WO1999049863A1 - Preparations a liberation prolongee - Google Patents

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WO1999049863A1
WO1999049863A1 PCT/JP1999/001499 JP9901499W WO9949863A1 WO 1999049863 A1 WO1999049863 A1 WO 1999049863A1 JP 9901499 W JP9901499 W JP 9901499W WO 9949863 A1 WO9949863 A1 WO 9949863A1
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solid dispersion
macrolide compound
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solid
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Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation of a macrolide compound having extremely excellent sustained release properties, and is used in the medical field.
  • a polymer such as hydroxypropylmethylcellulose and a disintegrant and a fast-dissolving solid dispersion are used. Preparation of the body has already been done (eg EP 0 240 773).
  • the oral preparation is rapidly soluble because it contains a disintegrant, and has been highly evaluated in the medical field due to its high absorbability, but it has sufficient sustainability and excellent oral absorbability.
  • the appearance of oral limus formulations for oral administration is also desired.
  • the present invention relates to a sustained-release preparation characterized in that the dissolution of a macrolide compound is sustained-release.
  • One object of the present invention is to provide a second method of dissolution test according to the 13th revised Japanese Pharmacopoeia using a 0.05% aqueous solution of hydroxypropylcellulose prepared at pH 4.5 as a test solution.
  • the elution time of 63.2% of the maximum amount of macrolide compounds from the drug product (T63.2%) at 0.5 rpm (50 rpm, 50 rpm) should be 0.7 to 15 hours.
  • a sustained-release preparation of a macrolide compound characterized by the following.
  • Another object of the present invention is to provide a composition in which a macrolide compound is present in an amorphous state in a solid base, wherein the solid dispersion is used for the sustained-release preparation described above. It is to be.
  • a further object of the present invention is to provide a fine powder of a macrolide compound having a particle size distribution range of 0.1 to 50 ⁇ , and / or an average particle size of 0.2 to 20 / m.
  • Another object of the present invention is to provide a fine powder of a macrolide compound used in the sustained-release preparation described above.
  • the T 63.2% obtained by the dissolution test of the present invention can be obtained from a graph in which the results obtained by the test are plotted and a dissolution curve is drawn.
  • actual measurements obtained by dissolution tests are analyzed by applying them to model formulas, and can be obtained by calculation by applying the method.
  • model formulas used for fitting are, for example, Kiyoshi Yamaoka and Yusuke Tanikawahara, “Introduction to Pharmacokinetics with Microcomputers” (Nan-Edo) P. 138, first-order rate equation, zero-order rate equation, Cube-root model, etc.
  • As a model formula that can best represent all elution patterns see the above book and “Pharmaceutical Elution” edited by American Pharmaceutical Society, J. Leeson, JT CARSTENSEN (Jinjinshokan), p. 192-195.
  • the Weibul l function is known.
  • the Weibul function is the elution rate (%) at a certain time (T)
  • Elution rate (%) Dmax X ⁇ 1-e X p [-((T— T i) n ) / m] ⁇
  • Dmax is the maximum dissolution rate at infinite time
  • m is a measure of the dissolution rate
  • n is the shape of the dissolution curve.
  • the lag time that indicates the lag time until The dissolution characteristics i of the preparation can be expressed by the combination of lamellas.
  • Dmax maximum dissolution rate
  • m scale scale
  • n shape parameter indicates the shape of the elution curve / lameter
  • T i (position parameter) is a parameter indicating the lag time until the start of elution.
  • the sustained-release preparation of a macrolide compound in the present application can also be specified by the Weibull function. That is, Dmax (maximum elution rate) is 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and m (scale C. lamella) is 0.7 to 20, preferably 1 112, more preferably 1.588, and n (shape ⁇ ) is 0.2 ⁇ 5, preferably 0.3 ⁇ 3, more preferably 0.5 ⁇ 1.5.
  • T i position C. radiator
  • the intended sustained-release preparation can be achieved. It is.
  • the dissolution characteristics of the sustained-release preparation of the present invention were adjusted to pH 4.5 by using a 0.005% aqueous solution of hydroxypropylcellulose as a test solution. (Paddle method, 50 rpm).
  • the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation Is 0.7 to 15 hours.
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the time required for 63.2% of the maximum elution amount of the macrolide compound to be dissolved from the preparation
  • T 63.2% the
  • T 63.2% is 1.0 to 12 hours, more preferable sustained release is obtained, more preferably 1.3 to 8.2 hours, and most preferably ⁇ 63.2%.
  • the macrolide compound used in the present invention is a macrocyclic lactone, and is a general term for compounds having 12 or more ring members. It is rich in macrolides and their analogs produced by microorganisms of the genus Streptomyces such as rapamycin, tacrolimus (FK506), and ascomycin, and their derivatives.
  • Preferred examples of the macrolide compound include a tricyclic compound represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • each pair of adjacent R ′ and R 2 , R 3 and R 5 and R ′′ is each independently
  • a) represents two adjacent hydrogen atoms, or R 2 may be an alkyl group, or
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkyloxy group.
  • R 8 and R 9 may independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group; or a oxo group;
  • R1 () is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted by one or more oxo groups ;
  • X represents an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group represented by the formula CH 20 —;
  • Y is an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group represented by the formula N—NRUR 12 or N—OR ”;
  • R ′ 1 and R 12 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group;
  • R 24 is an optionally substituted ring which may contain one or more heteroatoms; n represents 1 or 2.
  • Y, R 1 "and R 2: i are a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen atom together with the carbon atom to which they are attached, a sulfur atom And a heterocyclic group containing Z or an oxygen atom, which may be an alkyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, a benzyl group, a compound represented by the formula CH 2 Se (C 6 H 3 ⁇ 4 ), And one or more groups selected from an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups.)
  • Preferred R 24 has an appropriate substituent.
  • a (C 5ist 7 ) alkyl group which may be mentioned may be mentioned, for example, the following groups can be exemplified.
  • R 2 () is hydroxy, alkyloxy, oxo, or
  • R 21 is hydroxy, OCN, alkyloxy, heteroaryloxy, optionally having substituents, C II OCHCH, OCH, protected Hydroxy, chloro, bromo, halide, aminooxalyloxy, azide, p—tolyloxythiocarbonyloxy, or R 25 R 2 ′ 6 CHCOO— where R 25 is An optionally protected hydroxy group or a protected amino group, and R 2 fi is a hydrogen atom or methyl, or R 2 () and R 2] together form an oxygen atom of the epoxide ring. Form); or
  • a cyclopentyl group wherein the cyclopentyl group is methoxymethyl, optionally protected hydroxymethyl, or acyloxymethyl (in which the acyl moiety may be optionally quaternized; Substituted with a dimethylamino group or a carboxy group which may be esterified), one or more optionally protected amino and / or hydroxy groups, or aminooxalyloxymethyl.
  • a preferred example is a 2-formyl-cyclopentyl group.
  • alkyl moiety of the “alkyl group” and the “alkyloxy group” include a straight-chain or branched-chain aliphatic hydrocarbon residue, such as methyl, ethyl, propynole, isopropynole, butynole, isobutynole, and pentyl. And lower alkyl groups such as neopentinole and hexyl.
  • alkenyl group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue containing one double bond, for example, vinyl, propenyl (such as aryl), butenyl, and the like. And lower alkenyl groups such as methylpropenyl, pentenyl and hexenyl.
  • aryl group examples include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like.
  • Preferred protecting groups in "protected hydroxy group” and “protected amino” include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 1 (lower alkylthio) (lower) alkyl groups such as lower alkylthiomethyl groups such as isopropylthiomethyl, butynolethiomethyl, isobutylthiomethyl, and hexylthiomethyl; more preferably, c, to c .., alkylthio A methyl group, most preferably a methylthiomethyl group;
  • tri (lower) alkylsilyls such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tertiary butyl-dimethylsilyl, tritertiary butylsilyl, etc.
  • methyl-diphenylsilyl, ethyldiphenylsilyl, propinolesylsilyl, tertiary Tri-substituted silyl groups such as lower alkyldiarylsilyl such as butyl-diphenylsilyl, etc., more preferably tri (di,%) Alkylsilyl group and c, -C.
  • Alkyldiph r-nysilyl group, most preferred As a tertiary butyl-dimethylsilyl group and a tertiary butyldiphenylsilyl group; substituted with an aliphatic acyl group, an aromatic acyl
  • aliphatic acetyl group examples include carboxy such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isonoxeryl, bivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, and carboxyhexanol.
  • carboxy such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isonoxeryl, bivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, and carboxyhexanol.
  • a lower alkyl group optionally having one or more suitable substituents;
  • cyclopropyloxyacetyl, cyclobutyloxypropionyl, cycloheptyloxybutylinole, menthinoleoxyacetinol, menthinoleoxypropioninole, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl which may have one or more suitable substituents such as lower alkyl such as mentholoxyhexanol.
  • a carboxy (lower) alkyl group such as carboxymethylcarbamoyl, carboxyethylcarbamoyl, carboxypropylcarbamoyl, carboxybutylcarbamoyl, carboxypentylcarbamoyl, carboxyhexylcarbamoyl, or a tricarboxymethylcarbamoylcarbamoyl group.
  • Tri- (lower) alkylsilyl such as trimethylsilylethoxycarbonylpropyl-caproluvamyl, triethylsilylethoxycarbonylpropyl-caproluvamoyl, tertiary butyl methylsilylethoxy carboxypropyl propylcarbamyl, and trimethylsilinolepropoxycarbonylbutylcarbamoyl group
  • aromatic acyl group examples include an aroyl group which may have one or more suitable substituents such as nitro, such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoinole, nitrobenzoinole, dinitrobenzoinole, and nitronaphthoinole. ;
  • substitution groups such as benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthalenesolephoninole, benzenesolenofinole with phenolic, benzenesenolephoninole with chloro, bromobenzenesulfonyl, and odobenzenesulfonyl, etc.
  • an arenesulfonyl group which may have one or more.
  • Examples of the aliphatic acetyl group substituted by an aromatic group include phenylacetyl, phenylinolepropioninole, phenylinolebutyrinole, 2-trinoleolomethinole-2-methoxy-1-phenyl-2-acetyl, and 2-ethylethyl.
  • One or more suitable substituents such as lower alkyloxy or trihalo (lower) alkyl, such as 2-trifluoromethyl-2-phenylacetyl, 2-trifluoromethylinole 2-propoxy-2-phenylacetyl, etc.
  • al (lower) alkanoyl groups which may be present.
  • acyl groups may be carboxy-C alkanoyl groups, cyclo (:;-C ⁇ ) having two (C, -C) alkyl in the cycloalkyl moiety.
  • heterocyclic group containing a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen atom, sulfur atom and Z or oxygen atom include a pyrrolyl group and a tetrahydrofuryl group.
  • heteroaryl optionally having a substituent (s) in the “heteroaryloxy optionally having a substituent (s)” is a group represented by the formula I in EP-A-532,088.
  • Illustrative examples of the group R 1 of the compound represented are, for example, 1-hydroxyxethyl indole-5-yl are preferred. The disclosure is incorporated herein by reference.
  • the tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention has excellent immunosuppressive activity, antibacterial activity, and other pharmacological activities, and therefore, rejection reaction to organ or tissue transplantation EP A-184 162, EP-A 323042, EP A 432 14 14, EP A can be useful for the treatment and prevention of graft-versus-host reactions, autoimmune diseases, and infectious diseases, etc. -427680, EP-A-
  • FR 900506 FK 506, tacrolimus
  • FR 900520 ascomycin
  • FR 900523 and FR 900525 belong to the genus Streptomyces, such as Streptomyces genus ⁇ .
  • S trept omy cestsukubaensis No. 9 993 (Depositary: 1-1-13 Tsukuba East, Ibaraki, Japan; Institute of Biotechnology, Ministry of International Trade and Industry, Ministry of International Trade and Industry (former name: Microorganisms, Ministry of International Trade and Industry, Ministry of International Trade and Industry) (Industrial Technology Research Institute), Deposit date: October 5, 1998, Accession number: Wei-Ken-Kenjo No.
  • R "and R 23 are independently a hydrogen atom
  • R 9 is a hydroxy group
  • R '" is a methyl, ethyl, propyl or aryl group
  • X is (hydrogen atom, hydrogen atom) or oxo group
  • Y is an oxo group
  • R l R 15 , R lfi , R 17 , R ' 8 , R 19 and R 22 are each a methyl group
  • R 24 is a 3-R 2 — 4-R 21 —cyclohexyl group, '
  • R 2 () is hydroxy, alkyloxy, oxo, or
  • R 21 is hydroxy, one OCN, alkyloxy, heteroaryloxy, optionally having substituents, — OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , protected hydroxy, bromide, bromo, odo. , Aminoxalyloxy, azide group, p-tolyloxythiocarbonyloxy,
  • R 25 R 26 CHCOO— (where R 25 is optionally protected, a hydroxy group or a protected amino group, and R 26 is a hydrogen atom or methyl), or
  • n is a compound represented by 1 or 2.
  • Particularly preferred tricyclo compounds (I) include, in addition to tacrolimus, EP-A — 427, 680.
  • aspcomycin derivatives such as halogenated derivatives such as 33-epi-chloro-13-desoxyascomycin described in Example 66a of 680.
  • Other preferred macrolides Examples of the system compound include rapamycin and its derivatives described in MERCK INDEX (12th edition) No. 8288. Preferred examples include WO95 / 16691.
  • hydroxy at position 40 of Formula A on page 1 is substituted with one OR, wherein R, is hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl and aminoaminoalkyl.
  • R is hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl and aminoaminoalkyl.
  • O—substitution conductor For example, 40—O— (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, 40—O— (3—hydroxy) p-pill-labamycin, 40—O— [2- (2-hydroxy) ethoxy) ethyl Mono-labamycin and 40-O- (2-acetoaminoethyl) -labamycin These ⁇ -substituted derivatives are available under the appropriate reaction conditions for rapamycin (or dihydro or deoxolaba).
  • Mycin and a leaving group (eg, RX, where R is an organic radical desired as an O-substituent such as an alkyl, aryl, or benzyl moiety).
  • RX a leaving group
  • Cal and X by reaction with organic radical attached to CC 1 3 C (NH) leaving group such as O or CF 3 S 0 3) may be prepared.
  • Conditions are acidic or neutral conditions when X is CCC (NH) O, such as trifluoromethanesulfonic acid, camphorsulphonic acid, p-toluenesulfonic acid or their corresponding or substituted pyridiniums.
  • rapamycin derivative 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin as described in WO94Z09010, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • Tricyclo compounds (1) and ravamycin and its derivatives have a similar basic skeleton, ie, a tricyclomacrolide skeleton and at least one similar biological property (eg, immunosuppressive action).
  • salts of the tricyclo compound (I) and rabamycin and its derivatives are non-toxic, pharmaceutically acceptable conventional salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, for example, calcium. Salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and the like, ammonium salts, and salts with inorganic or organic bases such as amine salts such as triethylamine salt and N-benzyl-N-methylamine salt.
  • one or more pairs of stereoisomers such as an optical isomer and a geometric isomer due to a conformer or an asymmetric carbon atom and a double bond may exist.
  • Such conformers or isomers are also included in the scope of the macrolide compound of the present invention.
  • the macrolide compound can form a solvate, and such a case is also included in the scope of the present invention.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanolates.
  • One of the preferred specific examples of the sustained-release preparation of the present invention is a solid object in which the macrolide compound is present in an amorphous state in a solid base, which is another object of the present invention. It is a preparation containing "dispersion" as an ingredient and having a T63.2% of 0.7 to 15 hours as described above. In the solid dispersion, the presence of the macrolide compound in the amorphous base in the amorphous state can be determined by the presence or absence of a diffraction peak by X-ray crystal diffraction or by thermal analysis. it can.
