SK11098A3

SK11098A3 - Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs

Info

Publication number: SK11098A3
Application number: SK110-98A
Authority: SK
Inventors: James A Napper; Karen T O'brien; Sultan J Manek; Rajinder Kumar; Julia M Loudon; Michael S G Clark; Neil Mortimer
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-07-29
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 1998-07-08
Also published as: NO980384D0; JPH11510493A; AP9801170A0; BR9609804A; HUP9900521A2; AR004178A1; IL122897A0; WO1997004750A3; EA199800179A1; EP0841902A2; EA000740B1; CA2228048A1; BG102266A; NZ315632A; AP858A; EA199901055A1; MX9800809A; WO1997004750A2; CN1196677A; MA23953A1

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy tuhých farmaceutických prostriedkov a farmaceutických prostriedkov pripravených uvedeným spôsobom, bližšie tuhých farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich nízku dávku liečiva. Vynález sa tiež vzťahuje na použitie farmaceutického prostriedku na liečenie a/alebo profylaxiu demencie a formy jednotkovej dávky pre uvedenú liečbu.

Doterajší stav techniky

Zvyčajným problémom pri výrobe tuhých liekových foriem

okolo 5 až 125 mikrogramov (pg) (napríklad 0,004 až 0,1 % hmotnosti liečiva z celkovej hmotnosti tuhej dávky) je zabezpečenie rovnorodosti - homogenity. Technickým problémom je spôsob, ako rovnomerne rozdeliť liečivú látku do veľkého množstva častíc ostatných zložiek nosiča.

Najjednoduchší spôsob pri výrobe tabliet je jednoducho zmiešať všetky zložky vo forme suchých práškov a práškovú zmes lisovať do formy tabliet (priame lisovanie). Tento spôsob je pri nízkych dávkach liečiva iba zriedkavo úspešný; bežným nedostatokom je segregácia práškovej zmesi počas tabletovania. Úprava tohto spôsobu, ktorá bola úspešne použitá aj pre liečivá v nízkych dávkach, je známa pod názvom triturácia, niekedy uvádzaná ako postupné miešanie alebo interaktívne miešanie. Veľmi jemné častice liečiva sa najprv zmiešajú s malým podielom ostatných zložiek excipienta; zmes sa potom postupne mieša vždy s mierne väčším podielom excipienta až sa získa vyžadovaná zmes. Tento spôsob je založený na elektrostatickom priľnutí jemných častíc liečiva na väčšie častice excipienta nosiča, čím sa zabraňuje segregácii. Uvedený spôsob vyhovuje pre niektoré liečivá, ale jeho úspešnosť závisí od vlastností povrchov ako liečiva tak aj ostatných zložiek základu a naviac je tento spôsob veľmi pracný. EP 0 503 521 opisuje použitie tohto spôsobu pre steroidné liečivá s vysokou afinitou k spájaniu sa a s nízkym odmiešavacím potenciálom voči niektorým excipientom.

Výhodná úprava spôsobu formulácie liečivých prípravkov s nízkymi dávkami liečiv je známa ako mokrá granulácia. Liečivo sa rozpustí vo vode alebo v inom rozpúšťadle, zmieša sa s ostatnými zložkami excipientov vrátane spojiva, napríklad povidónu tak, aby sa získala vlhká hmota, obsahujúca 5 až 20 % (hmotnostné) roztoku z celkovej hmotnosti granulačnej zmesi. Zmes sa potom v osobitnom kroku vysuší. Spojivo spôsobuje, že častice nosiča sa spolu zhlukujú a potom, keď hmota schne, tieto zhluky (granulky, zrná) buď obsahujú liečivo, alebo sú pokryté liečivom. Tento spôsob je účinný, ale ťažkopádny, pretože stupeň sušenia vyžaduje osobitné zariadenie a všeobecne vyžaduje vysoké teploty, ktoré môžu odbúravať nestále liečiva. Použitie spojiva vyžaduje prísadu ďalšej pomocnej látky podporujúcej rozpad tablety (disintegranta), ako je sodná soľ glykolátu škrobu, alebo škrobu, ktorý napomáha tablete, ktorá je kohezívna, dispergovať sa v žalúdku.

