CZ24798A3 - Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents
Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ24798A3 CZ24798A3 CZ98247A CZ24798A CZ24798A3 CZ 24798 A3 CZ24798 A3 CZ 24798A3 CZ 98247 A CZ98247 A CZ 98247A CZ 24798 A CZ24798 A CZ 24798A CZ 24798 A3 CZ24798 A3 CZ 24798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- drug
- carrier
- daily dose
- milligrams
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CWWJZNKYUYUNNW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC2C(CC#N)CN1CC2 CWWJZNKYUYUNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical group CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- SIXOAUAWLZKQKX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OC(O)=O SIXOAUAWLZKQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob formulování léčiva, který zahrnuje smíchání částic nosičového materiálu s roztokem léčiva ve vodě v množství 1 % až 3 % hmotnostní roztoku na celkovou hmotnost směsi a postup léčení a/nebo profylaxe demence zahrnující podávání pacientovi monohydrochloridu [R/Z/-.alfa.-/methoxyimino/.alfa.- /1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl/ -acetonit rilu v denní dávce nižší než 0,01 miligramu/kilogram, a farmaceutický prostředek používaný při tomto postupu.
| ·· ··· · | « « | |
| * * | • | ♦ |
| Λ | • | ♦ |
| • B | • · | • |
| • w | • | » |
| * B B · t | B · |
Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití
Oblast vynálezu
Vynález se týká způsobu formulováni pevných dávkových forem léčiv a pevných dávkových forem připravených tím co způsobem, zejména pevných dávkových forem obsahujících nízkou dávku léčiva. Vynález se rovněž týká způsobu léčení a/nebo profylaxe demence a jednotkových dávkových forem používaných při tomto léčení, dále farmaceutického prostředku obsahujícího nosič a účinnou složku a použití těchto farmaceutických prostředků a pevných dávkových forem pro přípravu léčiva pro léčeni a/nebo profylaxi demence.
Dosavadní stav techniky
Všeobecně se vyskytující problém při přípravě pevných dávkových forem, které obsahují velmi malý podíl léčiva, například forem u nichž je dávka aktivní složky v rozmezí od 5 do 125 míkrograrnů (gg) (například v rozsahu od 0,004 % hmotnostního do 0,1 % hmotnostního léčiva v celkovém podílu pevné látky), spočívá v zajištění homogenity těchto přípravků. Technickým problém spočívá v tom, jak distribuovat tuto léčivou substanci rovnoměrně ve velkém množství částic excipientu.
Nej jednodušším způsobem výroby tablet je jednoduché smíchání všech složek ve formě suchých prášků a potom je tabletovat (tak zvaná přímá komprimace). Tato metoda je zřídkakdy úspěšná v případe léčiv, které obsahují nízkou dtívku účinné složky, neboť obvyklým problémem všech těchto metod je segregace práškové směsi během tabletování. Variantou tohoto postupu, která byla úspěšně uplatněna při přípravě léčiv o nízké dávce, je metoda, která je známa pod označením triturace, přičemž někdy se označuje jako uspořádané míchání nebo interaktivní míchání. Velmi jemné částice Léčiva jsou nejdříve promíchány s malým podílem excipientu, přičemž takto získaný produkt se potom míchá s poněkud větším podílem excipientu tak dlouho, dokud se nezíská požadovaná směs. Postup podle této metody spočívá že jemné částice léčiva přilnou elektrostaticky k větším částicím excipientu a tímto způsobem se zabrání segregaci.
Tato metoda funguje s urči tými léč i vy, ovšem úspěšnost provedení tohoto postupu závisí na povrchových vlastnostech jak léčiva tak excipientu, přičemž je provedení této metody rovněž velice pracné. V evropském patentu EP 0503521 se popisuje aplikace této metody na steroidní léčiva, kde bylo dosaženo vysoké vazebné afinity a nízkého odmíchávacího potenciálu určitých excipientu.
