bude tak zpomalené, že účinná složka bude z těla odstraněna před dosažením účinné koncentrace v krvi, a bude tedy nevhodná pro prostředek podle předkládaného vynálezu. Jestliže je doba T63,2 % 1,0-12 hod, je možno získat výhodnější parametry prodlouženého uvolňování. Výhodněji je T63,2 % 1,3 - 8,2 hod, a nejvýhodnější je prostředek s prodlouženým uvolňováním s hodnotou T63,2 % 2 - 5 hod.
Termín „makrolidové sloučenina“ pro použití podle předkládaného vynálezu je generický název 12 nebo vícečlenných sloučenin, které náleží do skupiny laktonů s velkým kruhem. Do skupiny makrolidových sloučenin patří četné makrolidové sloučeniny vytvářené mikroorganismy rodu Streptomyces, jako je rapamycin,
3o takrolimus (FK506), a askomycin, a jejich analogy a deriváty.
Jako konkrétní příklad makrolidové sloučeniny je možno uvést tricyklickou sloučeninu následujícího obecného vzorce (I) • ·
2 3 4 5 6 kde každý ze sousedících párů skupin R aR,R a R , a R aR nezávisle (a) znamená dva sousedící atomy vodíku, ale skupina R může také znamenat alkylovou skupinu, nebo (b) může tvořit další vazbu vytvořenou mezi atomy uhlíku, na který jsou navázány;
R7 je atom vodíku, skupina hydroxy, chráněná skupina hydroxy nebo skupina alkoxy, nebo spolu se skupinou R1 skupina oxo;
R8 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku nebo skupinu hydroxy;
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami hydroxy, alkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami hydroxy, nebo alkylovou skupinu substituovanou skupinou oxo;
X je skupina oxo (atom vodíku a skupina hydroxy), (atom vodíku a atom vodíku), nebo skupina vzorce -CH2O-;
• φ
- 7 Υ je skupina oxo (atom vodíku a skupina hydroxy), (atom vodíku a atom vodíku), nebo skupina vzorce N-NR11R12 nebo N-OR13;
R11 a R12 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina;
R24 je popřípadě substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů;
n je celé číslo 1 nebo 2; a ío navíc k výše uvedeným definicím, skupiny Y, R10 a R23, spolu s atomy uhlíku, na které jsou navázány, mohou znamenat nasycený nebo nenasycený, 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku, který může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny alkyl, hydroxy, alkoxy, benzyl, skupina vzorce -CH2Se(C6H5), a alkylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami hydroxy.
Skupina R24 může být s výhodou cyklo(C5-7)alkylová skupina, přičemž jako příklady je možno uvést následující skupiny:
(a) skupina 3,4-di-oxo-cyklohexyl;
(b) skupina 3-R20-4-R21-cyklohexyl;
ve které skupina R20 je skupina hydroxy, alkoxy, oxo nebo -OCH2OCH2CH2OCH3, a
R21 je skupina hydroxy, -OCN, alkoxy, heteroaryloxy, které mohou být substituovány vhodnými substituenty, skupina -OCH2OCH2CH2OCH3, chráněná skupina hydroxy, skupina chlor, brom, jod, aminoxalyloxy, azido, p-tolyloxythiokarbonyloxy, nebo skupina R25R26CHCOO-, kde • ·
skupina R25 je popřípadě chráněná skupina hydroxy nebo chráněná skupina amino, a skupina R26 je atom vodíku nebo methyl, nebo skupiny R20 a R21 spolu tvoří atom kyslíku v epoxidovém kruhu;
(c) skupina cyklopentyl substituovaná skupinou methoxymethyl, popřípadě chráněnou skupinou hydroxymethyl, skupinou acyloxymethyí (ve které acyiová skupina popřípadě obsahuje buď skupinu dimethylamino, která může být kvarternizována, nebo skupinu karboxy, která může být esterifikována) jednou nebo více skupinami amino a/nebo hydroxy, které mohou být chráněné, nebo skupinou aminooxalyloxymethyl. Výhodným příkladem je skupina 2-formylcykIopentyl.
Definice použité ve výše uvedeném obecném vzorci (I) a konkrétní a výhodné příklady sloučenin budou nyní vysvětleny podrobně.
Termín „nižší“ znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodnými příklady „alkylových skupin“ a alkylové části „alkoxylové skupiny“ jsou například alifatické uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například skupina nižší alkyl jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl a hexyl.
Výhodnými příklady „alkenylových skupin“ jsou například alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu, například skupina nižší alkenyl, jako je vinyl, propenyl (např. allyl), butenyl, methylpropenyl, pentenyl a hexenyl.
• 0
- 9 • · · · 0 0 • · 0 0 0 ·0·0 «·
Výhodnými příklady „arylových skupin“ jsou například skupiny fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl a naftyl.
Výhodné ochranné skupiny v „chráněných hydroxylových skupinách“ a v chráněných aminoskupinách jsou skupiny 1-(nižší alkylthio)-(nižší alkyl), jako je nižší alkylthiomethyl (např. ethylthiomethyl, butylthiomethyl, propylthiomethyl, isobutylthiomethyl, methylthiomethyl, isopropylthiomethyl, hexylthiomethyl, atd.), zvláště C1-C4 alkylthiomethylová skupina, nejvýhodněji skupina methylthiomethyl;
trisubstituovaná silylová skupina jako je tri(nižší)alkylsilyI (např. trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, tri-tercbutylsilyi atd.) nebo nižší alkyl-diarylsilyl (např. methyldifenylsilyl, ethyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, terc-butyldifenylsilyl atd.), výhodněji skupina tri(Ci-C4)alkylsilyl a C1-C4 alkyldifenylsilyl, nejvýhodněji skupina terc-butyldimethylsilyl a terc-butyldifenylsilyl; a acylová skupina jako je alifatická, aromatická acylová skupina nebo alifatická acylová skupina substituovaná aromatickou skupinou, které jsou odvozeny od karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo karbamové kyseliny.
Mezi příklady alifatických acylových skupin patří skupina nižší alkanoyl, která popřípadě obsahuje jeden nebo více vhodných substituentů, jako je karboxy, např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, karboxyacetyl, karboxypropionyl, karboxybutyryl, karboxyhexanoyl, atd.;
skupina cyklo(nižší)alkoxy(nižší)alkanoyl, která popřípadě nese jeden nebo více vhodných substituentů jako je nižší alkyl, například cyklopropyloxyacetyl, cyklobutyloxypropionyl, cykloheptyloxybutyryl, menthyloxyacetyl, menthyloxypropionyl, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl, menthyloxyhexanoyl atd.; kafrsulfonylová skupina; nebo skupina nižší alkylkarbamoyl obsahující jeden nebo více vhodných substituentů jako je karboxy nebo chráněný karboxy, • «
- 10 například karboxy(nižší)alkylkarbamoyl (např. karboxymethyl-karbamoyl, karboxyethylkarbamoyl, karboxypropylkarbamoyl, karboxybutylkarbamoyl, karboxypentylkarbamoyl, karboxyhexyl-karbamoyl atd.), skupina tri-(nižší)alkylsilyl(nižší)-alkoxykarbonyl(nižší)alkylkarbamoyl (například skupina trimethyl-silylmethoxykarbonyiethylkarbamoyl, trimethylsilylethoxykarbonyl-propylkarbamoyl, triethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, terc-butyldimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, trimethyisilyl-propoxykarbonylbutylkarbamoyl, atd.) apod.
Mezi příklady aromatických acylových skupin patří skupina aroyl, která popřípadě obsahuje jeden nebo více vhodných substituentů, jako jsou skupiny nitro, např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, nitronaftoyi, atd.; a skupinu arensulfonyl, která popřípadě nese jeden nebo více vhodných substituentů, jako je halogen, např. benzensulfonyl, toluensulfonyl, xylensulfonyl, naftalensulfonyl, fluorbenzensulfonyl, chlorbenzensulfonyl, brombenzensulfonyl, jodbenzensulfonyl, atd.
Mezi příklady alifatických acylových skupin substituovaných aromatickou skupinou patří skupina ar(nižší)alkanoyl, která popřípadě nese jeden nebo více vhodných substituentů, jako je nižší alkoxy nebo trihalo(nižší)alkyl, např. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, 2trifluormethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl, 2-ethyl-2-trifluormethyl-2-fenylacetyl, 2-trifluormethyl-2-propoxy-2-fenylacetyl, atd.
Výhodnější acylové skupiny mezi výše uvedenými acylovými skupinami jsou skupina Ci-C4 alkanoyl, obsahující případně skupinu karboxy, skupina cyklo(C5-C6)alkoxy(C1-C4)alkanoyl obsahující dvě (Ci-C4)alkylové skupiny v cykloalkylová části, skupina kafrsulfonyl, skupina karboxy-(Ci-C4)alkylkarbamoyl, skupina tri(C1-C4)-alkylsily^C-i-CztjalkoxykarbonylCC-i-CMjalkylkarbamoyl, skupina benzoyl obsahující popřípadě jednu nebo dvě skupiny nitro, skupina benzensulfonyl obsahující atom halogenu, nebo skupina , 11 .
• · · ·· fenyl(Ci-C4)alkanoyl obsahující skupinu C1-C4 alkoxy a trihalo(Ci-C4)alkyl. Mezi těmito skupinami jsou nejvýhodnější acetyl, karboxypropionyl, menthyloxyacetyl, kafrsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, jodbenzensulfonyl a 2-trifluormethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl.
Výhodnými příklady „5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu obsahujícího atom síry a/nebo atom kyslíku“ je skupina pyrrolyl a skupina tetrahydrofuryl.
Část „heteroaryl, který může být substituován vhodnými substituenty“ skupiny „heteroaryloxy, která může být substituována vhodnými substituenty“ může být skupina, jejíž příklad byl uveden pro skupinu R1 sloučeniny vzorce podle EP-A-532,088, přičemž výhodné jsou skupiny 1-hydroxyethylindol-5-yl, přičemž výše uvedený spis se zařazuje odkazem.
Tricyklické sloučeniny (i) a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití podle předkládaného vynálezu jsou známé pro svou vynikající imunosupresivní aktivitu, antimikrobiální aktivitu a další farmakologické aktivity a jako takové jsou cenné pro léčení nebo prevenci odmítavých reakcí při transplantaci orgánů nebo tkání, onemocnění způsobených reakcí hostitele na štěp, autoimunitních onemocnění a infekčních onemocnění (EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO 89/05303, WO 93/05058, WO 96/31514, WO 91/13889, WO 91/19495, WO 93/5059 atd.).