  • the solid base used in the solid dispersion may be a pharmaceutically acceptable base that maintains the macrolide compound in an amorphous state and is in a solid state at room temperature.
  • it is a pharmaceutically acceptable water-soluble base, and more preferably, for example, the following water-soluble polymer.
  • Polyvininolepyrrolidone PVP
  • Cellulose polymer Hydroxypropyl methinolate Senorelose (HPMC), Hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Methyl Senololose (MC), Canoleboxyoxymethyl Senorelose sodium (CMC-Na), Hydroxy Acetyl cellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), etc.
  • pectin pectin
  • cyclodextrin galata tomannan
  • PEG polyethylene glycol
  • PEG polyethylene glycol
  • More preferred water-soluble bases include cellulose polymers and PVP, and most preferably HPMC, PVP, or a combination thereof.
  • HPMC high viscosity HPMC
  • the use of low viscosity HPMC can provide a more desirable sustained release effect.
  • An HPMC of cps, preferably 1-50 cps, more preferably 1-15 cps is desired.
  • 3 cps HPMC 2910 (TC-5E, EW, Shin-Etsu Chemical) is preferable.
  • the preferred weight ratio of the macrolide compound to the water-soluble base is i: 0.05 to 1: 2, more preferably 1: 0.1 to 1: 1, and most preferably 1: 0.2 to 1: 2. 1: 0.4.
  • Other preferred specific examples of the solid base include pharmaceutically acceptable and And water-insoluble bases that keep the metal compound in an amorphous state and are in a solid state at room temperature. More preferably, for example, a wax or a water-insoluble high sheep is mentioned.
  • Preferred waxes include, for example, glycerin monostearate and sucrose fatty acid esters (eg, sucrose and medium to higher fatty acids having 8 to 20 carbon atoms).
  • waxes include polyglycerin fatty acid esters.
  • the polyglycerin fatty acid ester may be any of a monoester, a diester or a polyester as long as it is an ester of polyglycerin and a fatty acid.
  • polyglycerin fatty acid esters include, for example, behenic acid hexa (tetra) glyceride, caprylic mono (de) dariceride, caprylic di (tri) glyceride, capric di (tri) glyceride Glyceride, mono (tetra) glyceride, lauric acid mono (hexa) glyceride, lauric acid mono (de) glyceride, monooleic acid (tetra) glyceride, monooleic acid (hexa) glyceride Mono- (oleic) glyceride, oleic acid di (tri) glyceride, oleic acid di (tetra) glyceride, oleic acid sesqui (hydric acid) glyceride, oleic acid penta (tetra) glyceride, olein Pentate (hexa) glyceride, oleic acid
  • Tri- (tetra) glyceride of noremitic acid Tri- (tetra) glyceride of noremitic acid, glyceride of tri- (hexa) noremitic acid, glyceride of sesqui-palmitate (hexa), penta (panolemitic acid) Tiger) glyceride, pentanorenomitic acid (hexa) glyceride, and valmitic acid glyceride.
  • Preferred polyglycerol fatty acid esters are, for example, behenic acid hexa (tetra) glyceride (eg, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd., trade name: Poem J-146 ⁇ ), and penta (tetra) glyceride stearate.
  • waxes include glyceryl monostearate and low HLB sucrose fatty acid esters (for example, F50, F-20, F-10, etc. of Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.).
  • a preferable weight ratio of the macrolide compound to the wax is, for example, when the wax is glycerol monostearate, 1:10 to 1: 100, preferably 1:40 to 1:60; Is a sucrose fatty acid ester, 1: 0.2 to 1:20, preferably 1: 0.5 to 1: 5; for example, when Pettus is a polyglycerin fatty acid ester, 1: 0.1 to 1 : 100, preferably 1: 0.5 to 1: 50.
  • Preferred water-insoluble polymers include, for example, ethyl cellulose, methacrylic acid copolymers (for example, Eudragits such as Eudragit E, R, S, RS, LD, etc.).
  • the weight ratio of the macrolide compound to the water-insoluble polymer is 1: 0.01-1 to 1:10.
  • a solid base such as the above-mentioned water-soluble base or water-insoluble base may be used alone or as a mixture.
  • a water-insoluble base is used as the solid base, a more preferable elution profile can be obtained by mixing an appropriate amount of a water-soluble base (for example, a water-soluble polymer such as HPMC).
  • binders As an ingredient other than the solid base, if necessary, common excipients (lactose, etc.), binders, coloring agents, sweeteners, fragrances, diluents, antioxidants (vitamin E, etc.) and lubrication It may be manufactured by adding an agent (eg, synthetic aluminum silicate, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, calcium stearate, talc, etc.).
  • an agent eg, synthetic aluminum silicate, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, calcium stearate, talc, etc.
  • the dissolution rate of the macrolide-based compound from the solid dispersion may be too slow or the initial dissolution rate may need to be increased.
  • Agents eg, croscarmellose sodium (CC-Na), carboxymethylcellulose canolesum (CM-Ca), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), sodium starch glycolate, Crospovidone
  • a surfactant eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl stearate 40, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester of HLB 10 or more, etc.
  • the solid base is a water-soluble base
  • the particle diameter of the solid dispersion in which the macrolide compound is present in an amorphous state in the solid base is preferably 500 / im or less.
  • the particle diameter is more preferably 350 ⁇ or less, and most preferably a particle diameter passing through a sieve of 250 / m.
  • the solid content of the macrolide compound which is a component in the sustained-release preparation of the present invention,
  • the powder can be produced by the method described in EP0240773, WO91 / 19495, etc., and is specifically as follows. '
  • an organic solvent e.g., ethanol, dichloromethane, or a mixture thereof
  • an appropriate amount of a solid base is added, and the mixture obtained by sufficiently dissolving, suspending, or swelling is obtained. Knead well. After removing the organic solvent from the kneaded product, the residue is dried, crushed, and sized to produce a solid dispersion in which the macrolide compound is present in an amorphous state in the solid base. it can.
  • a lubricant such as calcium hydrogen phosphate and an excipient such as lactose may be further added, if necessary.
  • the sustained-release preparation of the macrolide compound of the present invention can also be produced by using a fine powder of the macrolide compound.
  • the particle size of the macrolide-based compound fine powder can be controlled by mills generally used in the pharmaceutical manufacturing process, such as pin mills, hammer mills, jet mills, dry and wet ball mills, and the equipment used is limited to these. Not something.
  • the fine powder particle size distribution width of the macrolide compound used for this is 0.1 to 50 ⁇ , preferably 0.2 to 20 / xm, more preferably 0.5 to 10 // m.
  • the solid dispersion or fine powder of the macrolide compound produced by the above method can be used as a sustained-release preparation by itself, but it is easy to handle as a preparation, dispersible in water, and oral. Considering the dispersibility after administration, it can be used as a sustained-release preparation in the form of powders, fine granules, granules, tablets, capsules, etc. by conventional methods such as formulation by compression molding. That is more preferred.
  • sucrose, lactose, starch, crystal cellulose, synthetic aluminum silicate, magnesium stearate, calcium stearate, phosphorus Diluents and lubricants such as calcium hydrogen oxylate and talc, and / or Sustained-release preparations in which a coloring agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a disintegrating agent and the like are mixed can also be produced.
  • the sustained-release preparation of the macrolide compound of the present invention or the solid dispersion or fine powder of the macrolide compound, which is a component thereof, is dispersed in water, juice or the like in advance, and is taken as a liquid preparation.
  • the content of the macrolide compound in the preparation varies depending on the type of preparation, the age of the patient to be treated, the type of disease, the severity, and other factors, but is usually about 0.001 per day.
  • the sustained-release preparation of a macrolide compound of the present invention has the property that the macrolide compound is sustainedly released after oral administration, and its useful pharmacological action is continuously exhibited.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it became possible to reduce the daily dosage frequency when administering the macrolide compound which has a useful pharmacological action. Specifically, it has become possible to provide a preparation of a macrolide compound that can be administered once a day. In addition, it was possible to reduce undesired effects such as side effects due to a temporary high concentration, and to provide a preparation capable of maintaining pharmacological effects for a sufficient time.
  • the sustained-release preparation of the present invention is useful for the treatment and prevention of the following diseases and conditions from the pharmacological action of the macrolide compound, particularly the tricyclo compound (I), as the active ingredient.
  • Rejection when transplanting organs or tissues such as heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, kidney, small intestine, limb, muscle, nerve, disc, trachea, myoblast, cartilage;
  • Infectious diseases caused by pathogenic microorganisms for example, Aspergillus fumigasis, Husa's Roxas sporsporum, Trichophyton 'Asteroides, etc.
  • pathogenic microorganisms for example, Aspergillus fumigasis, Husa's Roxas sporsporum, Trichophyton 'Asteroides, etc.
  • Inflammatory and hyperproliferative skin diseases and immunologically mediated skin diseases eg, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, chickenpox
  • Pemphigus epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata
  • psoriasis eg, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, chickenpox
  • Pemphigus epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis,
  • Ocular diseases of autoimmune diseases eg, keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Behcet's disease-related keratoconjunctivitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo, eyes Pemphigus, Mohr's ulcer, scleritis, Graves' eye disorder, folk toe Koyanagi-Ichiharada syndrome, keratoconjunctivitis sicca (dry eye), flicten, iridocyclitis, sarcoidosis, endocrine eye disorders, etc.);
  • autoimmune diseases eg, keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Behcet's disease-related keratoconjunctivitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis
  • Reversible obstructive airway disease eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dusty asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and airway responsiveness) Hypertension), and bronchitis etc.
  • asthma eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dusty asthma
  • chronic or refractory asthma eg, late asthma and airway responsiveness
  • Mucosal and vascular inflammation eg, vascular damage due to gastric ulcer, ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal damage due to burns, leukotriene B 4 -mediated disease
  • Mucosal and vascular inflammation eg, vascular damage due to gastric ulcer, ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal damage due to burns, leukotriene B 4 -mediated disease
  • Intestinal inflammation / allergy eg, pediatric steatosis, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • Nephropathy eg, interstitial nephritis, Goodpastia's syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy, glomerulonephritis (Rubus nephritis, etc.);
  • Neurological disorders eg, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, polyneuritis, polyneuritis, solitary neuritis, cerebral infarction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Radiculopathy;
  • Cerebral ischemic disease head injury (eg, cerebral hemorrhage (eg, subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage)), cerebral thrombosis, cerebral embolism, cardiac arrest, stroke, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy, brain Infarction); Endocrine disorders (eg, hyperthyroidism and Graves'disease);
  • Hematological disorders e.g., pure erythroblastosis, aplastic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, megaloblastic Anemia and erythropoiesis;
  • Bone disease eg, osteoporosis
  • Respiratory diseases eg, sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia
  • Skin diseases eg, dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photosensitivity and skin ⁇ -cell lymphoma
  • Circulatory system diseases eg, arteriosclerosis, atherosclerosis, aortitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy
  • Collagen disease eg, scleroderma, ⁇ Gener's granulomas and Schudalen's syndrome
  • hyperlipidemia e.g. scleroderma, ⁇ Gener's granulomas and Schudalen's syndrome
  • eosinophilic fasciitis e.g, gingival, periodontal, alveolar bone, (dental) cement Quality damage
  • Androgenetic alopecia or geriatric alopecia areata;
  • Muscular dystrophy Muscular dystrophy; pyoderma and Sezari's syndrome; chromosomal abnormalities (eg, Down's syndrome); Addison's disease;
  • Reactive oxygen mediated diseases eg, ischemic blood flow damage to organs (eg, heart, liver, kidney, gastrointestinal tract, etc.) resulting from organ damage (storage, transplantation or ischemic disease (thrombosis, myocardial infarction, etc.))
  • Intestinal disorders eg, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, drug- or radiation-induced colitis:
  • Renal disorders eg ischemic acute renal failure, chronic renal failure:
  • Pulmonary diseases eg, poisoning due to pulmonary oxygen or drugs (eg, paraquat, bleomycin), lung cancer, emphysema):
  • Eye diseases for example, cataracts, iron deposition (iron sclerosis), retinitis, pigmentation, senile spot alteration, vitreous scar, alkaline burn cornea:
  • Dermatitis eg, erythema multiforme, flocculent immunoglobulin A dermatitis, cement dermatitis: and other diseases (eg, gingivitis, periodontitis, sepsis, knee inflammation, or environmental pollution (eg, air pollution) Aging, carcinogens, cancer metastasis, altitude sickness)]; Diseases caused by histamine or leukotriene C 4 release;
  • Autoimmune diseases and inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympathetic ophthalmitis, water crystal Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus erythematosus, autoimmune orchitis, arthritis (eg, osteoarthritis) or polychondritis);
  • inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympathetic ophthalmitis, water crystal Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus
  • HIV Human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS);
  • the sustained-release preparation of the present invention may be used for liver disease [eg, immunogenic disease (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis)] Liver resection, acute liver necrosis (eg, poison, viral hepatitis, necrosis due to shock or anoxia), hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, and liver dysfunction (eg, drama) Hepatitis, late-onset hepatitis, and acute to chronic liver dysfunction)].
  • liver disease eg, immunogenic disease (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis)
  • liver necrosis eg, poison, viral hepatitis, necrosis due to shock or anoxia
  • hepatitis B non-A non-B hepatitis
  • cirrhosis cirrhosis
  • the sustained-release preparation of the present invention has a potentiating effect on chemotherapeutic effect, a preventive and therapeutic effect on cytomegalovirus infection, an anti-inflammatory effect, an inhibitory activity on peptide diloop oral lysomerase or rotamase, an anti-malarial activity, It is useful for prevention and treatment of various diseases by its pharmacological action such as tumor activity.
  • the present invention further provides a method for performing a dissolution test of a macrolide compound from a solid preparation containing the macrolide compound by adding an appropriate amount of a cellulose polymer to the dissolution test solution.
  • the dissolution test method 2 of the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition (paddle method,
  • the dissolution test solution contained cellulose polymers (eg, hydroxypropylmethylsenorelose (HPMC), hydroxypropyl methinoresel orifice).
  • cellulose polymers eg, hydroxypropylmethylsenorelose (HPMC), hydroxypropyl methinoresel orifice.
  • the pH of the eluate may increase and the stability of the macrolide compound may deteriorate, so if necessary, adjust the pH to 7 or less by adding phosphoric acid etc. to the dissolution test solution.
  • a preferred cellulosic polymer is "hydroxypropylcellulose or its equivalent", and its preferred viscosity is to add 5.0 g of it to 95 ml of water, dissolve it, centrifuge if necessary, except, when testing using a rotational viscometer at 25 ⁇ 0.1 ° C., it is 75-150 csp.
  • Aldrich's hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of about 100,000 corresponds to this.
  • the appropriate amount of the cellulose polymer to be added to the test eluate is 0.001 to 0.1% based on the total amount of the dissolution test solution, more preferably 0.002 to 0.01. %. Most preferably, it is 0.005%.
  • the test may be performed by adjusting the pH of the test solution with phosphoric acid or the like.
  • the pH is preferably adjusted to 7 or less.
  • “the 13th revised Japanese Pharmacopoeia, second method of dissolution test (paddle method, 50 rpm)” particularly refers to 50 minutes per minute. This is the second method (paddle method) of the dissolution test, which is performed while stirring with rotation (50 rpm). Part of the description of the present application is cited with reference to the description in the 13th revised Japanese Pharmacopoeia. The present invention will be described with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • “FK 5 06” Although the monohydrate of ⁇ 506 was used, it is converted to FK506 for convenience.
