BRPI9909201B1 - Formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada - Google Patents

Formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada Download PDF

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Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
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Abstract

"formulação de liberação controlada de um composto de macrolídeo, composição de dispersão sólida útil para tal formulação, pó fino de composto de macrolídeo e método de teste de dissolução para a formulação sólida" é provida uma formulação oral de um composto de macrolídeo, sendo que a dissolução do composto de macrolídeo está sob liberação controlada; e uma formulação de liberação controlada contendo uma composição em solução sólida, sendo que o composto de macrolídeo está presente num estado amorfo numa base sólida.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma formulação contendo um composto de macrolídeo, sendo dotada de uma capacidade de liberação controlada extremamente excelente, para uso num campo médico.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO [002] Uma formulação oral de um dos compostos de macrolídeo, a saber, tacrolimus com uma atividade imunossupressora útil, foi preparada como composições de dispersão sólida que possui uma característica de liberação rápida utilizando polímeros tais como hidroxipropilmetil celulose e desintegrante (veja, por exemplo, EP 0 240 773) . Devido à presença de desintegrante na mesma, trata-se de uma formulação de liberação rápida que tem sido bastante apreciada no campo clínico devido à sua alta capacidade de absorção. Na prática clínica, alternativa-mente, o surgimento de uma formulação oral de tacrolimus com longa ação suficiente e excelente capacidade de absorção oral tem sido esperado. Porém, está compreendido pelo estado da técnica e é conhecido pelos habilitados na técnica que a capacidade de absorção de um agente farmaceuticamente ativo administrado oralmente na forma de uma formulação de liberação controlada é geralmente reduzida e/ou que é observada uma variação não desprezível da capacidade de absorção. Os inventores da invenção realizaram muitas pesquisas. Consequentemente, os inventores inventaram formulações de liberação controlada de compostos de macrolídeo, cujo representante é o tacrolimus, sendo que o composto de macrolídeo tipicamente apresenta uma
2/55 excelente absorção por via oral e/ou a variação de sua capacidade de absorção é suprimida.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [003] A presente invenção refere-se a uma formulação de liberação controlada de um composto de macrolídeo, sendo que a dissolução do composto de macrolídeo está sob liberação controlada.
[004] Um objeto da presente invenção consiste em prover uma formulação de liberação controlada de um composto de macrolídeo, sendo que o tempo (T 63,2%) necessário para que 63,2% da quantidade máxima de composto de macrolídeo se dissolva é de 0,7 a 15 horas, conforme medido de acordo com a Farmacopéia Japonesa, 13a. Edição, Teste de Dissolução No. 2 (Método Paddle, 50 rpm) utilizando uma solução de teste que é uma solução de hidroxipropil celulose aquosa a 0,005%, com pH ajustado em 4.5.
[005] Outro objeto da presente invenção consiste em prover uma composição de dispersão sólida de um composto de macrolídeo útil na formulação de liberação controlada mencionada acima, sendo que o composto de macrolídeo está presente num estado amorfo numa base sólida.
[006] Outro objeto da presente invenção consiste ainda em prover um pó fino de um composto de macrolídeo definido por uma distribuição de diâmetro de partícula na faixa de 0,1~50 um e/ou um diâmetro médio de partícula na faixa de 0,2~20 um para uso na formulação de liberação controlada acima mencionada.
[007] O valor T63,2%, conforme determinado pelo teste de dissolução, de acordo com a presente invenção, pode ser calculado a partir da curva de liberação construída pelos
3/55 dados de teste de plotagem em papel gráfico. Porém, o perfil de liberação de uma droga pode ser geralmente analisado ajustando-se dados de teste de dissolução a um modelo de liberação e tal método pode ser também utilizado no cálculo de dito valor T63,2%. O modelo para ajuste que pode ser utilizado inclui o modelo de primeira ordem ou linear, modelo de ordem zero, modelo de raiz cúbica, etc. conforme descrito em Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introdução à Farmacocinética com Microcomputador, Nankodo, p. 138, porém um modelo por meio do qual todos os tipos de modelos de liberação podem ser expresso com a validade mais alta, é conhecida a função de Weibull, que é descrita no livro acima e L.J.Leeson & J.T.Carstensen (ed): Liberação de Produtos Farmacêuticos (Sociedade Farmacêutica Americana) (Chizin Shokan), p.192195.
[008] A função de Weibull é uma função em que a taxa de dissolução (%) em tempo (T) pode ser expressa pela seguinte equação:
[009] Taxa de dissolução (%) = Dmax x {1 - exp[-((TTi)n)/m]} onde Dmax representa a taxa de dissolução máxima em tempo infinito, m é um parâmetro de escala representando a velocidade de dissolução, n é um parâmetro de formato representando o formato da curva de dissolução, Ti é um parâmetro de posição representando o tempo de retardo até início da dissolução e a característica de dissolução de um produto farmacêutico pode ser expressa utilizando-se esses parâmetros em combinação.
[0010] A fim de ajustar os dados de teste de dissolução à função de Weibull e calcular os respectivos parâmetros, é utilizado o método de quadrado mínimo não-linear descrito em
4/55
Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introdução à Farmacocinética com Microcomputador, Nankodo, p. 40 acima mencionado. Mais particularmente, os parâmetros são determinados no ponto de tempo quando a soma dos quadrados de diferenças entre os valores calculados pela equação acima e os valores medidos em cada ponto de tempo é mínimo e a curva de dissolução calculada através da equação acima utilizando esses parâmetros é a curva que representa mais fielmente os valores
medidos.
[0011] O significado de cada parâmetro da função de
Weibull é explicado a seguir.
[0012] Dmax (taxa de dissolução máxima) é a taxa de
dissolução máxima em infinidade de tempo, conforme acima
mencionado e geralmente o valor de Dmax é preferivelmente tão próximo de 100 (%) quanto possível.
[0013] m (parâmetro de escala) é um parâmetro representando a velocidade de dissolução de um produto farmacêutico e, quanto menor for o valor de m, maior será a velocidade de dissolução e, de forma similar, quanto maior for o valor de m, menor será a velocidade de dissolução.
[0014] n (parâmetro de formato) é um parâmetro representando o formato de uma curva de dissolução. Quando o valor de n for 1, a função de Weibull pode ser escrita como taxa de dissolução (%) - Dmax x {1 - exp[-((T-Ti)/m]} e já que isso equivale à cinética de primeira ordem, a curva de dissolução é linear. Quando o valor de n for menor do que 1, a curva de dissolução desenvolve-se horizontalmente. Quando o valor de n for maior que 1, predomina uma curva sigmóide de dissolução.
[0015] Ti (parâmetro de posição) é um parâmetro
5/55 representando o tempo de retardo até o início da dissolução.
[0016] A formulação de liberação controlada compreendendo um composto de macrolídeo, de acordo com a presente invenção, pode também ser definida por meio de dita função de Weibull. Sendo assim, a formulação de liberação controlada objeto da presente invenção pode ser implementada ajustando-se Dmax (taxa de dissolução máxima) em 80% ou mais, preferivelmente 90% ou mais, mais preferivelmente 95% ou mais, m (parâmetro de escala) em 0,7~20, preferivelmente 1~12, mais preferivelmente 1,5~8, n (parâmetro de formato) em 0,2~5, preferivelmente 0,3~3, mais preferivelmente 0,5 ~ 1,5 e Ti (parâmetro de posição) em 0~12, preferivelmente 0~8 e mais preferivelmente 0~4.
[0017] O valor encontrado ao se substituir os valores de parâmetro de m e n da função de Weibull acima pelo termo m1/n representa o tempo no qual 63,2% da quantidade máxima de dissolução do ingrediente ativo é liberado da formulação (T63,2%), ou seja, T63,2% (h) = m1/n. A característica de liberação da formulação de liberação controlada da presente invenção pode ser avaliada pelo Teste de Dissolução, Método 2 (método Paddle, 50 rpm) de JP XIII utilizando uma solução de teste que é uma solução aquosa a 0,005% de hidroxipropil celulose com pH ajustado em 4,5. Na formulação de liberação controlada compreendendo um composto de macrolídeo de acordo com a presente invenção, o tempo (T63,2%) no qual 63,2% a quantidade máxima do composto de macrolídeo a ser dissolvido é liberada da formulação é de 0,7 ~ 15 horas. No passado, embora a formulação de liberação rápida compreendendo composto de macrolídeo já tenha sido produzida, nenhuma formulação de liberação controlada, cujo T63,2% seja de
6/55
0,7~15 horas e que seja totalmente útil na prática clínica, jamais foi produzida. A presente invenção realizou isso pela primeira vez. Se o valor T63,2% for menor que 0,7 hora, a eficácia do composto de macrolídeo após administração oral não será suficientemente controlada. Quando a formulação tiver um valor T63,2% de mais de 15 horas, a liberação do ingrediente ativo será retardada de tal forma a ponto de o ingrediente ativo ser eliminado do corpo antes que a concentração plasmática eficaz seja alcançada, sendo assim imprópria como formulação da presente invenção. Quando o T63,2% for de 1,0~12 horas, pode ser alcançada uma liberação controlada mais favorável. Mais preferivelmente, T63,2% é de 1,3~8,2 horas, e o mais preferivelmente é uma formulação de liberação controlada com um valor de T63,2% de 2~5 horas.
[0018] O termo composto de macrolídeo” para uso de acordo com a invenção é um nome genérico de compostos com 12 membros ou mais, que pertencem às lactonas de grande anel. Compostos de macrolídeo abundantes gerados por microorganismos do gênero Streptomyces, tais como rapamicina, tacrolimus (FK506) e ascomicina e seus análogos e derivados estão incluídos no termo composto de macrolídeo.
[0019] Como exemplo particular do composto de macrolídeo, o composto tricíclico da fórmula (I) a seguir podem ser exemplificados.