Na dosiahnutie rovnomernosti obsahu nízkej dávky (1 gg až 10 pg) v tabletách sa používa granulácia vo fluidnom lôžku (Thiel et al. , J. Pharm. Pharmacol. 38. 335 až 343 (1986). V tomto spôsobe sa mikronizované liečivo mieša v práškovom stave s ostatnými pomocnými látkami, potom sa privádza do granulátora s fluidným lôžkom, prášky sa aglomerujú postriekaním roztokom spojiva; súčasne nastáva sušenie. Spôsob nevyžaduje osobitný stupeň sušenia, ale vyžaduje použitie mikronizovaného liečiva a pred granuláciou vyžaduje oddelený stupeň miešania. Uvedený spôsob vyžaduje tiež osobitné zariadenie a dokonalú optimalizáciu procesných parametrov .

Iný spôsob formulácie liečivých prípravkov s nízkou dávkou účinnej látky je známy ako nosičová granulácia (carrier granulation) (Michoel et al., Pharmaceutical Technology, June 1988, 66 až 84). Podstatou je rozstrekovanie vodného roztoku spojiva, ako je povidon na pomerne veľké častice základu, ako je hydratovaná laktóza, a následné rozprašovanie jemných suchých častíc liečivej látky na uvedený nosič; tak sa povrch nosiča pokryje časticami liečiva, ktoré sú viazané spojivom. Použilo sa 3,3 až 3,5 % (hmotnostné) roztoku vzhľadom k celkovej hmotnosti granulačnej zmesi. Tento spôsob sa použil na formulácie, obsahujúce 4 až 5 % (hmotnostné) liečiva. V tomto spôsobe sa vyžaduje tiež sušenie; častice liečiva musia byť veľmi malé, čo často vyžaduje osobitný stupeň mletia a veľmi jemný prášok liečiva nemusí pri spracovaní vyhovujúco tiecť; v tejto formulácii sa vyžaduje ešte látka, podporujúca rozpadavosť tabliet (disintegrant).

Dahl et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy 16.(12) , 1881 až 1891 (1990) opisuje prípravu tuhej formulácia kapsúl s použitím rozstrekovania tekutého liečiva na nosič. Modelové liečivo sa rozpustí v neprchavom rozpúšťadle, napríklad v propylénkarbonáte, a nastrieka sa na lisovateľný cukor v množstve okolo 0,01 % (hmotnostné) liečiva na celkové množstvo tuhého podielu, čím sa získa konečná jednotková dávka 35 gg. Pretože je rozpúšťadlo neprchavé, ostáva v zmesi. Podiel nastriekaného rozpúšťadle v zmesi je okolo 5 % (hmotnostných) vzhľadom na hmotnosť celého farmaceutického prostriedku. Nižšie pomery rozpúšťadla k tuhým zložkám majú za následok zníženie schopnosti kompozície rozpadávať sa a rozpúšťať. Výsledný prášok, trocha lepkavý, spôsobuje určité ťažkosti pri jeho spracúvaní automatickými enkapsulovacími zariadeniami a bude pravdepodobne spôsobovať značné problémy aj pri tabletovaní.

Yalkowski (patent USA 4 489 026) opisuje spôsob prípravy, ktorý záleží vo veľmi pomalom rozstriekavaní zriedeného roztoku liečiva v prchavom inertnom rozpúšťadle, s výhodou v organickom rozpúšťadle, ktoré má teplotu varu nižšiu ako 80 °C, na prášok excipienta v otvorenom zariadení na obaľo vanie; v priebehu nastriekavania sa produkt suší plynulým prúdom vzduchu. Tento spôsob prípravy sa použil na liečiva s jednotkovou dávkou 10 μg a nižšou. Rýchlosť rozstrekovania je obmedzená na 1 až 10 ml.min \ čím sa tento spôsob stáva použiteľným iba na veľmi malé násady (v uvedenom príklade 1000 tabliet). Hmotnostný pomer roztoku k nosiču bol 15 %; tiež použitie prchavých organických kvapalín sa v súčasnosti považuje za významne nebezpečné a vyžaduje spojenie so znovuzískaním rozpúšťadla a zariadenie v nevýbušnom prevedení.

