JPS63150220A

JPS63150220A - 経口用固形製剤の製造方法

Info

Publication number: JPS63150220A
Application number: JP29815686A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Nakamura; 康彦中村; Masaaki Mori; 正昭森; Sunao Yamamura; 直山村; Takeshi Imazato; 今里　雄
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1988-06-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、不快な味が遮蔽された経口用固形製剤の製造
方法に関する。更に詳細には本発明は、薬物と不快な味
を遮蔽し得る物質との粉末状混合物に溶質を全く含まな
い有機溶媒を添加することにより、不快な味が遮蔽され
た経口用固形製剤の製造方法に関する。

従来技術と解決すべき課題不快な味の経口用薬物を服用し易い形に製剤化する方法
は種々報告されている。例えば、被膜形成性高分子化合
物および薬物を含有するスラリーを担体に噴霧する固形
医薬製品の製造方法（特開昭５１−７９７１６　）、被
覆物質を高濃度に溶解した溶液に薬物を分散し、これに
粉末化剤を加えて粉末化する経口用医薬組成物の製法（
特公昭５８−４０１）、苦味マスク物質を非引火性塩素
系有機溶剤に高濃度に溶解し、これに薬物を加えて撹拌
練合し、更に軽質無水ケイ酸を加えて練合後、粉末化し
１次いでこの粉末に苦味マスク物質の溶液を加えて流動
層造粒処理する経口用製剤の製法（特公昭５８−４０５
２９　）　、セルロースエーテルの溶液に低置換度セル
ロースエーテル類の粉末を分散させて得られるスラリー
で薬剤を被覆する固形薬剤の被覆方法（特開昭５３−１
３９７１５　＞、スチレン−マレイン酸共重合体と壁材
物質とを溶解もしくは分散した有機溶媒に薬物を溶解し
２次いでこれを噴霧乾燥する被覆方法（特開昭４９−１
３２２１６　）などの報告がある。

これらの方法によって薬物の不快な味、例えば苦味が遮
蔽される。

上記の方法は、いずれも不快な味を遮蔽する物質を溶液
や分散液の形で用いる点において共通している。不快な
味を遮蔽する物質は、一般に高分子の被膜形成性物質で
あることから、その溶液や分散液などを用いることは種
々の問題を生ずる。

例えば、スプレーガンの如き器具の目づまり、使用機械
・器具の洗浄の困難性などによる悪い作業効率ならびに
溶媒使用量の著しい増大などの問題が挙げられる。大量
の有機溶媒の使用は、公害防止や火災防止の観点からみ
ても決して好ましいことではない。

問題を解決するための手段そこで本発明者らは種々検討した結果、薬物と不快な味
を遮蔽し得る物質との粉末状混合物に溶質を全く含まな
いを機溶媒を添加すれば上記問題点が都合良く解決でき
ることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、不快な味の粉末状薬物と不快な味を遮蔽し得
る粉末状物質とを混合し、とれに該粉末状物質を溶解し
得るを機溶媒を添加し、造粒後、を機溶媒を除去するこ
とを特徴とする、不快な味が遮蔽された経口用固形製剤
の製造方法を提供するものである。

本明細書において不快な味とは、苦味、収斂味。

刺激性などの不愉快な味覚を意味する。

不快な味の粉末状薬物の例としては、ゾニサミドの如き
抗てんかん剤、エノキサシンの如きピリドンカルボン酸
系抗菌剤、エリスロマイシンやロイコマイシンの如きマ
クロライド系抗生物質、ペニシリン誘導体やセファロス
ポリ／誘導体の如きβ−ラクタム系抗生物質などが挙げ
られる。

本発明で用いる粉末状物質は、薬物の不快な味を遮蔽し
得るものであり、通常、水や唾液に難溶性または不溶性
の高分子化合物である。粉末状物質の例としては、エチ
ルセルロース、ボリスチレ／、ポリ乳酸、メタアクリル
酸エチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム
　コポリマー（例えば、オイドラギットＲ３やオイドラ
ギットＲＬの商品名でローム　アンド　）７一マー社か
ら市販されているもの）の如き水難溶性高分子化合物；
パラフィン、ステアリン酸、ミリスーｙ−ン酸。

ミツロウ、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステルの如き油脂類；ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース　フタレート（例えば、ＨＰ−５５の商品名で信越
化学工業（株）から市販されているもの）、メタアクリ
ル酸−メタアクリル酸メヂル　コポリマー（例えば、オ
イドラギットし１００やオイドラギットＳ　１００の商
品名でロームアンド　ファーマー社から市販されている
もの）の如き腸溶性高分子化合物；ボリビニルアセトジ
エヂルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡの商品名で三
共（株）から市販されているもの）、メタアクリル酸ジ
メヂルアミノエヂルーメタアクリル酸メヂル　コポリマ
ー（例えば、オイドラギットＥの商品名でローム　アン
ド　ファーマー社から市販されているもの）の如き唾液
に難溶性であるか胃液に可溶性の高分子化合物；キチン
；セラック；天然ゴムなどが挙げられる。薬物の不快な
味を渡蔽し得るこのような粉末状物質は、その粒子が細
かいもの、好ましくは１００メツシュより細かいもの、
特に好ましくは２００メツシュよりも細かいものが用い
られる。１００メツシュよりも粗い粉・末状物質は、通
常、微粉砕して用いる。粉末状物質の使用量は薬物の不
快な味の程度によって変るが、最終製品の５０重量％以
下であり、普通は３〜２０重量％である。