Výhodná alternativní metoda pro formulování léčiv o nízké dávce je známa pod označením granulace za vlhka. Při této metodě se léčivo .rozpustí ve vodě nebo v jiném rozpouštědle a potom se smísí s excipienty včetně pojivá, jako je například povidon, přičemž se získá vlhký materiál obsahující 5 % hmotnostních až 20 % hmotnostních roztoku na celkovou hmotnost granulované směsi, načež se potom tento materiál usuší v odděleném stupni. Prostřednictvím pojivá se dosáhne vzájemná agregace částic excipientu a pojivá, a při procesu sušení tohoto materiálu tyto agregáty (neboli granule) buďto obsahuji léčivo nebo jsou povlečeny tímto léčivem. Tento proces je efektivní, ovšem těžkopádný, neboť při sušicím procesu je nutno použit speciálního zařízení a obvykle tento proces vyžaduje použití vysokých teplot, při • · • · « · • · kterých je možnost degradování labilního léčiva. Rovněž je třeba uvést, že použití pojivá vyžaduje zase vpravení dezintegračního činidla, jako je například sodná sůl glvkolátu škrobu nebo škrob, což je nutné k tomu, aby se napomohlo k dispergování tablet, které jsou soudržné, v žaludku.
K dosažení stejnoměrnosti rozložení účinné tabletách s nízkou dávkou léčiva (v rozmezí od i 1igramů) loži (viz.
1986, 38, v tabletách bylo použito granulace ve publikace Thiel a kol. ,
335-343). Při tomto postupu léčivo smísí ve formě prášku s dalšími látky pg do 10 flui dní m
Pharm. Pharmacol .
se mikronizované excipienty, potom se naplní do granulátoru s fluidním ložem, kde se tyto prášky aglomerují rozstřikováním na roztok pojivá, přičemž současně při tomto procesu dochází k sušení. Tento postup nevyžaduje oddělený proces sušení, ovšem vyžaduje použití mikron izovaného léčiva a rovněž je nutno provádět oddělený stupeň míšení před provedením granulace. Rovněž je nutno při tomto postupu použít speciálního zařízení a přesného optimalizování provozních parametrů.
Další postup formulování přípravků s nízkou dávkou léčiva je z dosavadního stavu techniky znám pod označením granulace nosiče (viz. publikace Michoel a kol.,
Pharmaceutical Technology June 1988, 66-S4). Tento postup se provádí rozstřikováním roztoku pojivá, jako je například povidon. ve vodě na relativně veLké částice excipientu, jako je například laktóza obsahující vodu, a potom následuje rozstřikování malých suchých částic léčivé substance na takto získané částice, čímž se dosáhne povlečení excipientu částicemi léčiva, které přilnou na tyto částice účinkem pojivá. Množství použitého roztoku se pohybuje v rozmezí od
3,3 % hmotnostního do 3,5 % hmotnostního roztoku na ce1 kovy podíl granulační směsi. Tato metoda formulace obsahující 4 % hmotnostní léčiva. Tato metoda rovněž vyžaduje velikost částic léčiva musí být velice malá, zařazení mlecího stupně léčiva nemusí mít vůbec byla až 5 na aplikována % hmotnostních vyžaduje dodatečné velmi jemný prášek tekutost, a rovněž je třeba poznamenat, že i tak vyžaduje použití dezintegračniho činidla.
sušení, přičemž rovněž což mnohdy a takto získaný požadovanou tato formulace
V publikaci Dahl a kol. , Drug Development and índiistriaL Pharmacy 1990, 16 (12), 1881-1891, se popisuje postup přípravy pevných přípravků ve formě kapslí, při kterém se používá metody nastřikování kapalného léčiva na nosičový materiál. Při tomto postupu se modelové léčivo rozpustí v netékavém rozpouštědle, kterým je například propvLenkarbonát, a tento podíl se potom rozstřikuje na stlačitelný cukr v dávce asi 0,01 % hmotnostní léčiva na celkovou hmotnost pevné látky, čímž se získá konečná dávková jednotka asi 35 gg. Použité rozpouštědlo, které je netěkavé. zůstává v této směsi. Toto rozpouštědlo se přidává v množství asi 5 % hmotnostních celkové formulace, přičemž nižší poměry rozpouštědla k pevné látce mají za následek pokles schopnosti dezintegrace a rozpouštění. Výsledná, poněkud lepkavá práškovitá hmota vykazovala určité nedostatky pokud se týče zpracování v automatických zapouzdřovacích zařízeních a pravděpodobně by se u ní projevovaly významné problémy při jejím tabletování,
V patentu Spojených států amerických, č. 4 489 026 (autor Yalkowski) se popisuje postup, při kterém se provádí velice pomalé rozstřikování zředěného roztoku léčiva v těkavém inertním rozpouštědle, ve výhodném provedení
·· « ·· ·· • · ·· · * · • · · · · · · • · · ««·» « • · 9 · · v organickém rozpouštědle, jehož teplota varu je nižší než 80 °C, na excipient ve formě prášku na otevřené povlékaci pánvi, přičemž při tomto postupu se během postři kovacího procesu pomocí kontinuálního proudu vzduchu produkt suší. Tento proces byl aplikován na léčiva o jednotkové dávce 10 pg nebo nižší. Rozstřikované množství je omezeno na 1 až 10 míli 1itrů/minutu, což znamená, že tento postup je vhodný pouze pro velmi malé vsázky (například je uváděno, že vsázka je určena pro přípravu 1000 tablet). Použitý hmotnostní poměr roztoku k nosičovému materiálu byl v tomto případě 15 %, což znamená, že použití těkavých organických kapalin se rovněž i v tomto případě jeví jako velíce nebezpečné a je tudíž nutno použít proces regenerace rozpouštědla a zařízení odolávajícího výbuchu.