Katdare (patent USA 4 898 736) opisuje zjednodušenú úpravu uvedeného spôsobu prípravy, vhodnú pre jednotkové dávky 50 až 1000 gg; liečivo rozpustené v ľahko odpariteľnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, acetón alebo tetrahydrofurán sa jednoducho zmieša s nosičmi v pomere 2,26 alebo 6,75 % a potom suší; nasleduje lubrikácia a tabletovanie. Tento spôsob je v podstate vhodný na hromadnú výrobu pre trh, ale stále nevylučuje ťažkosti, spojené s použitím prchavých organických rozpúšťadiel.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, zahŕňajúci miešanie častíc nosiča s vodným roztokom liečiva v množstve 1 až 3 % (hmotnostné) roztoku na celkovú hmotnosť zmesi.

Výsledná zmes sa môže formulovať na vhodné jednotkové dávky a vo vhodnej úprave, napríklad tabletovaním a voliteľne s filmovým obalom tabliet, alebo enkapsulovaním.

Môže byť vhodné pripraviť počiatočnú zmes liečiva s nosičom s vyššou koncentráciou liečiva a potom v osobitnom stupni miešať s ďalším podielom nosiča; tento spôsob môže byť výhodný najmä tam, kde sa vyžadujú pevnosti tabliet v určitom rozmedzí. Osobitný stupeň miešania napomáha sušeniu zrieďovaním, to znamená, že zvyšková voda v zmesi sa rozdeľuje do väčšieho množstva prášku nosiča, a tiež vysychaním počas dlhšej celkovej doby miešania. Uvedené zriedenie je bežne v rozmedzí 4/1 až 40/1 nosiča/koncentrátu (hmotnostné pomery), v závislosti od spracovateľských vlastností nosiča. Zvyčajný pomer riedenia pre monohydrát laktózy ako nosiča je 10/1.

Keď sa nepoužije zrieďovací stupeň, potom hmotnostný pomer roztoku k zmesi je výhodne do 2 % (hmotnostných).

Optimálne množstvo roztoku závisí od absorpčných vlastností častíc nosiča, od rozpustnosti liečiva a od vlastností miešacieho zariadenia. Zvolené množstvo roztoku bude také, ktoré umožní rovnomerné rozdelenie liečiva v zmesi, ale nezapríčiní nevyhnutnosť stupňa sušenia ohrevom.

Stupeň miešania sa výhodne vykoná v mixéri s vysokým šmykovým namáhaním.

Nosičom môže byť ktorákoľvek vhodne rozpustná, priamo lisovateľná, farmaceutický prípustná zložka kompozície, ako je bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, manitol, alebo nerozpustná, priamo lisovateľná a farmaceutický prípustná zložka, ako je mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan divápenatý; s výhodou sa použije rozpustný excipient.

Spôsobom podľa tohto vynálezu možno formulovať ktorékoľvek liečivo, ktoré má postačujúci stupeň rozpustnosti vo vode. Koncentrácia liečiva v roztoku závisí od vyžadovanej jednotkovej dávky liečiva, horná hranica je obmedzená rozpustnosťou liečiva.

V priebehu miešania sa častice nosiča rovnomerne pokryjú tenkým filmom roztoku liečiva. Počas miešania časť vody unikne prirodzeným vysychaním, pretože v mixéri normálne prúdi vzduch; zvyšok vody v zmesi je tak malý, že sa sušenie osobitne nevyžaduje. Ak sa jedná o tablety s filmovým obalom, určitý stupeň sušenia sa dosiahne aj počas vytvárania filmu.

Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu má viac výhod:

- nevyžaduje nijaké mletie liečivej látky

- nevyžaduje sa stupeň sušenia. To zjednodušuje spracovanie a znižuje výrobné náklady; tepelne nestále liečivá sa neznehodnotia účinkom teplôt, vyžadovaných na sušenie; u vysoko účinných liečiv znamená vynechanie stupňa sušenia uľahčenie zachytávania prachu, čím sa zlepšuje bezpečnosť výrob ných pracovníkov

- nepoužívajú sa prchavé organické rozpúšťadlá

- nie je treba pridávať spojivo

- nie je treba pridávať disintegrant, keďže nosič je sám dobre rozpustný.

