EA000740B1

EA000740B1 - Способ получения твердого терапевтически активного лекарственного средства, содержащего лекарство в малых дозах, и лекарственное средство, полученное этим способом

Info

Publication number: EA000740B1
Application number: EA199800179A
Authority: EA
Inventors: Джеймс Альберт Нэппер; Нил Мортимер; Карен Триона О'Браен; Султан Джеймс Манек; Раджиндер Кумар; Майкл Сидней Джордж Кларк; Джулия Мэри Лоудон
Original assignee: Смитклайн Бичам Плс
Priority date: 1995-07-29
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 2000-02-28
Also published as: NO980384L; WO1997004750A2; NZ315632A; CA2228048A1; CN1196677A; UY24297A1; NO980384D0; CZ24798A3; WO1997004750A3; AR004178A1; AU6738496A; BG102266A; EA199800179A1; SK11098A3; PL325242A1; JPH11510493A; AP9801170A0; HUP9900521A2; MX9800809A; AP858A

Description

Настоящее изобретение относится к способу изготовления твердых лекарственных форм и к твердым лекарственным формам, изготовленным посредством этого способа, в частности, к твердым лекарственным формам, содержащим малые дозы лекарства.

Обычной проблемой при изготовлении твердых лекарственных форм, содержащих лекарства в очень низких дозах, например, в активных дозах около 5-125 микрограммов (мкг) (например, 0,004-0,1% лекарства от общего веса твердых веществ), является обеспечение гомогенности. Техническая проблема заключается в способе равномерного распределения лекарственного вещества среди большого количества частиц наполнителя.

Простейшим способом изготовления таблеток является простое смешивание всех ингредиентов в форме сухих порошков с последующим таблетированием (прямое прессование). Этот способ редко приносит успех в случае лекарств, которые требуются в малых дозах; общей проблемой при этом является сегрегация порошковой смеси в процессе таблетирования. Разновидность этого способа, которая успешно применяется в случае лекарств, которые требуются в малых дозах, известна как тритурация, и иногда называется упорядоченным смешиванием или интерактивным смешиванием. Очень мелкие частицы лекарства сначала смешивают с малой частью наполнителя; полученный продукт затем смешивают с незначительно большей частью наполнителя и продолжают эти действия до тех пор, пока не будет получена нужная смесь. Этот способ основан на электростатическом прилипании мелких частиц лекарства к более крупным частицам наполнителя, что предотвращает сегрегацию. Этот способ пригоден для некоторых лекарств, однако, успех зависит от свойств поверхности как лекарства, так и наполнителя, а сам способ является очень трудоемким. ЕР 0503521 описывает применение этого способа для изготовления стероидных лекарств с высокой связывающей аффинностью и низким потенциалом разделения на составные части смеси по отношению к определенным наполнителям.

Предпочтительный альтернативный способ изготовления лекарств, которые требуются в малых дозах, известен как влажное гранулирование. Лекарство растворяют в воде или другом растворителе и смешивают с наполнителями, включая связывающий агент, например, повидон, для получения влажной массы, содержащей 5-20% раствора от общего веса грануляционной смеси, которую затем сушат в процессе отдельной стадии способа. Связывающий агент вызывает группирование частиц наполнителя, и после высушивания массы эти группы (гранулы) содержат лекарство или покрыты лекарством. Это эффективно, но обременительно, поскольку стадия сушки требует специального оборудования и обычно происходит при высоких температурах, которые могут вызвать разложение лабильных лекарственных веществ. Помимо этого, использование связывающего агента требует дополнительного включения в композицию дезинтегрирующего агента, такого как гликолят натрий-крахмала или крахмал, для облегчения рассасывания плотной таблетки в желудке.

Для достижения однородности состава таблеток, содержащих малые дозы лекарственного вещества (1 мкг-10 мг), применялось гранулирование в псевдоожиженном слое (Triel et al., J. Pharm.Pharmacol. 1986, 38, 335-343). При этом способе тонко измельченное лекарственное вещество смешивают в форме порошка с другими наполнителями, затем загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и порошки агломерируют путем распыления раствора связывающего агента; высушивание происходит одновременно. Этот способ не требует отдельной стадии сушки, но в нем все же необходимо тонко размельчать лекарственное вещество, а также применять отдельную стадию смешивания перед гранулированием. Он также требует специального оборудования и точной оптимизации параметров технологического процесса.