V patentu Spojených států amerických č. 4 898 736 (autor Katdare) se popisuje zjednodušená verze tohoto postupu, která je vhodná pro přípravu jednotkových dávek v rozmezí od 50 do 1000 pg, přičemž pří tomto postupu se léčivo rozpustí ve snadno odpařitelném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, aceton nebo tetrahydrofuran, a tento roztok se jednoduše smísí s exciplenty v poměru 2,26 % nebo 6.75 % a potom se získaný produkt usuší, načež následuje lubrikace a tabletování. Tento proces je v principu vhodný pro komerční výrobu prováděnou v průmyslovém měřítku, ovšem i přesto se při tomto postupu vyskytuji problémy spojené s použitím těkavých organických rozpouštede 1.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká způsobu přípravy formulace obsahující léčivo, který zahrnuje smíchání částic nosičové • · * * ♦ • « * · • » r · · • ·
látky s roztokem léčiva ve vodě v množství pohybujícím se v rozmezí od 1 70 hmotnostního do 3 % hmotnostních roztoku na celkovou směs.
Takto získaná výsledná směs může být potom formulována do vhodné jednotkové dávkové formy, například tabletováním nebo případně opatřením tablet povlakem nebo zapouzdřením.
V některých případech je vhodné připravit počáteční směs léčiva a nosičového materiálu o vyšší koncentraci léčivé látky, načež se potom v odděleném stupni smísí tento materiál s dalším podílem nosičové látky, přičemž tento postup může být zejména vhodný v případech, kdy je požadována výroba sady tablet o různé síle. Oddělený stupen mícháni napomáhá sušení v důsledku zřeďovacího efektu, to znamená, že výsledná vodil se distribuuje ve větším množství, prášku nosíěového materiálu, a rovněž v důsledku delší doby míchání. Obvykle se toto zředěni pohybuje v rozmezí nosičova lárka/koncentrát od 4/1 do 40/1, přičemž zvolený poměr závisí na zpracovatelských charakteristikách nosičového materiálu. Zřeďovací. poměr pro monohydrát laktózv je obvykle 10/1 .
V případech, kdy se zřeďovací stupeň nepoužívá, potom hmotnostní poměr roztok/směs je podle ještě výhodnějšího provedení, až 2 % hmotnostní.
Optimální množství použitého roztoku závisí na kvalitách absorbčních schopnostech nosičového materiálu, rozpustnosti .léčiva a charakteristikách míchacího zařízeni, přičemž množství roztoku se zvolí takovým způsobem, aby bylo umožněno dosažení rovnoměrné distribuce Léčiva, přičemž se současně předejde nutnosti použít sušícího stupně
- 7 ·« ♦·** prováděného za použití ohřívání materiálu.
Uvedený míchací stupeň se ve výhodném provedení provádí v míchacím zařízení s vysokým střihem.
Nosičovým materiálem muže být libovolný vhodný rozpustný, přímo komprímovate1ný farmaceuticky přijatelný excipient, jako je například bezvodá laktóza, monohydrát l.aktózy, mannitol nebo to může být nerozpustný, přímo komprimovarelný farmaceuticky přijatelný excipient, jako je například míkrokrystalická celuLoza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, ve výhodném provedení podle vynálezu se ovšem používá rozpustného excípientu.