  • FK506 was dissolved in ethanol, and HPMC2910 was added to the dissolved solution to allow sufficient swelling, followed by kneading.
  • the obtained kneaded product was transferred to a stainless steel tray, vacuum-dried, and then pulverized with a coffee mill. Thereafter, the mixture was sized by the following method to obtain the following compositions 111) to 116) which are solid dispersions.
  • composition 1 The crushed powder is sieved through a 250 / im sieve, and the material remaining on the sieve is designated as composition 1—]) (> 250 ⁇ ).
  • composition 1-2 (180-250 ⁇ ).
  • composition 13 150-180 / m
  • composition 114 (106-150 ⁇ m).
  • composition 1-6 «75 ⁇ ).
  • Example 2 The solid dispersion 12) obtained in Example 1 was mixed well with lactose (58.0 mg), and the mixture was filled with capsules to obtain capsules. '' Example 3
  • FK506 was dissolved in ethanol, and HPMC 2910 was added to the solution to sufficiently swell, followed by kneading.
  • the obtained kneaded product was transferred to a stainless steel tray, dried under vacuum, and then pulverized with a coffee mill. Thereafter, the mixture was sized by the following method to obtain compositions 6-1) to 6-6) as solid dispersions.
  • composition 6-1) (> 250 ⁇ m).
  • composition 6-2 (180-250 ⁇ ).
  • composition 6-3 150-180 ⁇ m
  • composition 6-4 106-150 ⁇ m
  • composition 6-5) 75-106 ⁇
  • Example 8 1.3 mg of the solid dispersion 6-4) obtained in Example 6 was thoroughly mixed with 58.l mg of lactose and 0.6 mg of magnesium stearate, and the mixture was filled into capsules. Agent 7.
  • Example 8 1.3 mg of the solid dispersion 6-4) obtained in Example 6 was thoroughly mixed with 58.l mg of lactose and 0.6 mg of magnesium stearate, and the mixture was filled into capsules. Agent 7.
  • the resulting mixture is further sized to prepare solid dispersions having a particle diameter of 180 to 250 ⁇ m.
  • each capsule is prepared using lactose (58.1 mg) and magnesium phosphate (0.6 mg).
  • Example 9 Solid dispersion 9
  • Dissolve FK506 in ethanol add HPMC 2910 to it, mix well, then add calcium hydrogen phosphate and mix well. This is vacuum-dried, sized using a spin-mill and a luk-ranilator, sieved, and classified with a sieve of 212 ⁇ to obtain a solid dispersion 9 that has passed through the sieve. Dispersion 9 is mixed with lactose and mak'nesium stearate to obtain Formulation 9.
  • Formulation 9 350 mg of No. 1 cell latin cuff, and 70 mg of Cell No. 5, Cell latin cuff.
  • Example 10 Example 10
  • Example 15 In the same manner as in Example 13, a solid dispersion 14 of 106-150 / im and a preparation 14 were prepared. The cell was filled with 70 mg to give Formulation G.
  • Example 15
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer (Wight, Rat RS) 3 g
  • Lactose 130 g In the same manner as in Example 13, a solid dispersion 15 of 106-150 / tn was prepared, and then a preparation 15 was further prepared. The cell was filled with 70 mg of this to prepare Formulation H.
  • Example 18 A total of 140 g was prepared in the same manner as in Example 16 to prepare a solid dispersion 17 having a particle size of 106 to 150 ⁇ , and then a preparation 17 was further prepared.
  • Example 18 A total of 140 g was prepared in the same manner as in Example 16 to prepare a solid dispersion 17 having a particle size of 106 to 150 ⁇ , and then a preparation 17 was further prepared.
  • Example 18 A total of 140 g was prepared in the same manner as in Example 16 to prepare a solid dispersion 17 having a particle size of 106 to 150 ⁇ , and then a preparation 17 was further prepared.
  • Example 18 A total of 140 g was prepared in the same manner as in Example 16 to prepare a solid dispersion 17 having a particle size of 106 to 150 ⁇ , and then a preparation 17 was further prepared.
  • Example 20 In the same manner as in Example 16, a solid dispersion 19 of 106 150 ⁇ was prepared, and then a preparation 19 was further prepared.
  • Example 20 In the same manner as in Example 16, a solid dispersion 19 of 106 150 ⁇ was prepared, and then a preparation 19 was further prepared.
  • Example 22 700 g in total After sizing in the same manner as in Example 20, classified by a sieve of 212 / m and passed through a sieve to obtain solid dispersion 21. The solid dispersion 21 is mixed with lactose and magnesium stearate to obtain a preparation 21.
  • Formulation 2 1 350 mg of No. 1 if ratin cuff. Fill the cell and 70mg into the No. 5 lachinka cell Formulations O and P c Example 22
  • Dissolve FK506 in a mixture of ethanol / acetone 1/1, heat this solution to 75 ° C, add sucrose fatty acid ester, dissolve, cool to room temperature, and vacuum dry overnight.
  • the obtained solid is pulverized in a mortar and classified using a sieve of 150 // m and 106 / m to obtain a fraction of 106-150 // m as a solid dispersion 22.
  • the solid dispersion 22 and lactose are mixed to obtain a preparation 22.
  • Formulation 2 2 (70 mg) was filled with No. 5 cellulase catin cuff.
  • Formulation S was prepared by filling 70 mg of Formulation 24 with No. 5 seratin cuff.
  • Example 26 In the same manner as in Example 22, a solid dispersion 25 having a particle size of 106 to 150 m and a preparation 25 were obtained. Formulation 25 70 mg of No. 5 if, rathin cuff. The mixture was filled in a cell to obtain a preparation T.
  • Example 26
  • Example 27 In the same manner as in Example 22, a solid dispersion 26 of 106-150 ⁇ and a preparation 26 were obtained. Formulation 26 70 mg of No. 5 seratin cuff. This was filled into a cell to obtain a preparation U.
  • Example 27
  • Formulation W was prepared by filling 70 mg of Formulation 28 into a No. 5 cellophane ratchet cuff.
  • Mac stearate "Nesium 0.3 g 30 g
  • the FK506 crystal was milled in a mill, and this was well mixed with lactose and mac stearate magnesium to give a formulation 30.
  • Formulation 30 60 mg was filled in the No. 5 cell latin cuff. Filled in the cell to obtain Formulation Z.
  • the particle size distribution of the FK506 Simill milled powder used in the preparation of Formulation Z was 1- ⁇ , and the average particle size was It was about 3 ⁇ m.
  • the dissolution test was performed in the same manner as in Example 31 to determine the values of various parameters ′ and T 63.2% in the Weibull function.
  • the test sample was orally administered to 6 cynomolgus monkeys (the dose of FK506 was 1 mg / monkey), and the blood FK506 concentration after administration was measured.
  • the cynomolgus monkeys weighing around 6 kg were deprived of food 17 hours before administration and fasted until 12 hours after administration. Water intake was free before study initiation and throughout the course of drug administration.
  • 2 OmL of water was given at the same time.
  • 1 mL of blood is collected from the vein of the forearm using a sterile syringe, transferred to a plastic tube containing heparin, and stored at about 80 C until drug concentration measurement did.
  • the measurement of whole blood drug concentration is performed by using the FK506 specific enzyme known in Japanese Patent Application Laid-Open No. 92659/1991.
  • the maximum blood concentration (Cmax) was the maximum value of the whole blood drug concentration, and the time to reach the maximum blood concentration (Tmax) was the time required for the whole blood drug concentration to reach the maximum value.
  • MRT means mean residence time, and the area under the blood drug concentration versus time curve (AUC) was calculated using the trapezoidal method.
  • the C.V. value (standard deviation / average value (%)) was calculated as an index of the fluctuation range (variation) of oral absorbability.
  • Formulation max (ng / mL) rmax (hr) MRT (hr) AUCo-72hr (ng-hr / mL)
  • the maximum blood concentration of the macrolide compound or the drug concentration in the blood vs. the area under the time curve between individuals is smaller than that of the fast-dissolving preparation. It can be determined using the index of the fluctuation range of the absorbency, that is, the maximum blood concentration and the standard deviation / mean value (CV value (%)) of the area under the blood drug concentration versus time curve. And, “small fluctuation range” means that the C.V. value is small, more specifically, small compared to the V. value of the fast-dissolving drug product described above. .