有機溶媒は、粉末状物質を溶解するものであればいずれ
もが用いられる。有機溶媒は造粒後、容易に除去でき、
最終製品に残留しないものが好ましい。有機溶媒の例と
してはエタノール、イソプロパノールの如きアルコール
類やクロロホルム。

ジクロロメタン、１，１．１−トリクロロエタンの如き
塩素系有機溶媒、アセトン、インプロピルエーテルまた
はこれらの混合物が一般的である。なお、を機溶媒は薬
物の全部もしくは一部を溶解してもよいが、溶解しない
方が好ましい。

不快な味の粉末状薬物と粉末状物質との混合、を機溶媒
の添加、造粒およびを機溶媒の除去は常法に従って容易
に行える。例えば、薬物と粉末状物質との混合物に有機
溶媒を注加し、練合し、これを押し出し造粒後、乾燥し
て有機溶媒を除去するとか、あるいは薬物と粉末状物質
とを高速撹拌機中に投入し、撹拌しながら有機溶媒をス
プレーし、更に撹拌造粒し１次いで乾燥して有機溶媒を
除去する方法などにより容易に実施できる。高速撹拌機
を用いる方法は混合、を機溶媒の添加ならびに造粒が一
挙に実施でき、しかも造粒の程度を見ながら有機溶媒を
噴霧できるので最も好ましい方法である。かくして得ら
れる粒剤は、必要に応じて粉砕・整粒して散剤や細粒剤
の形態に仕上げたり、更にカプセル剤や錠剤の形態に製
剤化してもよい。

薬剤ならびに粉末状物質のほかに賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤などを自由に添加し得る。なお、使用する有
機溶媒に溶ける結合剤を用いる場合には、造粒条件や薬
物の溶出条件などについてｆｆｆｉ単な実験を行って結
合剤の使用量を設定しなければならないこともある。

本発明によればを機溶媒の使用量が非常に少く、かつ、
使用する機械・器具の洗浄が極めて簡単な方法により、
不快な味が渡蔽された経口用固形製剤を効率よく製造す
ることができる。また、粉末状物質の使用量を変化させ
ることにより、薬物の放出を自由に調節するとともでき
る。

具体例次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１本実施例は、溶質を全く含まない有機溶媒を用いる本発
明方法と粉末状物質を溶解した有機溶媒を用いる従来方
法とを比較するものである。なお、両方法の処方は同一
である。

処方ゾニサミド　　　（ａ）　　　　　　　　　２００　　
部　　１．０００　　ｋ　ｇエチルセルロース（ｂ）　
　　　　　　　　４２　　部　　０．２１０　　ｋ　ｇ
ＴＣ−５（Ｃ）　　　　　２３部　０．１１５　ｋ　ｇ
乳糖　　　　　　　７３５部　３．（３７５ｋ　ｇ１０
００部　５．０００　ｋ　ｇ（ａ）　化学名を３−スルフ７モイルメチルー１，２−
ベンツインキザゾールという。粉砕したものを使用。

（ｂ）エチルセルロース（５％のトルエン−エタノール
（８：２）混合溶液の粘度が１０センデボアズのもの）
を粉砕し分級（１００〜２００メツシュのもの、および
２００メツシュ通過のもの）したものを使用。

（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース［信Ｍ化学
工！’　（株）　］。

結合剤として使用。

本発明方法一ヒ記処方の全組成物５．０００　ｋ　ｇを高速撹拌機
（バーデカルミキサー：富士産業）に仕込み、混合する
。撹拌（３００回転／分）しながらイソプロパノール０
．７　ｋｇを約２分間でスプレーする。同条件で更に２
分間撹拌して造粒を完了する。これを５０℃で一昼夜乾
燥後、ツインローター（スクリーン径３２メツシュ：畑
鉄工所）を用いて整粒し散剤を得る。

従来方法上記処方の組成物の内、ゾニサミドと乳糖の全量を前記
と同じ高速撹拌機に仕込み、混合する。

容器（タンク）の加温と強制排気ならびに撹拌をしなが
ら、エチルセルロースの全量とＴＣ−５の一部（０，０
６０ｋ　ｇ　）をジクロロメタン３ｋｇとイソプロパノ
ール０．７　ｋ　ｇの混液に溶解した溶液を約１０分間
かけてスプレーする。次いで、残余のＴＣ−５（０，０
５５ｋ　ｇ）をイソプロパノール０．７ｋｇに溶かした
溶液を２分間でスプレーする。同条件で更に２分間撹拌
して造粒を完了する。以下、本発明方法と同様にして散
剤を得る。