7/55
Figure BRPI9909201B1_D0001
[0020] (onde cada um dos pares adjacentes de R1 e R2, R3 e R4 e R5 e R6 independentemente (a) é dois átomos de hidrogênio adjacentes, porém R2 pode também ser um grupo alquila ou (b) pode formar outra ligação formada entre os átomos de carbono à qual estão ligados;
[0021] R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxi, um grupo hidroxi protegido, ou um grupo alcoxi, ou um grupo oxo juntamente com R1;
[0022] R8 e R9 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxi;
[0023] R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um ou mais grupos hidroxi, um grupo alquenila, um grupo alquenila substituído com um ou mais grupos hidroxi, ou um grupo alquila substituído com um grupo oxo;
[0024] X é um grupo oxo (um átomo de hidrogênio e um grupo hidroxi), (um átomo de hidrogênio e um átomo de hidrogênio), ou um grupo representado pela fórmula -CH2O-;
[0025] Y é um grupo oxo (um átomo de hidrogênio e um grupo hidroxi), (um átomo de hidrogênio e um átomo de hidrogênio),
8/55
1112 13 ou um grupo representado pela formula N-NR R ou N-OR ;
[0026] R11 e R12 são independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila ou um grupo tosila;
[0027] R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 e R23 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; [0028] R24 é um sistema de anel opcionalmente substituído que pode conter um ou mais heteroátomos;
[0029] n é um número inteiro de 1 ou 2; e [0030] além das definições acima, Y, R10 e R23, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem representar um nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de um alquila, um hidroxi, um alcoxi, um benzila, um grupo da fórmula -CH2Se(C6H5) e um alquila substituído com um ou mais grupos hidroxi.
[0031] R24 preferível pode ser grupo ciclo alquila (C5-7) , podendo ser exemplificados os seguintes:
[0032] um grupo 3,4-di-oxo-ciclohexila;
[0033] um grupo 3-R20-4-R21-ciclohexila, [0034] onde R20 é hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo oxo ou um grupo-OCH2OCH2CH2OCH3, e [0035] R21 é hidroxi, -OCN, um grupo alcoxi, um heteroariloxi que pode ser substituído com substituintes adequados, um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, um grupo hidroxi protefido, cloro, bromo, iodo, aminooxaliloxi, um grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, ou R25R26CHCOO-, onde R25 é hidroxi opcionalmente protegido ou amino protegido e R26 é hidrogênio ou metila ou R20 e R21 em conjunto formam um átomo
9/55 de oxigênio num anel de epóxido; ou [0036] grupo ciclopentila substituído com metoximetila, hidroximetila opcionalmente protegido, aciloximetila (onde a porção acila opcionalmente contém ou um grupo dimetilamino que pode ser quaternizado ou um grupo carboxi que pode ser esterificado), um ou mais grupos amino e/ou hidroxi que pode ser protegido, ou aminooxaliloximetila. Um exemplo preferido é um grupo 2-formil-ciclopentila.
[0037] As definições utilizadas na fórmula geral (I) acima e os seus exemplos específicos e preferidos são agora explicadas e definidas abaixo em detalhes.
[0038] O termo inferior significa, salvo se indicado em contrário, um grupo tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[0039] Exemplos preferidos dos grupos alquila e de uma porção alquila do grupo alcoxi incluem um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo, um grupo alquila inferior tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, neopentila e hexila.
[0040] Exemplos preferidos dos grupos alquenila incluem um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada tendo uma dupla ligação, como por exemplo, um grupo alquenila inferior tal como vinila, propenila (como, por exemplo, grupo alila), butenila, metilpropenila, pentenila e hexenila.
[0041] Exemplos preferidos dos grupos arila incluem fenila, tolila, xilila, cumenila, mesitila e naftila.
[0042] Grupos protetores preferidos nos grupos hidroxi protegidos e o amino protegido são grupo 1-(alquiltio inferior)-alquila (inferior) tal como um grupo
10/55 alquiltiometila inferior (ex: metiltiometila, etiltiometila, propiltiometila, isopropiltiometila, butiltiometila, isobutiltiometila, hexiltiometila, etc.) mais preferivelmente grupo alquiltiometila C1-C4, o mais preferivelmente grupo metiltiometila;
[0043] grupo silila trisubstituído tal como um trialquilsilila (inferior) (ex: trimetilsilila), trietilsilila, tributilsilila, ter-butildimetilsilila, triter-butilsilila, etc), ou alquil-diarilsilila inferior (ex: metildifenilsilila, etildifenilsilila, propildifenilsilila, ter-butildifenil-silila, etc.), mais preferivelmente grupo trialquilsilila (C1-C4) e grupo alquildifenilsilila C1-C4, o mais preferivelmente grupo ter-butildimetilsilila e grupo ter-butildifenilsilila; e um grupo acila tal como um grupo acila alifático, aromático ou um grupo acila alifático substituído com um grupo aromático, que são derivados de um ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido carbâmico.
[0044] Exemplos de grupos acila alifáticos incluem um grupo alcanoíla inferior opcionalmente tendo um ou mais substituintes adequados tais como carboxi, ex: formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, carboxiacetila, carboxipropionila, carboxibutirila, carboxihexanoíla, etc.; um grupo ciclo alcoxi(inferior) alcanoíla (inferior) opcionalmente tendo um ou mais substituintes tal como alquila inferior, como por exemplo, ciclopropiloxiacetila, ciclobutiloxipropionila, cicloheptiloxibutirila, mentiloxiacetila, mentiloxipropionila, mentiloxibutirila, mentiloxipentanoíla, mentiloxihexanoíla, etc.; um grupo canforsulfonila; ou um grupo alquilcarbamoíla inferior tendo
11/55 um ou mais substituintes adequados, tais como carboxi ou carboxi protegido, por exemplo, grupo carboxi (inferior) alquilcarbamoíla (ex:
carboximetilcarbamoíla, carboxietilcarbamoíla, carboxipropilcarbamoíla, carboxibutilcarbamoíla, carboxipentilcarbamoíla, carboxihexilcarbamoíla, etc.), grupo tri-alquilsilila (inferior)alcoxicarbonila(inferior) alquilcarbamoíla(inferior) (ex:
trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoíla, trimetilsililetoxicarbnilpropilcarbamoíla, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoíla, terbutildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoíla, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoíla, etc.) e assim por diante.
[0045] Exemplos dos grupos acila aromáticos incluem um grupo aroíla opcionalmente tendo um ou mais substituintes adequados, tais como nitro, como, por exemplo, benzoíla, toluoíla, xiloíla, naftoíla, nitrobenzoíla, dinitrobenzoíla, nitronaftoíla, etc.; e um grupo arenosulfonila opcionalmente tendo um ou mais substituintes adequados tais como halogênio, como, por exemplo, benzenosulfonila, toluenosulfonila, xilenosulfonila, naftalenosulfonila, fluorobenzenosulfonila, clorobenzenosulfonila, bromobenzenosulfonila, iodobenzenosulfonila, etc.
[0046] Exemplos dos grupos acila alifáticos substituído com um grupo aromático incluem grupo ar alcanoíla (inferior) opcionalmente tendo um ou mais substituintes adequados tais como alcoxi inferior ou trihalo alquila (inferior), como por exemplo, fenilacetila, fenilpropionila, fenilbutirila, 2trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetila, 2-etil-2
12/55 trifluorometil-2-fenilacetila, 2-trifluorometil-2-propoxi-2fenilacetila, etc.
[0047] Grupos acila mais preferidos entre os grupos acila anteriormente citados são grupo alcanoíla C1-C4 opcionalmente tendo carboxi, grupo ciclo alcoxi(C5-C6) alcanoíla (C1 - C4) tendo dois alquilas (C1 - C4) na porção cicloalquila, grupo canforsulfonila, grupo carboxi-alquilcarbamoíla (C1 - C4) , tri-alquilsilila (C1 - C4) alcoxicarbonila- (C1-C4) alquilcarbamoíla (C1-C4) , grupo benzoíla opcionalemente tendo um ou dois grupos nitro, grupo benzenosulfonila tendo halogênio, ou grupo fenil alcanoíla (C1 - C4) tendo alcoxi C1 - C4 e grupo trihaloalquila (C1-C4) . Entre estes, os mais preferidos são acetila, carboxipropionila, mentiloxiacetila, canforsulfonila, benzoíla, nitrobenzoíla, dinitrobenzoíla, iodobenzenosulfonila e fenilacetila.
[0048] Exemplos preferidos oxigênio de 5 ou 6 membros
2-trifluorometil-2-metoxi-2do nitrogênio, enxofre e/ou contendo anel heterocíclico” incluem um grupo pirrolila e um grupo tetrahidrofurila.
[0049] Uma porção heteroarila que pode ser substituído com substituintes adequados” do heteroariloxi que pode ser substituído com substituintes adequados pode ser os exemplificados para R1 do composto da fórmula de EP-A532.088, dando-se preferência para 1-hidroxietilindol -5-ila, cuja descrição foi aqui incorporada por referência.
[0050] Os compostos tricíclicos (I) e seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com a presente invenção são bastante conhecidos como tendo excelente atividade imunossupressora, atividade antimicrobiana e outras atividades farmacológicas e, como tal, são valiosos no
13/55 tratamento ou prevenção de reações de rejeição devido ao transplante de órgãos ou tecidos, doenças enxerto-versushospedeiro, doenças auto-imunes e doenças infecciosas [EP-A0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.].
[0051] Particularmente, os compostos que são designados como FR900506 ( = FK506) , FR900520 (ascomicina), FR900523 e FR900525 são produtos produzidos por microorganismos do gênero Streptomyces, tais como Streptomyces tsukubaensis No. 9993 (depositados no National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology” (anteriormente denominado Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology”) em 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, data de depósito: 05 de outubro de 1984, número de registro FERM BP-927] ou Streptomyces hygroscopicus subesp. yakushimaensis No. 7238 (depositado no National Institute of Bioscience and Human Technology” (anteriormente denominado Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology”) em 13, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, data de depósito: 12 de janeiro de 1985, número de registro FERM BP928] [EP-A-0184162] . A Substância FK506 (nome geral: tacrolimus) da fórmula geral seguinte, em particular, é um composto representativo.