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Description

明細書
徐放性製剤 '
技術分野
この発明は、 極めて優れた徐放性を有する、 マクロライ ド系化合物の製剤に関す るものであり、 医療の分野で利用される。
技術背景
有用な免疫抑制作用を有するマクロライ ド系化合物の一つであるタク口リムスの 経口製剤を提供するに際しては、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースのような重 合体と崩壊剤とを用いて速溶性の固体分散体を調製することが既に行われている （例 えば、 E P 0 2 4 0 7 7 3 ) 。 該経口製剤は崩壊剤を含有することから速溶性であ り、 その吸収性の高さにより医療の場において高い評価を得ているが、 十分な持続 性を有し経口吸収性に優れたタク口リムスの経口投与用製剤の登場も望まれている。 しかしながら、 一般に薬理活性物質を徐放化製剤として経口投与すると、 その薬理 活性物質の吸収性が低下し、 および Zまたは、 その吸収性に無視し難い変動幅が見 られるというのが当業者にとっての常識であった。 本発明の発明者らは、 鋭意研究 の結果、 タクロリムスを初めとするマクロライ ド系化合物の経口吸収性に優れ、 お よび Zまたは吸収性変動幅 （ばらつき） が抑制されている徐放性製剤を発明するに 至った。 発明の開示
この発明は、 マクロライ ド系化合物の溶出が徐放化されていることを特徴とする 徐放性製剤に関する。
本発明の一つの目的は、 「p H 4 . 5に調製した 0 . 0 0 5 %のヒ ドロキシプロ ピルセルロース水溶液を試験液として使用する第 1 3改正日本薬局方の溶出試験第 2法 （ハ° ル法、 5 0 r p m) において、 マクロライ ド系化合物の最大溶出量の 6 3 . 2 %が製剤から溶出される時間 （T 6 3 . 2 %) が 0 . 7〜 1 5時間であることを 特徴とするマクロライ ド系化合物の徐放性製剤」 を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、 マクロライ ド系化合物が固体基剤中に非晶質状態 で存在する組成物であって、 前記記載の徐放性製剤に使用される固体分散体を提供 することである。
本発明の更なる目的は、 粒子径分布幅が 0 . 1 〜 5 0 μ πι、 'および/または平 均粒子径が 0 . 2〜 2 0 / mであるマクロライ ド系化合物の微細粉末であって、 前 記記載の徐放性製剤に使用されるマクロライ ド系化合物の微細粉末を提供すること である。 本発明の溶出試験により得られる T 6 3 . 2 %は、 試験により得られた結果をプ ロッ トし溶出曲線を描いたグラフ上から求めことができるが、 一般に、 製剤の溶出 特性の評価では、 溶出試験によって得られた実測値を、 モデル式に当てはめて解析 することが行われており、 その方法に当てはめ計算によって求めることもできる。 当てはめに用いるモデル式としては、 例えば山岡 清、 谷川原 祐介共著 「マイコン による薬物速度論入門」 （南江堂） P. 138に記載のように、 1次速度式， 0次速度式， Cube-rootモデルなどが挙げられるが、 あらゆる溶出パターンを最もよく表現できる モデル式として、 上記著書および米国薬学会， し J. Leeson, J. T. CARSTENSEN 編 「医 薬品の溶出」 （地人書館） P. 192 - 195に記載の Weibul l関数が知られている。
Weibul l関数とは、 ある時間 （T ) における溶出率 （％) 力
溶出率 (％) = Dmax X { 1 - e X p [ - ( (T— T i ) n ) /m] }
なる式で表せる関数である。 式中の Dmax は時間無限大での最大溶出率， mは溶出速 度を示す尺度ハ°ラメ タ-， nは溶出曲線の形状を示す形状ハ°ラメ-タ T iは溶出が開始 されるまでのラグタイムを示す位置ハ°ラメ タ であり、 これらハ。ラメ -タ の組み合わせに より、 製剤の溶出特 ¾iを表現することができる。
溶出試験結果を Weibul l 関数へ当てはめ、 各ハ°ラメ-タ-を算出するには、 例えば上記 山岡 清、 谷川原 祐介共著 「マイコンによる薬物速度論入門」 （南江堂） P. 40 に記 載の非線形最小二乗法が用いられる。 具体的には、 各時点での上式による計算値と 実測値の差の二乗の合計が最小となる時のハ°ラメ -夕 -が決定され、 このハ"ラメ-タ を用し、 て上式により計算される溶出曲線は、 実測値を最もよく再現する曲線となる。
Wei bul l関数での各ハ。ラメ タ-の持つ意味を以下に説明する。
Dmax (最大溶出率） は、 先にも述べた通り、 時間無限大での最大溶出率であり、 一般に Dmaxの値は 100 (%)に近いことが好ましい。 m (尺度ハ°ラメ -タ-） は製剤の溶出速度を示すハ。ラメ タ であり、 mの値が小さいほど 溶出速度が速く、 大きいほど溶出速度が遅いことを示す。 '
n (形状ハ°ラメ タ ） は溶出曲線の形状を示す/ ラメ -タ であり、 nの値が 1のとき Weibull関数は、 溶出率（％) = Dmax X { 1一 e x p [— （T一 T i ) /m] } とな り、 この式は 1次速度式と等価であるため、 溶出曲線は 1次速度式にもとづいた溶 出曲線となる。 nの値が 1 より小さいときは溶出曲線は頭打ち型となり、 nの値が 1より大きいときは溶出曲線はシグモイ ド型となる。
T i (位置ハ°ラメ タ ） は、 溶出が開始されるまでのラグタイムを示すパラメーター である。
本願におけるマクロライ ド系化合物の徐放性製剤は、 前記 Weibull 関数で特定す ることもできる。 つまり、 Dma x (最大溶出率） が 80%以上、 好ましくは 90% 以上、 より好ましくは 9 5%以上であり、 m (尺度ハ。ラメ-タ ） が 0. 7〜20、 好ま しくは 1〜 1 2、 より好ましくは 1. 5〜8であり、 n (形状ハ。ラメ -タ-） が 0. 2〜 5、 好ましくは 0. 3〜3、 より好ましくは 0. 5〜 1. 5であり、 T i (位置ハ。ラ メ-タ ） が 0〜 1 2、 好ましくは 0〜8、 より好ましくは 0〜4であれば、 目的とす る徐放性製剤を達成することが可能である。
また、 該 We i b u 1 1関数から得られるパラメーターの m、 nを用い、 m1 /n の式に当てはめた計算値が、 含有成分の最大溶出量の 6 3. 2%が製剤から溶出す る時間 （T 6 3. 2%) を表している。 つまり、 Τ63·2% (hr)=m1 /nの式となる。 本発明の徐放化製剤の溶出特性は、 p H4. 5に調整した 0. 00 5%のヒ ドロキ シプロピルセルロース水溶液を試験液として使用する第 1 3改正日本薬局方の溶出 試験第 2法 （パドル法、 5 0 r pm) を用いて評価することができる。 そして、 本 発明において目的とするマクロライ ド系化合物の徐放性製剤においては、 マクロラ イ ド系化合物の最大溶出量の 6 3. 2%が製剤から溶出される時間 （T 6 3. 2%) が 0. 7〜 1 5時間であるものである。 従来マクロライ ド系化合物の速溶性製剤は 得られているが、 T 6 3. 2%が 0. 7〜 1 5時間である徐放性製剤は得られてお らず、 本発明により初めて完成されたものである。 T 6 3. 2%が 0. 7時間より も短い場合、 経口投与後のマクロライ ド系化合物の薬効発現においては十分な持続 性が得られず、 T 6 3. 2 %が 1 5時間以上であるものは活性成分の溶出速度が遅 すぎて、 十分な薬効を発現する血中濃度が達成されることなく生体外に排泄され、 本願の目的とする製剤には好ましくない。 T 63. 2%が 1. 0〜 1 2時間である 場合には、 より好ましい徐放性が得られ、 さらに好ましくは 1. 3〜8. 2時間で あり、 最も好ましくは Τ 63. 2 %が 2〜 5時間の徐放性製剤である。 本発明において使用されるマクロライ ド系化合物とは大環状ラク トンであり、 環 の員数が 1 2またはそれ以上の化合物の総称である。 これには、 ラパマイシン、 タ クロリムス （FK 506) 、 ァスコマイシンなどの S t r e p t o m y c e s属の 微生物が産生するマクロライ ド系化合物やその類似体、 及びそれらの誘導体が豊富 に存在する。
マクロライ ド系化合物の好ましい一つの例としては、 下記一般式 （ I ) で表わさ れるトリシク口化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R'および R2、 R3および R5および R "の隣接するそれぞれの対は、 各々独立して、
a) 2つの隣接する水素原子を表すか、 もしくは R2 はアルキル基であってもよ く、 または
b) 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し
R7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくはアルキルォキ シ基を表わすか、 または R' と共になつてォキソ基を表わしてもよく ； R8 および R9は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を； '
R1()は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルキル 基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルケニル基、 また はォキソ基によって置換されたアルキル基を；
Xはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 または 式 CH20—で表わされる基を；
Yはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 または 式 N— NRUR12もしくは N— OR"で表わされる基を；
R'1および R12は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはトシル基を； Rv R'\ R15、 Rlfi、 R17、 R18、 R19、 R22および R2:iは独立して水素原子または アルキル基を；
R24は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み得る環； nは 1または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 R1 "および R2:iはそれらが結合している炭素原子と 一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原 子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、 その複 素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基、 式一 CH2 S e (C6H¾) で表わされる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたァ ルキル基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい） 。 好ましい R24としては、 適当な置換基を有していてもよいシク口（C5„7)アルキル 基を挙げることが出来るが、 例えば次のような基を例示することが出来る。
(a ) 3， 4一ジォキソーシクロへキシル基；
(b) 3— R20— 4 R21—シクロへキシル基、
その中で、 R2()はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または
一〇 C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3、 および
R21はヒ ドロキシ、 一 OCN, アルキルォキシ、 適当な置換基を有していて もよレヽへテロアリールォキシ、 一〇 C II O C H C H , O C H ,、 保護された ヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 アミノォキザリルォキシ、 アジド基、 p —トリルォキシチォカルボニルォキシ、 または R 2 5 R 2'6 C H C O O— （式 中、 R 2 5は所望により保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 または保護され たァミノ基、 および R 2 fiは水素原子またはメチル、 または R 2 ()と R 2 ]は一緒 になって、 エポキシド環の酸素原子を形成する） ；または
( c ) シクロペンチル基であって、 そのシクロペンチル基は、 メ トキシメチル、 所望により保護されたヒ ドロキシメチル、 ァシルォキシメチル （その中におい て、 ァシル部分は、 所望により 4級化されていてもよいジメチルァミノ基また はエステル化されていてもよいカルボキシ基）、 1個またはそれ以上の保護され ていてもよいアミノおよび/またはヒ ドロキシ基、 またはアミノォキザリルォ キシメチルで置換されている。 好ましい例は、 2—ホルミルーシクロペンチル 基である。 一般式 （ I ) において使用されている各定義およびその具体例、 並びにその好ま しい実施態様を以下に詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ、 炭素原子 1〜 6個を有する基を意味するもの とする。
「アルキル基」 および 「アルキルォキシ基」 のアルキル部分の好ましい例として は、 直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばメチル、 ェチル、 プロピノレ、 イ ソプロピノレ、 ブチノレ、 イ ソブチノレ、 ペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシ ル等の低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 の好ましい例としては、 1個の二重結合を含有する直鎖もしく は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばビニル、 プロぺニル （ァリル等） 、 ブテニル、 メチルプロぺニル、 ペンテニル、 へキセニル等の低級アルケニル基が挙 げられる。
「ァリール基」 の好ましい例としては、 フエニル、 トリル、 キシリル、 クメニル、 メシチル、 ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒ ドロキシ基」 および 「保護されたァミノ」 における好ましい保護 基としては、 例えばメチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 プロピルチオメチル、 イソプロピルチオメチル、 ブチノレチオメチル、 イソブチルチオメチル、 へキシルチ オメチル等の低級アルキルチオメチル基のような 1 （低級アルキルチオ） （低級） アルキル基、 さらに好ましいものと して c , 〜c.., アルキルチオメチル基、 最も好ま しいものとしてメチルチオメチル基；
例えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリブチルシリル、 第三級ブチル ージメチルシリル、 トリ第三級ブチルシリル等のトリ （低級） アルキルシリル、 例 えばメチル—ジフエニルシリル、 ェチルージフエニルシリル、 プロピノレージフエ二 ルシリル、 第三級ブチル—ジフエニルシリル等の低級アルキル ジァリールシリル 等のようなトリ置換シリル基、 さらに好ましいものとしてトリ （じ，〜。.，） アルキ ルシリル基および c , 〜C., アルキルジフ： r-ニルシリル基、 最も好ましいものとして 第三級ブチルージメチルシリル基および第三級プチルージフエエルシリル基； カルボン酸、 スルホン酸および力ルバミン酸から誘導される脂肪族ァシル基、 芳 香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基のようなァシル基；等が 挙げられる。
脂肪族ァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソノくレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 カルボキシ ァセチル、 カルボキシプロピオニル、 カルボキシブチリル、 カルボキシへキサノィ ル等の、 カルボキシのような適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級アル力 ノィル基；
例えばシクロプロピルォキシァセチル、 シクロブチルォキシプロピオニル、 シクロ ヘプチルォキシブチリノレ、 メンチノレォキシァセチノレ、 メンチノレォキシプロピオ二ノレ、 メンチルォキシブチリル、 メンチルォキシペンタノィル、 メンチルォキシへキサノ ィル等の、 低級アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいシク口
(低級） アルキルォキシ （低級） アルカノィル基；
カンファースノレホニル基；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、 カルボキシェチルカルバモイル、 カルボキ シプロピル力ルバモイル、 カルボキシブチルカルバモイル、 カルボキシペンチルカ ルバモイル、 カルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ （低級） アルキル力 ルバモイル基、 または例えばトリメチルシリルメ トキシカルボ二ルェチルカルバモ ィル、 トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピル力ルバモイル、 トリェチルシ リルェトキシカルボニルプロピル力ルバモイル、 第三級ブチル メチルシリルェト キシカルボ二ルブロピル力ルバモイル、 トリメチルシリノレプロポキシカルボニルブ チルカルバモイル基等のトリ （低級） アルキルシリル （低級） アルキルォキシカル ボニル （低級） アルキル力ルバモイル基等の、 カルボキシもしくは保護されたカル ボキシのような適当な置換基を 1個以上有する低級アルキル力ルバモイル基等が挙 げられる。
芳香族ァシル基としては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 キシロイル、 ナフト ィノレ、 ニトロべンゾィノレ、 ジニトロべンゾィノレ、 ニトロナフ トイノレ等の、 ニトロの ような適当な置換基を 1個以上有してもよいァロイル基；
例えばベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 キシレンスルホニル、 ナフタレ ンスノレホニノレ、 フノレオ口ベンゼンスノレホニノレ、 クロ口ベンゼンスノレホニノレ、 ブロモ ベンゼンスルホニル、 ョードベンゼンスルホニル等の、 ノ、ロゲンのような適当な置 換基を 1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、 例えばフヱニルァセチル、 フエ 二ノレプロピオ二ノレ、 フエニノレブチリノレ、 2— トリフノレオロメチノレ一 2—メ トキシ一 2一フエ二ルァセチル、 2 ーェチル— 2— トリフルォロメチル— 2—フエ二ルァセ チル、 2—トリフルォロメチノレー 2—プロポキシ 2—フエニルァセチル等の、 低 級アルキルォキシまたはトリハロ （低級） アルキルのような適当な置換基を 1個以 上有していてもよいアル （低級） アルカノィル基等が挙げられる。
上記ァシル基中、 さらに好ましいァシル基としては、 カルボキシを有してもよい じ丄 〜 C アルカノィル基、 シクロアルキル部分に （C , 〜C ) アルキルを 2個有す るシクロ （ ：；〜じ^ ) アルキルォキシ （C , 〜 C., ) アルカノィル基、 カンファース ルホニル基、 カルボキシ （C , 〜 C J アルキル力ルバモイル基、 トリ （C , 〜 CJ アルキルシリル （C , 〜C ) アルキルォキシカルボニル （（^〜じ, ) アルキルカル バモイル基、 ニトロ基を 1個または 2個有していてもよいベンゾィル基、 ハロゲン を有するベンゼンスルホニル基、 C , 〜C ,アルキルォキシと トリハロ （C i 〜 C , ) アルキルを有するフヱニル （(^〜 ,） アルカノィル基が挙げられ、 それらのうち、 最も好ましいものとしては、 ァセチル、 カルボキシブ口ピオニル、 メンチルォキシ ァセチノレ、 カンファースノレホニル、 ベンゾィノレ、 ニトロべンゾィノレ、 ジニトロベン ゾィル、 ョードベンゼンスルホニルおよび 2— トリフルォロメチル一 2—メ トキシ 一 2—フエ二ルァセチルが挙げられる。
「飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基」 の好ましい例としては、 ピロリル基、 テ トラヒ ドロフリル基等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいへテロアリールォキシ」 の中の 「適当な置換 基を有していてもよいへテロアリール」 部分とは、 EP - A- 532,088 中の式 I で表され る化合物の基 R1 として例示のものが挙げられるが、 例えば、 1ーヒ ドロキシェチル インドールー 5—ィルが好ましい。 その開示を引用して明細書記載の一部とする。 本発明において使用される トリシクロ化合物 （ I ) または医薬として許容される その塩は、 優れた免疫抑制作用、 抗菌活性、 およびその他の薬理活性を有し、 その 為、 臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主反応、 自己免疫疾患、 および感染症等の治療および予防に有用であることが、 例えば、 EP A- 1 84 1 6 2、 EP-A 323042、 E P-A 4237 1 4、 E P A- 427680、 E P - A-
465426、 EP A- 480623、EP- A 532088、 EP- A_532089、 E P-A-569337、 E P A- 626385、 WO 89/05303、WO93/050
58、 WO 96/3 1 5 1 4、WO 9 1 / 1 3889、 WO 9 1/1 9495、 WO 9 3/5059等に記載されており、 また、 それらの化合物の製造法も開示されてい る。 それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
特に、 FR 900506 (=FK 506、 タクロリムス） 、 FR 900520 (ァ スコマイシン） 、 F R 900523および F R 900525と呼称される化合物は、 ストレプトミセス （S t r e p t omy c e s) 属、 例えばストレプトミセス . ッ クノくエノンス ^S t r e p t omy c e s t s u k u b a e n s i s) N o. 9 993 (寄託機関： 日本国茨城県つくば巿東 1丁目 1一 3、 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所 （旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所） 、 寄託日 ： 1 984年 1 0月 5日、 受託番号：微ェ研条寄第 92 7号） もしくは、 ス トレプ'トミセス . ハイグロスコビカス ·サブスぺシース ' ャクシマエンシス （S t r e p t omy c e s h y g r o s c o p i c u s s u b s p. y a k u s h i m a e n s i s ) N o. 7 2 3 8 (寄託機関： 日本国茨城県つくば市町東 1丁目 1 一 3、 通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、 寄託日 ： 1 9 8 5年 1月 1 2日、 受託番号：微ェ研条寄第 9 2 8号） （EP- A-0184162) により産生される物 質であり、 特に下記構造式で示される FK 5 0 6 (—般名 ： タクロリムス） は、 代 表的な化合物である。
Figure imgf000012_0001
化学名 ： 1 7—ァリル一 1， 1 4ージヒ ドロキシ一 1 2— [ 2— (4—ヒ ドロキ シー 3—メ トキシシクロへキシノレ） 一 1 —メチルビニル] — 2 3， 2 5 —ジメ トキシ一 1 3， 1 9， 2 1， 2 7—テ トラメチル一 1 1， 2 8— ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [ 2 2. 3. 1 . 0 '1'9] ォクタコス一 1 8—ェン一 2， 3， 1 0， 1 6—テトラオン トリシクロ化合物 （ I ) のうち、 より好ましいものは、 R3 および R'1 、 R5およ び R« の隣接するそれぞれの対が、 それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうし の間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
R " と R 23は独立して水素原子、
R9 はヒ ドロキシ基、
R'"はメチル、 ェチル、 プロピルまたはァリル基、
Xは （水素原子、 水素原子） またはォキソ基、
Yはォキソ基、 Rl R15、 Rlfi、 R17、 R'8、 R 19と R22はそれぞれメチル基、
R24は、 3— R2 — 4— R21—シクロへキシル基、 '
その中で、 R2 ()はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または
_OCH2OCH2CH2OCH3、 および
R21はヒ ドロキシ、 一 OCN, アルキルォキシ、 適当な置換基を有していて もよいへテロァリールォキシ、 — OCH2OCH2CH2OCH3、 保護された ヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 アミノォキザリルォキシ、 アジド基、 p—トリルォキシチォカルボニルォキシ、
または R25R26CHCOO— (式中、 R25は所望により保護されていてもよ ぃヒ ドロキシ基、 または保護されたァミノ基、 および R26は水素原子または メチル） 、 または
R 2 "と R2'は一緒になつて、 エポキシド環の酸素原子を形成し、 そして nは 1または 2で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物 （ I ) としては、 タクロリムスの他に、 E P- A— 4 2 7、 6 80の実施例 6 6aに記載の 3 3—ェピ一クロロ一 3 3—デスォキシァスコ マイシンなどのハロゲン化誘導体等のァスコマイシン誘導体が挙げられる。 他の好ましいマクロライ ド系化合物としては、 メルク インデックス （MERCK INDEX) ( 1 2版） N o. 8 2 8 8に記載のラパマイシンやその誘導体を挙げること が出来る。 好ましい例としては、 WO 9 5/ 1 6 6 9 1の 1頁の式 Aの 4 0位の ヒ ドロキシが一 OR, (ここで、 R,はヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロアルキルォキシァ ルキル、 ァシルァミノアルキルおよびァミノアルキル）で置換されている O—置換誘 導体、 例えば、 4 0— O— (2—ヒ ドロキシ）ェチル—ラパマイシン、 40— O— (3 —ヒ ドロキシ）プ口ピル一ラバマイシン、 40— O— [2— (2—ヒ ドロキシ）ェトキ シ]ェチル一ラバマイシンおよび 4 0— O—（2—ァセトアミノエチル）一ラバマイシ ンで挙げられる。これらの◦—置換誘導体は、好適な反応条件下でのラパマイシン（ま たはジヒ ドロまたはデォキソラバマイシン）と脱離基（例えば、 RX (ここで、 Rは、 アルキル、 ァリルまたはべンジル部分のような O—置換基として望ましい有機ラジ カルおよび Xは CC 13C (NH) Oまたは C F3S 03のような脱離基））に結合した有 機ラジカルとの反応により、 製造し得る。 条件は、 Xが CC C (NH)Oである場 合、 酸性または中性条件、 例えば、 トリフルォロメタンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 p―トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニゥムまたは置 換ピリジニゥム塩の存在下、 または Xが CF:,S03である場合、 ピリジン、 置換ピリ ジン、 ジィソプロピルェチルァミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の 存在下であり得る。 最も好ましいラパマイシン誘導体は、 WO94Z090 1 0に 記載のような 40—O— (2—ヒ ドロキシ）ェチル ラパマイシンであり、 前記文献 の開示を引用して明細書記載の一部とする。 トリシクロ化合物 （ 1 ) 並びにラバマイシンおよびその誘導体は、 類似の基本骨 格、 すなわちトリシクロマクロライ ド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性 (例えば、 免疫抑制作用） を有する。
トリシクロ化合物 （ I ) 並びにラバマイシンおよびその誘導体の医薬として許容 される塩としては、 無毒の、 医薬として許容される慣用の塩であり、 例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等 のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例えばトリェチルァミン塩、 N—ベンジ ル— N—メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げら れる。 本発明のマクロライ ド系化合物においては、 コンホーマーあるいは不斉炭素原子 および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような 1対以上の立体異 性体が存在することがあり、 そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の マクロライ ド系化合物の範囲に包含される。 また、 マクロライ ド系化合物は溶媒和 物を形成することも出来るが、 その場合も本願発明の範囲に含まれる。 好ましい溶 媒和物としては、 水和物およびエタノレートが挙げられる。 本発明における徐放性製剤の好ましい具体例の一つは、 本発明のもう i つの目的 物でもある 「マクロライ ド系化合物が固体基剤中に非晶質状態で存在している固体 分散体」 を成分として含有し、 先に記載の T63.2%が 0. 7〜 1 5時間を示す製剤 である。 その固体分散体中において、 マクロライ ド系化合物が囱体基剤中に非晶質 状態で存在していることは、 X線結晶回折により回折ピークの有無や熱分析等によ り判断することができる。
上記固体分散体に用いられる固体基剤としては、 医薬として許容され、 マクロラ ィ ド系化合物を非晶質状態で保持し、 かつ常温において固体状態の基剤であればよ レ、。 好ましくは、 医薬として許容される水溶性基剤であり、 より好ましくは例えば 下記のような水溶性重合体である。 ポリビニノレピロリ ドン （PVP) 、 セ ロースポリマー （ヒ ドロキシプロピ メチノレ セノレロース （HPMC) 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 メチル セノレロース （MC) 、 カノレボキシメチルセノレロースナトリ ウム （CMC- Na) 、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC) 、 等） 、 ぺクチン、 シ クロデキス トリン類、 ガラタ トマンナン、 平均分子量 4000以上のボリエチレン グリコール （PEG) 、 ゼラチン、 等 尚、 使用に際しては、 それらの単一もしくは 2種以上の混合物として使用するこ とが出来る。 より好ましい水溶性基剤としては、 セルロースポリマーや P VP等で あり、最も好ましくは、 HPMC、 PVP、 あるいはそれらの組み合わせである。 特 に、 低粘度の HPMCを使用すると更に望ましい徐放効果を得ることが出来、 例え ば、 その 2%水溶液を 20°Cで B r o c k f i e 1 d型粘度計を用いて測定した値 力 l〜4000 c p s、 好ましくは l〜50 c p s、 より好ましくは 1〜 1 5 c p sの H PMCが望ましレ、。 特に、 3 c p sの HPMC 29 1 0 (TC— 5 E， EW, 信越化学） が好ましい。
マクロライ ド系化合物と水溶性基剤の好ましい重量比は、 i ： 0. 05〜1 ： 2 であり、 より好ましくは 1 ： 0. 1〜1 ： 1、 最も好ましくは、 1 ： 0. 2〜1 ： 0. 4である。 また、 固体基剤の他の好ましい具体例としては、 医薬として許容され、 マクロライ ド系化合物を非晶質状態で保持し、 かつ常温において固体状態の水不溶性基剤が挙 げられる。 より、 好ましくは、 例えばワックスや水不溶性高分羊を挙げることがで さる。
ワックスの好ましレ、具体例としては、 モノステアリン酸グリセリンゃショ糖脂肪 酸エステル類 （例えば、 ショ糖と 8 — 2 0個の炭素原子を有する中級〜高級脂肪酸
(例えば、 力プリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ァラキン酸、 ベヘン酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 等） との、 モノ、 ジ、 もしくはトリエステルなど） が挙げられる。 ワックスの他の例として、 ポリグ リセリン脂肪酸エステルも挙げられる。 ポリグリセリン脂肪酸エステルは、 ポリグ リセリンと脂肪酸とのエステルである限り、 モノエステル、 ジエステルまたはポリ エステルのいずれであってもよい。 ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例として は、 例えば、 ベヘン酸へキサ （テトラ） グリセリ ド、 力プリル酸モノ （デ力） ダリ セリ ド、 カプリル酸ジ （トリ） グリセリ ド、 カプリン酸ジ （トリ） グリセリ ド、 ラ ゥリン酸モノ （テトラ） グリセリ ド、 ラウリン酸モノ （へキサ） グリセリ ド、 ラウ リン酸モノ （デ力） グリセリ ド、 ォレイン酸モノ （テトラ） グリセリ ド、 ォレイン 酸モノ （へキサ） グリセリ ド、 ォレイン酸モノ （デ力） グリセリ ド、 ォレイン酸ジ (トリ） グリセリ ド、 ォレイン酸ジ （テトラ） グリセリ ド、 ォレイン酸セスキ （デ 力） グリセリ ド、 ォレイン酸ペンタ （テトラ） グリセリ ド、 ォレイン酸ペンタ （へ キサ） グリセリ ド、 ォレイン酸デカ （デ力） グリセリ ド、 リノール酸モノ （ヘプタ） グリセリ ド、 リノ一ル酸ジ （トリ） グリセリ ド、 リノ一ル酸ジ （テトラ） グリセリ ド、 リノール酸ジ （へキサ） グリセリ ド、 ステアリン酸モノ （ジ） グリセリ ド、 ス テアリン酸モノ （テトラ） グリセリ ド、 ステアリン酸モノ （へキサ） グリセリ ド、 ステアリン酸モノ （デ力） グリセリ ド、 ステアリン酸トリ （テトラ） グリセリ ド、 ステアリン酸トリ （へキサ） グリセリ ド、 ステアリン酸セスキ （へキサ） グリセリ ド、 ステアリン酸ペンタ （テトラ） グリセリ ド、 ステアリン酸ペンタ （へキサ） グ リセリ ド、 ステアリン酸デカ （デ力） グリセリ ド、 ノ ノレミチン酸モノ （テトラ） グ リセリ ド、 パノレミチン酸モノ （へキサ） グリセリ ド、 ノ ノレミチン酸モノ （デ力） グ リセリ ド、 ノ、。ノレミチン酸トリ （テトラ） グリセリ ド、 ノ ノレミチン酸トリ （へキサ） グリセリ ド、 パルミチン酸セスキ （へキサ） グリセリ ド、 パノレミチン酸ペンタ （テ トラ） グリセリ ド、 ノ ノレミチン酸ペンタ （へキサ） グリセリ ド、 バルミチン酸デ力 (デ力） グリセリ ドなどが挙げられる。 好ましいポリグリセリン月 ΐ肪酸エステルは、 例えば、 ベヘン酸へキサ （テトラ） グリセリ ド （例えば、 理研ビタミン （株） 製、 商品名ポエム J 一 4 6 Βなど） 、 ステアリン酸ペンタ （テトラ） グリセリ ド （例え ば、 阪本薬品工業 （株） 製、 商品名 P S— 3 1 0など） 、 ステアリン酸モノ （テト ラ） グリセリ ド （例えば、 阪本薬品工業 （株） 製、 商品名 MS— 3 1 0など） 、 ス テアリン酸ペンタ （へキサ） グリセリ ド （例えば、 阪本薬品工業 （株） 製、 商品名 P S 50 0など） 、 ステアリン酸セスキ （へキサ） グリセリ ド （例えば、 阪本薬 品工業 （株） 製、 商品名 S S— 5 00など） 、 ステアリン酸モノ （デ力） グリセリ ドまたはそれらの混合物である。 より好ましいワックスとしては、 モノステアリン 酸グリセリンや低 H LBショ糖脂肪酸エステル （例えば、 第一工業製薬 （株） の F 50， F— 20、 F— 1 0等） を挙げることができる。