本発明方法と従来方法との比較両方法について、苦味の遮蔽の程度、薬物（ゾニサミド
）の溶出時間、有機溶媒の使用量および作業時間を比較
した。その結果を次表に示す。

（ａ）散剤２５０ｍｇを口に含むとき、苦味を感じるま
での時間を示す。ゾニサミドの原末の場合には直ちに苦
味を感じる。

（ｂ）苦味の指標としての３０秒後の溶出量を示す。内
径１５ｍｍの注射筒に３７°Ｃの水５ｍｌをとり、これ
に散剤３５ｍｇを加えた後、３０秒間に正倒立を１０回
くり返えした後、ボアーサイズ０．４５部口のミリボア
　フィルター（径２５ｍｍ）で濾過し、２４８０ｍの吸
光度を測定してゾニサミドの溶出量（μｇ／＋＋β）を
求めた。２００部ｇ／ｍｌの濃度で始めて苦味を感じる
。

（Ｃ）第１１改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）
により行った（液量：水９００＋＋ｊ２１回転数；１０
０　ｒ　ｐｍ）　ａなお、ゾニサミド原末の３０分後の
溶出率は１００％である。

（ｄ）バーチカルミキサー内の洗浄は水で行うときがで
きる。またスプレー装置の洗浄は不要である。

（ｅ）これだけの時間と溶媒を用いても洗浄は完全では
ない。

（ｆ）粉末の混合から造粒までの時間。

前表に示すように苦味Ｗ蔽効果ならびに３０分後の溶出
率に差はないが、有機溶媒の使用量ならびに作業時間に
おいて本発明方法の方が極めて優れている。

なお、本発明方法における有機溶媒の代わりに同量の水
をスプレーした場合には、苦味遮蔽効果は全く認められ
なかった。

実施例　２処方ゾニサミド　　　　　　　　　　　２００部　　１．０
００ｋｇオイドラギッドＲ３”　　　　　　　　１２０
部　　０．６００　ｋ　ｇ０メタアクリル酸エチル−メ
タアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム　コポリマー
（ローム　アンド　ファーマー社）上記組成−を実施例
１の本発明方法の項と同様に処理して苦味が遮蔽された
散剤を得る。

実施例　３エチルセルロースを１００部、乳糖を６７０部を用いる
ほかは実施例１の本発明方法の項と同様に処理して散剤
を得る。この散剤と、実施例１の本発明方法による散剤
の溶出実験を実施例１と同様に行った。その結果を次に
示す。

前表に示すように４２部のエチルセルロースを用いたと
き（実施例１）にはゾ二すミドの溶出は、その原末の場
合とさほど変わらないが、１００部用いたときは可成の
徐放効果が認められる。このように粉末状物質の使用量
を増減することにより、薬物の不快な味を遮蔽するのみ
ならず薬物の放出を自由に調節するとともできる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）不快な味の粉末状薬物と不快な味を遮蔽し得る粉
末状物質とを混合し、これに該粉末状物質を溶解し得る
有機溶媒を添加し、造粒後、有機溶媒を除去することを
特徴とする、不快な味が遮蔽された経口用固形製剤の製
造方法。
（２）水に難溶性の粉末状物質を用いる特許請求の範囲
第１項記載の経口用固形製剤の製造方法。
（３）唾液に難溶性であるが胃液に可溶性の粉末状物質
を用いる特許請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の
製造方法。
（４）粒径が１００メッシュよりも細かい粉末状物質を
用いる特許請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の製
造方法。
（５）粉末状物質を５０重量％以下用いる特許請求の範
囲第１項記載の経口用固形製剤の製造方法。
（６）粉末状物質を３〜２０重量％用いる特許請求の範
囲第５項記載の経口用固形製剤の製造方法。
（７）粉末状物質としてセルロース誘導体を用いる特許
請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の製造方法。
（８）粉末状物質としてエチルセルロースを用いる特許
請求の範囲第７項記載の経口用固形製剤の製造方法。
（９）有機溶媒としてエタノール、イソプロパノール、
ジクロロメタン、１，１，１−トリクロロエタンを用い
る特許請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の製造方
法。
（１０）粉末の混合、有機溶媒の添加ならびに造粒を高
速撹拌機中で行う特許請求の範囲第１項記載の経口用固
形製剤の製造方法。
（１１）剤形を散剤、細粒剤または顆粒剤の形態に仕上
げる特許請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の製造
方法。
（１２）剤形をカプセル剤または錠剤の形態に仕上げる
特許請求の範囲第１項記載の経口用固形製剤の製造方法
。