CN116019815B

CN116019815B - 一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN116019815B
Application number: CN202310294675.0A
Authority: CN
Inventors: 周晓光; 季国明; 鲍勇胜; 张同乐; 王有智; 陶成正; 白钰翡
Original assignee: Beijing Chengji Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Beijing Chengji Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-03-24
Filing date: 2023-03-24
Publication date: 2023-06-20
Anticipated expiration: 2043-03-24
Also published as: CN116019815A

Abstract

本发明公开了一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物能够被安全的施用于患者，并且可以显著延长头孢托仑匹酯的无定型保持时间，保证了通过肠胃道的药物组合物的吸收性。具体来说，本发明涉及含有无定型头孢托仑匹酯、表面活性剂和聚乙二醇的药物组合物。

Description

一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及头孢托仑匹酯的药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢托仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名称：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，由日本明治制果株式会社（现为明治精化制药株式会社制药研究所）合成的口服头孢类抗生素，于1994年4月1日首次上市；其能够治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感染等。在广泛临床使用中，考虑到安全性，决定研究替代添加剂的酪氨酸钠的处方。其结果是，作为新制剂，2004年2月MayAquat MS® 取得了小儿细粒的制造许可，2005年10月通过改良片剂外观MayAquat MS® 取得了100mg片剂的制造许可。其中头孢托仑匹酯颗粒规格30mg(效价）/0.3g/袋和50mg(效价）/0.5g/袋。

头孢托仑匹酯有结晶型和无定型两种状态，结晶型头孢托仑匹酯稳定性强，但溶解性较差，不利于临床吸收；无定型头孢托仑匹酯的溶解性较好，口服吸收明显优于结晶型头孢托仑匹酯；然而，使用无定型头孢托仑匹酯制备药物制剂时，由于其对光、温度、湿度敏感，稳定性较差，容易转化为结晶型的头孢托仑匹酯。因此，综合上述问题，需开发出质量稳定、可产业化、缩短生产周期的头孢托仑匹酯颗粒剂及其制备方法。

头孢托仑匹酯一定要转化成无定型态才能有利于在体内的溶解和吸收。目前市售头孢托仑匹酯原料有结晶型和无定型两种，结晶型原料比较稳定；市售无定型原料稳定性差，需要在2～8℃遮光、密封条件贮存，有效期2年。根据公开的制剂专利技术，结晶型原料经过预处理制成无定型头孢托仑匹酯，再通过常规方式制粒并进一步制成单剂量颗粒剂，但结晶型原料预处理工艺较为复杂，从制剂生产企业角度考虑工序多，生产效率低。

发明内容

为了解决无定型头孢托仑匹酯的稳定性问题，提高产品质量，本发明提供了一种头孢托仑匹酯的药物组合物、制备方法及其应用。本发明制备得到的颗粒具有良好的稳定性，头孢托仑匹酯在无定型态的保持时间显著延长，制备方法简单，生产成本降低，产品无定型态稳定性好。

为了解决上述现实问题，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种头孢托仑匹酯药物组合物，所述药物组合物包括无定型头孢托仑匹酯、表面活性剂和聚乙二醇。

进一步，所述药物组合物包括甜味剂。

进一步，所述药物组合物包括粘合剂、表面活性剂、着色剂。

进一步，所述药物组合物还包括稳定剂、填充剂、崩解剂中的部分或全部。

在具体的实施方案中，无定型头孢托仑匹酯作为药物组合物的有效成分。

术语“有效成分”是指能够单独显示所希望的活性或者其本身与没有活性的载体等一起显示所希望的活性的成分。

进一步，所述表面活性剂包括离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、或其他表面活性剂。

进一步，所述离子型表面活性剂包括阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。

进一步，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

进一步，所述表面活性剂在粘合剂溶液中的浓度为0.02%-0.2%。

进一步，所述表面活性剂在粘合剂溶液中的浓度为0.05%-0.15%。

术语“粘合剂溶液”是指在药物组合物制备过程中经过多种物质混合的具有粘合物质功能的液体。

术语“表面活性剂”是指加入少量能使其溶液体系的界面状态发生明显变化的物质。具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列。表面活性剂的分子结构具有两亲性：一端为亲水基团，另一端为疏水基团；亲水基团常为极性基团，如羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐，羟基、酰胺基、醚键等也可作为极性亲水基团；而疏水基团常为非极性烃链，如8个碳原子以上烃链。表面活性剂分为离子型表面活性剂（包括阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂）、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、其他表面活性剂等。