Sloučeniny označované konkrétně jako FR900506 (=FK506), FR900520 (askomycin), FR900523, a FR900525 jsou produkty mikroorganismů rodu Streptomyces, jako je Streptomyces tsukubaensis No. 9993 [uložený u National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (dříve Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science • to ···· ·♦··
- 12 and Technology), 1 - 3, Higashi 1-chome, Tsukubaschi, Ibaraki, Japonsko, datum uložení 5. říjen, 1984, depozitní číslo FERM BP-927] nebo Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis No. 7238 [uložený u National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (dříve Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1 3, Higashi 1-chome, Tsukubaschi, Ibaraki, Japonsko, datum uložení 12. ledna 1985, depozitní číslo FERM BP-928] [EP-A-0184162], Reprezentativní sloučeninou je FK506 (generický název: takrolimus) následujícího chemického vzorce:
s chemickým názvem:
17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon
Výhodnými příklady tricyklických sloučenin obecného vzorce (I) 3 4 5 jsou látky, ve kterých sousedící páry substituentů R a R nebo R a R6 nezávisle tvoří další vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou navázány;
každá ze skupin R8 a R23 jsou nezávisle atom vodíku;
·· «· » · ♦ · • φ • · ·
- 13 ·< φφ • · φ » * φ φ φ
R9 je skupina hydroxy;
R10 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo allylová skupina;
X je (atom vodíku a atom vodíku) nebo skupina oxo;
Y je skupina oxo;
každá ze skupin R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R22 je methylová skupina;
R24 je skupina 3-R20-4-R21-cyklohexyl, kde R20 je skupina hydroxy, alkoxy, oxo nebo -OCH2OCH2CH2OCH3, a
R21 je skupina hydroxy, -OCN, alkoxy, skupina heteroaryloxy, která může být substituována vhodnými substituenty, skupina -OCH2OCH2CH2OCH3, chráněná skupina hydroxy, skupina chlor, brom, jod, aminooxalyloxy, azido, p-tolyloxythiokarbonyloxy, nebo R25R26CHCOO-, kde R25 je popřípadě chráněná skupina hydroxy nebo chráněná skupina amino, a R26 je atom vodíku nebo methyl, nebo
R20 a R21 spolu tvoří atom kyslíku v epoxidovém kruhu; a n je celé číslo 1 nebo 2.
Nejvýhodnější tricyklické sloučeniny (I) jsou, navíc ke sloučenině FK506, askomycinové deriváty, jako je halogenovaný askomycin (např. 33-epi-chlor-33-desoxyaskomycin), který se popisuje v dokumentu EP 427,680, příklad 66a.
Jako další výhodný příklad makrolidových antibiotik jako imunosupresivních látek je možno uvést rapamycin [THE MERCK INDEX (12. vydání), No. 8288] a jeho deriváty. Výhodný příklad ····9999
- 14 ·· ·· ·· ♦ · · · · · • « · · 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 •999 ·* derivátů je O-substituovaný derivát, ve kterém je skupina hydroxy v poloze 40 vzorce A uvedeného na str. 1 WO 95/16691, který se tímto zařazuje odkazem, nahrazena skupinou OR-i, kde Rí je skupina hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl a aminoalkyl; například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxyjethylrapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Tyto O-substituované deriváty mohou být vyrobeny reakcí rapamycinu (nebo dihydro- nebo deoxorapamycinu) s organickým radikálem navázaným na odštěpitelnou skupinu (například RX, kde R je organický radikál, který má být navázán jako O-substituent, například alkyl, allyl nebo benzyl, a X je odštěpitelná skupina jako je CCl3C(NH)O nebo CF3SO3) za vhodných reakčních podmínek. Těmito podmínkami může být kyselé nebo neutrální prostředí, například v přítomnosti kyseliny jako kyselina trifluormethansulfonová, kafrsulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo jejich odpovídající pyridiniové nebo substituované pyridiniové soli, kde X je CCl3C(NH)O, nebo v přítomnosti báze jako je pyridin a substituovaný pyridin, diisopropylethylamin nebo pentamethylpiperidin, kde X je CF3SO3. Nejvýhodnější je 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, který se popisuje v dokumentu WO 94/09010, který se tímto zařazuje odkazem.
Tricyklické sloučeniny obecného vzorce (I), a rapamycin a jeho deriváty, mají podobnou základní strukturu, tj. tricyklickou makrolidovou strukturu, a alespoň jednu z podobných biologických vlastností (například imunosupresivní účinky.
Tricyklické sloučeniny (I), a rapamycin a jeho deriváty, mohou být ve formě svých solí, přičemž do skupiny těchto solí patří běžné netoxické a farmaceuticky přijatelné soli jako jsou soli s anorganickými nebo organickými bázemi, konkrétně sůl s alkalickým kovem jako je sodná sůl a draselná sůl, sůl s kovem alkalických zemin jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl a amoniová sůl a aminová sůl jako je triethylaminová sůl a N-benzyl-N-methylaminová sůl.
» ·
- 15 Co se týče makrolidové sloučeniny používané v předkládaném vynálezu, je třeba rozumět, že mohou existovat konformační isomery a jeden nebo více stereoisomerů jako jsou optické a geometrické isomery, které se mohou vytvořit v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku nebo asymetrických atomů uhlíku nebo dvojné vazby nebo dvojných vazeb, přičemž takové konformační isomery a stereoisomery spadají také do rámce makrolidových sloučenin podle předkládaného vynálezu. Makrolidové sloučeniny mohou být dále ve formě solvátu, který je rovněž zahrnut do předkládaného vynálezu. Mezi solváty s výhodou patří hydrát a ethanolát.
Jedním z výhodných konkrétních příkladů prostředku s prodlouženým uvolňováním podle předkládaného vynálezu je formulace obsahující pevnou disperzní směs, přičemž makrolidové sloučenina je přítomna v amorfním stavu v pevném základu, který vykazuje hodnotu T63,2 v rozmezí 0,7 až 15 hod. Přítomnost nebo nepřítomnost difrakčního vrcholu detekovaného rentgenovou krystalografií, termální analýzou apod. ukazuje, zda je nebo není makrolidové sloučenina přítomna v pevném základu v pevné disperzní směsi v amorfním stavu.
Jako pevný základ pro použití v pevné disperzní směsi uvedené výše je vhodný jakýkoli farmaceuticky přijatelný základ schopný udržet makrolidovou sloučeninu v amorfním stavu, který je při teplotě místnosti v pevném stavu. Pevným základem je s výhodou farmaceuticky přijatelný základ rozpustný ve vodě; výhodněji je základem například jeden z následujících polymerů rozpustných ve vodě:
polyvinylpyrrolidon (PVP), polymer celulózy [hydroxypropyl-methylcelulóza (HMPC), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, methylcelulóza (MC), sodná sůl karboxymethylcelulózy (CMC-Na), hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC) atd.], pektin, ·· ·· • · · · • · ···· ····
- 16 • · · · 0 0 • ·000 0000 ·« «φ cyklodextriny, galaktomannan, polyethylenglykol (PEG) se střední molekulovou hmotností 4000 nebo vyšší, želatina apod.
Ve vodě rozpustné polymery se dále používají jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více látek. Výhodnějším základem rozpustným ve vodě je polymer celulózy nebo PVP; a nejvýhodnějším základem rozpustným ve vodě je HPMC, PVP nebo jejich kombinace. Zvláště HPMG nízkoviskózního typu může mít při použití žádanější vlastnosti z hlediska prodlouženého uvolňování; vodný roztok s koncentrací 2 % typu HPMC má viskozitu 1 až 4000 cps (0,001 až 4 Pas), s výhodou 1 až 50 cps (0,001 až 0,05 Pas), výhodněji 1 až 15 cps (0,001 až 0,015 Pas), měřeno při 20 °C Brookfieldovým viskozimetrem; výhodný je zvláště HPMC 2910 s viskozitou 3 cps (0,003 Pas) (TC-5E, EW, Shinestu Chemical Co., Ltd.).
Hmotnostní poměr makrolidové sloučeniny a tohoto základu rozpustného ve vodě je s výhodou 1 : 0,05 až 1 : 2, výhodněji 1 ; 0,1 až 1 : 1, nejvýhodněji 1 : 0,2 až 1 : 0,4.
Navíc mohou být příklady pevných základů ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné základy schopné zachycení makrolidové sloučeniny v amorfním stavu, které jsou při teplotě místnosti pevné. Konkrétněji zahrnují pevné základy například vosk a polymery nerozpustné ve vodě.
Konkrétními výhodnými příklady vosku jsou například glycerolmonostearát a estery mastných kyselin se sacharózou [například mono-, di- nebo triestery sacharózy se středními až vyššími mastnými kyselinami s 8 až 20 atomy uhlíku, například kyselinou kaprylovou, kyselinou kapronovou, kyselinou laurovou, kyselinou myristovou, kyselinou palmitovou, kyselinou stearovou, kyselinou arachovou, kyselinou behenovou, kyselinou olejovou, kyselinou linolovou apod.]. Mezi další příklady vosků patří polyglycerolové estery s mastnými kyselinami. Mezi vhodné polyglycerolové estery s mastnými kyselinami patří monoestery, diestery nebo polyestery *
• · polyglycerolu s mastnou kyselinou. Mezi vhodné příklady polyglycerolových esterů s mastnými kyselinami patří například behenát hexa(tetra)glycerid, kaprylát mono(deka)glycerid, kaprylát di(tri)glycerid, kaprát di(tri)glycerid, laurát mono(tetra)glycerid, laurát mono(hexa)glycerid, laurát mono(deka)glycerid, oleát mono(hexa)glycerid, oleát mono(deka)glycerid, oleát di(tri)glycerid, oleát di(tetra)glycerid, oleát seskvi(deka)glycerid, oleát penta(tetra)glycerid, oleát penta(hexa)glycerid, oleát deka(deka)glycerid, linoleát mono(hepta)glycerid, linoleát di(tri)glycerid, linoleát di(tetra)glycerid, linoleát di(hexa)glycerid, stearát mono(di)glycerid, stearát mono(tetra)glycerid, stearát mono(hexa)glycerid, stearát mono(deka)glycerid, stearát tri(tetra)glycerid, stearát tri(hexa)glycerid, stearát seskvi(hexa)glycerid, stearát penta(tetra)glycerid, stearát penta(hexa)glycerid, stearát deka(deka)glycerid, palmitát mono(tetra)glycerid, mono(hexa)glycerid, palmitát mono(deka)glycerid, tri(tetra)glycerid, seskvi(hexa)glycerid, penta(hexa)glycerid, palmitát palmitát palmitát palmitát
Výhodnými palmitát palmitát a palmitát tri(hexa)glycerid, penta(tetra)glycerid, deka(deka)glycerid.
polyglycerolovými estery s mastnými kyselinami jsou například behenát hexa(tetra)glycerid [například Poem J-46B™ vyráběný firmou Riken Vitamin Co., Ltd.], stearát penta(tetra)glycerid [například PS310™ vyráběný firmou Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearát mono(tetra)glycerid [například MS-310™ dodávaný firmou Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearát penta(hexa)glycerid (PS-500™ vyráběný firmou Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearát seskvi(hexa)glycerid [SS-500™ dodávaný firmou Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearát mono(deka)glycerid a jejich směsi. Výhodnější vosky jsou glycerolmonostearát a ester sacharózy s mastnou kyselinou s nízkou hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) [například F-50, F-20, F-10 atd., vyráběné firmou Dai-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.].