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Figure BRPI9909201B1_D0002
hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo [22.3.1.04,9] octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona [0053] Os exemplos preferidos dos compostos tricíclicos (I) são aqueles onde cada um dos pares adjacentes de R3 e R4 ou R5 e R6 formam independentemente outra ligação formada entre os átomos de carbono à qual estão ligados;
[0054] cada um de R8 e R23 é independentemente um átomo de hidrogênio;
[0055] R9 é um grupo hidroxi;
[0056] R10 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo alila;
[0057] X é (um átomo de hidrogênio e um átomo de
hidrogênio) ou um grupo oxo;
[0058] Y é um grupo oxo;
[0059] cada de R14, R15, R16, R 17, R18, R19 e R22 é um grupo
metila;
[0060] R 24 é um grupo 3-R20-4 -R21-ciclohexila,
[0061] onde R20 é hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo oxo,
um grupo -OCH2OCH2CH2CH3, e
15/55 [0062] R21 é hidroxi, -OCN, um grupo alcoxi, um heteroariloxi que pode ser substituído com substituintes adequados, um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, um grupo hidroxi protegido, cloro, bromo, iodo, aminooxaliloxi, um grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, ou R25R26CHCOO-, onde R25 é hidroxi opcionalmente protegido ou amino protegido e [0063] R26 é hidrogênio ou metila, ou [0064] R20 e R21 em conjunto formam um átomo de oxigênio num anel de epóxido; e [0065] n é um número inteiro de 1 ou 2.
[0066] Os compostos tricíclicos mais preferidos (I) são, além de FK506, derivados de ascomicina tais como ascomicina halogenada (ex: 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina), que é descrita em EP 427.680, exemplo 66a.
[0067] Como o outro exemplo preferido dos compostos de macrolídeo, rapamicina (THE MERCK INDEX (12a. Edição), No. 8288] e seus derivados podem ser exemplificados. Exemplo preferido dos derivados é um derivado O-substituído onde o hidroxi na posição 40 da fórmula A, ilustrada na página 1 de WO 95/16691, aqui incorporada por referência é substituído com -OR1 onde R1 é hidroxialquila, hidroalcoxialquila, acilaminoalquila e aminoalquila; por exemplo, 40-O-(2hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina e 40-O-(2acetaminoetil)-rapamicina. Esses derivados O-substituídos podem ser produzidos reagindo-se rapamicina (ou dihidro ou deoxo-rapamicina) com um radical orgânico ligado a um grupo de saída (por exemplo RX onde R é o radical orgânico que é desejado como o O-substituinte, tal como porção alquila, alila, ou benzila e X é um grupo de saída tal como CCl3C(NH)O
16/55 ou CF3SO3) sob condições adequadas de reação. As condições podem ser ácidas ou neutras, por exemplo, na presença de um ácido como o ácido trifluorometanosulfônico, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenosulfônico ou seu respectivo piridínio ou sais de piridínio substituído, onde X é CCl3(NH)O ou na presença de uma base como piridina, uma piridina substituída, diisopropiletilamina ou pentametilpiperidina onde X é CF3SO3. O mais preferido é 40O-(2-hidroxi)etil rapamicina que é descrito em WO94/09010, cuja descrição foi aqui incorporada por referência.
[0068] Os compostos tricíclicos (I) e a rapamicina e seus derivados, têm uma estrutura básica similar, ou seja, estrutura de macrolídeo tricíclico, e pelo menos uma das propriedades biológicas similares (por exemplo, atividade imunossupressora).
[0069] Os compostos tricíclicos (I) e a rapamicina e seus derivados, podem estar na forma de seu sal, que inclui sal convencional atóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como o sal com bases inorgânicas ou orgânicas, especificamente um sal metálico alcalino tal como sal de sódio e sal de potássio, um sal metálico alcalino terroso, tal como sal de cálcio e sal de magnésio, um sal de amônio e um sal de amina tal como sal de trietilamina e sal de N-benzil-N-metilamina.
[0070] Com respeito ao composto de macrolídeo utilizado na presente invenção, deve-se compreender que podem haver confôrmeros e um ou mais estereoisômeros, tais como isômeros ópticos e geométricos devido ao(s) átomo(s) de carbono assimétricos ou ligação(ões) duplas) e que tais confôrmeros e isômeros estão também incluídos no escopo de composto macrolídeo da presente invenção. E ainda, os compostos de
17/55 macrolídeo podem estar na forma de um solvato, também incluído no escopo da presente invenção. O solvato preferivelmente inclui um hidrato e um etanolato.
[0071] Um dos exemplos específicos da formulação de liberação controlada, de acordo com a presente invenção, é uma formulação compreendendo uma composição de dispersão sólida na qual o composto de macrolídeo está presente como um estado amorfo numa base sólida, mostrando que seu T63,2 é de 0,7 a 15 horas. A presença ou ausência de um pico de difração detectado através de cristalografia de raio-X, análises térmicas e assim por diante, indica se o composto de macrolídeo está ou não presente como um estado amorfo numa base sólida na composição de dispersão sólida.
[0072] Qualquer base farmaceuticamente aceitável capaz de reter um composto de macrolídeo como um estado amorfo e estando num estado sólido à temperatura ambiente, é satisfatória como a base sólida para uso na composição de dispersão sólida acima mencionada. Preferivelmente, a base sólida é uma base solúvel em água farmaceuticamente aceitável; e mais preferivelmente, a base é, por exemplo, um dos seguintes polímeros solúveis em água:
[0073] polivinilpirrolidona (PVP), polímero de celulose (hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose ftalato, metil celulose (MC), carboximetilcelulose sódica (CMC-Na), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), etc.], pectina, ciclodextrinas, galactomanan, polietilenoglicol (PEG) com um peso molecular médio de 4000 ou mais, gelatina, etc.
[0074] Para uso, além disso, os polímeros solúveis em água são individualmente utilizados isoladamente ou numa mistura
18/55 de dois ou mais dos mesmos. Uma base solúvel em água mais preferida é polímero de celulose ou PVP; e a base solúvel muito mais preferida é HPMC, PVP ou uma combinação das mesmas. Em particular, HPMC de um tipo com uma baixa viscosidade pode exercer um efeito de liberação controlada mais desejado, quando utilizado; uma solução aquosa a 2% do tipo de HPMC tem uma viscosidade de 1 a 4.000 cps, preferivelmente de 1 a 50 cps, mais preferivelmente de 1 a 15 cps, conforme medida a 20°C por um viscosímetro do tipo Brookfield; em particular, HPMC 2910 a uma viscosidade de 3 cps (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co.,Ltd.) é preferível.
[0075] A relação de peso do composto de macrolídeo e tal base solúvel em água é preferivelmente 1 : 0,05 a 1 : 2, mais preferivelmente 1 : 0,1 a 1 : 1, o mais preferivelmente 1 : 0,2 a 1 : 0,4.
[0076] A base sólida é adicionalmente exemplificada por bases farmaceuticamente aceitáveis insolúveis em água, capazes de reter o composto de macrolídeo como um estado amorfo e estando no estado sólido à temperatura ambiente. Mais especificamente, a base sólida inclui, por exemplo, cera e polímeros insolúveis em água.
[0077] Especificamente, exemplos preferidos de cera incluem monoestearato de glicerina e ésteres de ácido graxo de sacarose (por exemplo, mono, di e triésteres de sacarose com ácidos graxos moderados a superiores, com 8 a 20 átomos de carbono, como por exemplo, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido aráquico, ácido behênico, ácido oléico, ácido linoléico, etc.). Exemplos adicionais de cera incluem éster de ácido graxo de poliglicerina. Qualquer éster de
19/55 ácido graxo de poliglicerina incluindo monoéster, diéster ou poliéster de poliglicerina com ácido graxo é satisfatório. Exemplos específicos de éster de ácido graxo de poliglicerina incluem, por exemplo, behenato hexa(tetra) glicerídeo, caprilato mono(deca)glicerídeo, caprilato di(tri) glicerídeo, caprato di(tri) glicerídeo, laurato mono(tetra) glicerídeo, laurato mono(hexa) glicerídeo, laurato mono(deca)glicerídeo, oleato mono(tetra) glicerídeo, oleato mono(hexa)glicerídeo, oleato mono(deca) glicerídeo, oleato di(tri) glicerídeo, oleato di(tetra) glicerídeo, oleato sesqui(deca) glicerídeo, oleato penta(tetra) glicerídeo, oleato penta(hexa)glicerídeo, oleato deca(deca) glicerídeo, linoleato mono(hepta) glicerídeo, linoleato di(tri) glicerídeo, linoleato di(tetra) glicerídeo, linoleato di(hexa) glicerídeo, estearato mono(di)glicerídeo, estearato mono(tetra) glicerídeo, estearato glicerídeo, tri(hexa) estearato glicerídeo, mono(tetra) palmitato glicerídeo, mono(hexa) estearato glicerídeo, penta(tetra) estearato glicerídeo, mono(deca) palmitato glicerídeo, tri(tetra) estearato glicerídeo, deca(deca) palmitato glicerídeo, tri(hexa) estearato glicerídeo, sesqui(hexa) estearato glicerídeo, mono(hexa) palmitato glicerídeo, mono(deca) estearato glicerídeo, penta(hexa) palmitado glicerídeo, tri(tetra) palmitato sesqui(hexa) glicerídeo, palmitato penta(tetra)glicerídeo, palmitato penta(hexa) glicerídeo, e palmitato deca(deca) glicerídeo. Ésteres de ácido graxo de poliglicerina preferidos são, por exemplo, behenato hexa(tetra) glicerídeo [por exemplo, sob o nome comercial de Poem J-46B, fabricado pela Riken Vitamin, Co., Ltd.], estearato penta(tetra) glicerídeo [por exemplo, sob o nome comercial de PS-310,
20/55 fabricado pela Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.], estearato mono(tetra) glicerídeo [por exemplo, sob o nome comercial de
MS-310, fabricado pela Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], estearato penta(hexa) glicerídeo [sob o nome comercial PS500, fabricado pela Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.], estearato sesqui(hexa) glicerídeo [sob o nome comercial de SS-500, fabricado pela Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], estearato mono(deca) glicerídeo e uma mistura dos mesmos. Ceras mais preferidas são monoestearato de glicerina e éster de ácido graxo de sacarose com baixo HLB [por exemplo, F-50, F-20, F-10, etc., fabricado pela Daí-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.].