Другой способ изготовления композиций лекарств, требующихся в малых дозах, известен как гранулирование с носителем (Michoel et al., Pharmaceutical Technology June 1988, 66-84). При этом способе производится распыление раствора связывающего агента, такого как повидон, в воде на относительно большие частицы наполнителя, такого как водная лактоза, а затем - распыление на них маленьких частиц лекарственного вещества, в результате чего наполнитель покрывается частицами лекарственного вещества, которые налипают благодаря связывающему агенту. Количество используемого раствора составляло 3,3-3,5% от общего веса грануляционной смеси. Этот способ применялся для изготовления композиции, содержащей 4-5 вес.% лекарственного вещества. Этот способ также требует стадии высушивания; частицы лекарственного вещества должны быть очень маленькими, что часто требует дополнительной стадии сверхтонкого помола, а очень тонкий порошок лекарственного вещества может вообще практически не обладать свойствами текучести; поэтому такой состав требует включения дезинтегрирующего агента.

Dahl et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1990, 16 (12), 1881-1891, описывают изготовление композиций для твердых капсул с помощью напыления жидкого носителя лекарства. Образец лекарства растворяют в нелетучем растворителе, пропиленкарбонате, и распыляют на способный прессоваться сахар при загрузке лекарства в количестве приблизительно 0,01% от общего веса твердых веществ, до получения конечной стандартной дозы 35 мкг. Растворитель, будучи нелетучим, остается в смеси. Его добавляют в количестве приблизительно 5% от общего веса композиции; более низкие соотношения растворителя и твердых веществ приводили к пониженной способности дезинтеграции и растворения. Полученный порошок до некоторой степени липкий создавал некоторые трудности в работе автоматических инкапсулирующих машин и, вполне вероятно, будет также создавать проблемы при таблетировании.

Yalkowski (US 4 489 026) описывает способ, который включает очень медленное распыление разбавленного раствора лекарственного вещества в летучем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе с точкой кипения ниже 80°С, на порошок наполнителя, находящийся в открытом поддоне для нанесения покрытия; постоянный поток воздуха высушивает продукт во время процесса распыления. Этот способ был применен для лекарств со стандартной дозой 10 мкг и менее. Скорость распыления ограничена 1-10 мл/мин, что делает этот способ подходящим только для очень малых партий лекарства (в приведенном примере изготавливали 1000 таблеток). Весовое соотношение раствора и носителя составляло 15%; помимо этого, использование летучих органических жидкостей в настоящее время рассматривается как значительная опасность, что требует процессов рекуперации растворителей и взрывобезопасного оборудования.

Katdare (US 4 898 736) описывает упрощенный вариант этого способа, пригодный для стандартных доз 50-1000 мкг; лекарственное вещество, растворенное в легко выпариваемом растворителе, таком как этанол, метанол, ацетон или тетрагидрофуран, просто смешивают с наполнителями в соотношении 2,26 или 6,75%, а затем высушивают, после чего добавляют смазывающий агент и таблетируют. Этот процесс в принципе пригоден для использования в промышленном производстве, но имеются проблемы, связанные с применением летучих органических растворителей.

Согласно настоящему изобретению, обеспечивается способ изготовления композиций лекарственных веществ, который включает смешивание частиц носителя с водным раствором лекарственного вещества при количестве раствора 1-3% от общего веса смеси.

Конечную смесь можно изготавливать в форме пригодных стандартных доз, например, путем таблетирования и, необязательно, нанесения покрытия на таблетки или путем помещения в капсулы.

Может быть удобно изготавливать первоначальную смесь лекарства и носителя с более высокой концентрацией лекарства, а затем, на отдельной стадии, смешивать ее с оставшимся носителем, что может быть особенно полезным, если требуется изготовление таблеток с различным содержанием лекарственного вещества. Отдельная стадия смешивания способствует высушиванию благодаря эффекту разбавления, т.е. остаточная вода распределяется в большем количестве порошка носителя, а также благодаря более продолжительному времени перемешивания. Удобно, чтобы разбавление составляло от 4/1 до 40/1 носителя к концентрату по весу, в зависимости от технологических характеристик носителя. Удобное соотношение разбавления для моногидрата лактозы составляет 1 0/1 .

Если стадия разбавления не применяется, весовое соотношение раствор/смесь более предпочтительно составляет 2% по весу.

Оптимальное количество раствора будет зависеть от абсорбирующих свойств частиц носителя, растворимости лекарственного вещества и характеристик оборудования для смешивания; количество раствора подбирают таким образом, чтобы обеспечить равномерное распределение лекарственного вещества, избегая, в то же время, стадии термической сушки.