Postupem podle předmětného vynálezu je možno formulovat jakoukoliv libovolnou léčivou látku, která má dostatečný stupeň rozpustnosti ve vodě. Koncentrace léčiva v roztoku závisí na požadované jednotkové dávce léčiva, přičemž horní limit je závislý na rozpustnosti tohoto 1éči va.
Během promíchávání se částice rovnoměrně povLékaji velice tenkým filmem roztoku Určitý podíl, vody se přirozeným způsobem odstraní během provádění míchání, neboť v míchacím zařízení běžně malý průtok vzduchu, přičemž zbývající podíl, nízký, že není použít speciálního sušicího stupně, povlékání tablet filmem se během tohoto procesu povlékáni. dosáhne určitého dalšího sušení.
nosíčového materiálu sušení m existuj e je tak
V průběhu
Postup podle předmětného vynálezu má celou řadu výhod :
- není zapotřebí rozemílání léčivé Látky,
- není zapotřebí, provádět stupeň sušení. Tyto skutečnosti zjednodušují zpracovávání a snižují, produkční náklady, přičemž léčivé látky citlivé na teplo nejsou poškozovány při teplotách, které jsou používané při sušení; pro léčiva, která jsou vysoce účinná vynechání sušícího stupně umožňuje to, aby obsahovaly prachový podíl, což zlepšuje bezpečnost práce pro pracovníky v daném provozu;
- není nutné použít těkavých organických rozpouštědel,
- není potřeba použít pojivových látek,
- není zapotřebí přidávat dezi ntegračn í. činidla, jestliže je excipientem vysoce rozpustná látka.
Mezi případně používaná aditiva přítomná v konečné směsi je možno zařadit dezintegrační činidla, celou škálu acidických nebo alkalických excipientů ke zlepšení chemické stability léčiva v konečné hydrogencitronan sodný, ve obsažena ve výchozí směsi, například stearát horečnatý jako je například koloidní oxid křemičitý.
formulací, jako je například výhodném provedení je tato Látka dá.le mazivová látka, jako je a látka podporující klouzání,
Do rozsahu předmětného vynálezu dále farmaceutický prostředek obsahující postupem podle předmětného vynálezu prostředku jako účinné terapeutické
1éčivo a dále látky.
nálež í formulované použití uvedeného
Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží farmaceutický prostředek obsahující léčivo získané postupem podle předmětného vynálezu a dále použití uvedeného prostředku jako účinné terapeutické látky.
Postup podle předmětného vynálezu je zejména vhodný pro formulování monohydrochLor idu [ R(Z)-a-(methoxy im.i no) -
| • · 444 · | 4 * | a | 4 · | 44 |
| • · 4 | 4 4 | 4 · | « 4 4 | • |
| • 4 | 4 · | * | • 4 | 4 4 |
| 4 4 | »4 4 | • | 4 44 4 « | 4 |
| 4 4 | • 4 | * | 4 4 | 4 |
| 44 4 * « | 4 * | 4 4 4 | 4 » | • 4 |
α-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonítri1u (sloučenina X) , přičemž účinné dávky této sloučeniny se použijí v rozmezí od 5 mikrogramů (|ig) do 125 mikrogramů. Tato sloučenina
X a její postupy přípravy jsou uvedeny v evropském patentu EP-A-0392803, ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách č. VO 95/31456 a VO 93/17018. Tato uvedená sloučenina podporuje acetylcholinovou funkci prostřednictvím účinku na muskarinních receptorech v centrálním nervovém systému a z tohoto důvodu představuje látku potenciálně využitelnou při léčení a/nebo profylaxi demence u savců.
Zejména se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a sloučeninu X v množství až do 0,1 % hmotnostního léčiva na hmotnost nosičového materiálu, dále 0 % těkavého organického rozpouštědla a 0 % pojivá.
V evropském patentu e. EP-A-0392803 se navrhuje vhodná denní dávka pro sloučeninu X a pro jiné sloučeniny zde uvedené v rozmezí od 0,01 mi 1igramu/ki 1ogram do 5 m i .1 i gramů/kilogram . Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekáváte 1 ně zjištěno, že při podávání této látky lidem jako pacientům je možno účinek této sloučeniny jako činidla pro podporování kognitivních funkcí dosáhnout při denních dávkách pohybujících se pod 0,01 mi 1igramu/kilogram. konkrétně při dávce 0,003 mi 1 i gramu/ki. 1 ogram a při dávkách nižších, zejména při dávkách pohybujících se v rozmezí od 0,0001 do 0,003 mi 1 igramu/ki1ogram, jako je například 0,00035 až 0,003 miligramu/kilogram, 0,0007 až 0,003 mi 1igramu/kilogram, 0,0001 až 0,0007 miligramu/kilogram nebo 0,00035 už 0,002 mi. 1 igramu/k ilogram.