[0078] A relação de peso do composto de macrolídeo e cera é preferivelmente de 1:10 a 1:100, mais preferivelmente 1:40 a 1:60, quando a cera é, por exemplo, monoestearato de glicerina; a relação de peso da mesma é de 1:0,2 a 1:20, mais preferivelmente 1:0,5 a 1:5, quando a cera é, por exemplo, éster de ácido graxo de sacaroso; a relação de peso da mesma é preferivelmente de 1:0,1 a 1:100, mais preferivelmente de
1:0,5 a 1:50, quando a cera é éster de ácido graxo de poliglicerina.
[0079]
Polímeros insolúveis em água preferidos incluem, por exemplo, etilcelulose, copolímeros de metacrilato (por exemplo, Eudragits, tais como Eudragits E, R,
S, RS,
LD, etc.). Caso os polímeros insolúveis em água sej a etilcelulose, um farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado na presente invenção.
Porém, sua viscosidade preferida é de a 110 cps, mais preferivelmente de 6 a viscosidade de solução de etilcelulose-tolueno/etanol a
5% cps, o mais preferivelmente de a 11 cps, quando a
21/55 (80/20) é medida por um teste de viscosidade descrito em USP 23, NF18. Por exemplo, o preferido é ETHOCELL (viscosidade : 10) (marca, Dow Chemical (US)).
[0080] A relação de peso do composto de macrolídeo e do polímero insolúvel em água é preferivelmente de 1:0,01 a 1:10, mais preferivelmente de 1:0,1 a 1:5, o mais preferivelmente de 1:0,1 a 1:1, quando o polímero insolúvel é etilcelulose; a relação de peso do mesmo é o mais preferivelmente de 1:0,5 a 1:5, quando o polímero solúvel em água é um copolímero de metacrilato.
[0081] Ao preparar a composição de dispersão sólida da presente invenção, a base sólida acima, tal como base solúvel em água e base insolúvel em água, pode ser utilizável isoladamente ou combinando-se as mesmas. Caso a base insolúvel em água seja adotada como a base sólida na presente invenção, o perfil de dissolução adequado da composição de dispersão sólida pode ser alcançado misturando-se uma quantidade adequada de base solúvel em água, tal como polímero solúvel em água (ex; HPMC). Se desejado, outros que não a base sólida descrita acima, excipientes adequados (lactose, etc.), ligantes, agentes corantes, adoçantes, aromatizantes, diluentes, antioxidantes (vitamina E, etc) e lubrificantes (por exemplo, silicato de alumínio sintético, estearato de magnésio, hidrogeno fosfato de cálcio, estearato de cálcio, talco, etc.) para uso comum, são adicionados para preparar uma composição de dispersão sólida.
[0082] Dependendo do tipo da base sólida, adicionalmente, a taxa de dissolução do composto de macrolídeo da composição de dispersão sólida é, às vezes, lenta demais ou a taxa de dissolução inicial do mesmo às vezes precisa ser elevada.
22/55
Nesse caso, a taxa de dissolução do composto de macrolídeo da composição de dispersão sólida pode ser ajustada, adicionando-se à composição de dispersão sólida desintegrantes adequados (por exemplo, croscarmelose sódica (CC-Na), carboximetilcelulose cálcica (CM-Ca), hidroxipropilcelulose lentamente substituído (L-HPC), glicolato sódico de amido, celulose microcristalina, crospovidona, etc.] ou surfactantes apropriados (por exemplo, óleo de rícino de polioxietileno endurecido, estearato de polioxila 40, polisorbato 80, lauril sulfato de sódio, éster de ácido graxo de sacarose (HLB é maior que 10, etc] . Quando a base sólida é uma base solúvel em água, porém, a composição de dispersão sólida preferivelmente não contém substancialmente nenhum desintegrante ao se preparar à formulação de liberação controlada da presente invenção.
[0083] O tamanho de partícula da composição de dispersão sólida, quando o composto de macrolídeo está presente num estado amorfo na base sólida, é preferivelmente igual ou menor que 500 um. Mais preferivelmente, a composição tem um tamanho de partícula que passa por uma peneira de 350-gm, o mais preferivelmente 250-gm.
[0084] Além disso, a composição de dispersão sólida de um composto de macrolídeo compreendida na formulação de liberação controlada, de acordo com a invenção, pode ser produzida através de métodos descritos em EP 0 240 773 e WO 91/19495 e similares; os métodos são mais especificamente descritos abaixo.
[0085] O composto de macrolídeo é dissolvido num solvente orgânico (por exemplo, etanol, diclorometano ou uma mistura aquosa dos mesmos, etc.) seguido pela adição de uma
23/55 quantidade apropriada de uma base sólida, e a mistura resultante é suficientemente dissolvida ou suspensa conjuntamente ou é deixada intumescer. Então, a mistura é suficientemente amassada. Após remoção do solvente orgânico da mistura, o resíduo é secado e triturado, sendo então submetido à redução de tamanho, por meio do que uma composição de dispersão sólida pode ser preparada, onde o composto de macrolídeo está presente como um estado amorfo na base sólida. Além disso, durante o processo de amassamento, lubrificantes tais como hidrogeno fosfato de cálcio, excipientes tais como lactose, e similares podem ainda ser adicionados à mistura, se necessário.
[0086] A formulação de liberação controlada compreendendo um composto de macrolídeo, de acordo com a presente invenção pode também ser manufaturada utilizando-se um pó finamente dividido do composto de macrolídeo. O controle de tamanho de partícula do composto de macrolídeo pode ser efetuado por meio de trituradora rotineiramente utilizada na indústria farmacêutica, tal como moinho de pino, moinho de martelo, moinho aspersor e moinho de bolas seco e úmido, para citar alguns exemplos. O pó fino de composto de macrolídeo deve ter uma distribuição de diâmetro de partícula dentro de faixa de 0,1~50 gm, preferivelmente 0,2~20 um e mais preferivelmente 0,5~10gm, e/ou um diâmetro médio de partícula de 0,2~20 gm, preferivelmente 0,5~10gm e mais preferivelmente 1~5 gm.
[0087] A composição de dispersão sólida e o pó fino do composto de macrolídeo, produzido de acordo com os métodos acima citados, podem ser utilizados como tal como uma formulação de liberação controlada. Levando em consideração a manuseabilidade como uma formulação, dispersibilidade em água
24/55 após dosagem oral, a composição é mais preferivelmente preparada como uma formulação de liberação controlada numa forma de pó, pó fino, grânulo, comprimido ou cápsula através dos métodos rotineiros de formulação (ex:
moldagem por compressão).
[0088]
Se desejado, então, a formulação de liberação controlada pode ser preparada misturando-se a composição de dispersão sólida ou pó fino de compostos de macrolídeo com, por exemplo, diluentes ou lubrificantes (tais como sacarose, lactose, amido, celulose cristalina, silicato de alumínio sintético, estearato de magnésio, estearato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, e talco) e/ou agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e desintegrantes para uso rotineiro. A mistura resultante é então completamente misturada para preparar uma formulação de liberação controlada. A formulação de liberação controlada ou a composição de dispersão sólida ou pó fino de composto de macrolídeo da presente invenção pode ser preliminarmente dispersada em água ou suco, para ser administrada oralmente como uma formulação líquida.
[0089] A dose eficaz do composto de macrolídeo varia, dependendo do tipo do composto, da idade do paciente, de sua doença, da gravidade da doença, ou de outros fatores. Geralmente, o ingrediente eficaz é utilizado numa dose de cerca de 0,001 a 1.000 mg, preferivelmente 0,01 a 500 mg, mais preferivelmente 0,1 a 100 mg por dia para o tratamento terapêutico da doença; geralmente, uma dose única média é de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100mg, 250 mg e 500 mg.
[0090] Após administração oral, a formulação de liberação controlada do composto de macrolídeo, de acordo com a
25/55 invenção tipicamente libera o composto de macrolídeo de uma forma controlada e a atividade farmacêutica se mantém por um longo período. De acordo com a presente invenção, a freqüência de administração de compostos de macrolídeo farmacologicamente ativos pode ser reduzida. Mais particularmente, tornou-se possível prover uma formulação farmacêutica contendo macrolídeo que pode ser administrada uma vez ao dia apenas. Além disso, é agora possível prover uma composição farmacêutica que seja isenta do risco de efeitos indesejados causados por uma concentração transitoriamente excessiva e que garanta uma expressão de eficácia farmacológica durante um período suficientemente prolongado de tempo.
[0091] A formulação de liberação controlada da presente invenção é útil no tratamento e/ou prevenção das seguintes doenças e condições, devido às atividades farmacêuticas de que são dotados ditos compostos de macrolídeo, particularmente os compostos tricíclicos (I).