Стадия смешивания предпочтительно выполняется в смесителе с высоким сдвигом.

Носитель может представлять собой любой подходящий растворимый, поддающийся прямому прессованию, фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как безводная лактоза, моногидрат лактозы, маннит, или нерастворимый, поддающийся прямому прессованию, фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция, предпочтительным является растворимый наполнитель.

С помощью способа настоящего изобретения можно изготавливать фармацевтические композиции любого лекарства, имеющего достаточную степень растворимости в воде. Концентрация лекарственного вещества в растворе зависит от требуемой стандартной дозы, причем верхний предел зависит от растворимости лекарственного вещества.

Во время перемешивания частицы носителя равномерно покрываются очень тонкой пленкой раствора лекарственного вещества. Некоторое количество воды естественным образом испаряется во время перемешивания, поскольку обычно в смесителе существует небольшой ток воздуха; остающееся количество настолько незначительно, что специальной сушки не требуется. Если на таблетки наносят пленочное покрытие, дополнительное подсушивание может быть достигнуто в процессе нанесения покрытия.

Способ настоящего изобретения имеет ряд преимуществ:

- он не требует размалывания лекарственного вещества,

- нет необходимости в стадии высушивания. Это упрощает технологию и снижает стоимость производства; термолабильные лекарственные вещества не повреждаются температу5 рой, которая требуется для сушки; в случае сильнодействующих лекарств отсутствие стадии высушивания помогает избежать образования пыли, повышая безопасность занятых в производстве рабочих,

- не применяются летучие органические растворители,

- нет необходимости в добавлении связывающего агента,

- нет необходимости в добавлении дезинтегрирующего агента, если наполнитель обладает хорошей растворимостью.

Необязательные добавки к конечной смеси включают дезинтегрирующий агент; ряд кислотных или щелочных наполнителей для улучшения химической стабильности лекарственного вещества в композиции, таких как первичный кислый цитрат натрия, предпочтительно, включают в первоначальную смесь; смазывающий агент, такой как стеарат магния, и агент, обеспечивающий скольжение, такой как коллоидный диоксид кремния.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лекарственное вещество, составленную согласно способу настоящего изобретения, а также применение указанной композиции в качестве активного терапевтического вещества.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лекарственное вещество, которую возможно получить способом настоящего изобретения, а также применение указанной композиции в качестве активного терапевтического вещества.

Способ настоящего изобретения особенно полезен для изготовления композиций [R-(Z)]α-( метоксиимино )-α-( 1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 ил)ацетонитрила моногидрохлорида (соединение X) с активными дозами около 5-125 микрограммов (мкг). Соединение Х и способы его получения раскрываются в ЕР-А-0392803, WO 95/31456 и WO 93/17018.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединение Х при соотношении до 0,1% веса лекарства по отношению к носителю, 0% летучего органического растворителя и 0% связывающего агента.

ЕР-А-0392803 предлагает удобную суточную дозу соединения Х и других соединений, раскрываемых в этом патенте, которая составляет 0,01-5 мг/кг. При введении людям неожиданно было установлено, что эффективность как усилителя познавательной способности может быть получена при суточных дозах менее 0,01 мг/кг, более конкретно 0,003 мг/кг и менее, например, 0,0001-0,003 мг/кг, таких как 0,000350,003 мг/кг, 0,0007-0,003 мг/кг, 0,0001-0,0007 мг/кг или 0,00035-0,002 мг/кг.

Подходящими стандартными дозами для получения таких суточных доз являются 5, 12,5, 25, 50 и 75 мкг, которые вводят два раза в день, и, в случае 50 мкг, один раз в день. Такие стандартные дозы рассчитываются на основании веса пациента 50-75 кг. Настоящее изобретение распространяется на способ, применение и композицию, описанные выше, в которой соединение Х представлено в таких стандартных дозах.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, включающую соединение Х настоящего изобретения и/или изготовленную в соответствии со способом настоящего изобретения, в форме стандартной дозы, выбранной в пределах 5-125 мкг на стандартную дозу, такой как 5, 12,5, 25, 50 или 75 мкг на стандартную дозу.

Пример. Изготовление композиции соединения Х.

Для изготовления 100 кг смеси для таблетирования или инкапсулирования с содержанием лекарственного вещества 100 мкг на 150 мг наполнителя

- растворяют 67 г лекарственного вещества в 1 л воды (т.е. 1% воды (1,067% раствор) на весовой основе),

- медленно добавляют полученный раствор к 1 00 кг моногидрата лактозы сорта для прямого прессования в смесителе-грануляторе с высоким сдвигом,

- смешивают с 0,25 кг смазывающего агента (стеарата магния) и 0,15 кг агента, обеспечивающего скольжение (коллоидного диоксида кремния),

- таблетируют,

- наносят пленочное покрытие (необязательно).