マクロライ ド系化合物とワックスとの好ましい重量比は、 例えば、 ワックスがモ ノステアリン酸グリセリンである場合、 1 ： 1 0〜 1 ： 1 00、 好ましくは 1 ： 4 0〜 1 ： 6 0 ； 例えばワックスがショ糖脂肪酸エステルである場合、 1 ： 0. 2 〜 1 ： 2 0、 好ましくは 1 ： 0. 5〜 1 ： 5 ； 例えばヮッタスがポリグリセリン 脂肪酸エステルである場合、 1 : 0. 1〜 1 ： 1 00、 好ましくは 1 : 0. 5〜 1 ： 50である。 好ましい水不溶性高分子としては、 例えば、 ェチルセルロース、 メタクリル酸コ ポリマー （例えば、 オイ ドラギット E、 R、 S、 RS、 LD、 などのオイ ドラギット類） .な どが挙げられる。 なお、 ェチルセルロースの場合、 医薬として許容されるものであ ればよいが、 トルエン Zェタノ一ル= 8 0/2 0を溶媒とした 5 %溶液のェチルセ ルロースの粘度を米国薬局方 （U S P 2 3、 NF 1 8) 記載の粘度試験法で測定し たとき、 3〜 1 1 0 c p sであるものが好ましく、 より好ましくは 6〜49 c p s、 最も好ましくは 9〜 1 1 c p sの粘度のものである。 例えば、 粘度タイプ 1 0のェ トセル （商品名 ： Dow Chemical社製 （US) ) が最適である。 マクロライ ド系化合物と水不溶性高分子との重量比は、 1 : 0. 0 1〜 1 ： 1 0 であり、 より好ましくは 1 ： 0 . 1〜 1 ： 5である。 そして、 水不溶性高分子が ェチルセルロースである場合には 1 ： 0 . 1〜 1 ： 1が最も好ましく、 水不溶性高 分子がメタクリル酸コポリマーである場合には 1 ： 0 . 5〜 1 ： 5が最も好ましレ、。 なお、 本発明における固体分散体を製造する際には、 上記の水溶性基剤や水不溶 性基剤のような固体基剤を単独で、 あるいは混合して用いてもよい。 尚、 固体基剤 として水不溶性基剤を使用する場合、 水溶性基剤 （例えば、 HPMC などの水溶性重合 体など） を適量混合することによって、 より好ましい溶出プロファイルを得ること ができる。 また、 固体基剤以外の成分として、 所望により、 常用の賦形剤 （乳糖、 等） 、 結合剤、 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 希釈剤、 酸化防止剤 （ビタミン E等） や 滑沢剤 （たとえば、 合成ケィ酸アルミニウム、 ステアリン酸マグネシウム、 リン酸 水素カルシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク等） 等を添加して製造してもよ い。
また、 固体基剤の種類によっては、 固体分散体からのマクロライ ド系化合物の溶 出速度が遅くなりすぎる場合や初期溶出速度を早める必要がある場合があるが、 そ の場合には適当な崩壊剤 （例えば、 クロスカルメロースナトリウム （CC-Na) 、 カル ボキシメチルセルロースカノレシゥム （CM-Ca) 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセル口 ース （L-HPC) 、 でんぷんグリコール酸ナトリウム、 クロスポビドン等） あるいは界 面活性剤 （例えば、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリソルベート 8 0、 ラウリル硫酸ナトリウム、 H L B 1 0以上のショ糖脂 肪酸エステル、 等） を添加することにより、 マクロライ ド系化合物の溶出速度を調 節した固体分散体とすることもできる。 しかしながら、 固体基剤が水溶性基剤であ る場合には、 通常、 実質的に崩壊剤や界面活性剤を含有しない固体分散体とする方 が徐放性製剤を調製する上では好ましい。 マクロライ ド系化合物が固体基剤中に非晶質状態で存在する固体分散体の粒子径 は 5 0 0 /i m以下とすることが好ましレ、。 より好ましくは 3 5 0 μ η以下であり、 最 も好ましくは 2 5 0 / mの篩を通過する粒子径のものである。
なお、 本発明の徐放性製剤における成分である、 マクロライ ド系化合物の固体分 散体は、 E P 024 0 7 7 3や WO 9 1 / 1 94 9 5号等に記載の方法により製造 することができ、 具体的には、 以下のとおりである。 '
マクロライ ド系化合物を有機溶媒 （例えばエタノール、 ジクロロメタン、 あるい はそれらの水混液、 等） に溶解した後、 固体基剤を適量添加し、 十分に溶解、 懸濁 あるいは膨潤させて得られる混合物をよく練合する。 この練合物から有機溶媒を除 去した後、 残渣を乾燥 ·粉砕 ·整粒することにより、 マクロライ ド系化合物が固体 基剤中に非晶質状態で存在する固体分散体を製造することができる。 尚、 前記練合 の際、 必要に応じ、 リン酸水素カルシウム等の滑沢剤、 乳糖等の賦形剤等を更に加
また、 本発明のマクロライ ド系化合物の徐放性製剤は、 マクロライ ド系化合物 の微細粉末を使用することによつても、 製造することが可能である。 マクロライ ド 系化合物微細粉末の粒子径のコントロールは、 一般に製剤製造工程で用いられる粉 砕機、 例えばピンミル、 ハンマーミル、 ジェットミル、 乾式および湿式ボールミル によって可能であり、 使用する機器はこれらに限定されるものではない。 これに用 いられるマクロライ ド系化合物の微細粉末粒子径分布幅は 0. 1〜50 μπιであり、 好ましくは 0. 2〜2 0 /x mであり、 より好ましくは 0. 5〜 1 0 // mである。 お よび Zまたは、 そのマクロライ ド系化合物の微細粉末の平均粒子径は、 0. 2〜 2 0 μ mであり、 好ましくは 0. 5〜： I 0 μ mであり、 より好ましくは 1〜 5 で ある。 上記方法で製造されたマクロライ ド系化合物の固体分散体や微細粉末は、 それ自 体徐放性製剤として使用することもできるが、 製剤としての取扱い易さ、 水への分 散性、 および経口投与後の分散性を考慮すると、 更に圧縮成型による製剤化等の常 法により、 粉剤、 細粒剤、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤等の形態とした徐放性製剤とし て使用することが出来、 その方がより好ましい。 その際には、 所望により、 その固 体分散体や微細粉末に加えて、 例えばシュクロース、 乳糖、 デンプン、 結晶セル口 ース、 合成ケィ酸アルミニウム、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 リン酸水素カルシウム、 タルク等の希釈剤や滑沢剤、 および/または常用の 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 崩壊剤等を混合した徐放性製剤を製造することもできる。 なお、 本発明のマク口ライ ド系化合物の徐放性製剤またはその成分であるマク口 ライ ド系化合物の固体分散体もしくは微細粉末を、 予め水、 ジュースなどに分散し、 液剤として服用することもできる。 マクロライ ド系化合物の製剤中における含有量は、 その製剤の種類、 治療する患 者個々の年齢および疾病の種類、 その程度、 あるいはその他の要因により変化する が、 通常、 1 日約 0. 00 1〜： I 000 m g、 好ましくは 0. 0 1〜500mg、 さらに好ましくは 0. 1〜 1 0 Omgとなるように調製することが可能であり、 一 般に 1回平均約 0. 0 1 mg、 0. l mg、 0. 5mg、 l mg、 5mg、 1 0m g、 5 Omg, 1 00mg、 250mg、 500 m gとなるように調製することが 好ましい。
本発明のマクロライ ド系化合物の徐放性製剤は、 経口投与後にマクロライ ド系化 合物が徐放化され、 その有用な薬理作用が持続的に発現するという特性を有する。 本発明により、 有用な薬理作用を有するマクロライ ド系化合物を投与するに際して 一日の投薬頻度を減らすことが可能となった。 具体的には、 一日一回投与可能なマ クロライ ド系化合物の製剤を提供することが可能となった。 また、 一時的な高濃度 による副作用等の望ましくない作用発現を低減させることができ、 十分な時間、 薬 理効果を持続化させうる製剤を提供することが可能となった。 尚、 本発明の徐放性製剤は、 活性成分であるマクロライ ド系化合物、 特にトリシ クロ化合物 （ I ) の薬理作用から、 下記疾患や下記状態の治療および予防に有用で ある。 心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺、 鸱臓、 小腸、 手足、 筋肉、 神経、 椎間 板、 気管、 筋芽細胞、 軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；
骨髄移植による移植片対宿主反応；
慢性関節リウマチ、 全身性紅斑性狼瘡、 橋本甲状腺炎、 多発性硬化症、 重症筋無力 症、 I糖尿病等の自己免疫疾患；
病原性微生物 （例えば、 ァスペリギルス · フミガーシス、 フサ'リゥム · ォキシスポ ルマ、 トリコフィ トン ' ァステロイデス等） による感染症；
炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患 （例えば、 乾癬、 アト ピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天疱瘡、 水疱瘡類天疱瘡、 表皮水疱症、 じんま疹、 血管性水腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球 増加症、 紅斑性狼瘡、 座瘡および円形脱毛症） ；
自己免疫疾患の眼疾患 （例えば、 角結膜炎、 春季結膜炎、 ベーチェット病関連のブ ドウ膜炎、 角膜炎、 ヘルぺス性角膜炎、 円錐形角膜炎、 角膜上皮異栄養症、 角膜白 斑、 眼天疱瘡、 モーア潰瘍、 強膜炎、 グレーブス眼障害、 フォーク トー小柳一原田 症候群、 乾性角結膜炎 （ドライアイ） 、 フリクテン、 虹彩毛様体炎、 類肉腫症、 内 分泌眼障害等） ；
可逆的閉塞性気道疾患 [ぜん息 （例えば、 気管支ぜん息、 アレルギー性ぜん息、 内 因性ぜん息、 外因性ぜん息および塵埃性ぜん息） 、 特に慢性または難治性ぜん息 （例 えば、 遅発型ぜん息および気道反応性亢進） 、 および気管支炎等] ；
粘膜および血管の炎症 （例えば胃潰瘍、 虚血症および血栓症による血管損傷、 虚血 性腸疾患、 腸炎、 壊死性全腸炎、 火傷による腸損傷、 ロイコ トリェン B 4 —仲介疾 患） ；
腸の炎症/アレルギー （例えば、 小児脂肪便症、 直腸炎、 好酸性胃腸炎、 肥満細胞 症、 クローン病および潰瘍性大腸炎） ；
胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連ァレルギ一疾患 （例えば偏 頭痛、 鼻炎および湿疹） ；
腎症 （例えば、 間質性腎炎、 グッ ドパスチヤ一症候群、 溶血性尿毒症症候群および 糖尿病性腎症、 糸球体腎炎 （ルーブス腎炎等） ；
神経性疾患 （例えば多発性筋炎、 ギラン バレー症候群、 メニエール病、 多発神経 炎、 多発性神経炎、 単発性神経炎、 脳梗塞、 アルツハイマー症、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) および神経根障害） ；
脳虚血疾患、 頭部障害 （例えば、 脳出血（例えば、 クモ膜下出血、 脳内出血）、 脳血 栓、 脳塞栓症、 心停止、 脳卒中、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳梗塞） ； 内分泌疾患 （例えば、 甲状腺機能亢進症およびバセドウ病） ；
血液疾患 （例えば、 純赤芽球病、 再生不良性貧血、 形成不良性'貧血、 特発性血小板 減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 無顆粒球症、 悪性貧血、 巨赤芽球性貧血お よび赤血球形成不全症） ；
骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症） ；
呼吸器系統疾患 （例えば、 サルコーィ ドシス （類肉腫症） 、 肺繊維症および特発性 間質性肺炎） ；
皮膚疾患 （例えば、 皮膚筋炎、 尋常性白斑症、 尋常性魚鱗癬、 光線過敏症および皮 膚 τ細胞リンパ腫） ；
循環器系統疾患 （例えば、 動脈硬化症、 ァテローム硬化症、 大動脈炎症候群、 結節 性多発性動脈炎および心筋症） ；
膠原病 （例えば、 強皮症、 ゥ ゲナー肉芽腫およびシユーダレン症候群） ； 脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病 [例えば、 歯肉、 歯周、 歯槽骨、 （歯の） セ メント質の損傷] ；
男性型脱毛症または老人†生脱毛症；
筋ジス トロフィー ；膿皮症およびセザリ一症候群；染色体異常症 （例えば、 ダウン 症候群） ；アジソン病；
活性酸素仲介疾患 [例えば、 臓器損傷 （保存、 移植または虚血性疾患 （血栓症、 心 筋梗塞等） の際に生ずる （心臓、 肝臓、 腎臓、 消化管等の） 臓器の虚血性血流損傷） ： 腸疾患 （例えばェンドトキシンショ ック、 偽膜性大腸炎、 薬剤または放射線による 大腸炎）：
腎性疾患 （例えば虚血性急性腎不全、 慢性腎不全） ：
肺疾患 （例えば肺中酸素または薬剤 （例えばパラコート、 ブレオマイシン） による 中毒、 肺癌、 肺気腫） ：
眼病 （例えば白内障、 鉄沈着症 （眼球鉄鲭症） 、 網膜炎、 色素沈着症、 老人性斑点 変質、 ガラス体瘢痕、 アルカリ火傷角膜） ：
皮膚炎 （例えば、 多形性紅斑、 綿状免疫グロブリン A皮膚炎、 セメント皮膚炎） ： およびその他の疾患 （例えば歯肉炎、 歯周炎、 敗血症、 膝炎、 または環境汚染 （例、 大気汚染） 、 老化、 発癌物質、 癌転移、 高山病による疾患） ] ； ヒスタミンまたはロイコトリエン C 4 遊離による疾患；
冠動脈の再狭窄、 術後の腸管癒着； '
自己免疫疾患及び炎症状態 （例えば、 原発性粘膜水腫、 自己免疫性萎縮性胃炎、 早 発性閉経、 男性不妊症、 若年型糖尿病、 尋常性天疱瘡、 類天疱瘡、 交感性眼炎、 水 晶性ぶどう膜炎、 特発性白血球減少症、 活動性慢性肝炎、 特発性肝硬変、 円板状紅 斑性狼瘡、 自己免疫性精巣炎、 関節炎 （例えば、 変形関節炎） 、 あるいは多発性軟 骨炎） ；
ヒ ト免疫不全ウィルス （HIV) 感染症、 後天性免疫不全症候群 （AIDS) ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、 熱傷、 手術等による肥厚性瘢痕ゃケロイ ド等。
さらに、 マクロライ ド系化合物は、 肝臓再生作用および Zまたは肝細胞の肥大お よび過形成の刺激作用を有する。 従って、 本発明の徐放性製剤は、 肝疾患 [例、 免 疫原性疾患 （自己免疫性肝臓病、 原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような 慢性自己免疫性肝臓病） 、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壊死 （例えば、 毒物、 ウィル ス性肝炎、 ショ ックまたは無酸素症による壊死） 、 B型肝炎、 非 A非 B型肝炎、 肝 硬変および肝機能不全 （例、 劇症肝炎、 遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した 肝機能不全） ] の治療および予防に有用である。
さらにまた本発明の徐放性製剤は、 化学療法作用の増強作用、 サイ トメガロウイ ルス感染の予防および治療作用、 抗炎症作用、ぺプチジループ口リルイソメラーゼま たはロタマーゼの阻害活性、 抗マラリア活性、 抗腫瘍活性、 等のような薬理作用に より種々の疾患の予防および治療に有用である。 本発明は、 更に、 マクロライ ド系化合物を含有する固形製剤からのマクロライ ド 系化合物の溶出試験法を行うに際し、 溶出試験液にセルロースポリマーを適量添加 して行う方法を提供する。 通常、 薬物を含有する固形製剤からの該薬物の溶出試 験を行うに際しては、 一般に第 1 3改正日本薬局方の溶出試験第 2 法 （パドル法、
5 0 r p m ) 、 あるいは、 米国薬局方 2 3 、 N F 1 8 ( The Uni ted Stated Pharmacopeia 23^ The Nat i onal Formulary 18) *bしくはョ一口ッノヽ薬局方 (European Pharmacopoei a, 3rd edi t i on) 記載の溶出試験法等が汎用されている。 しかしなが ら、 微量のマクロライ ド系化合物を含有する製剤からのマクロライ ド系化合物の溶 出試験を行う場合、 マクロライ ド系化合物の本来の含有量に対'する溶出率が数時間 経過後も 1 0 0 %に達成しないという現象がみられる。 これは、 マクロライ ド系化 合物の含有量が低い場合、 溶出試験器やフィルタ一等の器具へのマクロライ ド系化 合物の吸着の影響が大きくなるためと考えられる。 そこで、 本発明者らは、 種々の 界面活性剤等の添加を検討した結果、 溶出試験液にセルロースポリマー （例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース （HPMC) 、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセル口 ース フタレート、 メチノレセノレロース （MC) 、 カノレボキシメチノレセノレロースナトリ ゥム （CMC Na) 、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース （HPC) 、 等） を適量添加し、 および、 それだけでは溶出液の p Hが高くなりマクロライ ド系 化合物の安定性が悪くなる場合があるため、 必要に応じ溶出試験液にりん酸等を加 えて p H 7以下に調節することにより、 マクロライ ド系化合物の器具への吸着の影 響を抑え、 ほぼ 1 0 0 %の回収率を達成することができることを見出した。 好まし いセルロースポリマーは、 「ヒ ドロキシプロピルセルロースもしくはそれと同等品」 であり、 その好ましい粘度は、 その 5 . 0 gを水 9 5 m 1に加えて溶かし、 必要に 応じ遠心分離して泡を除き、 2 5 ± 0 . 1 °Cで回転粘度計を用いて試験を行うとき、 7 5〜 1 5 0 c s pである。 例えば、 アルドリツチ社製の分子量約 10万のヒ ドロキ シプロピルセルロースがこれに該当する。