Voliteľné prísady v konečnej zmesi zahŕňajú disintegrant; niektoré kyslé alebo zásadité prísady na zlepšenie chemickej stálosti liečiva vo farmaceutickom prostriedku, ako je dihydrogéncitran sodný, s výhodou zahrnutý do počiatočnej zmesi; mastivo (lubrikant), ako je stearan horečnatý; a klznú prísadu (glidant) ako je koloidný oxid kremičitý.

Vynález ďalej predkladá farmaceutický prostriedok, obsahujúci liečivo, pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu a použitie uvedenej kompozície ako aktívnej terapeutickej látky.

Vynález ďalej predkladá farmaceutický prostriedok, obsahujúci liečivo, ktorý možno získať spôsobom podľa tohto vynálezu a zahŕňa použitie uvedenej kompozície ako aktívnej terapeutickej látky.

Uvedený spôsob podľa tohto vynálezu je užitočný najmä na formuláciu monohydrochloridu [R- (Z)-a-(metoxyimino)-a-(1azabicyklof2.2.2]okt-3-yl)acetonitrilu (v ďalšom texte zlúčenina X) v aktívnej dávke (pg). Zlúčenina X a spôsoby v EP-A-0 392 803, VO95/31 456 a okolo 5 až 125 mikrogramov jej prípravy sú zverejnené VO93/17 018. Uvedená zlúčenina posilňuje acetylcholínovú funkciu cez účinok v muskarínových receptoroch v centrálnej nervovej sústave a preto je potenciálne použiteľná na liečbu a/alebo profylaxiu demencie u cicavcov.

Bližšie, vynález predkladá farmaceutický prostriedok, obsahujúci farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu X na úrovni až do 0,1 % (hmotnostné) liečiva k nosiču, 0 % prchavého organického rozpúšťadla a 0 % spojiva.

EPrA-0 392 803 navrhuje vhodnú dennú dávku zlúčeniny X a ďalších zlúčenín, zverejnených v uvedenej prihláške patentu 0,01 až 5 mg. kg“·’·. Neočakávane sa pri podávaní pacientom (ľuďom) zistilo, že účinok ako rozoznávacieho zosilňova ča (enhancera) sa môže dosiahnuť dennými dávkami nižšími ako 0,01 mg. kg^-3-, bližšie dávkami 0,003 mg.kg^-3-a nižšími, napríklad dávkami 0,000 1 až 0,003 mg. kg^-3·, ako sú 0,000 35 až 0,003 mg.kg^-1, 0,000 7 až 0,003 mg.kg^-1, 0,000 1 až 0,000 7 mg.kg^-3-, alebo 0,000 35 až 0,002 mg.kg^-3·.

Tento vynález ďalej predkladá použitie farmaceutického prostriedku na liečbu a/alebo profylaxie demencie, podrobnejšie poskytuje spôsob zosilnenia rozoznávania u pacienta, spôsob, ktorý zahŕňa podávanie pacientovi zlúčeniny X v dennej dávke pod 0,01 mg. kg^-3·, výhodnejšie 0,003 mg. kg^-3· alebo menej. Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny X na výrobu liečiv na liečbu a/alebo profylaxiu demencie v denných dávkach niže 0,01 mg. kg^-3·, výhodnejšie 0,003 mg. kg^-3· alebo menších. Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečbu a/alebo profylaxiu demencie, kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu X v jednotkovej dávke, vhodnej na podávanie v dennej dávke pod 0,01 mg. kg^-3·, výhodnejšie 0,003 mg. kg^-1, alebo menej, a farmaceutický prípustný nosič.