Vzhledem k výše uvedenému ro rozsahu předmětného * · • * · vynálezu náleží způsob léčení a/nebo profylaxe demence, a konkrétně způsob podporování rozpoznávacích funkcí u pacientů, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi potřebujícímu toto léčení podává sloučenina X v denní dávce nižší než 0.01 mil igramu/kilogram, ve výhodném provedení v dávce 0,003 mi 1 igramu/kilogram nebo v dávce nižší. Předmětný vynález se rovněž týká použití sloučeniny X pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxe demence v denní dávce nižší než 0,01 miligramu/kilogram, a podle výhodného provedení v dávce 0,003 miligramu/kilogram nebo nižší. Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro Léčení a/nebo profylaxi demence, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu X v jednotkové dávce vhodné pro podávání v denní dávce nižší, než 0,01 miligramu/kiLogram, ve výhodném provedení v dávce 0,003 mi 1igramu/kiIogram nebo nižší, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Vhodnými jednotkovými dávkovými formami pro dosažení těchto denních dávek je 5 pg, 12,5 pg, 25 pg, 50 pg nebo 75 pg, přičemž tyto dávky jsou podávány dvakrát denně a v případě 50 pg jednou denně. Tyto jednotkové dávky jsou vypočítány na jedince o hmotnosti v rozmezí od 50 do 70 kilogramů. Do rozsahu předmětného vynálezu .rovněž náleží postup, použití nebo farmaceuticky prostředek, které byly definovány výše, aplikované na sloučeninu X, kde sloučenina X tvoří uvedenou jednotkovou dávku.
Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu X ve formě podle vynálezu a/nebo formulovanou aplikací postupu podle vynálezu v jednotkové dávkové formě v množství v rozmezí od 5 pg do 125 pg na jednotkovou dávku, jako je například 5 pg.
• ·
12,5 pg, 25 pg , 50 pg nebo 75 pg na jednotkovou dávku, a dále použití uvedeného prostředku jako aktivní terapeutické substance, zejména pro léčení a/nebo profylaxi demence.
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití budou v dalším ilustrovány s pomocí, konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuji rozsah předmětného vynálezu.
Příklad
Postup formulování sloučenina X
Podle tohoto provedení, bylo k přípravě směsí pro tabletování, nebo zapouzdření o hmotnosti 100 kilogramů při dávce 100 pg .Léčiva na 150 miligramů excí.p.ientu :
- rozpuštěno 67 gramů léčiva v 1 litru vody (to znamená 1 % vody (1,067 % roztoku), vyjádřeno jako hmotnostní množství),
- potom bylo pomalu přidáno k tomuto roztoku 100 kilogramů monohydrátu Laktózy o kvalitě pro přímé komprimování, což bylo provedeno v mi xe.ru-granulátoru o vysokém střihu,
- přimícháno bylo 0,25 kilogramu maziva (stearát horečnatý) a 0,15 kilogramů kluzné Látky (koloidní oxid k řem.i čitý) ,
- směs byla tabletována,
- případně byly tablety opatřeny filmovým povlakem.
K přípravě
100 kilogramů směsi pro tabletování nebo zapouzdření, při dávce léčiva 100 pg na 150 miligramů
excipientu, ve formě koncentrátu :
- rozpuštěno 67 gramů léčiva v 0,1 Litru vody,
- pomalu bylo přidáno do tohoto roztoku 9,8 kilogramu monohydrátu laktózy o kvalitě pro přímé komprimování a 0,2 kilogramu acidifikačního činidla (djhydrogencitronan sodný), což bylo provedené v mixeru-granulátoru o vysokém střihu, načež následovalo dále přidáno 0,1 litru vody k opláchnutí použitých zásobníků, a takto připravená směs byla intenzivně promíchávána o rychlosti asi 1500 otáček za minutu a potom byla tato rychlost zvýšena na asi 3000 otáček za minutu, přičemž celkový interval promíchávání byl v rozmezí od 10 do 20 minut (to znamená celkově byly přidány 2 % vody (2,67 %-ní roztok), vyjádřeno ve hmotnostních procentech vzhledem k množství koncentrátu);
- takto získaný výsledný koncentrát byl proséván do bubnového mísíce,
- následovalo promíchávání s dalším podílem 88 kilogramů laktózy a 1,8 kilogramu dihydrogencitronanu sodného, načež bylo přimícháno 0,15 ki logramu kluzné, látky (koloidní oxid křemičitý) a 0,25 kilogramu maziva (stearát horečnatý),
- tabletování,
- a případné opatření tablet filmovým povlakem.