[0092] Reações de rejeição devido ao transplante de órgãos e tecidos, tais como corações, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestigo delgado, membros (braço/perna), músculos, nervos, disco intervertebral, traquéia, mioblasto, cartilagem, etc.; reações causadas por enxerto-versus-hospedeiro após transplante de medula óssea;
[0093] doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide, lupo eritematoso sistêmico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabete do tipo I, etc.; e infecções causadas por microorganismos patogênicos (ex: Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, asteróides de
Trichophyton, etc.).
26/55 [0094] Doenças inflamatórias ou hiperproliferativas de pele ou manifestações cutâneas causadas por denças imunologicamente mediadas (ex: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematóide, dermatite seborréica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites,
eritema, eosinofilia dérmica, lupo eritematoso, acne e
alopécia areata);
[0095] doenças auto-imunes dos olhos (ex:
ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, ceratite cônica, distrofia epitelial corneal, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, ceratoconjuntivite, seca (olhos secos), flictênula, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, etc.); doenças obstrutivas reversíveis das vias aéreas [asma (ex: asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca e asma de poeira), particularmente asma crônica ou inveterada (ex: asma tardia e hipersensibilidade das vias aéreas) bronquite, etc.];
inflamações vasculares e lesão vascular isquêmica das mucosas (ex: úlcera gástrica, ou trombótica, doenças intestinais isquêmicas, enterite, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas, doenças mediadas por leucotrieno inflamações intestinais/alergias (ex: doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerativa); doenças alérgicas relacionadas com alimentos com manifestação sintomática remota do trato gastrointestinal (ex: enxaqueca, rinite e
27/55 [0096] doenças renais (ex: nefrite intesticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urêmica hemolítica, e nefropatia diabética);
[0097] doenças nervosas (ex: miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere, neurite múltipla, neurite solitária, isquemia cerebral, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS) e radiculopatia); doença cerebral isquêmica (ex: traumatismo craniano, hemorragia cerebral (ex: hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral), trombose cerebral, embolia cerebral, parada cardíaca, derrame, ataque isquêmico transitório (TIA), encefalopatia hipertensiva, isquemia cerebral);
[0098] doenças endócrinas (ex: hipertireoidismo e doença de Basedow);
[0099] doenças hemáticas (ex: aplasia eritrocitária pura, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, e aneritroplasia); doenças ósseas (ex: osteoporose);
[00100] doenças respiratórias (ex: sarcoidose, fibrose pulmonar e pneumonia intersticial idiopática);
[00101] doenças da pele (ex: dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, fotossensibilidade, e linfoma cutâneo de célula T);
[00102] doenças circulatórias (ex: arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, e miocardose); doenças do colágeno (ex: escleroderma, granuloma de Wegener e síndrome de Sjogren);
[00103] adipose;
28/55 [00104] fasciite eosinofílica;
[00105] doenças periodontais (ex: lesões na gengiva, periodonto, osso alveolar ou cemento);
[00106] síndrome nefrótica (ex: glomerulonefrite);
[00107] alopécia em padrão masculino, alopécia senil;
[00108] distrofia muscular;
[00109] piodermatite e síndrome de Sezary;
[00110] doenças associadas com anormalidade cromossômica (ex: síndrome de Down);
[00111] doença de Addison;
[00112] doenças mediadas por oxigênio ativo (ex: lesão em órgãos (ex: desordens circulatórias isquêmicas de órgãos (ex: coração, fígado, rins, trato digestivo, etc.) associadas com preservação, transplante ou doenças isquêmicas (ex: trombose, infarto cardíaco, etc.)):
[00113] doenças intestinais (ex: choque endotóxico, colite pseudomembranosa, e colite induzida por droga ou radiação):
[00114] doenças renais (ex: insuficiência renal isquêmica aguda, insuficiência renal crônica):
[00115] doenças pulmonares (ex: toxicose causada por oxigênio pulmonar ou drogas (ex: paracort, bleomicina, etc.), câncer no pulmão e enfisema pulmonar):
[00116] doenças oculares (ex: catarata, doença de armazenamento de ferro (siderose do globo ocular deposição de pigmento de ferro dentro do globo ocular) retinite, pigmentosa, placas neuríticas, cicatrização vítrea, queimadura da córnea por álcali):
[00117] dermatite (ex: eritema multiforme, dermatite [00118] e outras doenças (ex:
gengivite, periodontite, bolhosa de imunoglobulina A linear, dermatite de cemento);
29/55 sepse, pancreatite, e doenças causadas por poluição ambiental (ex: poluição do ar, envelhecimento, carcinógeno, metástase de carcinoma, e hipobaropatia];
[00119] doenças causadas por liberação de histamina ou liberação de leucotrieno C4; restenose de artéria coronária após angioplastia e prevenção de aderências pós-cirúrgicas;
[00120] doenças auto-imunes e condições inflamatórias (ex: edema primário de mucosa, gastrite atrófica auto-imune, menopausa precoce, esterilidade masculina, diabete melito juvenil, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmite simpática, uveíte induzida pelo cristalino, leucopenia idiopática, hepatite crônica ativa, cirrose idiopática, lupo eritematoso discóide, orquite auto-imune, artrite (ex: artrite deformante) ou policondrite);
[00121] Infecção causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) - AIDS;
[00122] conjuntivite alérgica;
[00123] cicatriz hipertrófica, e quelóide devido à trauma, queimadura, ou cirurgia.
[00124] Além disso, os ditos macrolídeos tricíclicos possuem atividade regeneradora do fígado e/ou atividades para estimular hipertrofia e hiperplasia de hepatócitos. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção é util para aumentar o efeito da hepáticas [ex: doenças auto-imunes crônicas, imunes, cirrose biliar terapia imunogênicas tais como primária e/ou profilaxia de doenças (ex: doenças hepáticas doenças hepáticas autoou colangite esclerosante do fígado, necrose hepática por toxinas, hepatite viral, B, hepatite não-A e não-B
primária), ressecção parcial
aguda (ex: necrose causada
choque ou anoxia), hepatite
30/55 (ocorrendo sem os marcadores sorológicos de hepatites A ou B) , hepatocirrose, e insuficiência hepática (ex: hepatite fulminante, hepatite de manifestação tardia, insuficiência hepática aguda-crônica (insuficiência hepática aguda causada por doenças hepáticas crônicas))].
[00125] E ainda, a presente composição é também útil para aumentar o efeito da prevenção e/ou tratamento de diversas doenças devido à atividade farmacológica útil dos ditos macrolídeos tricíclicos, tal como aumento da atividade de efeito quimioterapêutico, atividade de infecção por citomegalovírus, atividade antiinflamatória, atividade inibidora contra isomerase ou rotamase de peptidil-prolil, atividade antimalárica, atividade antitumorigênica, e assim por diante.
[00126] A presente invenção também provê um método de teste de dissolução para uma formulação sólida compreendendo composto de macrolídeo, que utiliza uma solução de teste contendo uma quantidade adequada de polímero de celulose. Em geral, o teste de dissolução para testar uma característica de liberação de um ingrediente medicinalmente ativo dissolvido de uma formulação sólida contendo o mesmo, é conduzido de acordo com o Teste de Dissolução, Método 2 (Método Paddle, 50 rpm), JP XIII ou Teste de Dissolução mostrado em USP 23, NF18 ou na Farmacopéia Européia (3a. Edição). Porém, ao conduzir um teste de dissolução numa formulação contendo uma pequena quantidade de um composto de macrolídeo, a liberação do composto de macrolídeo com base no teor intrínseco do mesmo pode não atingir 100% mesmo após várias horas. Isso ocorre porque, quando a quantidade de macrolídeo é pequena, a adsorção do composto de macrolídeo
31/55 sobre as superfícies do recipiente, filtro de teste, etc., exercerá uma influência de grande extensão. Após muita pesquisa, os inventores descobriram que adicionando-se uma quantidade adequada de polímero de celulose (tal como HPMC, hidroxipropilcelulose ftalato, MC, CMC-Na, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) e assim por diante) à solução de teste e, se necessário, adicionando-se ácido fosfórico ou similar à solução de teste, de forma a trazer seu pH para não maior que 7, a fim de evitar o efeito adverso do consequente aumento de pH sobre a estabilidade do composto de macrolídeo, a influência de adsorção do composto de macrolídeo sobre as superfícies do aparelho de teste pode ser inibida para atingir uma taxa de recuperação de substancialmente 100%. O polímero de celulose preferido é hidroxipropilcelulose ou seu equivalente, cuja viscosidade preferida seja tal que quando 5,0g do mesmo for dissolvido em 95ml de água e após centrifugação para remover a espuma, se necessário, a viscosidade da solução seja medida com um viscosímetro rotativo a 25±0,1°C, e a solução apresente uma viscosidade de 75~150 cps. Por exemplo, hidroxipropil celulose com um peso molecular médio de cerca de 100.000, comercializado por Aldrich, corresponde a isso.
[00127] A quantidade adequada” de polímero de celulose a ser adicionada à solução de teste é de 0,001 ~ 0,1%, preferivelmente 0,002 ~ 0,01%, e o mais preferivelmente 0,005%, tudo com base no peso total da solução de teste.
[00128] O Teste de Dissolução, Método 2 (Método Paddle), JP XIII, e teste de dissolução mostrado em USP 23, NF18, ou na Farmacopéia Européia (3a. Edição), são métodos bastante conhecidos para testar a cinética de liberação do ingrediente
32/55 ativo de um produto farmacêutico sólido. São testes de dissolução utilizando o recipiente, pás e outros componentes, com controle da quantidade de solução de teste, temperatura de solução de teste, velocidade de rotação, e outras condições.
[00129] Quando necessário, o teste é realizado com a solução ajustada num pH adequado. Na presente invenção, o pH é preferivelmente não superior a 7. Na presente invenção, Teste de Dissolução, Método 2 (Método Paddle, 50 rpm), JP XIII” significa Teste de Dissolução, Método 2 (método Paddle), JP XIII, que é conduzido com meximento a 50 revoluções por minuto. As descrições correspondentes em JP XIII, USP 23 (NF18) e Farmacopéia Européia (3a. Edição) são incorporadas nesta especificação por referência.