- 18 ·· • · · · · • « • · · • · ·······« « ·· • · ·
4 4
4 4 • 4 4
Hmotnostní poměr makrolidové sloučeniny a vosku je s výhodou 1 : 10 až 1 : 100, výhodněji 1 : 40 až 1 : 60, v případě, kdy voskem je například glycerolmonostearát; hmotnostní poměr je s výhodou 1 : 0,2 až 1 : 20, výhodněji 1 : 0,5 až 1 : 5, jestliže voskem je například ester sacharózy s mastnou kyselinou; hmotnostní poměr je s výhodou 1 : 0,1 až 1 : 100, výhodněji 1 : 0,5 až 1 : 50, jestliže voskem je polyglycerolový ester s mastnou kyselinou,
Mezi výhodné polymery nerozpustné ve vodě patří například ethylcelulóza, methakrylátové kopolymery (například eudragity jako je Eudragit E, R, S, RS, LD apod,). V případě, že je polymerem nerozpustným ve vodě ethylcelulóza, v předkládaném vynálezu může být použita její farmaceuticky přijatelná forma. Výhodné rozmezí viskozity je však 3 až 110 cps (0,003 až 0,110 Pas), výhodněji 6 až 49 cps (0,006 až 0,049 Pas), nejvýhodněji 9 až 11 cps (0,009 až 0,011 Pas), přičemž měření se provádí měřením viskozity 5% roztoku ethylcelulózy ve směsi toluen/ethanol (80/20) testem viskozity popsaným v USP 23, NF18. Výhodná látka je například ETHOCELL (viskozita; 10) (obchodní známka Dow Chemical (US)).
Hmotnostní poměr makrolidové sloučeniny a polymeru nerozpustného ve vodě je s výhodou 1 : 0,01 až 1 : 10, výhodněji 1 : 0,1 až 1 : 5; nejvýhodněji 1 : 0,1 až 1:1, jestliže polymerem nerozpustným ve vodě je ethylcelulóza; hmotnostní poměr je nejvýhodněji 1 : 0,5 až 1 : 5, jestliže je polymerem nerozpustným ve vodě methakrylátový kopolymer.
Při přípravě pevné disperzní směsi podle předkládaného vynálezu může být použít výše uvedený pevný základ, jako je základ rozpustný ve vodě a základ nerozpustný ve vodě, samostatně nebo v kombinaci. V případě základu nerozpustného ve vodě je možno dosáhnout vhodného profilu rozpouštění pevné disperzní směsi míšením vhodného množství základu rozpustného ve vodě jako je polymer rozpustný ve vodě (např. HPMC). V případě potřeby je možno • 00
0 0 0
0 • 0 ·
000 0000 ·
- 19 0«
0· •
00»0 0000
0 * « 0 0 0
0 0 0 ·0 0
0 9 0
00 pro přípravu pevné disperzní směsi přidat jiné látky než jsou výše popsané pevné základy, například vhodné pomocné látky (laktóza apod.), pojivá, barviva, sladidla, příchuti, řediva, antioxidanty (vitamin E, apod.) a kluzné látky (například syntetický křemičitan hlinitý, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, talek apod.) pro běžné použití.
V závislosti na typu pevného základu je někdy rychlost rozpouštění makrolidové sloučeniny z pevné disperzní směsi příliš pomalá, nebo je zapotřebí zvýšit počáteční rychlost rozpouštění. V takovém případě je možno upravit rychlost rozpouštění makrolidové sloučeniny z pevné disperzní směsi přidáním vhodných rozvolňovadel [např. sodná sůl kroskarmelózy (CC-Na), vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (CM-Ca), nízkosubstituovaná hydroxypropyl-celulóza (L-HPC), sodná sůl glykolátu škrobu, mikrojemná krystalická celulóza, krospovidon, atd.] nebo vhodné povrchově aktivní látky [např. ztužený polyoxyethylenricinový olej, polyoxylstearát 40, polysorbát 80, laurylsulfát sodný, ester sacharózy s mastnou kyselinou (hodnota HLB vyšší než 10 apod.) do pevné disperzní směsi. Jestliže je jako pevný základ použit základ rozpustný ve vodě, pevná disperzní směs s výhodou při přípravě farmaceutického prostředku s prodlouženým uvolňováním podle předkládaného vynálezu neobsahuje v podstatě žádné rozvolňovadlo.
Velikost částic pevné disperzní směsi, ve které je makrolidové sloučenina přítomná v amorfním stavu v pevném základu, je s výhodou rovna nebo nižší než 500 pm. Výhodněji má směs takovou velikost částic, že projde sítem s velikostí otvorů 350 pm, nejvýhodněji sítem s velikostí otvorů 250 pm.
Pevná disperzní směs makrolidové sloučeniny obsažená v prostředku s prodlouženým uvolňováním podle předkládaného vynálezu může být dále vyráběna způsoby popsanými v EP 0 240 773
- 20 ·· • 9 9 ··
9
9
9999 • · · 4 • · · · • * 9 9
9 9 9 ·· ·· a WO 91/19495 apod.; tyto způsoby budou podrobněji popisovány dále.
Makrolidová sloučenina se rozpustí v organickém rozpouštědle (např. ethanol, dichlormethan nebo jejich vodné směsi, apod.), a potom se přidá vhodné množství pevného základu; získaná směs se dostatečně rozpustí nebo vzájemně suspenduje nebo se ponechá nabobtnat. Potom se směs vzájemně dostatečně prohněte. Po odstranění organického rozpouštědla ze směsi se zbytek suší a mele a potom se provede zmenšení velikosti částic, přičemž je možno připravit pevnou disperzní směs, ve které je makrolidová sloučenina přítomna v pevném základu v amorfním stavu. Při procesu hnětení je možno v případě potřeby přidat do směsi navíc kluzné látky jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, pomocné látky jako je laktóza apod.
Prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující makrolidovou sloučeninu podle předkládaného vynálezu může být také vyráběn s použitím jemně mletého prášku makrolidové sloučeniny. Řízení velikosti částic makrolidové sloučeniny je možno dosáhnout pomocí zařízení pro mletí, které se běžně používá ve farmaceutickém průmyslu, přičemž jako příklady je možno použít zařízení jako je kolíkový mlýn, kladivový mlýn, tryskový mlýn a za sucha a za mokra použitý kulový mlýn. Jemný prášek makrolidové sloučeniny by měl mít rozdělení velikosti částic v rozmezí 0,1 ~ 50 pm, s výhodou 0,2 ~ 20 pm, a výhodněji 0,5 ~ 10 pm, a/nebo střední průměr částic 0,2 ~ 20 pm, s výhodou 0,5 ~ 10 pm, a nejvýhodněji 1 ~ 5 pm.
Pevná disperzní směs a jemný prášek makrolidové sloučeniny získané výše popsanými způsoby mohou být použity v prostředku s prodlouženým uvolňováním jako takové. Jestliže vezmeme v úvahu manipulaci s prostředkem, dispergovatelnost ve vodě a dispergovatelnost po orálním dávkování, prostředek se výhodněji připravuje jako prostředek s prodlouženým uvolňováním ve formě • ·
- 21 prášku, jemného prášku, granulí, tablet nebo kapslí rutinními formulačními způsoby (například lisováním).
V případě potřeby je možno připravit prostředek s prodlouženým uvolňováním míšením pevné disperzní směsi nebo jemného prášku makrolidových sloučenin například s ředivy nebo kluznými látkami (jako je sacharóza, laktóza, škrob, krystalická celulóza, syntetický křemičitan hlinitý, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a talek) a/nebo barvivý, sladidly, ochucovacími prostředky a rozvolňovadly běžně používanými v oboru.
Získaná směs se potom důkladně vzájemně smísí za získání prostředku s prodlouženým uvolňováním. Prostředek s prodlouženým uvolňováním nebo pevná disperzní směs nebo jemný prášek makrolidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být předem dispergovány ve vodě a šťávě pro orální podáváni ve formě kapalného prostředku.
Účinná dávka makrolidové sloučeniny se liší v závislosti na typu sloučeniny, věku pacienta, jeho nemoci, vážnosti nemoci nebo jiných faktorech. Obecně se účinná složka používá v dávce přibližně 0,001 až 1000 mg, s výhodou 0,01 až 500 mg, výhodněji 0,1 až 100 mg za den pro léčení onemocnění; obecně je střední jednotlivá dávka přibližně 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg.
Po orálním podání uvolňuje prostředek s obsahem makrolidové sloučeniny s prodlouženým uvolňováním makrolidovou sloučeninu charakteristickým způsobem a po prodlouženou dobu, a farmaceutické účinky se udržují dlouhodobě. Podle předkládaného vynálezu je možno snížit četnost podávání farmakologicky účinných makrolidových sloučenin. Zvláště bylo umožněno poskytnout farmaceutický prostředek s obsahem makrolidových látek, který je možno podávat pouze jedenkrát za den. Navíc je nyní možné poskytnout farmaceutický prostředek, který nemá rizika nežádoucích účinků
způsobená přechodně zvýšenou koncentrací, a který zajišťuje farmakologickou účinnost po prodloužené časové období.