Vhodné jednotkové dávky na dosiahnutie uvedných denných dávok sú 5, 12,5, 25, 50 alebo 75 gg, podávané dvakrát denne a v prípade 50 gg dennej dávky, raz denne. Uvedené jednotkové dávky sú počítané na základe 50 až 70 kg hmotnosti pacienta. Vynález zahŕňa aj spôsob, použitie alebo kompozíciu určené hore, v ktorých sa použije zlúčenina X v uvedených jednotkových dávkach.

Vynález ďalej predkladá farmaceutický prostriedok, zahŕňajúci zlúčeninu X podlá tohto vynálezu a/alebo pripravenú spôsobom podlá tohto vynálezu vo forme jednotkových dávok v rozmedzí 5 až 125 gg na jednotkovú dávku, ako je 5, 12,5, 25, 50 alebo 75 gg v jednotkovej dávke, a použitie uvedenej kompozície ako účinnej terapeutickej látky, najmä na liečbu a/alebo profylaxiu demencie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad Formulácia zlúčeniny X

Na prípravu 100 kg zmesi na tabletovanie alebo enkapsulovanie pri 100 pg liečiva na 150 mg excipienta:

- rozpustí sa 67 g liečiva v 1 litri vody (to znamená 1 % vody (1,067 % roztoku) v pomernom hmotnostnom vyjadrení)

- pripravený roztok sa v mixéri/granulátore s vysokým, šmykovým namáhaním pomaly pridá k 100 kg monohydrátu laktózy s akosťou pre priame lisovanie,

- zmes sa ďalej mieša s 0,25 kg lubrikanta (stearan horečnatý) a 0,15 kg glidanta (koloidný oxid kremičitý),

- zmes sa tabletuje

- a voliteľne sa môže upraviť nanesením povrchového filmu.

Na prípravu 100 kg zmesi na tabletovanie alebo enkapsulovanie pri 100 pg liečiva na 150 mg excipienta, spôsobom s prípravou koncentrátu:

- rozpustí sa 67 g liečiva v 0,1 litri vody,

- roztok sa v mixéri/granulátore s vysokým šmykovým namáhaním pomaly pridá k 9,8 kg monohydrátu laktózy s akosťou pre priame lisovanie, potom sa pridá 0,2 kg kyslého činidla (dihydrogencitran sodný), následne sa pridá 0,1 litra vody na vypláchnutie použitej nádoby, pričom sa zmes dôkladne mieša pri rýchlosti okolo 1 500 otáčok za minútu a potom pri zvýšených otáčkach okolo 3 000 otáčkach za minútu; celková doba miešania je 10 až 20 minút. (Znamená to, že sa spolu pridali 2 % (hmotnostné) vody (2,67 % roztoku) vzhľadom na množstvo koncentrátu),

- výsledný koncentrát sa preoseje do bubnového miesiča,

- mieša sa s ďalším podielom laktózy (88 kg) a s 1,8 kg dihydrogencitranu sodného, potom se zamieša 0,15 glidanta (koloidný oxid kremičitý) a 0,25 kg lubrikanta (stearan horečnatý),

- zmes sa tabletuje,

- 9 - a voliteľne sa môže upraviť nanesením povrchového filmu.

Na prípravu jednotkových dávok 75, 50, 25, 12,5 a 5 pg v 150 mg excipienta sa v hore uvedených postupoch použijú množstvá 50, 33,6, 16,8, 8,4 a 3,3 g účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie častíc nosiča s vodným roztokom liečiva v množstve 1 až 3 % (hmotnostne) roztoku na celkové množstvo zmesi.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosič je rozpustný alebo nerozpustný, priamo lisovateľný, farmaceutický prípustný excipient.