なお、 該試験溶出液に添加するセルロースポリマーの適量とは、 溶出試験液全量 に対し、 0 . 0 0 1〜0 . 1 %であり、 より好ましくは、 0 . 0 0 2〜 0 . 0 1 % である。 最も好ましくは 0 . 0 0 5 %である。 固形製剤からの主成分の溶出を試験する方法としては、 第 1 3改正日本薬局方の 溶出試験第 2 法 （パドル法） 、 あるいは米国薬局方または E P薬局方等に記載の溶 出試験法がよく知られており、 それらは一定の容器ゃパドル等からなる装置を用い、 試験液の量、 試験液の温度、 回転数等を規定して行なわれる溶出試験法である。 必 要に応じ、 りん酸等により試験液の p Hを調整して行われることもある。 本発明に おいては、 p H 7以下とするのが好ましい。 なお、 本発明において、 「第 1 3改正 日本薬局方の溶出試験第 2 法 （パドル法、 5 0 r p m) 」 とは、 特に 1 分間に 5 0 回転 （5 0 r pm) で攪拌しながら行なう溶出試験第 2 法 （パドル法） である。 第 1 3改正日本薬局方の記載を引用して、 本願明細書記載の一部どする。 以下の実施例により本発明を説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。 なお、 以下の実施例において 「FK 5 06」 として、 ！^ 5 06の 1水和物 を使用したが、 便宜上 FK 506に換算して記載する。 実施例 1
FK506 1.0 mg
HPMC 2 9 1 0 1.0 mg
計 2.0 mg
FK506 をエタノールに溶解し、 この溶解した液に HPMC2 9 1 0を加え十分に膨潤さ せた後、 練合した。 得られた練合物をステンレス トレーに移し、 真空乾燥後、 コー ヒーミルで粉砕した。 その後、 以下の方法で整粒化し、 固体分散体である下記組成 物 1一 1 ) 〜 1 一 6 ) を得た。
( 1 ) 粉砕末を 250/imの篩に力け、篩の上に残ったものを組成物 1— ] ) (>250μπι) とする。
( 2 ) ( 1 ) で篩を通過したものを 180μπιの篩にかけ、篩の上に残ったものを組成 物 1一 2) (180 - 250μπι) とする。
(3) (2) で篩を通過したものを 150/imの篩にかけ、篩の上に残ったものを組成物 1 3) (150-180 / m) とする。
(4) (3) で篩を通過したものを 106μπιの篩にかけ、篩の上に残ったものを組成物 1一 4) (106-150^m) とする。
(5) (4) で篩を通過したものを 75//mの篩に力 け、篩の上に残ったものを組成物 1一 5) (75-106 μπι) とする。
(6) (5) で篩を通過したものを組成物 1一 6) «75 μιτι) とする。 実施例 2 実施例 1で得られた固体分散体 1 2) を乳糖 （58.0 mg) とよく混合し、 カプセ ル充填を行い、 カプセル剤とした。 ' 実施例 3
実施例 1 と同様にして下記組成から成り、 粒子径が 180- 250 //mのそれぞれの固体 分散体を調製した。 固体分散体 マクロライ ド系化合物 水溶性基剤
3 1 ) FK506 HPMC 2910
(l.Omg) (0.3mg)
3— 2) FK506 HPMC 2910
(l.Omg) (0. lmg) 更に、 固体分散体 3— 1 ) と乳糖 （58.7mg) とをよく混合しカプセル充填を行レ、、 カプセル剤 3— 1 ) を調製し、 また、 固体分散体 3— 2) と乳糖 （58.9 mg) とをよ く混合しカプセル充填を行い、 カプセル剤 3— 2) を調製した。 実施例 4
実施例 1の固体分散体 1 2) と同様 ί 下記の固体分散体を調製した 固体分散体 マクロライ ド系化合物 水溶性基剤
4-1) FK506 • C
(全量 2. Omg) (l.Omg) (l.Omg)
4- 2) FK506 • PVP
(全量 2. Omg) (l.Omg) (l.Omg)
4- 3) FK506 • HPMC 2910
(全量 2. Omg) (l.Omg) (l.Omg) 4一 4) F 506 • HPC
(全量 2. Omg) (l.Omg) (l.Omg)
4- 5) FK506 PEG
(全量 2. Omg) (l.Omg) (l.Omg)
4- 6) FK506 HPMC 2910 (0.8mg) (全量 2. Omg) (l.Omg) PVP (0.2mg) 更に、 実施例 2と同様にして、 上記各固体分散体に、 乳糖 （適量） とステアリ ン 酸マグネシウム （0.6mg) をそれぞれ添加し、 全量 60. Omgのカプセル剤をそれぞれ調 製した。 実施例 5
FK506 (l.Omg) と HPMC 2910(1. Omg)を用いて実施例 1 の固体分散体]一 2 ) と同 様に固体分散体を調製した後、 実施例 2と同様にして、 下記添加剤をそれぞれ添加 し、 全量 60. Omgのカプセル剤 5— 1 ) 〜 4 ) をそれぞれ調製した。 剤 No. 添加剤
5— 1 ) 結晶セルロース
ステアリン酸マグネシウム (0.6mg)
5 - 2) リン酸水素カルシウム
ステアリン酸マグネ (0.6mg)
5~ 3) 乳糖
L-HPC (3. Omg)
ステアリン酸マ (0.6mg) 5-4) トゥモロコシデンプン (適量)'
ステアリン酸カルシウム (0.6mg)
実施例 6
FK506 l.Og
HPMC 2910 0.3g
計 1.3g
FK506をエタノ—ルに溶解し、 この溶液に HPMC 2910を加え充分に膨潤させた後、 練合した。 得られた練合物をステンレス トレーに移し、 真空乾燥後、 コーヒーミル で粉砕した。 その後、 以下の方法で整粒化し、 固体分散体である組成物 6— 1 ) 〜 6-6) を得た。
(1) 粉砕末を 250 mの篩にかけ、 篩の上に残ったものを組成物 6— 1 ) (> 250 μ m) とする。
(2) (1) で篩を通過したものを 1 80 μ mの篩にかけ、 篩の上に残ったものを 組成物 6— 2) (1 80- 250 μπι) とする。
(3) (2) で篩を通過したものを 1 50 μ mの篩にかけ、 篩の上に残ったものを 組成物 6— 3) ( 1 50- 1 80 μ m) とする。
(4) (3) で篩を通過したものを 1 06 mの篩にかけ、 篩の上に残ったものを 組成物 6— 4) ( 1 06 - 1 50 μ m) とする。
(5) (4) で篩を通過したものを 75 μ mの篩にかけ、 篩の上に残ったものを組 成物 6— 5) (75 - 1 06 μηι) とする。
(6) (5) で篩を通過したものを糸且成物 6— 6) とする。 実施例 7
実施例 6で得られた固体分散体 6— 4) 1. 3mgを、 乳糖 58. l mgおよびス テアリン酸マグネシウム 0. 6mgとよく混合し、 カプセル充填を行い、 カプセル 剤 7とした。 実施例 8
実施例 1 と同様にして下記固体分散体を得た後、更に整粒化して、粒子径が 180-250 μ mの固体分散体をそれぞれ調製する。
固体分散体 マクロライ ド系化合物 水溶性基剤
8 - 1 ) ァスコマイシン HPMC 2910
(l.Omg) (0.3mg)
8 - 2) 3 3—ェピークロロ一 3 3- HPMC 2910
デスォキシァスコマイシン (0.3mg)
(l.Omg)
8 - 3) 40— O— (2—ヒ ドロキシ） HPMC 2910
—ェチルーラパマイシン （0.3mg)
(l.Omg) 実施例 7と同様にして、乳糖（58. 1 mg) リン酸マグネシゥム （0.6mg) を用い、 それぞれのカプセル剤を調製する。 実施例 9 固体分散体 9
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
リン酸水素かレシゥム 3 g
計 16 g 製剤 9
固体分散体 9 16 g
乳糖
ステアリン酸マ ネシウム 7 g
1+ ~~ 700 g FK506をエタノ-ルに溶解し、 これに HPMC 2910を加えよく混合し、 さらにリン酸水素カルシ ゥムを加えよく混合する。 これをー晚真空乾燥後、 スピ - ミルおよ -ルク"ラニユレ -タ を用 いて整粒し計、 212 μ ηι の篩で分級し、 篩を通過したものを固体分散体 9とする。 固体 分散体 9と乳糖およびステアリン酸マク'ネシゥムを混合し製剤 9を得る。製剤 9 350mgを 1号セ' ラチンカフ。セルに、 また 70mgを 5号セ、、ラチンカフ。セルに充填し製剤 Aおよび製剤 Bとした。 実施例 1 0
固体分散体 1 0
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
乳糖 3 g
計 16 g
製剤 1 0
固体分散体 1 0 16 g
乳糖
ステアリン酸マク"ネシゥム 7 g
計 700 g
実施例 9と同様にして、 固体分散体 1 0および製剤 1 0をそれぞれ調製した r 実施例 1 1
固体分散体 1 1
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
リン酸水素カルシウム 3 g
16 g 製剤 1 1
固体分散体 1 1 16 g
乳糖
ステアリン酸マク"ネシゥム 7 g
計 700 g
FK506をエタノ-ルに溶解し、 これに HPMC 2910を加えよく混合し、 さらにリン酸水素カルシ ゥムを加えよく混合する。 これをー晚真空乾燥後、 スピ -にミルおよび D ルク"ラニユレ タ を用 いて整粒し、 250 /i m および 180 /i m の篩で分級し、 180 - 250 /x m のフラクションを固体分 散体 1 1 とする。 固体分散体 1 1 と乳糖およびステアリン酸マ ネシゥムを混合し製剤 1 1を 得る。 製剤 1 1 350mgを 1号セ"ラチンカフ。セルに、 また 70mgを 5号- ラチンカフ。セルに充填し製 剤 Cおよび製剤 Dとした。 実施例 1 2
固体分散体 1 2
FK506 2 g
モノステアリン酸ク、、リセリン 98 g
HP C 2910 20 g
計 120 g 製剤 1 2
固体分散体 1 2 120 g
ステアリン酸マク、、ネシゥム 1. 2 g
計 121. 2 g モノステアリン酸ク"リセリンを 80°Cに加温融解し、 これに FK506を加えて攪拌して溶解する。 さらにこれに HPMC 2910 を加えてよく混合後、 トレーに移し自然冷却する。 冷却し て得られた固形物をコーヒーミルで粉砕後、 500 μ ηι の篩で篩過し、 篩を通過したも のを固体分散体 1 2とする。 固体分散体 1 2をステアリン酸マ ネシゥムと混合した製剤 1 2 を、 5号セ、'ラチンカフ °セルに 60. 6mg充填し製剤 Eとした。 実施例 1 3
固体分散体 1 3
FK506 2 g
アミノアルキルメタァクリレ トコホ°リマ (オイドラキ"ッ卜 RL) 6 g
リン酸水素カルシウム 2 g 10 g 製剤 1計 3
固体分散体 1 3 10 g
乳糖 130 g
計 HO g エタノ ルに FK506およびアミノアルキルメタァクリレ-卜コホ。リマ-を溶解し、 リン酸水素カルシウムを加えよく 混合する。 これをー晚真空乾燥後、 乳鉢で粉砕し 150 μ πι および 106 μ ιιι の篩を用い て分級して 106 - 150 μ πι のフラクションを固体分散体 1 3とする。 固体分散体 1 3を乳糖 と混合したものを製剤 1 3とし、 5号セ"ラチン力/セルにこれを 70nig 充填して製剤 Fとし た。 実施例 1 4
固体分散体 1 4
F 506 2 g
アミノアルキルメタァクリレ-トコホ。リマ (オイドラキ、、ット RL) 4. 6 g
アミノアルキルメタァクリレートコホ。リマー (オイドラキ'、ット RS) 1. 4 g
リン酸水素カルシウム 2 g
10 g 製剤 1 4
固体分散体 1 4 10 g
乳糖 130 g
計 HO g 実施例 1 3と同様にして、 106 - 150 /i m の固体分散体 1 4と製剤 1 4を調製し、 製 剤 1 4を 5号セ、、ラチンカフ。セルに 70mg充填して製剤 Gとした。 実施例 1 5
固体分散体 1 5
FK506 2 g
言
アミノアルキルメタアタリレ-卜コホ。リマ- （オイ ラキ、 'ツト RL) 3 g
アミノアルキルメタアタリレートコホ Ίマー (ォイト、、ラ^ット RS) 3 g
リン酸水素カルシウム 2 g
計 10 g 製剤 1 5
固 #：分散体 1 5 10 g
乳糖 130 g
Figure imgf000033_0001
実施例 1 3と同様にして、 106 - 150 / tn の固体分散体 1 5を調製した後、 更に製剤 1 5を調製し、 5号セ、 'ラチンカフ。セルにこれを 70mg充填して製剤 Hとした。 実施例 1 6
固体分散体 1 6
FK506 2 g
ェチルセルロース 0. 4 g
乳糖 6 g
計 8. 4 g 製剤 1 6
固体分散体 1 6 8. 4 g
乳糖 131. 6 g
140 g エタノ-ルに FK506およびェチルセルロ-スを溶解し、 乳糖を加えよく混合する。 これを一晩真 空乾燥後、 乳鉢で粉砕し 150μπιおよび 106μπιの篩を用いて分級して 106 - 150//m のフラクションを固体分散体 1 6とする。 固体分散体 1 6を乳糖と混合したものを製剤 1 6とし、 5号セ'ラチンカフ。セルにこれを 70mg充填して製剤 I とした。 実施例 1 7
固体分散体 1 7
FK506 g
ェチルセルロース 1 g
乳糖 6 g
計 9 g
製剤 1 Ί
固体分散体 1 7 9 g
乳糖 131 g
計 140 g 実施例 1 6と同様にして、 106 - 150μπι の固体分散体 1 7を調製した後、 更に製剤 1 7を調製し、 5号セ"ラチンカフ'セルにこれを 70mg充填して製剤 Jとした。 実施例 1 8
固体分散体 1 8
FK506 2 g
ェチルセルロース 0.4 g
HPMC 2910 0.6 g
乳糖 6 g
計 9 g 製剤 1 8
固体分散体 1 8 9 g
乳糖 131 g 計 140 g 実施例 1 6と同様にして、 106 一 150/ζπι の固体分散体 1 8を調製した後、 更に製剤 1 8を調製し、 5号セ、 'ラチンカフ。セルにこれを 70mg充填して製剤 Kとした。 実施例 1 9
固体分散体 1 9
FK506 2 g
ェチルセルロース 0.6 g
HPMC 2910 0.6 g
乳糖 6 g
計 9.2 g 製剤 1 9
固体分散体 1 9 9.2 g
乳糖 130.8 g
計 140 g 実施例 1 6と同様にして、 106 150μπι の固体分散体 1 9を調製した後、 更に製剤 1 9を調製し、 5号セ"ラチンカフ'セルにこれを 70mg充填して製剤 Lとした。 実施例 20
固体分散体 20
FK506 10 g
ェチルセルロース 3 g
HP C 2910 3 g
乳糖 50 g
f 66 g 製剤 2 0
固体分散体 2 0 66 g
乳糖
ステアリン酸マク、、ネシゥム 7 g
700 g
FK506 をエタノ-ルに溶解し、 これにェチルセル P -スを加え溶解する。 この溶液に HPMC 2910 および乳糖を加えよく混合し、 ー晚真空乾燥後、 ハ°ヮ -ミルおよび。 ルク"ラニユレ-タ-を用い て整粒し、 250 πι の篩で分級し、 篩を通過したものを固体分散体 2 0とする。 固体 分散体 2 0と乳糖およびステアリン酸マク"ネシゥムを混合し製剤 2 0を得る。 製剤 2 0の 350mg を 1号セ"ラチンカフ'セルに、 また 70mgを 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Mおよび Nとした。 実施例 2 1
固体分散体 2 1
FK506 10 g
ェチルセルロース 3 g
HP C 2910 3 g
乳糖 20 g
計 36 g 製剤 2 1
固体分散体 2 1 36 g
乳糖
ステアリン酸マ ネシウム 7 g
計 700 g 実施例 2 0と同様にして整粒後、 212 / m の篩で分級し、 篩を通過したものを固体 分散体 2 1 とする。 固体分散体 2 1 と乳糖およびステアリン酸マ ネシウムを混合し製剤 2 1 を得る。 製剤 2 1の 350mgを 1号 ifラチンカフ。セルに、 また 70mg を 5号 ラチンカ セルに充填 し製剤 Oおよび Pとした c 実施例 2 2
固体分散体 2 2
FK506 1 g
ショ糖脂肪酸エステル (HLB=6) 1 g
(DK エステル F 50)
計 2 g 製剤 2 2
固体分散体 2 2 2 g
乳糖 68 g
70 g
FK506をエタノ-ル/アセトン =1/1混液に溶解し、 この溶液を 75°Cに加温してショ糖脂肪酸エステ ルを加え溶解後、 室温まで冷却し、 一晩真空乾燥する。 得られた固形物を乳鉢で粉砕 後、 150 // mおよび 106 / m の篩を用いて分級し、 106 - 150 // m のフラクションを固体分散 体 2 2とする。 固体分散体 2 2と乳糖を混合し製剤 2 2を得る。 製剤 2 2 (70mg) を 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Qとした。 実施例 2 3
固体分散体 2 3
FK506 1 g
ショ糖脂肪酸エステル （HLB=6) 0. 75 g
(DK Iステル F— 50)
ショ糖脂肪酸エステル (HLB=2) 0. 25 g
(DK エステル F-20W)
2 g 製剤 2 3
固体分散体 2 3 2 g
乳糖 68 g
!-f- 70 g 実施例 2 2と同様にして、 106 - 150 μ πι の固体分散体 2 3と製剤 2 3を得た。 製 剤 2 3 (70mg) を 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Rとした。
実施例 2 4
固体分散体 2 4
FK506 1 g
ショ糖脂肪酸エステル (HLB=1 ) 1 g
(DK ステル F—10)
乳糖 1 g
計 3 g 製剤 2 4
固体分散体 2 4 3 g
乳糖 67 g
計 70 g 実施例 2 2と同様にして、 106 - 150 ^ m の固体分散体 2 4と製剤 2 4を得た。 製剤 2 4の 70mgを 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Sとした。 実施例 2 5
固体分散体 2 5
FK506 g ショ糖脂肪酸ヱステル (HLB=1) 1 g
計計計 (DK エステル F- 10)
乳糖 3 g
5 g 製剤 2 5
固体分散体 2 5 5 g
乳糖 65 g
計 70 g 実施例 2 2と同様にして、 106 - 150 m の固体分散体 2 5と製剤 2 5を得た。 製 剤 2 5の 70mgを 5号 if、ラチンカフ。セルに充填し製剤 Tとした。 実施例 2 6
固体分散体 2 6
FK506 1 g
ショ糖脂肪酸エステル (HLB-1) 1 g
(DK エステル F— 10)
乳糖 5 g
7 g 製剤 2 6
固体分散体 2 6 7 g
乳糖 63 g
70 g 実施例 2 2と同様にして、 106 - 150 μ πι の固体分散体 2 6と製剤 2 6を得た。 製 剤 2 6の 70mgを 5号セ'ラチンカフ。セルに充填し製剤 Uとした。 実施例 27