Prostředek s prodlouženým uvolňováním podle předkládaného vynálezu je použitelný pro léčení a/nebo prevenci následujících onemocnění a stavů díky farmakologickým účinkům, které jsou vlastní uvedeným makrolidovým sloučeninám, zvláště tricyklickým sloučeninám obecného vzorce (I):
reakce odmítnutí štěpů při transplantaci orgánů nebo tkání jako je srdce, ledviny, játra, kostní dřeň, kůže, rohovka, plíce, pankreas, tenké střevo, končetiny, svaly, nervy, meziobratlové ploténky, průdušnice, myoblasty, chrupavka apod.; reakce hostitele na štěp po transplantaci kostní dřeně;
autoimunitní onemocnění jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroiditida, roztroušená skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu l apod.;
a infekce způsobené patogenními mikroorganismy (např. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, apod.);
zánětlivá nebo hyperproliferativní kožní onemocnění nebo kožní 20 projevy imunologicky podmíněných onemocnění (například lupénka, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, ekzematoidní dermatitida, seborrheická dermatitida, lichen planus, pemfigus, bulózní pemfigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedém, vaskulitida, erythem, dermální eosinofilie, lupus erythematosus, akné a alopecia areata);
“ autoimunistní onemocnění oka (například keratokonjunktivitida, vernální konjunktivitida, uveitida spojená s Behcetovou nemocí, keratitida, herpetická keratitida, konická keratitida, korneální epitheliální dystrofie, keratoleukom, oční pemfigus, Moorenův vřed, skleritida, Gravesova oftalmopatie, Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom,
keratokonjunktivitida sicca (suchý zánět spojivek), phlyctenula, iridocyklitida, sarkoidóza, endokrinní oftalmopatie atd.);
reverzibilní obstruktivní onemocnění dýchacích cest [astma (například bronchiální astma, alergické artma, astma vnitřního původu, astma vnějšího původu, astma z prachu), zvláště chronické astma nebo astma způsobené bezobratlými živočichy (například pozdní astma a nadměrná dráždivost dýchacích cest), bronchitida atd.];
záněty sliznic nebo cév (např. žaludeční vřed, ischemická nebo trombotická poranění cév, ischemická onemocnění střev, enteritida, nekrotizující enterokolitida, intestinální poškození spojené s popáleninami teplem, onemocnění podmíněná leukotrienem B4);
střevní záněty/alergie (např. celiakie, proktitida, eosinofilní gastroenteritida, mastocytóza, Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida);
alergická onemocnění spojená s potravou se symptomatickými is projevy vycházející z gastrointestinálního traktu (např. migréna, rýma a ekzém);
onemocnění ledvin (např. intersticiální nefritida, Goodpastureův syndrom, hemolytický uremický syndrom a diabetická nefropatie);
nervová onemocnění (např. roztroušená myositida, syndrom
Guillain-Barré, Menierova choroba, roztroušená neuritida, solitérní neuritida, mozkový infarkt, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS) a radikulopatie);
mozková ischemická onemocnění (například poranění hlavy, krvácení do mozku (například subarachnoidní hemoragie, intracerebrální hemoragie), cerebrální trombóza, cerebrální embolie, zástava srdce, mrtvice, přechodný ischemický záchvat (TIA), hypertenzivní encefalopatie, mozkový infarkt);
endokrinní onemocnění (například hyperthyroidismus a Basedowova nemoc);
- 24 krevní onemocnění (například čistá aplasie červených krvinek, aplastická anémie, hypoplastická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anémie, agranulocytóza, perniciózní anémie, megaloblastická anémie a anerytroplasie);
onemocnění kostí (např. osteporóza);
respirační onemocnění (např. sarkoidóza, piicní fibróza a idiopatická intersticiální pneumonie);
kožní onemocnění (např. dermatomyositida, leukoderma 10 vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotocitlivost a kožní lymfom T-buněk);
oběhová onemocnění (např. arterioskleróza, atheroskleróza, aortitický syndrom, polyarteritis nodosa, a myokardóza);
onemocnění související s kolagenem (např. skleroderma, Wegenerův granulom a a Sjogrenův syndrom);
adipóza;
eosinofilní fasciitida;
onemocnění peridontu (např. poškození dásní, peridontu, kosti zubního lůžka nebo kostní hmoty zubu);
nefrotický syndrom (např. glomerulonefritida);
alopecie mužského typu, senilní alopecie;
svalová dystrofie;
pyodermie a Sezaryův syndrom;
onemocnění spojená s chromozomální abnormalitou (např. Downův syndrom);
Addisonova choroba;
onemocnění spojená s aktivním kyslíkem (např. poranění orgánů (např. ischemické cirkulační poruchy orgánů (např. srdce, jater, ledvin, zažívacího traktu apod.) spojené s uchováváním, transplantací, nebo • ·
- 25 ischemickými chorobami (například trombózou, srdečním infarktem apod.);
střevní onemocnění (například šok způsobený endotoxiny, pseudomembranózní kolitida a kolitida indukovaná léky nebo zářením);
onemocnění ledvin (např. ischemická akutní renální nedostatečnost, chronické selhání ledvin);
plicní onemocnění (např. toxikóza způsobená plicním kyslíkem nebo léčivy (např. parakort, bleomycin atd.), rakovina plic a plicní emfyzém);
oční onemocnění (např. katarakta, onemocnění způsobené ukládáním železa (siderosis bulbi), retinitis pigmentosa, senilní plaky, poruchy sklivce, poleptání rohovky alkáliemi);
dermatitida (např. multiformní erythem, bulózní dermatitida 15 podmíněná lineárním imunoglobulinem A, cementová dermatitida);
a další onemocnění (např. gingivitida, periodontitida, sepse, pankreatitida a onemocnění způsobená znečištěním životního prostředí (například znečištěním vzduchu), stárnutím, karcinogeny, metastázami karcinomu a hypobaropatií);
onemocnění způsobená uvolňováním histaminu nebo uvolňováním leukotrienu C4;
restenóza koronární artérie po angioplastice a prevence pochirurgických adhezí;
autoimunitní onemocnění a zánětlivé stavy (např. primární 25 mukózní edém, autoimunitní atrofická gastritida, předčasná menopauza, mužská sterilita, juvenilní diabetes mellitus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, sympatetická oftalmitida, uveitida vyvolaná přes čočku, idiopatická leukopenie, aktivní chronická hepatitida, idiopatická cirhóza, diskoidní lupus erythematosus, autoimunitní orchitida, artritida (např. arthritis deformans), nebo polychondritida);
-26 infekce virem lidské imunodeficience (HIV), AIDS; alergická konjunktivitida;
hypertrofické jizvy a keloid způsobené úrazem, popálením nebo chirurgickým zákrokem.
Uvedené tricyklické makrolidy mají navíc regenerační účinky na játra a/nebo účinky stimulující hypertrofií a hyperplasii hepatocytů. Proto je farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu použitelný pro zvýšení účinku léčení a/nebo prevence jaterních onemocnění [například imunogenních onemocnění (např. chronická autoimunitní onemocnění jater jako jsou autoimunitní hepatické onemocnění, primární biliární cirhóza nebo sklerotizující cholangitida), částečná resekce jater, akutní nekróza jater (např. nekróza způsobená toxiny, virovou hepatitidou, šokem nebo anoxií), hepatitida B, hepatitida jiná než typu A a B, hepatocirhóza a selhání jater (např. is fulminantní hepatitida, hepatitida s pozdním nástupem a akutní lehhání jater při chronických onemocněních jater)].
Předkládaný prostředek je také dále použitelný pro zvýšení účinku prevence a/nebo léčení různých onemocnění pro svou farmakologickou aktivitu uvedených tricyklických makrolidů, jako je zvýšení aktivity chemoterapeutického účinku, aktivity cytomegalovirové infekce, protizánětlivé aktivity, inhibiční aktivity proti peptidyl-prolyl izomeráze nebo rotamáze, protimalarické aktivity, protitumorové aktivity apod.
Předkládaný vynález dále poskytuje metodu testování rozpustnosti pevného prostředku obsahujícího makrolidovou sloučeninu, který používá testovací roztok obsahující vhodné množství celulózového polymeru. Obecně se test rozpustnosti pro testování vlastností farmaceuticky účinné složky rozpouštěné z pevného prostředku s jejím obsahem z hlediska uvolňování v souladu s metodou Dissolution Test, Method 2 (Paddle method, 50 rpm), JP XIII, nebo Dissolution Test ukázaný v USP 23, NF18 nebo
- 27 v Evropském lékopisu (3. vydání). Při provádění testů rozpustnosti u prostředku obsahujícího malé množství makrolidové sloučeniny však nemusí uvolnění makrolidové sloučeniny vztažené na vnitřní obsah této sloučeniny dosáhnout 100 % i po několika hodinách. Je tomu tak proto, že pokud je množství makrolidové sloučeniny malé, ve vyšší míře se projeví adsorpce makrolidové sloučeniny na povrchy testovacích nádob, filtrů apod. Po celé řadě výzkumů zjistili autoři předkládaného vynálezu, že přídavkem vhodného množství celulózového polymeru (jako je HPMC, ftalát hydroxypropylcelulózy, MC, CMC-Na, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC), atd.) k testovacímu roztoku a v případě potřeby přídavkem kyseliny fosforečné apod. k testovacímu roztoku pro udržení hodnoty pH roztoku nepřevyšující 7 pro zabránění nepříznivého vlivu následného zvýšení pH na stabilitu makrolidové sloučeniny je možno inhibovat vliv adsorpce makrolidové sloučeniny na povrchy testovacího zařízení pro dosažení míry zpětné izolace v podstatě 100 %. Výhodným polymerem celulózy je hydroxypropylcelulóza nebo její ekvivalent, přičemž viskozita roztoku je s výhodou taková, že při rozpuštění 5,0 g v 95 ml vody a v případě potřeby po centrifugací pro odstranění pěny se dosáhne při měření rotačním viskozimetrem při teplotě 25 ± 0,1 °C, viskozity roztoku 75 ~ 150 cps (0,075 až 0,150 Pas). Těmto požadavkům odpovídá například hydroxypropylcelulóza s průměrnou molekulovou hmotnosté přibližně 100 000 dostupná u firmy Aldrich.
Termín „vhodné množství“ celulózového polymeru, které je třeba přidat k testovacímu roztoku, označuje množství 0,001 ~ 0,1 %, s výhodou 0,002 ~ 0,01 %, a nejvýhodněji 0,005 %, vždy vztaženo na celkové množství testovacího roztoku.
Test Dissolution Test, Method 2 (Paddle method), JP XIII, a test rozpouštění popsaný v USP 23, NF18 nebo v evropském lékopisu (3. vydání) jsou známé způsoby pro testování kinetiky uvolňování účinné složky z pevného farmaceutického produktu. Jde o testy rozpouštění využívající specifikované nádoby, lopatek a jiného
- 28 vybavení, s řízením množství testovacího roztoku, teploty testovacího roztoku, rychlosti otáčení a jiných podmínek. V případě potřeby se test provádí s testovacím roztokem nastaveným na vhodné pH. V rámci předkládaného vynálezu není pH s výhodou vyšší než 7.
V předkládaném vynálezu označení „Dissolution Test, Method 2 (Paddle method, 50 rpm) JP XIII“ znamená „test rozpouštění, metoda 2 (lopatková metoda), japonský lékopis JP XIII , který se provádí při rychlosti míchání 50 ot/min“. Odpovídající popisné části v JP XIII, USP 23 (NF18) a evropském lékopisu (3. vydání) jsou zařazeny do io předkládaného popisu odkazem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní popsán na následujících příkladech, na které však není omezen. V následujících příkladech se při přípravě směsí s obsahem FK506 přidává ve formě monohydrátu, i když množství se vyjadřují jako hmotnost FK506, který není ve formě monohydrátu.
Příklad 1
FK506 1,0 mg
HPMC2910 1,0 mg
Celkem 2,0 mg
FK506 se rozpustí v ethanolu a k získanému roztoku se přidá HPMC 2910 pro umožnění dostatečného nabobtnání FK506. Potom se směs prohněte. Získaná prohnětená směs se převede na nerezový tác, suší ve vakuu a mele mlýnkem na kávu. Potom se získaný prášek vystaví snížení velikosti zrna podle následujícího postupu, čímž se získá pevná disperzní směs (dále označovaná jako SDC 1-1) až 1-6).
··
(1) Mletý prášek se prošije sítem 250 pm a frakce, která zůstane na sítu, se označí jako SDC 1-1) (>250 pm).
(2) Frakce, která prošla sítem při procesu (1), se prošije sítem 180 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu, se označí jako s SDC 1-2) (180 až 250 pm).
(3) Frakce, která projde sítem při procesu (2), se prošije sítem 150 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu, se označí jako SDC 1-3) (150 až 180 pm).
(4) Frakce, která projde sítem při procesu (3), se prošije sítem ío 106 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu se označí jako
SDC 1-4) (106 až 150 pm).