Для изготовления 1 00 кг смеси для таблетирования или инкапсулирования с содержанием лекарственного вещества 100 мкг на 150 мг наполнителя способом концентрата

- растворяют 67 г лекарственного вещества в 0,1 л воды,

- медленно добавляют полученный раствор к 9,8 кг моногидрата лактозы сорта для прямого прессования и 0,2 кг подкисляющего агента (первичный кислый цитрат натрия) в смесителегрануляторе с высоким сдвигом, после чего добавляют еще 0,1 л воды для ополаскивания использованных контейнеров, при интенсивном перемешивании со скоростью вращения измельчителя около 1500 об./мин, а затем повышают скорость до 3000 об./мин, при общем времени перемешивания 10-20 мин (например, общее количество 2% воды (2,67% раствор) добавляют на весовой основе относительно количества концентрата),

- просеивают полученный концентрат в барабанную мешалку,

- смешивают с оставшимися 88 кг лактозы и 1,8 кг первичного кислого цитрата натрия, затем смешивают с 0,15 кг агента, обеспечи7 вающего скольжение (коллоидного диоксида кремния) и 0,25 кг смазывающего агента (стеарата магния),

- таблетируют,

Для изготовления стандартных доз 75, 50, 25, 12,5 и 5 мкг в 150 мг наполнителя количество лекарственного вещества, которое используется в вышеописанных способах, составляет 50, 33,6, 16,8, 8,4 и 3,3 г, соответственно.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ приготовления твердого терапевтически активного лекарственного средства, содержащего лекарство в малых дозах, который включает смешивание частиц носителя с водным раствором лекарственного вещества, взятым в количестве 1-3% от общего веса смеси.
2. Способ по п. 1 , при котором носитель является растворимым или нерастворимым, поддающимся прямому прессованию, фармацевтически приемлемым наполнителем.
3. Способ по п.2, при котором носитель является растворимым наполнителем, выбранным из безводной лактозы, моногидрата лактозы и маннита.
4. Способ по п.3, при котором в смесь дополнительно вводят кислотный или щелочной наполнитель для улучшения химической стабильности лекарственного вещества в композиции.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно включает смешивание смеси с дополнительным количеством носителя и/или одним или более веществами, выбранными из дезинтегрирующего агента, смазывающего агента и агента, обеспечивающего скольжение.
6. Способ по п.5, при котором смесь смешивают с дополнительным носителем в весовом соотношении от 1 /4 до 1 /40.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором смесь приготавливают в форме единичной дозы.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором в качестве лекарственного вещества используют [И-(2)]-а-(метоксиимино )-α-( 1 -азабицикло [2.2.2]-окт-3 -ил)ацетонитрила моногидрохлорид.
9. Лекарственное средство, полученное способом по любому из предыдущих пунктов.
10. Лекарственное средство по п.9, включающее фармацевтически приемлемый носитель и [R-(Z)] -а-(метоксиимино)-а-( 1 -азабицикло [2.2.2]-окт-3 -ил)ацетонитрила моногидрохлорид в количестве до 0,1 вес.% лекарства по отношению к носителю.
11. Лекарственное средство по п.10, в котором носитель является растворимым или нерастворимым, поддающимся прямому прессованию, фармацевтически приемлемым наполнителем.
12. Лекарственное средство по п.11, в котором носитель является растворимым наполнителем, выбранным из безводной лактозы, моногидрата лактозы и маннита.
1 3. Лекарственное средство по любому из пп. 1 0-1 2, которое также включает одно или более добавочных веществ, выбранных из дезинтегрирующего агента, кислотного или щелочного наполнителя для улучшения химической стабильности лекарственного вещества в композиции, смазывающего агента и агента, обеспечивающего скольжение.
14. Лекарственное средство по п.13, которое включает моногидрат лактозы, первичный кислый цитрат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
15. Лекарственное средство по любому из пп. 1 0-1 4, приготовленное в форме стандартной дозы.
16. Лекарственное средство, по любому из пп.10-15, получаемое способом по п.7, в форме стандартной дозы, выбранной в пределах 5-125 мкг на стандартную дозу.
17. Лекарственное средство по п.16, включающее 5, 12,5, 25, 50 и 75 мкг на стандартную дозу.