B
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že nosič je rozpustný excipient, vybraný zo skupiny látok, zahŕňajúcej bezvodú laktózu, monohydrát laktózy a manitol.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že zmes ďalej obsahuje kyslú alebo zásaditú zložku na zlepšenie chemickej stálosti liečiva vo formulácii.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa miešanie zmesi s ďalším nosičom a/alebo s jednou alebo viacerý- . mi prísadami, vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa prísadu podporujúcu rozpad tabliet (disintegrant), kyslý alebo zása• ditý expcipient na zlepšenie chemickej stability liečiva v danej formulácii, mastivo (lubrikant) a klznú prísadu (glidant).
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zmes sa mieša s ďalším nosičom v pomere 1/4 až 1/40.
7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúch nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená zmes formuluje na podávanie do jednotkových dávok.
8. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa formuluje monohydrochlorid [R-(Z)-a-(metoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2.2.2]okt3-yl)acetonitrilu.
9. Farmaceutický prostriedok obsahujúci liečivo, vyznačujúci sa tým, že je získaný spôsobom podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje farmaceutický prípustný nosič a monohydrochlorid [R-(Z)-a-(metoxyimino)-a-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)acetonitrilu na úrovni až do 0,1 % (hmotnostného) vzhľadom na nosič, 0 % prchavého organického rozpúšťadla a 0 % spojiva.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že nosič je rozpustný alebo nerozpustný, priamo lisovateľný, farmaceutický prípustný excipient.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vy značujúci sa tým, že nosič je rozpustný excipient, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa bezvodú laktózu, monohydrát laktózy a manitol.
13. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiež jednu alebo viac prísad, vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa prísadu podporujúcu rozpad tabliet (disintegrant), kyslý alebo zásaditý excipient na zlepšenie chemickej stability liečiva v danej formulácii, mastivo (lubrikant) a klznú prísadu (glidant).
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vy značujúci sa tým, že zahŕňa monohydrát laktózy, dihydrogencitran sodný, koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý.
15. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný na podávanie do jednotkových dávok.
16. Spôsob liečby a/alebo profylaxie demencie, ktorý zahŕňa podávanie pacientovi monochloridu [R-(Z)-a-(metoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)acetonitrilu v dennej dávke pod 0,01 mg.kg^-·*·.
17. Použitie monochloridu [R-(Z)-a-(metoxyimino)-α-(1azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)acetonitrilu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo profylaxiu demencie v dennej dávke pod 0,01 mg.kg^-·*·.
18. Farmaceutický prostriedok na liečbu a/alebo profylaxiu demencie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje monochlorid [R- (Z) -a-(metoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)acetonitrilu v jednotkovej dávke, vhodnej na podávanie v dennej dávke nižšej ako 0,01 mg.kg^-·*·, a farmaceutický prípustný nosič .
19. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, 17 alebo 18, v ktorom je denná dávka 0,003 mg.kg^-·*· alebo menšia.
20. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, v ktorom uvedená denná dávka je 0,0001 až 0,003 mg.kg^-·*·.
21. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, v ktorom uvedená denná dávka je 0,00035 až 0,003 mg.kg^-·*·.
22. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, v ktorom uvedená denná dávka je 0,0007 až

0,003 mg.kg^-!.
23. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, v ktorom uvedená denná dávka je 0,0001 až 0,0007 mg.kg^-1.
24. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, v ktorom uvedená denná dávka je 0,00035 až 0,002 mg.kg^-1.
25. Spôsob, použitie alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, 17 alebo 18, v ktorom sa uvedená zlúčenina pripraví na podávanie v jednotkovej dávke 5, 12,5, 25, 50 alebo 75 gg, podávanéej dvakrát denne, alebo, v prípade 50 gg jednotkovej dávky, raz denne.
26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 v závislosti od nároku 8, alebo podľa niektorého z nárokov 10 až 15, v jednotkovej dávkovej forme, vybranej z rozmedzia 5 až 125 gg v jednej jednotkovej dávke.
27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, obsahujúca 5, 12,5, 25, 50 alebo 75 gg v jednotkovej dávke.
28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, podľa niektorého z nárokov 10 až 15, alebo podľa nároku 26 alebo 27, na použitie ako aktívna terapeutická látka.
29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 v závislosti od nároku 8, podľa niektorého z nárokov 10 až 15, alebo podľa nároku 26 alebo 27 na použitie v liečbe a/alebo profylaxii demencie.
30. Spôsob liečby a/alebo profylaxie demencie, ktorý zahŕňa podávanie pacientovi účinného množstva farmaceutického prostriedku podľa nároku 29.
31. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 29 na výrobe liečiva na liečbu a/alebo profylaxiu demencie.