固体分散体 27
FK506 1 g
テトラク Ίセリントリ脂肪酸エステル 30 g
乳糖 15 g
計 46 g 製剤 27
固体分散体 27 46 g
乳糖 24 g
70 g テトラク"リセリントリ脂肪酸エステルを 80°Cに加温融解し、 これに FK506を加えて攪拌し溶解す る。 さらに、 これに乳糖を加えてよく混合後、 トレーに移し自然冷却する。 得られ た固形物をコーヒーミルで粉砕後、 150 /imおよび 106/imの篩を用いて分級し、 106 - 150 im のフラクションを固体分散体 27とする。 固体分散体 27と乳糖を混合し製剤 27 を得る。 製剤 27の 70mgを 5号セ"ラチンカフ'セルに充填し製剤 Vとした。 実施例 28
固体分散体 28
FK506 1 g
テトラク"リセリントリ脂肪酸エステル 30 g
ホ。リカレへ ト 80 0.3 g
31.3 g 製剤 28
固体分散体 28 31.3 g
乳糖 38.7 g 70 g
計
実施例 2 7と同様にして、 106 - 150 /i m の固体分散体 2 8と製剤 2 8を得た。 製 剤 2 8の 70mgを 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Wとした。 実施例 2 9
固体分散体 2 9
FK506 1 g
テトラク"リセリントリ脂肪酸エステル 1 g
乳糖 3 g
計 5 g 製剤 2 9
固体分散体 2 9 5 g
乳糖 65 g
70 g テトラク"リセリントリ脂肪酸エステルにエタノ-ルを加え 40°Cに加温溶解し、 これに FK506 を加えて 攪拌し溶解する。 さらに、 これに乳糖を加えてよく混合後、 トレーに移し自然冷却 する。 得られた固形物をコーヒーミルで粉砕後一晚真空乾燥し、 Ο μ ηι および 106 μ ηι の篩を用いて分級し、 106 - 150 / m のフラクションを固体分散体 2 9とする。 固体分 散体 2 9と乳糖を混合し製剤 2 9を得る。 製剤 2 9の 70mgを 5号セ"ラチンカフ。セルに充填 し製剤 Xとした。 実施例 3 0
製剤 3 0
FK506微細粉末 0. 5 g
乳糖 29. 2 g
ステアリン酸マク"ネシゥム 0. 3 g 30 g
FK506 結晶をシ"：ットミル粉砕し、 これを乳糖およびステアリン酸マク"ネシゥムとよく混合して製 剤 3 0とした。 製剤 3 0 60mgを 5号セ"ラチンカフ。セルに充填し製剤 Zとした。 製剤 Zの調 製に用いた FK506 シ" トミル粉砕末の粒度分布幅は 1 - ΙΟμ πιであり、 平均粒子径は 約 3 μ mであった。 実施例 3 1
溶出試験
試験試料：
•前記実施例で調製した FK506の製剤 A、 製剤 C
•対照製剤 （速溶性製剤）
国際出願 W〇 9 l Z l 9 4 9 5の実施例 1及び 2と同様にして調製 （下 記 （a ) 〜 （d ) からなる固体分散体に （e) 、 ( f ) を混合してカプセ ノレ化） された下記処方からなる製剤 （l m gカプセル） 。
(a ) タクロリムス （FK 5 0 6) 1 m g
(b) ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース 1 mg
(c ) 乳糖 2 m g
(d) クロスカルメロースナトリ ウム 1 m g
( e ) 乳糖 5 9. 3 5m g
( f ) ステアリン酸マグネシウム 0. 6 5 m g 試験方法：
0. 0 0 5 %のヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液をリン酸で p H 4. 5に調 整した液 （9 0 0 m l ) を試験液として使用する第 1 3改正日本薬局方の溶出試験 第 2法 （ハ°ドル法， 50rpm) に従って試験を行った。 溶出データを次に示す。 時間 製剤 A 時間 製剤 c
(hr) (%) (hr) (%)
0 0.0 0 0.0
0.5 17.4 1 12.1 1 35.6 2 30.9
2 57.6 4 55.9
3 71.9 6 71.3
4 80.9 8 81.6
6 89.7 10 87.0
9 95.2 12 90.4 時間 (hr) 対照製剤 （％)
0 0.0
0.17 30.1
0.5 68.4
1 92.8
2 100.1 実施例 3 2
実施例 3 1と同様にして溶出試験を行い、 Weibull関数における各種パラメータ' および T 6 3. 2%の値を求めた。
溶出試験結果
製剤 Dmax (%) m n T i Τ63.2% (hr)
カフ。セル 7 101.7 2.69 1.18 0.0 2.3
製剤 A 95.9 2.24 1.03 0.0 2.2
製剤 C 92.5 6.14 1.24 0.0 4.3
製剤 E 101.6 1.93 0.60 0.0 3.0
製剤 F 95.6 2.51 1.00 0.0 2.5
製剤 G 99.0 3.69 0.91 0.0 4.2
製剤 H 88.8 6.34 0.88 0.0 8.2
製剤 I 95.6 2.51 1.00 0.0 2.5
製剤 J 99.0 3.69 0.91 0.0 4.2
製剤 K 101.2 1.69 0.80 0.0 1.9
製剤 L 91.4 2.48 0.75 0.0 3.3
製剤 M 90.4 1.61 0.62 0.0 2.1
製剤 o 83.9 2.5 0.67 0.0 3.9
製剤 Q 104.7 1.89 0.93 0.0 2.0 製剤 R 92.1 2.09 0.82 0.0 2.5
製剤 s 86.0 3.73 0.89 0.0 4.4
製剤 τ 87.9 2.00 0.93 0.0 2.1
製剤 U 93.4 1.03 0.86 0.0 1.0
製剤 V 83.6 1.14 0.54 0.0 1.3
製剤 W 87.1 1.30 0.69 0.0 1.5
製剤 Ζ 85.7 1.98 0.75 0.0 2.5
対照製剤 100.9 0.41 1.10 0.0 0.4 実施例 33
経口吸収性試験
試験試料：
•前記実施例で調製した FK506の製剤 Β， 製剤 D
•対照製剤 （実施例 3 1 と同様）
試験方法：
試験試料を、 6例の力二クイザルに経口投与 （FK506 の投与量としては、 l mg/ サルとなる） し、 投与後の血中 FK506 濃度を測定した。 力二クイザルは、 体重が 6 k g前後のものを用い、 投与の 1 7時間前に食物を撤去し、 投与後 1 2時間が経過 するまでは絶食を施した。 水の摂取は、 試験開始前および薬剤投与後を通じて自由 とした。 薬剤の投与の際、 同時に水 2 OmLを与えた。 薬剤投与後、 所定時間毎、 滅菌シリンジを用いて前腕部の静脈から 1 mLの血液を採取し、 へパリンを含むブ ラスチック管に移し、 薬物濃度測定を行うまでの間、 約 80 Cで貯蔵した。 全血 中薬物濃度の測定は、 特開平 1 92659号で公知の FK506 特異的ェンザィムィ
(ΕΙΛ法） により行った。 その開示を引用して明細書記載の一部とする。
6例における測定データの平均値
時間 （hr) 製剤 B 製剤 D 対照製剤
0 0.00 0.00 0.00
0.5 0.44 0.28 0.91
1 2.59 1.03 3.02 2 4.26 2.27 7.13
4 3.89 3. 14 3.27
6 3.48 4. 42 3.85
8 3.47 4. 12 2.63
10 3.70 4. 06 2.48
12 3.73 4. 10 2.51
14 3.85 4. 13 2.27
16 3.60 4. 75 2.20
18 2.96 3. 95 1.76
24 2.21 2. 57 1.32
なお、 最高血中濃度 （Cmax) は、 全血中薬物濃度の最大値とし、 最高血中濃度到 達時間 （Tmax) は、 全血中薬物濃度が最大値に到達するまでの時間とした。 MRTは平 均滞留時間を意味し、 血中薬物濃度対時間曲線下面積 （AUC) は台形法を用いて計算 した。 また、 経口吸収性の変動幅 （バラツキ） の指標として、 C.V.値 （標準偏差 /平 均値 （％) ) を算出した。 製剤 し max (ng/mL) rmax (hr) MRT (hr) AUCo-72hr (ng-hr/mL)
[C.V.] [C.V.] [C.V.] [C. V. ] 製剤 B 5.51±1.02 8·2±2.9 21.1±0.5 126.3±22.2
[45.4] [87.8] [5.5] [43.1] 製剤 D 5.48±0.94 10.0±2.7 22.6±1.0 144.3±21.0
[41.8] [66.9] [11.2] [35.7] 対照製剤 8.41±1.46 3.3±0.8 17.6±0.9 91.1±20.4
[42.6] [62.2] [12.7] [54.9] 実施例 34
実施例 3 3と同様にして、 経口吸収性試験を行った。 経口吸収性試験
製剤 Cmax (ng/mL) rmax (hr) MRT (hr) AUCo-72hr (ng' hr/mL)
[C.V.] [C. V. ] [C.V.] [C. V. ] 製剤 E 9.36±1.08 6.3±1.7 20.0±0.4 186.6±18.5
「28 υ· 4 £1 J 「67 51 「5 11 「24 3Ί J 製剤 L 6. 16±0.57 4.3±1· 1 19.3±0· 5 135.5±17.7
[22.61 「61 41 「6 「31 91 j 製剤 Q 4.70±0.39 5.0±1.7 21.4±1.6 122.6±10.2
[20. λ [83.0] 「7 01 J 「20 1 製剤 Z 5.72 ±0.92 8.0±1.2 20.9±1.2 133.2±16. 1
[39.3] [35.4] [13.7] [29.6]
対照製剤 12· 27±2.60 1.4±0.3 14.3±1.0 80.8± 15. 1
[51.8] [46.5] [17.7] [45.8] 上記の結果から、 上記各製剤は、 経口投与後のマクロライ ド系化合物の Cniax がマ クロライ ド系化合物の速溶性製剤に比べ低く、 および Tmaxや MRTが十分に延長され ていることが判る。 また、 速溶性製剤に比べ、 上記各製剤の AUC が同等以上である こと、 あるいは、 速溶性製剤に比べて、 Qnax および Zまたは AUC の個体間における 変動幅が小さいことを示している。
本願発明において、 「マクロライ ド系化合物の最高血中濃度または血中薬物濃度 対時間曲線下面積の個体間における変動幅が速溶性製剤に比べて小さい」 ことは、 マクロライ ド系化合物の血中への吸収性変動幅の指標、 つまり最高血中濃度および 血中薬物濃度対時間曲線下面積の標準偏差/平均値 （C. V. 値 （％) ) 、 を用いて 判断することが出来る。 そして、 「変動幅が小さい」 とは、 その C. V.値が小さいこ とを、 より具体的には先に記載の速溶性製剤の V.値に比較して小さいことを意味 する。 .
尚、 本願中にて引用する特許、 特許出願および文献の開示を引用して明細書記載 の一部とする。

Claims

請 求 の 範 囲
1. p H 4. 5に調製した 0. 005 %のヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 を試験液として使用する第 1 3改正日本薬局方の溶出試験第 2法 （ハ。にル法、 50 r pm) において、 マクロライ ド系化合物の最大溶出量の 63. 2%が製剤から溶出 する時間 （T 63. 2%) が 0. 7〜 1 5時間であることを特徴とするマクロライ ド系化合物の徐放性製剤。
2. マクロライド系化合物が下記一般式 （ I ) で表わされるトリシクロ化合物お よびその医薬として許容される塩である請求項 1記載の徐放性製剤。
Figure imgf000047_0001
(式中、 R' および R2、 R3および R' 、 R5 および RH の隣接するそれぞれの 対は、 各々独立して、
a) 2つの隣接する水素原子を表すか、 もしくは R2 はアルキル基であって もよく、 または
b ) 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成
R' は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、
ォキシ基を表わすか、 または R1 と共になつてォキソ基を表わしてもよく ； R8 および R9は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を；
は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアル キル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルケニル 基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を； '
Xはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式一 CH20—で表わされる基を；
Yはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式 N— NR"R12もしくは N— OR':iで表わされる基を；
R11および R12は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはトシル基 を；
R13、 Rl1、 Rl5、 R] Rl7、 Rl8、 R19、 R22および R2:iは独立して水素原子また はアルキル基を；
R24は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み得る環； nは 1または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 R1 "および R はそれらが結合している炭素原 子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原子および/もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよい 力；、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 ベンジ ル基、 式一 CH2S e (CttH5) で表わされる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基 によって置換されたアルキル基から選ばれる 1以上の基によって置換されてい てもよい）
3. マクロライ ド系化合物が固体基剤中に非晶質状態で存在する固体分散体を成 分として含有する請求項 1記載の徐放性製剤。
4. マクロライ ド系化合物が固体基剤中に非晶質状態で存在する、 請求項 3記載 の徐放性製剤に使用される固体分散体。
5. 固体分散体の粒子径が 500 /I m 以下である請求項 4記載の固体分散体。
6. 固体基剤が水溶性基剤であり、 マクロライ ド系化合物と水溶性基剤との重量 比が 1 : 0. 0 5〜1 ： 2である請求項 4記載の固体分散体。
7. 水溶性基剤が水溶性重合体である請求項 4記載の固体分散体。
8. 水溶性重合体がヒ ドロキシプロピルメチルセルロースである請求項 7記載の 固体分散体。
9. 崩壊剤を実質的に含まなレ、請求項 4記載の固体分散体。
1 0. 固体基剤が水不溶性基剤である請求項 4記載の固体分散体。
1 1. 水不溶性基剤がワックスである請求項 1 0記載の固体分散体。
1 2. ワックスがモノステアリン酸グリセリン、 ポリグリセリン脂肪酸エステルお よびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる 1つである請求項 1 1記載の固体分散体。
1 3. 水不溶性基剤が水不溶性高分子である請求項 1 0記載の固体分散体。
14. マクロライ ド系化合物と水不溶性高分子との重量比が 1 : 0. 01〜1 ： 1 0である請求項 1 3記載の固体分散体。
1 5. 水不溶性高分子がェチルセルロースである請求項 1 3記載の固体分散体。
1 6. マクロライド系化合物がタクロリムスまたはその水和物である請求項 2記載 の製剤または請求項 4記載の固体分散体。
1 7. マクロライ ド系化合物が、 33—ェピ一クロ口一 33—デスォキシァスコマ ィシンである請求項 2記載の製剤または請求項 4記載の固体分散体。
1 8. 粒子径分布幅が 0. 1〜50 μπιおよび/または平均粒子径が 0. 2〜20 μ mであるマクロライ ド系化合物の微細粉末を成分として含有する請求項〗記載の 徐放性製剤。
1 9. 請求項 1記載の徐放性製剤に使用される、 粒子径分布幅が 0. 1〜 50 μ m および 7または平均粒子径が 0. 2〜20 / mであるマクロライ ド系化合物の微細 粉末。
20. ρ Η 4. 5に調製した 0. 005 %のヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 を試験液として使用する第 1 3改正日本薬局方の溶出試験第 2法 （ハ° ル法、 50 r pm) によって得られる、 各測定時刻 （T) におけるマクロライ ド系化合物の各溶 出率 （％) を、 非線形最小二乗法を用いて関数 （溶出率 (％) = Dmax X { 1 - e X p [一 ( (T-T i ) n) /m]}) に当てはめ解析したときに、 Dma x (最大溶出率） が 80%以上、 m (尺度ハ。ラメ タ-） が 0. 7〜20、 n (形状ハ。ラメ タ-） が 0. 2〜 5、 T i (位置ハ°ラメ -タ-） が 0〜1 2であることを特徴とするマクロライ ド系化合物 の徐放性製剤。
2 1. マクロライ ド系化合物を含有する固形製剤からのマクロライ ド系化合物の溶 出試験法を行うに際し、 溶出試験液にセルロースポリマーを適量添加して行う方法。
22. セルロースポリマーがヒ ドロキシプロピルセルロースもしくはそれと同等 品であり、 それを 0. 00 1〜0. 1 %添加することを特徴とする請求項 2 1記載 の方法。
23. 溶出試験液の p Hを 7以下に調節して行う請求項 22記載の方法。
24. 溶出試験法が、 第 1 3改正日本薬局方の溶出試験第 2 法 （パドル法、 50 r pm) 、 米国薬局方 （23) またはヨーロッパ薬局方 （3rd edition) 記載の溶 出試験法である請求項 2 1記載の方法。
25. マクロライ ド系化合物を含有する固形製剤が、 タクロリムスまたはその水和 物の速溶性製剤または持続性製剤である請求項 2 1記載の方法。
26. ヒ ドロキシプロピルセルロースもしくはそれと同等品の添加量が 0. 00 5%であり、 溶出試験液を pH 4. 5に調節していることを特徴とする請求項 2 1 記載の方法。
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