(5) Frakce, která projde sítem při procesu (4), se prošije sítem 75 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu se označí jako SDC 1-5) (75 až 106 pm).
(6) Frakce, která prošla sítem při procesu (5), se označí jako SDC
1-6) (<75 pm).
Příklad 2
Frakce SDC 1-2), která byla získána v příkladu 1, se dostatečně 20 smísila s laktózou (58,0 mg) a získaná směs byla vložena do kapsle.
Příklad 3
Podobným způsobem jako v příkladu 1 byl připraven mletý prášek směsi SDC s velikostí částic 180 až 250 pm.
SDC Makrolidová sloučenina Základ rozpustný ve vodě
3-1) FK506 (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
3-2) FK506 (1,0 mg) HPMC 2910 (0,1 mg)
• · «·
0
- 30 Dále byla frakce SDC 3-1) dostatečně smíchána s laktózou (58,7 mg), a získaná směs byla vložena do kapslí za získání kapslí označených 3-1). Frakce SDC 3-2) byla dostatečně smíchána s laktózou (58,9 mg), a získaná směs byla vložena do kapslí za získání kapslí označených 3-2).
Příklad 4
Podobným způsobem jako pro SDC 1-2) v příkladu 1 byly ío získány následující směsi SDC.
SDC Makrolidová sloučenina Základ rozpustný ve vodě
3-1) FK506 MC
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-2) FK506 PVP
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-4) FK506 HPC
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK506 PEG
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-6) FK506 HPMC 2910 (0,8 mg)
(celkem 2,0 mg) (1,0 mg) PVP (0,2 mg)
Podobným způsobem jako v příkladu 2 byly k jednotlivým směsím přidány laktóza (ve vhodném množství) a stearan hořečnatý (0,6 mg) pro přípravu odpovídajících kapslí, vždy s celkovým obsahem
60,0 mg.
* · · · ·« ·· • « · · ·
- 31 Příklad 5
Podobným způsobem jako v případě SDC 1-2) v příkladu 1, byla připravena SDC s použitím FK506 (1,0 mg) a HPMC 2910 (1,0 mg), potom byla podobným způsobem jako v příkladu 2 přidávána 5 následující aditiva do SDC pro získání kapslí 5-1) až 5-4), vždy s obsahem 60,0 mg.
Kapsle No. Aditivum (aditiva)
5-1) krystalická celulóza stearan hořečnatý (vhodné množství) (0,6 mg)
5-2) hydrogenfosforečnan vápenatý stearan hořečnatý (vhodné množství) (0,6 mg)
5-3) laktóza L-HPC stearan hořečnatý (vhodné množství) (3,0 mg) (0,6 mg)
5-4) kukuřičný škrob stearan vápenatý (vhodné množství) (0,6 mg)
Příklad 6
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 0,3 mg
Celkem 1,3 mg
Látka FK506 byla rozpuštěna v ethanolu a do získaného roztoku byl přidán HPMC 2910, aby bylo umožněno dostatečné nabobtnání. Potom byla směs prohnětena. Získaný prohnětený materiál byl převeden na nerezový tác, byl sušen ve vakuu a rozemlet v mlýnku na •« ·
- 32 kávu. Potom bylo provedeno zmenšení velikosti částic získaného prášku následujícím způsobem, pro získání směsí SDC 6-1) až 6-6).
(1) Mletý prášek se prošije sítem 250 pm a frakce, která zůstane na sítu, se označí jako SDC 6-1) (>250 pm).
(2) Frakce, která prošla sítem při procesu (1), se prošije sítem
180 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu, se označí jako SDC 6-2) (180 až 250 pm).
(3) Frakce, která projde sítem při procesu (2), se prošije sítem 150 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu, se označí jako ío SDC 6-3) (150 až 180 pm).
(4) Frakce, která projde sítem při procesu (3), se prošije sítem 106 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu se označí jako SDC 6-4) (106 až 150 pm).
(5) Frakce, která projde sítem při procesu (4), se prošije sítem
75 pm a frakce, která zůstane na tomto sítu se označí jako SDC
6-5) (75 až 106 pm).
(6) Frakce, která prošla sítem při procesu (5), se označí jako SDC 6-6) (<75 pm).
Příklad 7
Směs SDC 6-4) (1,3 mg), která byla získána v příkladu 6, byla důkladně promíchána s laktózou (58,1 mg) a stearanem hořečnatým (0,6 mg), a získaná směs byla plněna do kapslí, které byly označeny jako kapsle 7.
Příklad 8
Podobným způsobem jaký byl použit v příkladu 1 byly připraveny následující SDC s velikostmi částic 180 až 250 pm.
··
SDC Makrolidová sloučenina Základ rozpustný ve vodě
8-1) askomycin (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-2) 33-epi-chloro-33-desoxyaskomycin (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-3) 40-O-(2-hydroxy)-ethylrapamycin (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
Podobným způsobem jako v příkladu 7 se připraví kapsle přidáním vždy 58,1 mg laktózy a 0,6 mg stearanu hořečnatého do každé kapsle.
Příklad 9
SDC 9
FK506 10g
HPMC 2910 3 g hydrogenfosforečnan vápenatý 3 g
Celkem 16 g
Formulace 9
SDC 9 laktóza stearan hořečnatý
Celkem g
podle potřeby 7g
700 g
Látka FK506 byla rozpuštěna v ethanolu a do získaného roztoku byl přidán HPMC 2910 a směs byla dostatečně promísena; potom byl
- 34 přidán hydrogenfosforečnan vápenatý. Po sušení ve vakuu přes noc bylo provedeno zmenšení velikosti částic použitím vysokorychlostního mlýna a válcového granulátoru; získaný prášek byl prosát sítem 212pm; frakce částic, které prošly sítem, je označena jako SDC 9.
Částice SDC 9, laktóza a stearan hořečnatý byly vzájemně smíseny za získání formulace 9. Formulace 9 byla plněna po 350 mg do kapslí velikosti č. 1 a po 70 mg do želatinových kapslí velikosti č. 5, přičemž tyto kapsle byly definovány jako formulace A, popřípadě B.
ío Příklad 10
SDC 10
FK506 10g
HPMC 2910 3 g laktóza 3 g
Celkem 16g
Formulace 10
SDC 10 16g laktóza podle potřeby stearan hořečnatý 7 g
Celkem 700 g
Podobným způsobem jako v příkladu 9 byl připraven materiál 15 SDC 10 a formulace 10.
• 4
- 35 Příklad 11
4« ·*
SDC 11
FK506 10g
HPMC 2910 3 g hydrogenfosforečnan vápenatý 3 g
Celkem 16 g
Formulace 11
SDC 11 laktóza stearan hořečnatý
Celkem g
podle potřeby 7g
700 g
Látka FK506 abyla rozpuštěna v ethanolu a k získanému roztoku byl přidán HPMC 2910 a směs byla dostatečně promísena; potom byl přidán hydrogenfosforečnan vápenatý. Získaná směs byla ve vakuu sušena přes noc, potom bylo provedeno zmenšení velikosti částic použitím rychlostního mísiče a válcového granulátoru. Získaný prášek ío byl prosát sítem 250 pm a sítem 180 pm; frakce 180 až 250 pm se definuje jako SDC 11. Materiál SDC 11, laktóza a stearan hořečnatý byly vzájemně smíseny za získání formulace 11. Formulace 11 byla plněna po 350 mg do kapsle velikosti č. 1 a po 70 mg do kapslí velikosti č. 5, přičemž získané kapsle byly označeny jako formulace C, popř. D.
Příklad 12
- 36 SDC 12
FK506 2g
glycerolmonostearát 98 g
HPMC 2910 20 g
Celkem 120 g
Formulace 12
SDC 12 120 g
stearan horečnatý 1.2 g
Celkem 121,1 g
Glycerolmonostearát byl zahřát a roztaven při 80 °C a za míchání byl do taveniny přidán FK506, přičemž došlo k rozpuštění
FK506. K získané směsi byl přidán HPMC 2910, směs byla dostatečně promísena a převedena na tác, kde byla ponechána stát pro samovolné ochlazení. Pevná látka získaná chlazením byla rozemleta mlýnkem na kávu a potom prosáta sítem 500 pm. Frakce částic, které prošly sítem, byla označena jako SDC 12. Frakce SDC 12 byla ío smíchána se stearanem hořečnatým za získání formulace 12, která byla potom plněna po 60,6 mg do kapslí č. 5. Získané kapsle se označí jako formulace E.
Příklad 13
SDC 13
FK506 2 g aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit RL) 6 g * · · » · * • · *
hydrogenfosforečnan vápenatý
Celkem
Formulace 13
SDC 13 laktóza
Celkem
2g g
g 130 g
140 g
Látka FK506 byla rozpuštěna v ethanolu spolu s aminoalkylmethakrylátovým kopolymerem, potom byl přidán hydrogenfosforečnan vápenatý a získaná směs byla spolu dostatečně smísena. Směs byla sušena přes noc ve vakuu, rozdrcena v hmoždíři a rozdělena použitím sít 150 pm a 106 pm za získání frakce o velikosti zrna 106 až 150 pm označené jako SDC 13. Frakce SDC 13 byla smíchána s laktózou za získání formulace 13, která byla potom plněna io po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, které byly označeny jako formulace F.
Příklad 14
SDC 14
FK506 2 g aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit RL) 4,6 g aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit RS) 1,4 g hydrogenfosforečnan vápenatý 2 g
Celkem 10g
4 · «
- 38 Formulace 14
SDC 14 laktóza
Celkem g 130 g 140 g
Podobným způsobem jako v příkladu 13 byla připravena směs SDC 14 s velikostí částic v rozmezí 106 až 150 pm a byla připravena formulace 14. Formulace 14 byla potom plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, které byly označeny jako formulace G.
Příklad 15
SDC 15
FK506 2 g aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit RL) 3 g aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit RS) 3 g hydrogenfosforečnan vápenatý 2 g
Celkem 10g
Formulace 15
SDC 15 10 g laktóza 130 g
Celkem 140 g
Podobným způsobem jako v příkladu 13 byly připraveny směs SDC 15 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 15. Potom byla φφφφ φφ · φ φφφφ • φ · Φφφφφ » · * · Φφφφφφ φ φ φφ φφφφ ········ φφφ Φφφφ φφ φφ
- 39 formulace 15 plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5 označených jako formulace H.
Příklad 16
SDC 16
FK506 2g
ethylcelulóza 0,4 g
laktóza 6g
Celkem 8,4 g
Formulace 16
SDC 16 8,4 g
laktóza 131,6 g
Celkem 140 g
V ethanolu byly rozpuštěny FK506 a ethylcelulóza, potom byla přidána laktóza a získaná směs byla vzájemně dostatečně smíchána, ío Směs byla sušena ve vakuu přes noc, rozdrcena v hmoždíři a tříděna použitím sít 150 pm a 106 pm pro přípravu frakce s velikostí částic 106 až 150 pm označené jako SDC 16. Směs SDC 16 byla smíchána s laktózou za získání formulace 16, která byla potom plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5 za získání formulace I.