[00130] A invenção será agora descrita nos exemplos a seguir, não se limitando porém aos mesmos. Nos exemplos a seguir, FK506 é misturado na forma de seu monohidrato na
preparação de composições contendo o mesmo, embora sua
quantidade seja expressa como o peso de FK506 e não de seu
monohidrato.
[00131] Exemplo 1
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 1,0 mg
Total 2,0 mg
[00132] O FK506 foi dissolvido em etanol, e à solução
resultante adicionou-se HPMC 2910 para permitir o suficiente
intumescimento do FK506. Em seguida, a mistura foi amassada. A mistura amassada resultante foi transferida para uma bandeja inoxidável, secada a vácuo, e triturada em moinho de café, Posteriormente, o pó resultante foi submetido à redução
33/55 de tamanho através dos seguintes processos, para preparar composição de dispersão sólida (adiante designada SDC) 1-1) a 1-6) .
[00133] O pó moido foi passado por peneira de 250-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 1-1) (> 250 gm).
[00134] A fração passando pela peneira no processo (1) foi passada por peneira de 180-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 1-2) (180 - 250 gm).
[00135] A fração passando pela peneira no processo (2) foi passada por peneira de 150-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 1-3) (150-180 gm) .
[00136] A fração passando pela peneira no processo (3) foi passada por peneira de 106-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 1-4) (106-150 gm).
[00137] A fração passando pela peneira no processo (4) foi passada por peneira de 75-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 1-5) (75-106 gm) .
[00138] A fração passando por peneira no processo (5) foi designada SDC 1-6) (< 75 gm).
[00139] Exemplo 2 [00140] A SDC 1-2), que foi obtida no Exemplo 1, foi suficientemente misturada com lactose (58,0 mg) e a mistura resultante foi encapsulada para preparar uma cápsula.
[00141] Exemplo 3 [00142] De forma similar à do Exemplo 1, foi preparado um pó moído da SDC seguinte com tamanhos de partícula de 180 a 250 gm.
34/55
SDC Composto de Base solúvel
Macrolídeo em água
3-1) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,3 mg)
3-2) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,1 mg)
[00143] Além disso, a SDC 3-1) foi suficientemente
misturada com lactose (58,7 mg) e a mistura resultante foi
encapsulada para preparar a cápsula 3-1). A SDC 3-2) foi
suficientemente misturada com lactose (58,9 mg) e a mistura resultante foi encapsulada para preparar a cápsula 3-2).
[00144] Exemplo 4
[00145] De forma similar à da SDC 1 -2) do Exemplo 1, foram
preparadas as seguintes SDCs.
SDC Composto de Base solúvel em
Macrolídeo água
4-1) FK506 MC
(2,0 mg no total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-2) FK506 PVP
(2,0 mg no total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(2,0 mg no total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-4) FK506 HPC
(2,0 mg no total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK506 PEG
(2,0 mg no total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-6) FK506 HPMC 2910 (0,8 mg)
(2,0 mg no total) (1,0 mg) PVP (0,2 mg)
[00146] De forma similar à do Exemplo 2, lactose (numa
quantidade apropriada) e estearato de magnésio (0,6 mg) foram
adicionados às respectivas SDCs para preparar as respectivas
cápsulas, cada uma de 60,0 mg no total.
[00147] Exemplo 5
[00148] De forma similar à da SDC 1-2) no Exemplo 1, uma
SDC foi preparada utilizando-se FK506 (1,0 mg) e HPMC 2910
(1,0 mg). De forma similar à do Exemplo 2, logo após, os
seguintes aditivos foram respectivamente adicionados à SDC
35/55 para preparar cápsulas 5-1) a 5-4), cada uma de 60,0 mg no total.
Cápsula No. Aditivo(s)
5-1) celulose cristalina (quantidade
estearato de magnésio apropriada) (0,6 mg)
5-2) Hidrogeno fosfato de (quantidade
cálcio apropriada) (0,6 mg)
Estearato de magnésio
5-3) Lactose (quantidade
L-HPC apropriada) (3,0 mg)
estearato de magnésio (0,6 mg)
5-4) Amido de milho (quantidade
Estearato de magnésio apropriada) (0,6 mg)
[00149] Exemplo 6
FK506 1,0 g
HPMC 2910 0,3 g
TOTAL 1,3 g
FK506 foi dissolvido em etanol, e à solução resultante foi adicionado HPMC 2910 para permitir intumescimento suficiente. Em seguida, a mistura foi amassada. A substância amassada resultante foi transferida para uma bandeja inoxidável, secada a vácuo, e moída em moinho de café. Em seguida, o pó resultante foi submetido à redução de tamanho através dos seguintes processos, para preparar SDCs 6-1) a 6-6).
[00150] O pó moído foi passado por peneira de 250-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 6-1) (> 250 gm).
[00151] A fração passando pela peneira no processo (1) foi passada por peneira de 180-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 6-2) (180 - 250 gm).
[00152] A fração passando pela peneira no processo (2) foi passada por peneira de 150-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 6-3) (150-180 gm) .
36/55 [00153] A fração passando pela peneira no processo (3) foi passada por peneira de 106-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 6-4) (106-150 gm) .
[00154] A fração passando pela peneira no processo (4) foi passada por peneira de 75-gm e uma fração do pó restante na peneira foi designada SDC 6-5) (75-106 gm) .
[00155] A fração passando por peneira no processo (5) foi designada SDC 6-6).
[00156] Exemplo 7 [00157] A SDC 6-4) (1,3 mg) que foi obtido no Exemplo 6 foi completamente misturado com lactose (58,1 mg) e estearato de magnésio (0,6 mg) e a mistura resultante foi acondicionada em cápsulas, que foi definida como cápsula 7.
[00158] Exemplo 8 [00159] De forma similar à do Exemplo 1, foram preparadas as SDCs seguintes com tamanhos de partícula de 180-250 gm.
SDCs Composto de Macrolídeo Base solúvel em água
8-1) Ascomicina HPMC 2910
(1,0 mg) (0,3 mg)
8-2) 33-epi-cloro-33- HPMC 2910
desoxiascomicina (0,3 mg)
(1,0 mg)
8-3) 40-O-(2-hidroxi)-etil- HPMC 2910
rapamicina (0,3 mg)
(1,0 mg)
[00160] De forma similar à do Exemplo 7, cada cápsula é
preparada adicionando-se lactose (58,1 mg) e estearato de
magnésio (0,6 mg).
[00161] Exemplo 9
SDC 9
37/55
FK506 10g
HPMC 2910 3g hidrogeno fosfato de cálcio 3g
Total g
Formulação 9
SDC 9 16g
Lactoseqs
Estearato de magnésio 7g
Total 700g [00162] FK506 foi dissolvido em etanol, e HPMC 2910 foi adicionado a e misturado suficientemente com a solução resultante, seguida de outra adição de hidrogeno fosfato de cálcio. Após secagem a vácuo da noite para o dia, a mistura resultante foi submetida à redução de tamanho utilizando um moinho mecânico e um granulador cilíndrico; o pó resultante foi passado por peneira de malha 212 pm; uma fração do pó
passado por peneira é designada SDC 9. A SDC 9, lactose e
estearato de magnésio foram misturados para preparar a Formulação 9. Inseriu-se 350 mg da Formulação 9 na cápsula No. 1 e 70mg na cápsula gelatinosa No. 5, que foram definidas como Formulações A e B, respectivamente.
[00163] Exemplo 10
SDC 10
FK506 10 g
HPMC 3g
Lactose 3 g
Total 16 g
Formulação 10
38/55
SDC 9 16 g
Lactose qs
Estearato de magnésio 7 g
Total 700 g
[00164] De forma similar à do Exemplo 9, a SDC 10 e a
Formulação 10 foram respectivamente preparadas.
[00165] Exemplo 11 SDC 11 FK506 HPMC 2910 Hidrogeno fosfato de cálcio 10 g 3 g 3 g
Total 16 g
Formulação 11
SDC 11 16 g
Lactose qs
Estearato de magnésio 7 g
Total 700 g
[00166] O FK506 foi dissolvido em etanol, e o HPMC 2910 foi
adicionado à e misturado suf icientemente com a solução
resultante, seguido de outra adição de hidrogeno fosfato de
cálcio. Após a mistura resultante ter sido secada a vácuo da
noite para o dia, a mistura foi submetida à redução de
tamanho utilizando um moinho mecânico e granulador cilíndrico; o pó resultante foi passado por peneira malha 250 um e peneira malha 180 um; uma fração de 180 - 250 um é definida como SDC 11. A SDC 11, lactose e estearato de magnésio foram misturados para preparar a Formulação 11. Inseriu-se 350mg da Formulação 11 na cápsula No. 1 e 70mg na cápsula gelatinosa No. 5, que foram definidas como
39/55
Formulações C e D, respectivamente.
Exemplo 12
SDC 12
FK506 2 g
Monoestearato de glicerila 98 g
HPMC 20 g
Total 120 g
Formulação 12
SDC 12 120 g
Estearato de magnésio 1,2 g
Total 121,2 g
[00167] Monoestearato de glicerina foi aquecido e fundido a
80°C, e a ele adicionado FK506 sob agitação para dissolver o FK506 no mesmo. Adicionou-se HPMC 2910 à mistura resultante para uma suficiente mistura, e a mistura resultante foi então transferida para um bandeja onde foi deixada para esfriamento espontâneo. A substância sólida obtida por esfriamento foi moída com um moinho de café e foi então passada por uma peneira de 500 pm.
Uma fração da substância passada por peneira foi definida como
SDC 12.
SDC 12 foi misturada com estearato de magnésio para preparar a Formulação
12, que foi então inserida na Cápsula No. 5 na quantidade de
60,6 mg. A cápsula resultante é definida como Formulação E.