K přípravě jednotkových dávek 75 pg, 50 pg, 25 pg,
12.5 pg a 5 pg ve 150 miligramech excipientu bylo množství použitého léčiva při výše uvedených postupech 50 gramu,
33.6 gramu, 16,8 gramu, 8,4 gramu a 3,3 gramu.
Claims (31)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob formulování léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje smícháni částic nosičového materiálu s roztokem léčiva ve vodě v množství 1 % až 3 % hmotnostní roztoku nti celkovou hmotnost směsi.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosičova látka je rozpustný nebo nerozpustný přímo komprimovatelný farmaceuticky přijatelný excipient.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosičova látka je rozpustný excipient vybraný ze skupiny zahrnující bezvodou laktózu, monohydrát 1aktózy a manitol.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že tato směs dále obsahuje acidický nebo alkalický excipient ke zlepšení chemické stability tohoto léčiva ve formulaci.
- 5. Způsob podle nároku některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje smícháni této směsi s další nosičovou látkou a/nebo jedním nebo více aditivy vybranými, ze skupiny zahrnující dez i ntegrační činidla, acidické nebo alkalické excipienty, přičemž tento acidický nebo alkalický excipient zlepšuje chemickou stabilitu léčiva ve formulaci, dále s mazivem a kluznou látkou.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že tato smíchá s další nosičovou látkou ve hmotnostním poměru 1/4 až 1/40 .
- 7. Způsob podle nároku některého z předchozích nároků, • · vyznačující se tím, že dále zahrnuje formulování této směsi do jednotkové dávkové formy,
- 8. Způsob podle nároku některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se při něm formuluje monohydrochlorid [ R(Z) -a-(methoxyími no)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3 - y1)aceton i t rilu.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje léčivo získatelné postupem podle některého z předchozích nároků.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a monohvdrochlorid [R(Z)-a-(methoxyimino)-α-(1-azabicykΙοί 2 , 2 . 2 ] okt - 3-y 1) ace toni trilu, v množství až 0,1 % hmotnostní léčiva k nosičové látce, 0 % těkavého organického rozpouštědla a 0 % pojivá.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že nosičová látka je rozpustný nebo nerozpustný přímo komprímovate1ný farmaceuticky přijatelný excipient.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že nosičová látka je rozpustný excipient vybraný ze skupiny zahrnující bezvodou laktózu, monohydrát1 aktózv a man i to 1.
- 13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že tuto směs dále obsahuje jeden nebo více aditiv vybraných ze skupiny zahrnující dezintegrační činidla a acídický excipient ke zlepšení chemické stability tohoto léčiva ve formulaci, dále mazivo a kluznou látku.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje monohvdrát laktózy, d i hydrogenc i. tronan sodný, koloidní oxid křemičitý a stearát horečnatý.
- 15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že je tato kompozice formulována do jednotkové dávkové formy.
- 16. Způsob léčení a/nebo profylaxe demence, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi monohydrochloridu [R(Z)-a-(merhoxyimino)-a-(l-azabicyklo[ 2.2,2 ] ok t-3-yl) aceton.itr ilu v denní, dávce nižší než 0,01 mil igramu/kilogram.
- 17. Použití monohydrochloridu [R(Z)-a-(methoxyimino)α-(1-azabicyk.Lo[ 2,2,2]okt-3-y 1) acetonitr i 1 u k přípravě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi demence v denní dávce nižší než 0,01 mi 1 igramu/kiLogram.
- 18. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo profylaxi demence vyznačující se tím, že obsahuje monohydrochlorid [R(Z)- a -(methoxyim i no)-a -(1-azabicyklo[ 2,2,2]okt-3-yl)aceton i trii v jednotkové dávce vhodné k podávání denní dávky této látky pod 0,01 miligramu/kilogram, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 19. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 16,17 nebo 18, vyznačující se tím, že denní dávka je0,003 mi 1igramu/kilogram nebo nižší.