Příklad 17
SDC 17 • · ·· · · · · · · • · · 9 9 9 • ·♦···· • · · · 9 9 9 9 «··· ♦··· 999 9999 ·4 99
FK506 2g
ethylcelulóza 1 g
laktóza θ g
Celkem 9 g
Formulace 17
SDC 17 9g
laktóza 131 g
Celkem 140 g
Podobným způsobem jako v příkladu 16 byla připravena SDC 17 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 17. Potom byla formulace 5 17 plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5 za získání formulace J.
Příklad 18
SDC 18
FK506 2 g ethylcelulóza 0,4 g hydroxypropylmethylcelulóza 0,6 g laktóza 6 g
Celkem 9 g
Formulace 18
SDC 18 9g laktóza
131 g φ φ • φ • φφφφ • « φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ
Celkem
140 g
Podobným způsobem jako v příkladu 16 byla připravena směs SDC 18 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 18. Potom byla formulace 18 plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5 označených jako formulace K.
Příklad 19
SDC 19
FK506 2 g ethylcelulóza 0,6 g
HPMC 2910 0,6 g laktóza 6 g
Celkem 9,2 g
Formulace 19
SDC 19 9,2 g laktóza 130 g
Celkem 140 g
Podobným způsobem jako v příkladu 16 byla připravena frakce SDC 19 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 19. Potom byla formulace 19 plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5 za získání formulace L.
·· ·· 0· • · · · · · 0 • · · · • 0 0 0
00
- 42 Příklad 20
SDC 20
FK506 10g ethylcelulóza 3 g
HPMC 2910 3 g laktóza 50 g
Celkem 66 g
Formulace 20
SDC 20 laktóza stearan hořečnatý
Celkem g
podle potřeby 7g
700 g
Látka FK506 byla rozpuštěna v ethanolu a do směsi byla přidána ethylcelulóza, která byla také rozpuštěna. Se získaným roztokem byly dostatečně smíseny HPMC 2910 a laktóza. Po usušení ve vakuu přes noc bylo provedeno v získané směsi zmenšení velikosti částic použitím mlýnu na prášek a válcového granulátoru. Získaný ío prášek byl prosát sítem 250 pm; frakce, která prošla sítem, byla označena jako SDC 20. Materiál SDC 20, laktóza a stearan hořečnatý byly vzájemně promíchány za získání formulace 20. Formulace 20 byla plněna po 350 mg do kapslí velikosti č. 1 a po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, přičemž získané formulace byly definovány jako formulace
M, popřípadě N.
- 43 *· ·· 9 ·· ·· ·· • · · · ·· · · · · · · « · · ····· φ · · · ·····?
• · · · ···· ···· «··· »ι· ···· *· ··
Příklad 21
SDC 21
FK506 10g ethylcelulóza 3 g
HPMC 2910 3 g laktóza 20 g
Celkem 36 g
Formulace 21
SDC 21 laktóza stearan hořečnatý
Celkem g
podle potřeby 7 g
700 g
Podobným způsobem jako v příkladu 20 byla získána frakce částic, které projdou sítem 212 pm, která byla označena jako SDC 21, popřípadě formulace 21. Formulace 21 byla plněna po 350 mg do želatinových kapslí č. 1 a po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, které byly označeny jako formulace O, popř. P.
Příklad 22
SDC 22
FK506
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=6) (DK ester F-50) ·· 99
9 9 9
- 44 Celkem
2g • ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
Formulace 22
SDC 22 laktóza
Celkem
2g g 70 g
Ve směsi ethanol/aceton (1/1) byla rozpuštěna látka FK506. Po zahřátí roztoku na 75 °C byl přidán ester sacharózy s mastnou kyselinou, který byl rozpuštěn a směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti. Směs byla sušena přes noc ve vakuu, rozdrcena v hmoždíři a tříděna s použitím sít 150 pm a 106 pm, za získání frakce s velikostí částic 106 až 150 pm označené jako SDC 22. SDC 22 byla smíchána s laktózou a připravena jako formulace 22 a potom byla plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, které byly označeny jako formulace Q.
Příklad 23
SDC 23
FK506
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=6) (DK ester F-50)
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=2) (DK ester F-20W)
Celkem g
0,75 g
0,25 g
2g
Formulace 23
·· • ·· ··
• · · · • · • • •
• · • • • · • 9
• · · 11 • • · • • 9
• * • • • • • •
··
SDC 23 2 g laktóza 68 g
Celkem g
Podobným způsobem jako v příkladu 22 byl připraven materiál SDC 13 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 23. Formulace 23 byla plněna po 70 mg do želatinových kapslí č. 5, které byly označeny jako formulace R.
Příklad 24
SDC 24
FK506 1 g
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=1) 1 g (DK ester F-10) laktóza 1 g
Celkem 3 g
Formulace 24
SDC 24 laktóza
Celkem
3g 67 g g
Podobným způsobem jako v příkladu 22 byl připraven materiál SDC 24 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 24. Formulace 24 byla potom naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle č. 5, která byla označena jako formulace S.
·· ·· • · · · • ·· ·· • · ·· • · ·· • 9
• · • • • · • «
• · · • • • · • •
• · • • • • • fl
·· • 9
Příklad 25
SDC 25
FK506 1 g 1 g 3g
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=1) (DK ester F-10) laktóza
* Celkem 5 g
« Formulace 24
SDC 24 5 g
laktóza 65 g
Celkem 70 g
Podobným způsobem jako v příkladu 22 byl připraven materiál SDC 25 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 25. Formulace 25 byla naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle velikosti č. 5 označené jako formulace T.
Příklad 26
SDC 26
FK506 1 g
Ester sacharózy s mastnou kyselinou (HLB=1) 1 g (DK ester F-10) g
laktóza
Celkem
7g
Formulace 26
SDC 26 7 g laktóza 63 g
Celkem g
Podobným způsobem jako v příkladu 22 byl připraven materiál SDC 26 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 26. Potom byla formulace 26 naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle č. 5 označené jako formulace U.
Příklad 27
SDC 27
FK506 1 g tetraglycerolový ester se třemi mastnými 30 g kyselinami laktóza 15 g
Celkem 46 g
Formulace 27
SDC 27 46 g laktóza 24 g
Celkem g
-48 Tetraglycerolový ester se třemi mastnými kyselinami byl roztaven zahřátím na 80 °C a za míchání byla přidána a rozpuštěna látka FK506. Do směsi byla přidána laktóza, směs byla promíchána a potom ponechána samovolně ochladit na tácu. Získaná pevná látka 5 byla rozdrcena v mlýnku na kávu a roztříděna použitím sít 150 pm a 106 pm pro přípravu frakce 106 až 150 pm označené jako SDC 27. Frakce SDC 27 byla smíchána s laktózou a připravena jako formulace 27, která byla naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle č. 5 označené jako formulace V.
- 49 • »
• · » · · 4 » · · 4 > · · 4 » · · 4 • · · ·
Příklad 28
SDC 28
FK506 1 g tetraglycerolový ester se třemi mastnými 30 g kyselinami polysorbát 0,3 g
Celkem 31,3 g
Formulace 28
SDC 28 laktóza
Celkem
31,3 g 38,7 g g
Podobným způsobem jako v příkladu 27 byla připravena směs 5 SDC 28 s velikostí částic 106 až 150 pm a formulace 28. Potom byla formulace 28 naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle č. 5 označené jako formulace W.
Příklad 29
SDC 29
FK506 1 g
Tetraglycerolový ester se třemi mastnými 1 g kyselinami laktóza 3 g
Celkem g
»· ·· • ·
- 50 Formulace 29
SDC 29 laktóza
Celkem g 65 g g
Do tetraglycerolového esteru se třemi mastnými kyselinami byl přidán ethanol. Získaná směs byla roztavena zahřátím na 40 °C a za míchání a tavení byla přidána látka FK506. Do směsi byla přidána laktóza, směs byla promíchána a potom ponechána samovolně ochladit na tácu. Získaná pevná látka byla rozemleta v mlýnku na kávu, sušena ve vakuu přes noc a roztříděna použitím sít 150 pm a 106 pm pro přípravu frakce s velikostí částic 106 až 150 pm označené jako SDC 29. Materiál SDC 29 byl smíchán s laktózou za získání ío formulace 29, která byla naplněna v množství 70 mg do želatinové kapsle č. 5 označené jako formulace X.
Příklad 30
Formulace 30
jemný prášek FK506 0,5 g
laktóza 29,2 g
stearan hořečnatý 0,3 g
Celkem 30 g
Krystalický FK506 byl rozemlet tryskovým mlýnem a smíchán s laktózou a stearanem hořečnatým za získání formulace 30. Formulace 30 byla potom plněna v množství 60 mg do želatinové kapsle č. 5 označené jako formulace Z. Rozmezí velikosti částic
- 51 FK506 rozemleté tryskovým mlýnem bylo 1 až 10 pm a střední velikost částic byla přibližně 3 pm.
Příklad 31
Test rozpouštění
Vzorky pro test (1) Formulace A a C, které byly připraveny ve výše uvedených příkladech.
(2) Kontrolní formulace (formulace s rychlým uvolňováním), což je io kapsle s obsahem 1 mg účinné látky obsahující následující složky, která se připravuje podobným způsobem jako v příkladech 1 a 2 WO 91/19495, mícháním složek (e) a (f) s pevnou disperzní směsí složenou z následujících složek (a) až (d) a vložením do kapslí.
15 (a) takrolimus (FK506) 1 mg
(b) hydroxypropylmethylcelulóza 1 mg
(c) laktóza 2 mg
(d) sodná sůl kroskarmelózy 1 mg
(e) laktóza 59,35 mg
20 (f) stearan hořečnatý 0,65 mg
Metoda testu
Test byl provádět podle japonského lékopisu, 13. vydání, test rozpouštění, No. 2 (lopatková metoda, 50 ot/min) s použitím vodného roztoku hydroxypropylcelulózy s koncentrací 0,005 % a pH nastaveným na 4,5. Získané údaje jsou uvedeny v následující tabulce.
Čas (hod) Formulace A (%) Čas (hod) Formulace C (%)
0 0,0 0 0,0
0,5 17,4 1 12,1
1 35,6 2 30,9
2 57,6 4 55,9
3 71,9 6 71,3
4 80,9 8 81,6
6 89,7 10 87,0
9 95,2 12 90,4
Čas (hod) Kontrola (%)
0 0,0
0,17 30,1
0,5 68,4
1 92,8
2 100,1
Příklad 32
Byl proveden test rozpouštění podobně jako v příkladu 31. 5 Výpočtem byly získány různé parametry ve Weibullově funkci a hodnota T63,2 %.