[00168] Exemplo 13
SDC 13
FK506
Copolímero de metacrilato de aminoalquila 6 g (Eudragit RL.
Hidrogeno fosfato de cálcio
Total g
40/55
Formulação 13
SDC 1310 g
Lactose130 g
Total140 g [00169] Em etanol foram dissolvidos FK506 e copolímero de metacrilato de aminoalquila, seguido pela adição de hidrogeno fosfato de cálcio e a mistura resultante foi suficientemente misturada. A mistura foi secada a vácuo da noite para o dia, moída num almofariz e classificada utilizando-se peneiras de 150 um e 106 qm, para preparar uma fração de 106 - 150 um como SDC 13. A SDC 13 foi misturada com lactose e preparada como Formulação 13, inserindo-se então 70mg da mesma na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação F.
[00170] Exemplo 14
SDC 14
FK5062 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquila 4,6 g (Eudragit RL)
Copolímero de metacrilato de aminoalquila 1,4g (Eudragit RS)
Hidrogeno fosfato de cálcio 2g
Total 10g
Formulação 14
SDC 1410 g
Lactose130 g
Total140 g [00171] De forma similar à do Exemplo 13, SDC 14 em tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 14 foram
41/55 preparados. Então inseriu-se 70mg da Formulação 14 na cápsula
gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação G.
[00172] Exemplo 15
SDC 15
FK506 2g
Copolímero de metacrilato de aminoalquila 3g
(Eudragit RL).
Copolímero de metacrilato de aminoalquila 3g
(Eudragit RS).
Hidrogeno fosfato de cálcio 2g
Total 10g
Formulação 15
SDC 15 10 g
Lactose 130 g
Total 140 g
[00173] De forma similar à do Exemplo 13, SDC 15 em tamanhos de partícula de 106 - 150 gm e Formulação 15 foram preparados. Então inseriu-se 70mg da Formulação 15 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação H.
[00174] Exemplo 16
SDC 16
FK5006 2 g
Etilcelulose 0,4G
Lactose 6 g
Total 804 g
Formulação 16
SDC 16 8,4 g
Lactose 131,6 g
42/55
Total 140 g [00175] Em etanol foram dissolvidos FK506 e etilcelulose, seguido pela adição de lactose e a mistura resultante foi suficientemente misturada. A mistura foi secada a vácuo da noite para o dia, moída num almofariz e classificada utilizando-se peneiras de 150 gm e 106 gm, para preparar uma fração de 106 - 150 gm como SDC 16. A SDC 16 foi misturada com lactose e preparada como Formulação 16, inserindo-se então 70mg da mesma na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação I.
[00176] Exemplo 17
SDC 17
FK506 2g
Etilcelulose 1g
Lactose 6g
Total 9g
Formulação 17
SDC 17 9g
Lactose 131g
Total 140g [00177] De forma similar à do Exemplo 16, SDC 17 em tamanhos de partícula de 106 - 150 gm e Formulação 17 foram preparados. Então inseriu-se 70mg da Formulação 17 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação J.
[00178] Exemplo 18
SDC 18
FK506
Etilcelulose
Hidroxipropilmetil celulose 2 g
0,4 g
0,6 g
43/55
Lactose 6g
Total 9g
Formulação 18
SDC 18 9g
Lactose 131g
Total 140g [00179] De forma similar à do Exemplo 16, SDC 18 em tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 18 foram preparados. Então inseriu-se 70mg da Formulação 18 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação K.
[00180] Exemplo 19
SDC 19
FK506 2 g
Etilcelulose 0,6 g
HPMC 0,6 g
Lactose 6 g
Total 9,2 g
Formulação 19
SDC 19 9,2 g
Lactose 130,8 g
Total 140 g [00181] De forma similar à do Exemplo 16, SDC 19 em tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 19 foram preparados. Então inseriu-se 70mg da Formulação 19 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação L.
[00182] Exemplo 20
SDC 2 0
FK506 g
44/55
Etilcelulose 3 g
HPMC 2910 3 g
Lactose 50 g
Total 66 g
Formulação 20
SDC 20 66 g
Lactose Gs
Estearato de magnésio 7 g
Total 700 g
[00183] FK506 foi dissolvido em etanol e etilcelulose foi adicionada e dissolvida. Foram misturados HPMC 2910 e lactose
suficientemente com a solução resultante. Após secagem a
vácuo da noite para o dia, a mistura resultante foi submetida à redução de tamanho utilizando um moinho mecânico e um granulador cilíndrico; o pó resultante foi passado por peneira de 250gm; uma fração do pó passado por peneira foi designado SDC 20. A SDC 20, lactose e estearato de magnésio foram misturados para preparar a Formulação 20. Inseriu-se 350 mg da Formulação 20 na cápsula No. 1 e 70mg na cápsula gelatinosa No. 5, que foram definidas como Formulações M e N, respectivamente.
[00184] Exemplo 21
SDC 21
FK506 10 g
Etilcelulose 3g
HPMC 2910 3 g
Lactose 20 g
Total g
45/55
Formulação 21
SDC 21 36 g
Lactose gs
Estearato de magnésio 7 g
Total 700 g
[00185] De forma similar à do Exemplo 20, uma fração do pó passado por peneira 212 pm foi designada SDC 21 e Formulação 21 foram preparadas. Então inseriu-se 350 mg da Formulação 21 na cápsula gelatinosa No. 1 e 70 mg na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação O e P respectivamente.
[00186] Exemplo 22
SDC 22
FK506
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=6)1 g _____________(éster DK F-50)__________________________ Total 2 g
Formulação 22
SDC 222 g
Lactose68g
Total70 g [00187] Em etanol/acetona (1/1) foi dissolvido FK506. Após aquecer a solução a 75°C, éster de ácido graxo de sacarose foi adicionado para ser dissolvido e então resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi secada a vácuo da noite para o dia, moída em almofariz e classificada utilizando-se peneiras de 150 pm e 106 pm, para preparar uma fração de 106 - 150 pm como SDC 22. A SDC 22 foi misturada com lactose e preparada como Formulação 22, inserindo-se então 70mg da mesma na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como
46/55
Formulação Q.
[00188]
Exemplo 23
SDC 23
FK506
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=6)
0,75 (éster DK F-50)
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=6)
0,25
Total (éster DK F-20W)
Formulação 23
SDC 23
Lactose
68g
Total g
[00189] De forma similar à do
Exemplo 22,
SDC com tamanhos de partícula de 106
150 um e Formulação foram preparados.
Então inseriu-se mg da Formulação 23 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação
R.
[00190] Exemplo 24
SDC 24
FK506
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=1) (éster DK F-10)
Lactose
Total
Formulação 24
SDC 24
Lactose
67g
Total g
47/55 [00191] De forma similar à do Exemplo 22, SDC 24 com tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 24 foram preparados. Então inseriu-se 70 mg da Formulação 24 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação
S.
[00192] Exemplo 25
SDC 25
FK506 1g
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=1) 1g (éster DK F-10)
Lactose 3g
Total 5g
Formulação 25
SDC 255 g
Lactose65g
Total 70 g
[00193] De forma similar à do Exemplo 22, SDC 25 com
tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 25 foram
preparados. Então inseriu-se 70 mg da Formulação 25 na
cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação
T.
[00194] Exemplo 26
SDC 26
FK506
Éster de ácido graxo de sacarose (HLB=1) 1 g (éster DK F-10)
Lactose
Total g
48/55
Formulação 26
SDC 267 g
Lactose63g
Total70 g [00195] De forma similar à do Exemplo 22, SDC 26 com tamanhos de partícula de 106 - 150 um e Formulação 26 foram preparados. Então inseriu-se 70 mg da Formulação 26 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação U.
[00196] Exemplo 27
SDC 2 7
FK5061 g
Éster de ácido trigraxo de tetraglicerina 30 g
Lactose15 g
Total46 g
Formulação 27
SDC 2746 g
Lactose24g
Total70 g [00197] Em éster de ácido trigraxo de tetraglicerina fundido por aquecimento a 80°C foi adicionado e dissolvido FK506 com misturação. Lactose foi adicionada ao mesmo, que foi misturado e a mistura deixada esfriar espontaneamente numa bandeja. A substância sólida resultante foi moída em moinho de café e classificada utilizando-se peneiras de 150 um e 106 pm, para preparar uma fração de 106 - 150 um como SDC 27. A SDC 27 foi misturada com lactose e preparada como Formulação 27, inserindo-se então 70mg da formulação 27 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação
V.
49/55 [00198] Exemplo 28
SDC 2 8
FK5061 g
Éster de ácido trigraxo de tetraglicerina 30 g
Polisorbato0,3 g
Total31,3g
Formulação 28
SDC 28 31,3g
Lactose 38,7g
Total70 g [00199] De forma similar à tamanhos de partícula de 106 preparados. Então inseriu-se cápsula gelatinosa No. 5 para do Exemplo 27, SDC 28 com
150 pm e Formulação 28 foram mg da Formulação 28 na ser preparada como Formulação
W.
[00200]
SDC 29
Exemplo 29
FK506
Éster de ácido trigraxo de tetraglicerina 1 g
Lactose
Total
Formulação 29
SDC 29 5 g
Lactose 65 g
Total 70 g
[00201] Etanol foi adicionado à éster de ácido trigraxo de
50/55 tetraglicerina. A mistura resultante foi fundida por aquecimento a 40°C e FK506 foi adicionado e fundido com misturação. Lactose foi adicionada ao mesmo, que foi misturado e a mistura deixada esfriar espontaneamente numa bandeja. A substância sólida resultante foi moída em moinho de café, secada a vácuo da noite para o dia e classificada utilizando-se peneiras de 150 um e 106 qm, para preparar uma fração de 106 - 150 um como SDC 29. A SDC 29 foi misturada com lactose e preparada como Formulação 29, inserindo-se então 70mg da formulação 29 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação X.