进一步，所述稳定剂、粘合剂或崩解剂中包括高分子聚合物。

进一步，所述高分子聚合物包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、明胶、阿拉伯胶。

进一步，所述羟丙纤维素分子量为80000-370000，型号包含但不限于EF、EXF、LF、LXF、JF、JXF、GF、GXF；羟丙甲纤维素为2910类别，粘度3～50mPa·s，型号包含但不限于E3、E5、E6、E15、E30、E50。

进一步，所述聚乙二醇为固体级别，包括粉末状聚乙二醇、块状聚乙二醇、腊状聚乙二醇、片状聚乙二醇，聚乙二醇型号为1000-20000。

在一些具体的实施方案中，所述粘合剂所使用的物质为羟丙甲纤维素。

术语“高分子聚合物”是指由键重复连接而成的高分子量（通常可达10⁴～10⁶）化合物。包括晶态结构、非晶态结构、取向态结构以及织态结构。高分子聚合物分子所含原子数通常有数几万、几十万甚至高达几百万个。本发明中使用的高分子聚合物羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、明胶、阿拉伯胶，其中包括羟丙纤维素 HF、EF、LF、JF、GF、MF、EXF、HXF，羟丙甲纤维素 E3、E5、E6、E15、E50、E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K100M、A15LV、A4C、A15C、A4M。

进一步，所述填充剂选自括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、海藻糖、右旋糖酐、壳聚糖、磷酸氢钙或糊精。

在一些具体的实施方案中，所述填充剂所使用的物质为蔗糖。

进一步，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或玉米淀粉。

在一些具体的实施方案中，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。

进一步，所述着色剂包括苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、靛蓝、亮蓝、茶黄色素、茶绿色素、多穗柯粽、柑橘黄、黑豆红、黑加仑红、红花黄、红米红、红曲米、红曲红、花生衣红、姜黄、姜黄素、焦糖色素、金樱子棕、菊花黄浸膏、可可壳色、辣椒橙、辣椒红、蓝锭果红、萝卜红、落葵红、玫瑰茄红、密蒙黄、葡萄皮红、桑椹红、沙棘黄、酸枣色、天然苋菜红、橡子壳棕、胭脂虫红、胭脂树橙、叶黄素、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜钾盐、玉米黄、越橘红、藻蓝、栀子黄、栀子蓝、植物碳黑、紫草红或紫胶红。

在一些具体的实施方案中，所述着色剂使用的是日落黄。

术语“着色剂”是指任何可以使物质显现设计需要颜色的物质都称为着色剂。它可以是有机或无机的，可以是天然的或合成的。主要分颜料和染料两种。颜料按结构可分为有机颜料和无机颜料。染料是可用于大多数溶剂和被染色塑料的有机化合物、优点为密度小、着色力高、透明度好，但其一般分子结构小，着色时易发生迁移。

进一步，所述聚乙二醇用量为处方组成的2%-10%。

进一步，所述聚乙二醇用量为处方组成的3%-5%。

在某些具体的实施方案中，所述的稳定剂为聚乙二醇。

本发明的术语“稳定剂”是指当生产、单独放置或保存材料时添加以防止状态变化或化学变化的材料。稳定性是储存后保持活性的能力。这可以通过测量储存前后的有效成分的活性以失去了多少活性来确定。出于实际目的，可以通过比较储存样品和参考样品的活性来确定残余活性，将这两种样品同时分析，以消除分析的日常变化。

进一步，无定型头孢托仑匹酯（以头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100：（30-50）：（0.4-0.8）。

进一步，无定型头孢托仑匹酯（以头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂重量比包括100:30:0.8、100:30:0.4、100:50:0.4、100:30:0.6、100:50:0.6、100:40:0.4、100:40:0.6、100:50:0.8、100:40:0.8。

在某些具体的实施方案中，无定型头孢托仑匹酯（以头孢托仑计）的重量可以适当调整；在某些具体的实施方案中，无定型头孢托仑匹酯（以头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂的重量比包括100:100:1、100:100:2、100:100:3、100:100:4、100:100:5、100:100:6、100:100:7、100:100:8、100:100:9、100:100:10、100:30:0.2、100:30:0.6、100:30:2、100:20:1、100:60:1、100:30:0.1、100:30:0.3、100:30:0.4、100:30:0.5、100:30:0.7、100:30:0.8、100:30:0.9、100:30:1、100:30:1.1、100:30:1.2、100:30:1.3、100:30:1.4、100:30:1.5、100:30:1.6、100:30:1.7、100:30:1.8、100:30:1.9、100:10:1、100:20:1、100:30:1、100:40:1、100:50:1、100:60:1、100:70:1、100:80:1、100:90:1。

进一步，所述甜味剂包括蔗糖、单糖浆、芳香糖浆、甜菊苷、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠或阿司帕坦。

进一步，所述芳香剂包括天然香料或人造香料。

进一步，所述天然香料包括植物中提取后制成的芳香水剂、酊剂、醑剂。

进一步，所述人造香料包括苹果香精、桔子香精、香蕉香精、橙味香精或其他任何芳香类物质经人工添加适量溶剂调配而成的香精。

在一些具体的实施方案中，所述甜味剂使用的是阿司帕坦和糖精钠的组合。

进一步，所述药物组合物包括以重量计：50份的无定型头孢托仑匹酯（头孢托仑计）、0.2-0.4份的表面活性剂、10份的粘合剂、0.5份的着色剂、15-25份的稳定剂、354.2-364.1份的填充剂、15份的崩解剂、40份的甜味剂、5份的芳香剂。

进一步，所述芳香剂包括香精，具体为橙味香精。

本发明还提供了聚乙二醇与表面活性剂在延长无定型头孢托仑匹酯维持时间中的应用，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

进一步，无定型头孢托仑匹酯（头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:（10-100）:（0.2-2）。

进一步，无定型头孢托仑匹酯（头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:30:（0.2-2）。

进一步，无定型头孢托仑匹酯（头孢托仑计）：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:（10-100）:1。

本发明还提供了一种前面所述的头孢托仑匹酯药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

将包含处方量的头孢托仑匹酯、聚乙二醇的预处理物料与包含处方量的表面活性剂的粘合剂溶液混合制备成颗粒。

进一步，所述制备方法还包括如下步骤：将所述颗粒和处方量芳香剂混合均匀成总混颗粒。

进一步，所述预处理物料还包含填充剂、崩解剂、甜味剂。

进一步，所述粘合剂溶液还包含粘合剂、着色剂。

进一步，所述制备方法的步骤具体如下：

1）将处方量头孢托仑匹酯、聚乙二醇、填充剂、崩解剂、甜味剂经过混合成预处理物料；

2）将处方量表面活性剂、粘合剂、着色剂溶于纯化水中制得粘合剂溶液；

3）向1）预处理物料中喷入2）粘合剂溶液采用湿法制粒法制成颗粒；

4）将颗粒和芳香剂混合均匀成总混颗粒；

5）将总混颗粒分装。

在一些具体的实施方案中，所述头孢托仑匹酯的制备方法包括以下步骤：

1）物料预处理：蔗糖、糖精钠分别粉碎过80目筛。将处方量头孢托仑匹酯、聚乙二醇、蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、低取代羟丙纤维素依次通过门式整粒机作为预处理物料。

2）粘合剂溶液配制：将另外部分粘合剂分散于纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入表面活性剂、日落黄搅拌至完全溶解。

3）制粒：将1）预处理物料加入湿法制粒锅中预混，喷入2）粘合剂溶液制粒，干燥，干整粒。

4）总混：将干整粒后颗粒、香精加入混合机中混合均匀。

5）颗粒分装：本品包装包含内包装和次级包装，内包装采用聚酯/聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋包装（小袋），次级包装采用聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋（铝箔袋）。内包装每小袋装0.5g总混颗粒。次级包装1个铝箔袋装6小袋和两个硅胶干燥剂（1g/个）。

本发明了一种直接采用市售无定型原料与适宜辅料制成颗粒剂的制备方法。本发明优点：一是直接采用不稳定的无定型原料制备得到稳定的头孢托仑匹酯颗粒剂，溶出曲线与参比制剂拟合，稳定性等同或优于参比制剂；二是减少了制剂生产厂复杂的结晶型原料转换成无定型原料预处理过程，只需制剂生产线即可，提高生产效率；三是制备过程中采用纯化水为制粒溶剂，使得本发明制粒溶剂相对成本低、安全、环保。

附图说明

图1是实验例1～8、测试例水介质溶出曲线图；

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。应该理解的是，本发明的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外定义，否则本发明所使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1

制备混悬液，使混悬液中无定型头孢托仑匹酯（头孢托仑计）的浓度为10mg/ml，并且将各个添加剂以表1或表2中所示的配制比例加入各混悬液中。评价制备的混悬液的无定型头孢托仑匹酯保持时间。具体而言，在密闭条件下将各混悬液贮存在25℃下并在规定时间后立即取样。将取样混悬液离心，离心沉淀物减压干燥，进行粉末X-射线衍射分析，结果如表1和表2所示。

注：无定型原料:无定型头孢托仑匹酯，所示用量以头孢托仑计；A为无定型头孢托仑匹酯；C为结晶型头孢托仑匹酯。

结论1：单独使用作为表面活性剂的十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠对无定型头孢托仑匹酯保持时间没有效果。单独使用聚乙二醇无定型头孢托仑匹酯保持时间有所延长。同时使用了作为表面活性剂的十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠和作为稳定剂的聚乙二醇无定型头孢托仑匹酯保持时间有进一步延长。单独使用羟丙甲纤维素或羟丙纤维素对无定型头孢托仑匹酯保持时间没有效果，羟丙甲纤维素和羟丙纤维素处方中作为粘合剂有助于制粒成粒。

结论2：单独使用作为表面活性剂的吐温80或硬脂酸聚烃氧40酯对无定型头孢托仑匹酯保持时间没有效果，反而加速头孢托仑匹酯转晶。同时使用了一定用量范围内作为表面活性剂的十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠和作为稳定剂的聚乙二醇无定型头孢托仑匹酯保持时间有进一步延长，但发现作为表面活性剂的十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠超过一定用量反而加速头孢托仑匹酯转晶，同时发现作为稳定剂的聚乙二醇低于一定用量无定型头孢托仑匹酯保持时间变短。

实施例2

按照表3与表4的处方组成配置实验例1-8的药物组合物，用于后续试验。

注：头孢托仑匹酯折干折纯，纯化水在制备过程中除去。

制备工艺过程如下所示：

（1）辅料预处理：将蔗糖、糖精钠分别粉碎过80目筛。将处方量蔗糖、头孢托仑匹酯、聚乙二醇、阿斯巴甜、糖精钠、低取代羟丙纤维素依次通过0.8～1.0mm筛网孔径的门式整粒机，调节转速使线速度为4～6m/s，制成预混物料。

（2）粘合剂溶液配制：将另外10份粘合剂分散于纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入表面活性剂、日落黄搅拌至完全溶解，灵活调整纯化水份数，使得表面活性剂在粘合剂溶液中的浓度在0.02-0.2%之间。

（3）湿法制粒：将（1）预处理后物料加入湿法制粒锅中，开启低速挡搅拌混合3min。慢速喷入粘合剂溶液，控制喷入时间10～20min。开启高速挡搅拌和高速剪切制粒2～5min。

（4）湿整粒：使用30目筛网进行摇摆整粒。

（5）干燥：使用流化床进行干燥，控制进风温度50～70℃，干燥至水分≤1.5%。

（6）干整粒：干颗粒先过30目筛网，筛上部分用门式整粒机整粒，筛网孔径0.8mm，调节转速使线速度为8～10m/s。合并两部分颗粒为干整粒颗粒。

（7）混合：将干整粒颗粒、香精加入混合机中，设置转速12rpm，混合20min。

（8）颗粒分装：本品包装包含内包装和次级包装，内包装采用聚酯/聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋包装（小袋），次级包装采用聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋（铝箔袋）。内包装每小袋装0.5g总混颗粒（规格50 mg（效价）/ 0.5 g/袋），热封。次级包装1个铝箔袋装6小袋和两个硅胶干燥剂（1g/个），热封。

注：头孢托仑匹酯折干折纯，纯化水在制备过程中除去。

制备工艺过程同实验例1。

实施例3

实验例1-8溶出评价

头孢托仑匹酯原料无论结晶型还是无定型在pH1.2介质溶液中溶解度均较大，如果按照进口药品注册标准（标准号：JX20090123）溶出度的测定方法采用pH1.2介质5分钟溶出度已经90%以上，速度过快无区分力。本研究采用水介质溶出曲线进行对比。取实验例1～8、测试例的头孢托仑匹酯颗粒，按照中国药典溶出度测定第二法桨法，水溶液900 ml为溶出介质，转速50 rpm，采用高效液相色谱法测定，水介质溶出曲线结果见表5和图1。