• · · ·
- 53 ·· · ·
Výsledky
Formulace Drnax (%) m n Ti T63,2 % (hod)
Kapsle 7 101,7 2,69 1,18 0,0 2,3
A 95,9 2,24 1,03 0,0 2,2
C 92,5 6,14 1,24 0,0 4,3
E 101,6 1,93 0,60 0,0 3,0
F 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
G 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
H 88,8 6,34 0,88 0,0 8,2
1 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
J 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
K 101,2 1,69 0,80 0,0 1,9
L 91,4 2,48 0,75 0,0 3,3
M 90,4 1,61 0,62 0,0 2,1
0 83,9 2,5 0,67 0,0 3,9
Q 104,7 1,89 0,93 0,0 2,0
R 92,1 2,09 0,82 0,0 2,5
S 86,0 3,73 0,89 0,0 4,4
T 87,9 2,00 0,93 0,0 2,1
u 93,4 1,03 0,86 0,0 1,0
v 83,6 1,14 0,54 0,0 1,3
w 87,1 1,30 0,69 0,0 1,5
z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Kontrola 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
• · • · · ·
- 54 Příklad 33
Absorbovatelnost při orálním podávání
Testovaný vzorek (1) Formulace B a D, které byly připraveny ve výše uvedených příkladech.
(2) Kontrolní formulace (stejná jako kontrola použitá v příkladu 31.
Metoda testu • Testované vzorky byly orálně podány šesti opicím cynomologus ío (dávka 1 mg/opici), počítáno na sloučeninu FK506), a byla prováděna %
stanovení krevní koncentrace látky FK506 po podání. 17 hod před podáním byla opicím o hmotnosti přibližně 6 kg odebrána potrava. Zvířata hladověla ještě 12 hod po podání. Před zahájením testu, v průběhu podání testovacích vzorků i po podání, byl umožněn příjem vody podle libosti. Při dávkování byla současně zvířatům podána voda (20 ml). Ve stanovených intervalech po podání byly odebrány z žíly na předloktí vzorky krve o objemu 1 ml sterilní stříkačkou do plastické zkumavky s heparinem, které byly skladovány při -80 °C až do zahájení testů na koncentraci léčiva. Celková koncentrace léčiva v krvi
2o byla pro FK506 stanovena specifickým imunologickým enzymatickým testem (EIA) známým z JP-A-1-92659, jehož obsah je zde zařazen » odkazem.
4
Střední hodnota
Čas (hod) Formulace B Formulace D Kontrola
0 0,00 0,00 0,00
0,5 0,44 0,28 0,91
1 2,59 1,03 3,02
2 4,26 2,27 7,13
4 3,89 3,14 3,27
6 3,48 4,42 3,85
8 3,47 4,12 2,63
10 3,70 4,06 2,48
12 3,73 4,10 2,51
14 3,85 4,13 2,27
16 3,60 4,75 2,20
18 2,96 3,95 1,76
24 2,21 2,57 1,32
Maximální koncentrace v krvi (Cmax) je definována jako
maximální koncentrace léčiva v úplné krvi. Tmax je doba potřebná pro 5 dosažení maximální koncentrace v krvi. Hodnota MRT je definována jako střední doba retence. Oblast pod křivkou závislosti koncentrace léčiva v krvi na čase (AUC) byla vypočtena lichoběžníkovou metodou.
Jako ukazatel variace absorbovatelnosti po orálním podávání byla vypočtena hodnota CV (standardní odchylka/střední hodnota v %).
Výsledky testů
Testované Cmax (ng/ml) Tmax (hod) MRT (hod) AUC0.72hod vzorky (ng.hod/ml)
Formulace No. (C.V. (%)) (C-V. (%)) (C.V. (%)) (C.V. (%))
B 5,51±1,02 (45,4) 8,2±2,9 (87,8) 21,1+0,5 (5,5) 126,3±22,2 (43,1)
D 5,48±0,94 (41,8) 10,0±2,7 (66,9) 22,6±1,0 (11,2) 144,3±21,0 (35,7)
Kontrola 8,41±1,46 (42,6) 3,3+0,8 (62,2) 17,6+0,9 (12,7) 91,1±20,4 54,9)
Příklad 34
Podobným způsobem jako v příkladu 33 byl provádět test orální absorbovatelnosti různých formulací podle předkládaného vynálezu.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Výsledky
Testované vzorky Formulace No. Cmax (ng/ml) (CV %) Tmax (hod) (CV %) MRT (hod) (CV %) AUCo-72 hod (ng.hod/ml) (CV %)
E 9,36±1,08 (28,4) 6,3±1,7 (67,5) 20,0±0,4 (5,1) 186,6±18,5 (24,3)
L 6,16±0,57 (22,6) 3,3±1,1 (61,4) 19,3+0,5 (6,9) 135,5±17,7 (31,9)
Q 4,70+0,39 (20,2) 5,0±1,7 (83,0) 21,4±1,6 (7,0) 122,6+10,2 (20,3)
Z 5,72±0,92 (39,3) 8,0±1,2 (35,4) 20,9+1,2 (13,7) 133,2±16,1 (29,6)
Kontrola
12,27+2,60 1,4±0,3 14,3±1,0 80,8±15,1 (51,8) (46,5) (17,7) (45,8)
- 57 Výše uvedené výsledky ukazují, že formulace testované ve výše popsaných experimentech mají po orálním podání nižší hodnotu Cmax, a dostatečně prodlouženou hodnotu Tmax a MRT ve srovnání s formulací s rychlým uvolňováním (kontrola uvolňování). Ve srovnání s kontrolní formulací s rychlým uvolňováním jsou hodnoty AUC u výše uvedených formulací téměř stejné nebo vyšší, nebo mají výše uvedené formulace s prodlouženým uvolňováním menší variace v jednotlivých hodnotách Cmax a/nebo AUC, ve srovnání s formulací s rychlým uvolňováním.
U formulací podle předkládaného vynálezu je možno pozorovat malou variaci maximální krevní koncentrace nebo oblasti pod křivkou závislosti krevní koncentrace na čase u různých jedinců pro makrolidovou sloučeninu po orálním podání ve srovnání s formulací s rychlým uvolňováním, přičemž jako indikátor variace se používá absorbovatelnost makrolidové sloučeniny do krve, totiž poměr standardní odchylka/střední hodnota (hodnota CV v %) maximální koncentrace v krvi nebo oblasti pod křivkou závislosti koncentrace v krvi na čase. Termín „malá variace“ znamená malou hodnotu příslušné CV; ještě přesněji tento termín znamená, že hodnota CV je menší než hodnota pro formulaci s rychlým uvolňováním popsanou výše.
Do popisu předkládané přihlášky se zahrnuje obsah citovaných patentů, patentových přihlášek a odkazů na literaturu.
Zastupuje:

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek s prodlouženým uvolňováním makrolidové 5 sloučeniny, vyznačující se tím, že doba T63,2 % nutná pro rozpuštění 63,2 % maximálního množství makrolidové sloučeniny je 0,7 až 15 hod, měřeno podle japonského lékopisu, 13. vydání, test rozpouštění č. 2, lopatková metoda, 50 ot/min, s použitím testovacího roztoku, kterým je vodný roztok 0,005% ío hydroxypropylcelulózy, jehož pH je nastaveno na 4,5.
  2. 2. Prostředek s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že makrolidovou sloučeninou je tricyklická sloučenina obecného vzorce (I) kde každý ze sousedících párů skupin R1 a R2, R3 a R4, a R5 a 25 R6 nezávisle (a) znamená dva sousedící atomy vodíku, ale skupina R2 může také znamenat alkylovou skupinu, nebo
    - 59 (b) může tvořit další vazbu vytvořenou mezi atomy uhlíku, na který jsou navázány;
    R7 je atom vodíku, skupina hydroxy, chráněná skupina hydroxy nebo skupina alkoxy, nebo spolu se skupinou R1 skupina oxo;
    5 R8 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku nebo skupinu hydroxy;
    R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami hydroxy, alkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami hydroxy, nebo alkylovou skupinu
    10 substituovanou skupinou oxo;
    X je skupina oxo, atom vodíku a skupina hydroxy, atom vodíku a atom vodíku, nebo skupina vzorce -CH2O-;
    Y je skupina oxo, atom vodíku a skupina hydroxy, atom vodíku a atom vodíku, nebo skupina vzorce N-NR11R12 nebo N-OR13;
    15 R11 a R12 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina;
    R24 je popřípadě substituovaný kruhový systém, který může 20 obsahovat jeden nebo více heteroatomů;
    n je celé číslo 1 nebo 2; a navíc k výše uvedeným definicím, skupiny Y, R10 a R23, spolu s atomy uhlíku, na které jsou navázány, mohou znamenat nasycený nebo nenasycený, 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující
    25 atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku, který může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny alkyl, hydroxy, alkoxy, benzyl, skupina vzorce -CH2Se(C6H5), a alkylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami hydroxy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 60 44 44 > 4 4 4 ► 4 4 4
  3. 3. Prostředek s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje pevnou disperzní směs, kde makrolidová sloučenina je přítomná v amorfním stavu
    5 v pevném základu.
  4. 4. Pevná disperzní směs použitelná v prostředku s prodlouženým uvolňováním podle nároku 3, kde makrolidová sloučenina je přítomná v amorfním s$/u v pevném základu.
  5. 5. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e velikost částic je rovna nebo menší než 500 pm.
  6. 6. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, 15 že pevným základem je základ rozpustný ve vodě a hmotnostní poměr makrolidové sloučeniny a základu rozpustného ve vodě je 1:0,05 až 1:2.
  7. 7. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, 20 že základem rozpustným ve vodě je polymer rozpustný ve vodě.
  8. 8. Směs podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e polymerem rozpustným ve vodě je hydroxypropylmethylcelulóza.
    25
  9. 9. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e tato směs je v podstatě prostá rozvolňovadla.
    - 61
  10. 10. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e pevným základem je základ nerozpustný ve vodě.
  11. 11. Směs podle nároku 10, vyznačující se tím,
    5 že základem nerozpustným ve vodě je vosk.
  12. 12. Směs podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e voskem je vosk zvolený ze skupiny glycerolmonostearát, estery polyglycerolu s mastnými kyselinami a estery sacharózy s mastnými ío kyselinami.
  13. 13. Směs podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e bází nerozpustnou ve vodě je polymer nerozpustný ve vodě.
  14. 15 14. Směs podle nároku 13, vyznačující se tím, ž e hmotnostní poměr makrolidové sloučeniny a polymeru nerozpustného ve vodě je 1:0,01 až 1:10.
    15. Směs podle nároku 13, vyznačující se tím,
    20 ž e polymerem nerozpustným ve vodě je ethylcelulóza.
    V *
  15. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo směs podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e makrolidovou sloučeninou je takrolimus nebo jeho hydrát.
  16. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo směs podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e makrolidovou sloučeninou je 33-epi-chlor-33-desoxyaskomycin.
    - 62
  17. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jemný prášek makrolidové sloučeniny, charakterizovaný distribucí průměrů částic
    5 v rozmezí 0,1 až 50 pm a/nebo středním průměrem částic v rozmezí 0,2 až 20 pm.
  18. 19. Jemný prášek makrolidové sloučeniny použitelný ve farmaceutickém prostředku s prodlouženým uvolňováním podle nároku ío 1, vyznačující se tím, že má distribuci průměrů částic v rozmezí 0,1 až 50 pm a/nebo střední průměr částic v rozmezí 0,2 až 20 pm.