[00202] Exemplo 30
Formulação 30
Pó fino de FK506 0,5 g
Lactose 29,2 g
Estearato de magnésio 0,3 g
Total 30 g
[00203] Cristal de FK506 foi moído em moinho aspersor e misturado com lactose e estearato de magnésio para preparar a Formulação 30. Então inseriu-se 60mg da Formulação 30 na cápsula gelatinosa No. 5 para ser preparada como Formulação Z. A faixa de tamanho de partícula de pó fino de FK506 moído em moinho aspersor foi de 1-10gm e seu tamanho médio de partícula foi de cerca de 3 um.
[00204] Exemplo 31
Teste de dissolução
Amostra de teste:
(1) Formulações A e C, que são preparadas nos Exemplos mencionados acima.
(2) Formulação de controle (formulação de liberação rápida),
51/55 que é formulação em cápsula de 1 mg compreendendo os ingredientes a seguir descritos. É preparada, de forma similar à dos Exemplos 1 e 2 de WO 91/19495, misturando-se os ingredientes (e) e (f) com a composição de dispersão sólida composta pelos seguintes ingredientes (a) a (d) encapsulandose a mesma.
(a) tacrolimus (FK506) 1 mg
(b) hidroxipropilmetil celulose. 2 mg
(c) lactose 2 mg
(d) croscarmelose sódica 1 mg
(e) lactose 59,35 mg
(f) estearato de magnésio 0,65 mg
[00205] Método de Teste:
[00206] De acordo com a Farmacopéia Japonesa, 13a. Edição,
de Dissolução
No. 2 o Teste (Método Paddle, 50 rpm) utilizando uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a
0,005%, com pH ajustado em 4,5 como solução de teste, foi conduzido um teste. Os dados obtidos estão descritos a seguir:
Tempo (h) Formulação A (%) Tempo (h) Formulação C (%)
0 0,0 0 0,0
0,5 17,4 1 12,1
1 35,6 2 30,9
2 57,6 4 55,9
3 71,9 6 71,3
4 80,9 8 81,6
6 89,7 10 87,0
9 95,2 12 90,4
Tempo (h) Controle (%)
0 0,0
0,17 30,1
0,5 68,4
1 92,8
2 100,1
52/55 [00207] Exemplo 32 [00208] De forma similar à do Exemplo 31, foi conduzido o teste de dissolução. E, assim, diversos parâmetros na função Weibull e T63,2% foram obtidos por cálculo.
Resultado
Formulação Dmax ( % ) m n T i T63,2%(h)
Cápsula 7 101,7 2,69 1,18 0,0 2,3
A 95,9 2,24 1,03 0,0 2,2
C 92,5 6,14 1,24 0,0 4,3
E 101,6 1,93 0,60 0,0 3,0
F 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
G 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
H 88,8 6,34 0,88 0,0 8,2
I 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
J 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
K 101,2 1,69 0,80 0,0 1,9
L 91,4 2,48 0,75 0,0 3,3
M 90,4 1,61 0,62 0,0 2,1
O 83,9 2,5 0,67 0,0 3,9
Q 104,7 1,89 0,93 0,0 2,0
R 92,1 2,09 0,82 0,0 2,5
S 86,0 3,73 0,89 0,0 4,4
T 87,9 2,00 0,93 0,0 2,1
U 93,4 1,03 0,86 0,0 1,0
V 83,6 1,14 0,54 0,0 1,3
W 87,1 1,30 0,69 0,0 1,5
Z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Controle 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
[00209] Exemplo 33
Capacidade de absorção oral
Amostra de teste:
(1) Formulações B e D, que são preparadas nos Exemplos mencionados acima.
(2) Formulação de controle (a mesma do Controle do Exemplo 31).
Método de Teste:
[00210] As amostras de teste foram administradas oralmente a 6 macacos cinomolgos (1mg/macada como uma dose de FK506),
53/55 para testar a concentração plasmática de FK506 após administração. Dezessete horas antes da administração, foi recolhida a ração de uma mesa alimentar para macacos cinomolgos de peso corporal em torno de 6 kg. Então, os animais foram privados de alimento até 12 horas transcorridas após a administração. Água foi servida à vontade antes do início do teste, durante toda a administração das amostras de teste e também depois. Na dosagem, água (20 ml) foi servida simultaneamente aos animais. Em intervalos predeterminados após a dosagem, 1 ml de sangue foi colhido da veia do antebraço utilizando-se uma seringa esterilizada num tubo plástico contendo heparina e armazenado a uma temperatura de cerca de -80°C, até início do ensaio de concentração da droga. A concentração plasmática total da droga FK506 foi determinada através de imunoensaio enzimático específico de FK506 (EIA) conhecido em JP-A-1-92659. A descrição do mesmo é aqui citada e abrangida pela descrição da especificação.
Valor médio
Tempo (h) Formulação B Formulação D Controle
0 0,00 0,00 0,00
0,5 0,44 0,28 0,91
1 2,59 1,03 3,02
2 4,26 2,27 7,13
4 3,89 3,14 3,27
6 3,48 4,42 3,85
8 3,47 4,12 2,63
10 3,70 4,06 2,48
12 3,73 4,10 2,51
14 3,85 4,13 2,27
16 3,60 4,75 2,20
18 2,96 3,95 1,76
24 2,21 2,57 1,32
[00211] A concentração plasmática máxima (Cmax) é definida como o valor máximo da droga em sangue total. Tmax é o tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima. MRT
54/55 é definido como o tempo médio de retenção. A área sob a curva
de concentração plasmática-tempo (AUC) foi calculada de
acordo com o método trapezoidal. E, como indicador da
variação de capacidade de absorção oral, foi calculado o CV
(desvio/média padrão em %).
Resultados do Teste
Amostras de Teste(Formulação No.) Cmax(ng/mL) (C.V.(%)) Tmax (h) (C.V.(%)) MRT (h) [CV%] AUC0-72h (ng.h/mL) (C.V.(%))
B 5,51±1,02 (45,4) 8,2±2,9 (87,8) 21,1±0,5 (5,5) 126,3±22,2 (43,1)
D 5,48±0,94 (41, 8) 10,0±2,7 (66,9) 22,6±1,0 (11,2) 144,3±21,0 (35,7)
Controle 8,41±1,46 (42,6) 3,3±0,8 (62,2) 17,6±0,9 (12,7) 91,1±20,4 (54,9)
[00212] Exemplo 34 [00213] De forma similar à do Exemplo 33, a capacidade de absorção oral das diversas formulações da presente invenção foi determinada.
Resultados
Amostras de Teste (Formulação No.) Cmax(ng/mL) (C.V.(%)) Tmax (h) (C.V.(%)) MRT (h) [CV%] AUC0-72h (ng.h/mL) (C.V.(%))
E 9,36±1,08 [28,4] 6,3±1,7 [67,5] 20,0±0, [5,1] 4 186,6±18,5 [24,3]
L 6,16±0,57 [22,6] 4,3±1,1 [61,4] 19,3±0, [6,9] 5 135,5±17,7 [31, 9]
Q 4,70±0,39 [20,1] 5,0±1,7 [83,0] 21,4±1, [7,0] 6 122,6±10,2 [20,3]
Z 5,72±0,92 [39,3] 8,0±1,2 [35,4] 20,9±1, [13,7] 2 133,2±16,1 [29,6]
Controle 12,27±2,60 [51, 8] 1,4±0,3 [46,5] 14,3±1, [17,7] 0 80,8±15,1 [45,8]
[00214] Os resultados acima mostram as formulações adotadas nos experimentos acima, após administração oral, apresentam Cmax menor, Tmax e MRT suficientemente prolongados em relação aos da formulação de liberação rápida (controle). E, em comparação com a formulação de liberação rápida, as AUCs
55/55 mostrada pelas formulações acima são quase as mesmas ou mais altas. Ou as formulações de liberação controlada apresentam pequenas variações de Cmax e/ou AUC em indivíduos, se comparadas com uma formulação de liberação rápida.
[00215] De acordo com a invenção do presente pedido, a pequena variação em indivíduos da concentração plasmática máxima ou área sob a curva de tempo de concentração plasmática do composto de macrolídeo após dosagem oral, comparada com uma formulação de liberação rápida do mesmo, pode ser determinada utilizando-se um indicador da variação da capacidade de absorção sangüínea do composto de macrolídeo, ou seja desvio padrão/média padrão (CV em %) da concentração plasmática máxima ou da área sob a curva de tempo de concentração plasmática. O termo pequena variação” significa pequeno valor de CV do mesmo; mais especificamente, o termo significa que o valor CV é menor do que o da formulação de liberação rápida, conforme acima descrito.
[00216] A descrição das patentes, pedido de patente e referências aqui citadas é abrangida pela descrição da especificação.

Claims (5)

1. Formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada, compreendendo uma composição de dispersão sólida, contendo tacrolimus ou seu hidrato, caracterizada pelo fato de compreender:
(1) o tacrolimus ou seu hidrato em seu estado amorfo em uma mistura de hidroxipropilmetil celulose e etilcelulose; e (2) cada quantidade de hidroxipropilmetil celulose e de etilcelulose sendo de 0,2-0,4 e 0,1-1, respectivamente, para o tacrolimus 1,0, em uma proporção em peso.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição de dispersão sólida compreender ainda lactose.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o tamanho de partícula da composição de dispersão sólida ser menor que 250 pm.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de a quantidade de etilcelulose ser de 0,2-0,3 para tacrolimus 1,0 em uma proporção em peso.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de a proporção em peso de etilcelulose para tacrolimus ser de 0,3:1, e a proporção em peso de hidroxipropilmetil celulose para tacrolimus ser de 0,3:1.
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