- 20. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že denní dávka je v rozmezí od 0,0001 do 0,003 mi 1 igramu/kilogram.
- 21. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že denní dávka je v rozmezí od 0,00035 do 0,003 miligramu/ki1ogram.
- 22. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že denní dávka je v rozmezí od 0,0007 do 0,003 milí gramu/ki 1ogram.
- 23. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 20, vyznačující, se tím, že denní dávka je v rozmezí od 0,0001 do 0,0007 mí 1 í gramu/k.i.iogram .
- 24. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že denní dávka je v rozmezí, od 0,00035 do 0,002 mi li gramu/kilogram.
- 25. Způsob, použití nebo prostředek podle nároku 16,17 nebo 18, vyznačující se tím, že sloučenina je přítomna v jednotkové denní dávce 5 pg, 12,5 pg, 25 pg, 50 pg nebo75 pg, podávané dvakrát denně, v případě dávky 50 pg jednou denně .
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v závislosti na nároku 8, nebo podle některého z nároků 10 až 15, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě vybrané z množství 5 až 125 pg na jednotkovou dávku.
- 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje 5 pg, 12,5 pg. 25 pg, 50 pg nebo 75 pg na jednotkovou dávku.
- 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, podle libovolného z nároků 10 až 15 nebo podle nároků 26 nebo 27, vyznačující se tím, že je ve formě k použití jako účinné terapeutické látky.
- 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v závislosti na nároku 8, podle libovolného z nároků 10 až 15 nebo podle nároků 26 nebo 27, vyznačující se tím, že se používá pro léčení a/nebo profylaxi demence.
- 30. Způsob léčeni a/nebo profylaxe demence, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje podávání pacientovi účinného množství prostředku podle nároku 29.
- 31. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 29 pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi demence.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515624.6A GB9515624D0 (en) | 1995-07-29 | 1995-07-29 | Novel process |
| GBGB9606684.0A GB9606684D0 (en) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Novel process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24798A3 true CZ24798A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=26307485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98247A CZ24798A3 (cs) | 1995-07-29 | 1996-07-29 | Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0841902A2 (cs) |
| JP (1) | JPH11510493A (cs) |
| KR (1) | KR19990035972A (cs) |
| CN (1) | CN1196677A (cs) |
| AP (1) | AP858A (cs) |
| AR (1) | AR004178A1 (cs) |
| AU (1) | AU716961B2 (cs) |
| BG (1) | BG102266A (cs) |
| BR (1) | BR9609804A (cs) |
| CA (1) | CA2228048A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ24798A3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2077A1 (cs) |
| EA (2) | EA199901055A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900521A3 (cs) |
| IL (1) | IL122897A0 (cs) |
| MA (1) | MA23953A1 (cs) |
| MX (1) | MX9800809A (cs) |
| NO (1) | NO980384L (cs) |
| NZ (1) | NZ315632A (cs) |
| OA (1) | OA10659A (cs) |
| PL (1) | PL325242A1 (cs) |
| SK (1) | SK11098A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800156T1 (cs) |
| UY (1) | UY24297A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997004750A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9619074D0 (en) * | 1996-09-12 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| IL138192A0 (en) * | 1998-03-11 | 2001-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release oral dosage forms |
| FR2796840B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
| HU230400B1 (hu) | 2000-12-14 | 2016-04-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Szteroid hormonkészítmények és előállításukra szolgáló eljárások |
| JP2007532511A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 低用量医薬品 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| JPS5970614A (ja) * | 1982-10-14 | 1984-04-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 微量主薬系湿式固形製剤方法 |
| US4898736A (en) * | 1988-03-09 | 1990-02-06 | Merck & Co., Inc. | Method for tablet preparation |
| SG48315A1 (en) * | 1989-04-13 | 1998-04-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