  19. 20. Farmaceutický prostředek s prodlouženým uvolňováním
    15 makrolidové sloučeniny, vyznačující se tím, že jeho rychlost rozpouštění je vyjádřena následující rovnicí:
    rychlost rozpouštění (%) = Dmax x {1-exp[-((T-Ti)n)/m]j, kde
    T je doba vyhodnocování,
    20 Dmax znamená maximální rychlost rozpouštění 80 % nebo více, m je parametr měřítka v rozmezí 0,7 až 20, n je parametr tvaru v rozmezí 0,2 až 5, a Ti je parametr polohy v rozmezí 0 až 12, přičemž test rozpouštění se provádí podle japonského lékopisu,
    25 13. vydání, test rozpouštění č. 2, lopatková metoda, 50 ot/min, s použitím testovacího roztoku, kterým je vodný roztok 0,005% hydroxypropylcelulózy, jehož pH je nastaveno na 4,5; a každý parametr se počítá nelineární metodou nejmenších čtverců.
    ·· »· • « 0 · • · • ·
    - 63 * i
    'f
  20. 21. Způsob provedení testu rozpouštění pevného farmaceutického prostředku s obsahem makrolidové sloučeniny, vyznačující se tím, že využívá testovacího roztoku
    5 s obsahem vhodného množství celulózového polymeru.
  21. 22. Způsob provedení testu rozpouštění podle nároku 21, vyznačující se tím, že celulózovým polymerem je hydroxypropylcelulóza nebo její ekvivalent a koncentrace celulózového ío polymeru je 0,001 až 0,1 %.
  22. 23. Způsob provedení testu rozpouštění podle nároku 22, vyznačující se tím, že pH testovacího roztoku se nastaví na hodnotu, která není vyšší než 7.
  23. 24. Způsob provedení testu rozpouštění podle nároku 21, vyznačující se tím, že test rozpouštění se provádí podle japonského lékopisu, 13. vydání, test rozpouštění č. 2, lopatková metoda, 50 ot/min, nebo testu rozpouštění popsaného
    20 v USP 23, NF18 nebo Evropském lékopisu, 3. vydání.
  24. 25. Způsob provedení testu rozpouštění podle nároku 21, vyznačující se tím, že pevným farmaceutickým prostředkem s obsahem makrolidové sloučeniny je prostředek
    25 s rychlým uvolňováním nebo prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující takrolimus nebo jeho hydrát.
  25. 26. Způsob provedení testu rozpouštění podle nároku 22, vyznačující se tím, že hydroxypropylcelulóza nebo
    - 64 její ekvivalent se přidá v množství 0,05 % a pH testovacího roztoku se nastaví na 4,5.
    Zastupuje:
CZ20003549A 1998-03-26 1999-03-25 Prostredek s prodlouženým uvolnením makrolidové slouceniny CZ300548B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003549A3 true CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
CZ300548B6 CZ300548B6 (cs) 2009-06-10

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003549A CZ300548B6 (cs) 1998-03-26 1999-03-25 Prostredek s prodlouženým uvolnením makrolidové slouceniny

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (cs)
EP (3) EP2198858B1 (cs)
JP (4) JP3714970B2 (cs)
KR (3) KR100505464B1 (cs)
CN (1) CN1229111C (cs)
AR (1) AR023299A1 (cs)
AT (3) ATE269075T1 (cs)
AU (1) AU749623B2 (cs)
BR (1) BRPI9909201B8 (cs)
CA (1) CA2322516C (cs)
CZ (1) CZ300548B6 (cs)
DE (2) DE69918074T2 (cs)
DK (3) DK1064942T3 (cs)
ES (3) ES2219000T3 (cs)
HK (1) HK1038185A1 (cs)
HR (1) HRP20000707B1 (cs)
HU (1) HU230889B1 (cs)
ID (1) ID27825A (cs)
IL (1) IL138466A (cs)
ME (2) MEP30008A (cs)
NO (1) NO330578B1 (cs)
NZ (1) NZ507211A (cs)
PL (1) PL193244B1 (cs)
PT (3) PT2198858E (cs)
RS (1) RS50164B (cs)
RU (1) RU2214244C9 (cs)
SI (1) SI1064942T1 (cs)
SK (1) SK286887B6 (cs)
TR (1) TR200002771T2 (cs)
TW (2) TWI235068B (cs)
WO (1) WO1999049863A1 (cs)
ZA (1) ZA200004963B (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
PT2198858E (pt) * 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
KR20020083171A (ko) * 2000-03-08 2002-11-01 아베데 파르마 게엠베하 운트 콤파니 카게 활성 성분의 방출 조절을 위한 삭카로스 지방산에스테르를 함유하는 약제학적 제제
EP2266549B1 (en) 2000-06-27 2019-08-07 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
DK1296651T3 (da) * 2000-06-27 2008-02-11 Vectura Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af partikler til anvendelse i et farmaceutisk præparat
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
NZ527692A (en) 2001-02-19 2005-05-27 Novartis Ag Cancer treatment
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
DK1383516T3 (da) 2001-03-27 2012-02-20 Pro Pharmaceuticals Inc Indgivelse af et polysaccharid samtidig med et kemoterapeutisk middel til behandling af cancer
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002089796A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1443910A1 (en) 2001-11-02 2004-08-11 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
US20060171984A1 (en) * 2002-09-06 2006-08-03 Cromack Keith R Device having hydration inhibitor
ES2552682T3 (es) 2003-03-10 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Agentes antibacterianos novedosos
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
EP2529730A1 (en) * 2003-06-16 2012-12-05 ANDRX Pharmaceuticals LLC. Oral sustained-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20060177500A1 (en) * 2003-07-09 2006-08-10 Hee-Jong Shin Solid dispersion of tacrolimus
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
DK1663217T3 (da) * 2003-08-29 2010-11-08 Lifecycle Pharma As Faste dispersioner indeholdende tacrolimus
PL1663217T3 (pl) 2003-08-29 2010-12-31 Lifecycle Pharma As Stałe dyspersje zawierające takrolimus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1675576A1 (en) * 2003-10-03 2006-07-05 LifeCycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
WO2005063242A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
BRPI0516170A (pt) * 2004-09-29 2008-08-26 Cordis Corp formas de dosagens farmacêuticas estáveis e amorfas de compostos de rapamicina
WO2006060617A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Ascomycin crystalline forms and preparation thereof
JP2007527434A (ja) * 2005-01-05 2007-09-27 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 非晶質タクロリマス及びその調製
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
KR20070121758A (ko) * 2005-03-17 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 면역 억제 화합물의 주사가능한 조성물
DE602007002905D1 (de) * 2006-01-23 2009-12-03 Yissum Res Dev Co Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
EP2067475A4 (en) * 2006-09-26 2010-12-15 Astellas Pharma Inc PREPARATION FOR TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US20080221047A1 (en) * 2006-12-27 2008-09-11 Astellas Pharma Inc., Aminoakyl methacrylate copolymer E for maintaining solubility of poorly-soluble drug
CN101573109A (zh) * 2006-12-28 2009-11-04 利默里克生物制药公司 用于治疗的方法和组合物
WO2008084698A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
WO2008127746A1 (en) 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
KR20100014629A (ko) 2007-03-29 2010-02-10 파나세아 바이오테크 리미티드 타크로리무스의 변형제형
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
ES2634153T3 (es) 2007-05-30 2017-09-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Forma de dosificación oral de una vez al día que comprende tacrolimus
US8974827B2 (en) 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
CA2693338A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Phosphorylated pyrone analogs and methods
AU2008303129B2 (en) 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
CN105732745A (zh) 2007-10-25 2016-07-06 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) * 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
EP2313419A1 (en) * 2008-06-17 2011-04-27 Biotica Technology Limited Novel compounds and methods for their production
ES2565083T3 (es) 2008-10-24 2016-03-31 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN102724874B (zh) 2009-09-10 2018-06-01 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
DK2575769T3 (en) 2010-02-17 2016-09-26 Veloxis Pharmaceuticals As stabilized tacrolismussammensætning
CN102414951A (zh) 2010-02-25 2012-04-11 松下电器产业株式会社 供需控制装置、供需控制方法及程序
CN103052382B (zh) 2010-07-14 2014-10-22 千寿制药株式会社 α-酮酰胺衍生物的固体分散体
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
WO2013025449A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
US20140242162A1 (en) * 2011-10-06 2014-08-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
KR20140139083A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제
ES2624229T3 (es) * 2012-07-06 2017-07-13 Godo Shusei Co., Ltd. Método para separar un compuesto macrólido ciclico
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
WO2014145210A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US20170072058A1 (en) 2014-11-21 2017-03-16 Solipharma Llc Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
WO2016185443A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
WO2017180842A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Bioatla, Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2018049174A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
AU2017363970A1 (en) 2016-11-23 2019-06-20 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
JP2022515069A (ja) * 2018-12-18 2022-02-17 ニュートリション アンド バイオサイエンシズ ユーエスエー １，リミティド ライアビリティ カンパニー エチルセルロースを含む徐放性組成物
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32929A (en) 1968-09-03 1973-08-29 Banker G Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
EP0346427B1 (en) 1987-12-09 1995-03-29 FISONS plc Macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
IE66485B1 (en) * 1989-07-05 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DE10299040I2 (de) 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
JPH03232814A (ja) 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JPH05505798A (ja) 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
ES2163504T5 (es) * 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
JPH11512096A (ja) * 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
PT2198858E (pt) * 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus

Also Published As

Publication number Publication date
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
AR023299A1 (es) 2002-09-04
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
CN1301157A (zh) 2001-06-27
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
PT1064942E (pt) 2004-10-29
RS50164B (sr) 2009-05-06
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
PT1421939E (pt) 2010-07-12
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
AU749623B2 (en) 2002-06-27
TW570814B (en) 2004-01-11
TWI235068B (en) 2005-07-01
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
BR9909201A (pt) 2000-11-14
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
YU58000A (sh) 2003-08-29
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
NZ507211A (en) 2003-07-25
TW200306867A (en) 2003-12-01
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
US6884433B2 (en) 2005-04-26
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
US6440458B1 (en) 2002-08-27
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
ID27825A (id) 2001-04-26
ME00189B (me) 2011-02-10
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
NO330578B1 (no) 2011-05-16
AU2856399A (en) 1999-10-18
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
PL343096A1 (en) 2001-07-30
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
IL138466A0 (en) 2001-10-31
MEP30008A (en) 2010-10-10
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
IL138466A (en) 2005-11-20
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
NO20004773L (no) 2000-11-23
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
US6576259B2 (en) 2003-06-10
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
PT2198858E (pt) 2011-09-01
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
US8551522B2 (en) 2013-10-08
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
CN1229111C (zh) 2005-11-30
ZA200004963B (en) 2002-03-27
CA2322516C (en) 2010-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2322516C (en) Sustained release macrolide compositions
CA2274485C (en) Medicinal composition
JP4221762B2 (ja) 医薬組成物
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190325