注：测试例为Meiji Seika Pharma Co., Ltd.进口的头孢托仑匹酯颗粒，规格50mg(效价）/0.5g/袋，商品名美爱克。

表5和图1的结果表明，本发明实验例1～8、测试例水介质溶出曲线基本一致。因此本发明处方组成中粘合剂溶液加入十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁为表面活性剂中的一种，同时采用聚乙二醇获为稳定剂取得了成功。处方工艺相对简单，制备工序少，易操作。

实施例4

稳定性试验评价

将实验例1～8、测试例获得的包装样品（规格为50 mg（效价）/ 0.5 g/袋，内包装采用聚酯/聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋包装（小袋），次级包装采用聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋（铝箔袋）。次级包装1个铝箔袋装6小袋和两个硅胶干燥剂（1g/个）），进行加速3、6个月稳定性考察试验（40±2℃，RH75±5%）。考察项目为性状、干燥失重、含量、有关物质、溶出度、水介质溶出曲线。各项标准限度如下：

（1）性状：橙色颗粒和粉末，气芳香。

（2）干燥失重：减失重量不得过3.0%。

（3）含量：含头孢托仑匹酯按头孢托仑（C₁₉H₁₈N₆O₅S₃）计算，应为标示量的90.0%～110.0%。

（4）有关物质：含P7及头孢托仑均不得过0.3%；含P1不得过1.0%；含P3不得过2.2%；含P4不得过0.5%，含P13不得过0.4%；含P14不得过0.3%；含P15不得过1.7%；含P16不得过1.6%；含P17不得过0.3%；总杂不得过8.0%。

（5）溶出度：以pH1.2介质（取氯化钠2.0g，盐酸7ml，加水至1000ml）900ml为溶出介质；转速为每分钟50转，本品20min溶出度不得低于标示量的80%。

（6）水介质溶出曲线：以水 900ml为溶出介质；转速为每分钟50转，检测5、10、15、30、45分钟的累计溶出度，测定结果见表6与表7。

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注：总杂中包含未知杂质。

表6结果表明，本技术发明实验例1～8和测试例的性状、干燥失重、含量、溶出度各项结果均符合要求，加速3月和6月均未明显变化。有关物质0月实验例1～8明显低于测试例，实验例和测试例加速3月和6月有关物质均有升高，均在限度范围内，实验例优于测试例。表7结果表明，本技术发明实验例1～8和测试例水介质溶出曲线加速6月均未明显改变。因此本发明处方组成和制备方法获得的产品质量符合要求，产品稳定性优于测试例。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种头孢托仑匹酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括无定型头孢托仑匹酯、表面活性剂和聚乙二醇，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁，以头孢托仑计无定型头孢托仑匹酯：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100：（30-50）：（0.4-0.8）。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇用量为处方组成的2%-10%。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以重量计：50份的以头孢托仑计的无定型头孢托仑匹酯、0.2-0.4份的表面活性剂、15-25份的聚乙二醇、10份的粘合剂、0.5份的着色剂、354.2-364.1份的填充剂、15份的崩解剂、40份的甜味剂、5份芳香剂。

4.聚乙二醇与表面活性剂在制备延长无定型头孢托仑匹酯维持时间的药物中的应用，其特征在于，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁，以头孢托仑计无定型头孢托仑匹酯：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:（20-100）:（0.2-2）。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述以头孢托仑计无定型头孢托仑匹酯：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:30:（0.2-2）。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述以头孢托仑计无定型头孢托仑匹酯：聚乙二醇：表面活性剂重量比为100:（20-100）:1。

7.一种权利要求1-3中任一项所述的头孢托仑匹酯药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1）将包含处方量的头孢托仑匹酯、聚乙二醇的预处理物料与包含处方量的表面活性剂的粘合剂溶液混合制备成颗粒；

2）将1）所述颗粒和处方量芳香剂混合均匀成总混颗粒。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述预处理物料还包含填充剂、崩解剂、甜味剂。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂溶液还包含粘合剂、着色剂。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂在粘合剂溶液中的浓度为0.02%-0.2%。