-
1996
- 1996-07-25 AR ARP960103748A patent/AR004178A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-26 UY UY24297A patent/UY24297A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 MA MA24329A patent/MA23953A1/fr unknown
- 1996-07-27 DZ DZ960121A patent/DZ2077A1/fr active
- 1996-07-29 HU HU9900521A patent/HUP9900521A3/hu unknown
- 1996-07-29 NZ NZ315632A patent/NZ315632A/xx unknown
- 1996-07-29 AU AU67384/96A patent/AU716961B2/en not_active Ceased
- 1996-07-29 BR BR9609804A patent/BR9609804A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 CZ CZ98247A patent/CZ24798A3/cs unknown
- 1996-07-29 IL IL12289796A patent/IL122897A0/xx unknown
- 1996-07-29 EA EA199901055A patent/EA199901055A1/ru unknown
- 1996-07-29 CA CA002228048A patent/CA2228048A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-29 JP JP9507243A patent/JPH11510493A/ja active Pending
- 1996-07-29 EA EA199800179A patent/EA000740B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 AP APAP/P/1998/001170A patent/AP858A/en active
- 1996-07-29 CN CN96197054A patent/CN1196677A/zh active Pending
- 1996-07-29 WO PCT/EP1996/003326 patent/WO1997004750A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 SK SK110-98A patent/SK11098A3/sk unknown
- 1996-07-29 TR TR1998/00156T patent/TR199800156T1/xx unknown
- 1996-07-29 EP EP96927621A patent/EP0841902A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 MX MX9800809A patent/MX9800809A/es unknown
- 1996-07-29 PL PL96325242A patent/PL325242A1/xx unknown
- 1996-07-29 KR KR1019980700633A patent/KR19990035972A/ko not_active Ceased
-
1998
- 1998-01-28 NO NO980384A patent/NO980384L/no unknown
- 1998-01-28 OA OA9800013A patent/OA10659A/en unknown
- 1998-02-20 BG BG102266A patent/BG102266A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9609804A (pt) | 1999-07-06 |
| BG102266A (en) | 1998-10-30 |
| NZ315632A (en) | 1999-11-29 |
| OA10659A (en) | 2002-09-18 |
| AP858A (en) | 2000-07-12 |
| AP9801170A0 (en) | 1998-01-31 |
| WO1997004750A2 (en) | 1997-02-13 |
| UY24297A1 (es) | 1997-01-23 |
| TR199800156T1 (xx) | 1998-04-21 |
| EP0841902A2 (en) | 1998-05-20 |
| NO980384L (no) | 1998-03-26 |
| WO1997004750A3 (en) | 1997-03-27 |
| CN1196677A (zh) | 1998-10-21 |
| CA2228048A1 (en) | 1997-02-13 |
| HUP9900521A3 (en) | 2001-04-28 |
| AU6738496A (en) | 1997-02-26 |
| HUP9900521A2 (hu) | 1999-06-28 |
| NO980384D0 (no) | 1998-01-28 |
| EA199800179A1 (ru) | 1998-10-29 |
| AU716961B2 (en) | 2000-03-09 |
| MX9800809A (es) | 1998-04-30 |
| DZ2077A1 (fr) | 2002-07-22 |
| JPH11510493A (ja) | 1999-09-14 |
| PL325242A1 (en) | 1998-07-06 |
| SK11098A3 (en) | 1998-07-08 |
| MA23953A1 (fr) | 1997-04-01 |
| IL122897A0 (en) | 1998-08-16 |
| KR19990035972A (ko) | 1999-05-25 |
| AR004178A1 (es) | 1998-11-04 |
| EA199901055A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EA000740B1 (ru) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2166936C2 (ru) | Способ получения дозировочных единиц путем мокрой грануляции | |
| EP0301006B1 (en) | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition | |
| EP0052075A1 (de) | Körnige Arzneimittel-Retardform | |
| KR100580855B1 (ko) | 안정화된 티볼론 조성물 | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| US20020150618A1 (en) | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs | |
| US5080908A (en) | Vitamin b12 composition | |
| Kukkar et al. | Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions | |
| CZ24798A3 (cs) | Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití | |
| JPS63150220A (ja) | 経口用固形製剤の製造方法 | |
| CA2275626C (en) | Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations | |
| MXPA98000809A (en) | Procedure to prepare forms of solid doses of very low dose of farm | |
| EP1594471B1 (en) | Process for manufacturing a dexamethasone-containing formulation for oral administration | |
| JP4370050B2 (ja) | クラリスロマイシン錠剤およびその製造法 | |
| AU751607B2 (en) | Method of treatment of dementia | |
| CZ295584B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice | |
| RU2221565C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения | |
| KR0185293B1 (ko) | 터부탈린설페이트-구아이페네신 서방성 복합제제 (1) | |
| JP2005529929A (ja) | プロゲスターゲン投与単位 | |
| JPH0536413B2 (cs) | ||
| EP3598968A1 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |