NO311492B1

NO311492B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av doseringsenheter omfattende ett steroid progestogen, ved våtgranulering, samt tabletter derav

Info

Publication number: NO311492B1
Application number: NO19971361A
Authority: NO
Inventors: Pieter De Haan; Jocominus Antonius Ma Zwinkels
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2001-12-03
Also published as: KR100384264B1; HU226619B1; CA2200754C; HK1002172A1; EP0782449B1; WO1996009056A1; US5916593A; DE69530308T2; JPH10505846A; NO971361D0; PT782449E; KR970706001A; MX9702162A; BR9509019B1; DK0782449T3; CZ89997A3; FI971172A; CN1161650A; JP4334616B2; NZ293606A

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av farmasey-tiske doseringsenheter som omfatter minst desogestrel eller Org 30659 (17a-17-hydroksy-ll-metylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on), til stede i en mengde av ca.,005 til 1,0 vekt% for hver farmasøytisk doseringsenhet, som erved at det steroide middel, og ved behov, farmasøytisk akseptable eksipienter, blandes med vann og granuleres.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsenheter som omfatter minst desogestrel eller Org 30659 (17a-17-hydroksy-ll-metylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on) som er til stede i en mengde av ca. 0,005-1,0 vekt% av hver farmasøy-tisk doseringsenhet.

Fremgangsmåter for fremstilling av tabletter og andre faste eller tørre farmasøytiske preparater er velkjente. F.eks. beskriver den standard-engelskspråkelige tekst Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Science, (18. ed.,. Mack Publishing Company, 1990, se særlig del 8: (Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), fremgangsmåter for fremstilling av tabletter, kapsler og piller og deres respektive komponenter.

Tre fremgangsmåter for fremstilling av tabletter inkluderer våtgranulering, tørrgranulering og direkte pressemetoder.

Våtgranuleringsmetoder involverer å veie inn ingredienser (inklusive et løsningsmiddel), blande ingrediensene, granulere dem, sikte dem fuktige, tørke dem, tørrsikte dem, smøring og komprimering av den resulterende blanding til tabletter. Slike prosesser resulterer i tabletter som har minst adekvat tablett-homogenitet. Våtgranuleringsmetoder kan ha en ulempe når visse løsningsmidler, som kanskje ikke er ønsket på bakgrunn av miljø-og sikkerhetshensyn, blir anvendt.

Et ytterligere problem opptrer ved tilveiebringelse av optimal tablett-homogenitet ved anvendelse med visse svært potente medisinske forbindelser. F.eks. krever slike forbindelser som visse ekstremt potente steroider bare svært lave doser av for-bindelsen pr. tablett (f.eks. < 1,0 milligram (mg)/100 mg/tablett) og fordeles ikke alltid helt jevnt utover i en tabletterings-blanding, noe som eventuelt resulterer i at noen tabletter har relativt store mengder av steroid (d.v.s. "superpotente

tabletter"), mens andre har svært små mengder av steroid eller kanskje ikke noen i det hele tatt.

Svært få løsninger tilbys på disse problemer, blant disse

en tørr-mikseprosess som åpenbares i Europeisk patentsøknad nr. 503.521.

Foreliggende oppfinnelse tilbyr en ny løsning for å oppnå

tabletter som omfatter lav dosering av de mikroniserte eller fint malte steroidprogestogener desogestrel eller Org 30659 med utmerket innholdsensartethet, ved anvendelse av en våtgranulerings-teknikk, ved hvilken progestogen, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienter, blandes med vann og granuleres. Det oppnådde granulat kan eventuelt blandes med farmasøytisk akseptable hjelpemidler og komprimeres til tabletter.

Fremgangsmåten er godt egnet for tabletter som omfatter de lavdoserings-steroidale progestogener desogestrel eller Org 30569, som er til stede i en mengde av 0,005-1,0, fortrinnsvis 0,01-0,5, vekt% av hver farmasøytisk doseringsenhet. Under desogestrel skal også forstås dens aktive metabolitt 3-keto-desogestrel.

Progestogenene desogestrel og Org 30659 kan blandes med østrogener valgt fra etinylestradiol (EE), estradiol og mestranol.

Vanligvis anvendes blandinger av progestogener og østrogener. Mest foretrukket er tabletter som omfatter desogestrel og etinylestradiol.

Siden tabletter som inneholder desogestrel (og også tabletter som inneholder Org 30659) er kjent for å være ustabile overfor fuktighet, er det gjort mange forsøk på å utelukke vann i frem-stillingsprosessen, f.eks. ved å anvende en tørrgranulerings-metode, eller ved å anvende vann-frie organiske løsningsmidler i våtgranuleringsmetoder. Det markedsførte produkt (Marvelon<®>), for eksempel blir pakket i en vann-ugjennomtrengelig liten pose for å forhindre kontakt mellom tabletten og omgivelsene. Mest bemerkelsesverdig er det nå funnet at fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse, som omfatter granulering i et vandig medium, tilveiebringer et granulat av desogestrel eller Org 30659 og etinylestradiol, fra hvilket tabletter kan fremstilles som er meget mer stabile overfor fuktighet enn de tidligere fremstilte vannfrie tabletter.

Våtgranulering skiller seg fra tørrgranulering ved det at vann eller organiske løsningsmidler anvendes i våtgranulering for å produsere agglomerering eller granuler.

De mest brukte granuleringsmetoder i den farmasøytiske industri er granulering på fluidisert sjikt og våtmassemetoden ved hvilken en væske settes til et pulver eller granulat i et kar som er utstyrt med hvilken som helst type agitering som vil tilveie-bringe granuler eller agglomerater. Diverse operasjoner kan anerkjennes i våt(massedannelses)-granuleringen, inklusive mølling av droger og eksipienter, blanding av møllede pulvere, fremstilling av bindemiddel-løsning, blanding av bindemiddel-løsningen med pulverblandingen for å danne den våte masse, grovsikting av våt masse, tørking av fuktige granuler, sikting av tørre granuler, blanding av de siktede granuler med smøremiddel og smuldremiddel, og til slutt fylling av granulatet inn i kapsler eller komprimering av granulatet til tabletter. Det er innlysende at noen av operasjonene, avhengig av de valgte eksipienter og størrelsen på satsen og det valgte utstyr, kan kombineres eller er ikke nødvendig, eller spesielle operasjoner kan inkluderes. Generelle metoder for fremstilling av granuler er f.eks. beskrevet i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (vol. I), red. H.A.Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York og Basel, s. 131-190.

Fordeler ved våtgranulering inkluderer forbedring av kohe-siviteten og komprimerbarheten til pulvere, en god fordeling og jevnt innhold av mikroniserte eller fin-møllede lavdoserings-droger, reduksjon av en stor del støv og luftbåren forurensning, forhindring av segregering av komponenter.

Produksjon i liten skala kan oppnås ved å blande og fukte massen i mortere eller boller av rustfritt stål, mens det for større mengder kan anvendes dobbelt-skall-blandere, dobbelt-konus-blandere, planetarblaridere, roterende granulatorer, høy-skjær-hastighetsmiksere og fluidisert-sjikt-granuleringsutstyr. Generelle blandemetoder beskrives i Pharmaceutical Dosage Forms (vol. 2). Red. H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York og Basel, s. 1-71). De tørre eksipienter og de mikroniserte eller fin-møllede aktive ingredienser blandes i en egnet mikser, fortrinnsvis en mikser i hvilken både blanding og granulering kan utføres, f.eks. en Gral høy-skjærkraftmikser, hvoretter det tilsettes en vandig binde-middelløsning. En annen foretrukken metode er å suspendere de aktive ingredienser i den vandige bindemiddel-løsning, og suspensjonen settes da til den tørre blanding av eksipienter og granuleres.

Granulater og tabletter fremstilt ved våtgranulering består av flere inerte materialer som kan finnes i konvensjonelle faste orale doseringsformer generelt. Ingrediensene kan klassifiseres i eksipienter som hjelper til med å medføre tilfredsstillende prosesserings- og komprimerings-karakteristikker til blandingen såsom fortynningsmidler, bindemidler, glidemidler og smøremidler og i eksipienter for å gi den ferdige tablett de ønskelige fysikalske karakteristikker slik som smuldremidler og farve.

Om nønvendig kan tablettene tilveiebringes med et filmovertrekk, f.eks. som beskrevet i Pharmaceutical Dosage Forms (vol. 3).

Red. H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York og Basel, s. 93-125.

Fortynningsmidler (fyllstoffer) eller volum-givende midler utgjør vanligvis hoveddelen av tabletten. Gruppen av mest vanlig anvendte fortynningsmidler inkluderer de vann-uløselige kalsium-fosfater (di- og tribasiske), kalsiumsulfat-dihydrat, kalsium-karbonat, stivelse, modifiserte stivelser og mikrokrystallinsk cellulose og de vannløselige laktose, sukrose, dekstrose, mannitol og sorbitol.

Substansene som binder pulvere sammen og tilveiebringer kohesivitet til tablettblandingen er bindemidler eller adhesiver.

Bindemidler kan tilsettes tørre og blandet med fortynningsmidlene og drogen. I dette tilfelle blir bindemidler aktivert ved til-setning av vann eller andre løsningsmidler. I andre produksjons-prosesser oppløses adhesivene eller de oppslemmes i en væske og tilsettes i denne form til de blandede pulvere. Konvensjonelle bindemidler inkluderer gelatin, vannløselig modifisert stivelse og sukker, f.eks. sukrose, glukose, dekstrose, melasse og laktose. Naturlige og syntetiske gummier som er blitt anvendt inkluderer tragant, magnesium-aluminiumsilikat, akasiegummi, ammoniumkalsium-alginat, natriumalginat, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og leirer slik som Veegum. Avhengig av f.eks. løseligheten av bindemidlene i de forskjellige væsker kan bindemidlet tilsettes til pulvermiksen som en løsning i vann, en vann-løsningsmiddelblaning og i et organisk løsningsmiddel.

Materialer for å forbedre strømningskarakteristikkene betegnes glidemider. Som et eksempel kan silisiumdioksyd, magnesiumlauryl-sulfat, magnesium-aluminiumsilikat, magnesium-oksyd, talk eller leirearter bli inkorporert i blandingen for å redusere inter-partikkelfriksjon og for å eliminere de problemer som er assosiert med strømningen av materialer fra større til mindre åpninger i tablettpressene.

Før fylling av kapsler eller småposer, eller komprimering av

tabletter, blir smøremidler for det meste tilsatt for å forhindre friksjon og slitasje under prosessering. Noen av smøremidlene viser også anti-klebende egenskaper som kan være relevante når det gjelder klebing av tablettgranuleringer til overflatene av hulle-maskinene og dyseveggene. Eksempler fra gruppen av smøremidler er metallstearatene (magnesiumstearat), talk, stearinsyre, natrium-stearylfumarat, hydrogenert vegetabilsk olje, vokser med høyt smeltepunkt og maisstivelse.

En komponent som inkorporeres i tablettene for å hjelpe

tabletten med å bryte opp og bli oppløst for frigivning av den aktive komponent er desintegranten. Den totale mengde desinte-grant kan settes til granuleringen like før komprimeringen, kan tilsettes til den totale masse av pulveriserte materialer før våtgranuleringsprosessen finner sted eller kan simpelthen oppdeles i én del som tilsettes før våtgranulering og én del som tilsettes tørt til granulatene. Eksempler fra gruppen av desintegranter som kan anvendes er stivelse (Starch 1500), mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101 og Avicel PH 102), renset trecellulose, alginsyre, natriumstivelseglykolat, guargummi, kryss-carmellose-natrium, tverrbundet polyvinylpyrrolidon og ionebytteharpikser.

De tabletter som oppnås ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fri for organiske løsningsmidler og omfatter et progestogen valgt fra desogestrel og Org 30659, til stede i en mengde av ca. 0,005-1,0 vekt% av hver farmasøytisk doseringsenhet, en liten mengde mindre enn 20% (f.eks. 0,5-20%), fortrinnsvis mindre enn 10 vekt% vann, og eventuelt et østrogen. Fortrinnsvis er progestogenet desogestrel og østrogenet er etinylestradiol. Mengden av vann kan variere og avhenger av de anvendte tørke-betingelser. Tablettene har imidlertid alltid spormengder av vann, vanligvis mindre enn 10 vekt% og fortrinnsvis ca. 0,5-10 vekt%.

Oppfinnelsen blir ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.

Eksempel I

De aktive ingredienser ble forarbeidet til en homogen granulering omfattende (pr. tablett):

For en 1 kg sats ble en Gral 10 høy-skjærkraftmikser fylt med laktose 200M og maisstivelse. Etter blanding i 1 min. ble en dispersjon av desogestrel og EE (etinylestradiol) i en vandig granuleringsløsning av hydroksypropylcellulose (125 ml) tilsatt kvantitativt til massen. Deretter ble 25 ml vann anvendt for å skylle begerglasset og etterpå tilsatt til blandingen. Blandingen ble granulert med Gral 10 i 2,5 min. Den oppnådde fuktede masse ble tørket i 4 h i et Marius vakuum-skap under nedsatt trykk ved 40°C. Etter tørking og sikting gjennom en 710 um sikt med en Erweka-apparatur ble granulatet blandet med kolloidalt silisium-dioksyd og magnesiumstearat. Granulatet ble komprimert til

tabletter.

Eksempel II

Et granulat med den sammensetning som er angitt i eks. I ble produsert. Granuleringen ble utført med etanol istedenfor vann i bindemiddel-løsningen.

Eksempel III

Tabletter fra eks. I og eks. II ble utsatt for lagring ved 4 0°C i 2 måneder ved relative fuktigheter (RF) på henholdsvis 10 og 95%. Spaltningen av desogestrel ble beregnet.

Tabletter fremstilt uten vandig bindemiddel-løsning viser ømfintlighet for fuktighet under lagring (eks. II), mens tabletter fremstilt med en vandig bindemiddel-løsning viser mindre ømfintlighet overfor fuktighet og forbedret stabilitet (eks. I).

Eksempel IV

De aktive ingredienser ble forarbeidet til en homogen granulering omfattende:

For et 1 kg sats ble en Gral 10 høy-skjærkraftmikser fylt med laktose 200M og maisstivelse. Etter blanding i 1 min. ble en dispersjon av Org 30659 (17a-17-hydroksy-ll-metylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on) i en vandig granuleringsløsning av hydroksypropylcellulose (125 ml) tilsatt kvantitativt til massen. Deretter ble 25 ml vann anvendt for å skylle begerglasset og etterpå tilsatt til blandingen. Blandingen ble granulert med Gral 10 i 2,5 min. Den oppnådde fuktede masse ble tørket i 4 h i et Marius vakuum-skap under nedsatt trykk ved 40°C. Etter tørking og sikting gjennom en 710 um sikt med en Erweka-apparatur ble granulatet blandet med magnesiumstearat. Granulatet ble komprimert til

tabletter.

Eksempel V

Et granulat med den sammensetning som er angitt i eks. IV ble produsert. Granuleringen ble utført med etanol istedenfor vann i bindemiddel-løsningen.

Eksempel VI

Tabletter fra eks. IV og eks. V ble underkastet lagring ved 30°C i 1 måned ved relative fuktigheter (RF) på henholdsvis 10 og 95% i åpne glassbeholdere. Spaltningen av Org 30659 ble beregnet.

Tabletter fremstilt uten vandig bindemiddel-løsning viser ømfintlighet for fuktighet under lagring (eks. V), mens tabletter fremstilt med en vandig bindemiddel-løsning viser mindre ømfintlighet overfor fuktighet og forbedret stabilitet (eks. IV).

Eksempel VII

For en 1 kg sats ble en Gral 10 høy-skjærkraftmikser fylt med laktose 200M, maisstivelse, desogestrel og EE (etinyl-estradiol).

Etter blanding i 1 min. ble en vandig granuleringsløsning av hydroksypropylcellulose (125 ml) tilsatt kvantitativt til massen.

Deretter ble 25 ml vann anvendt for å skylle begerglasset og etterpå tilsatt til blandingen. Blandingen ble granulert med Gral 10 i 2,5 min.

Den oppnådde fuktede masse ble tørket i 4 h i et Marius vakuum-skap under nedsatt trykk ved 40°C. Etter tørking og sikting gjennom en 710 um sikt med en Erweka-apparatur ble granulatet blandet med kollodialt silisium-dioksyd og magnesiumstearat. Granulatet ble komprimert til tabletter.

Eksempel VIII

De aktive ingredienser ble forarbeidet til en homogen granulering omfattende:

og granulert og komprimert til tabletter i henhold til metoden i eks. IV.

Eksempel IX (for sammenligning)

Et granulat med sammensetningen fra eks. VIII ble produsert ved anvendelse av aceton istedenfor vann. De tabletter som da ble oppnådd ble lagret i 12 måneder ved 75% relativ fuktighet ved 30°C og 40°C i åpne glassbeholdere. Tablettene fra eks. VIII ble lagret under de samme betingelser, og innholdet i prosent av det opprinnelige innhold ved null tid ble beregnet:

Eksempel XI Tabletter ble fremstilt som omfattet:

Granulering ble utført i henhold til eks. IV ved anvendelse av 280 ml granuleringsvæske for oppnåelse av granulater. Tabletter ble komprimert på en roterende presse.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske doseringsenheter omfattende minst ett steroid progestogen valgt blant desogestrel og (17a-17-hydroksy-ll-metylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on), til stede i en mengde av 0,005 til 1,0 vekt% for hver farmasøytisk doseringsenhet, karakterisert ved at progestogenet, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienter, blandes med vann og granuleres.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at granulatet, eventuelt blandet med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, blir komprimert til tabletter.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at progestogenet er til stede i en mengde av 0,01 til 0,5 vekt% av hver farmasøytisk doseringsenhet .

4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at progestogenet blandes med et østrogen.

5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at progestogenet er desogestrel, eller hvor desogestrel er blandet med etinyl-estradiol.

6. Tablett som er fri for organiske løsningsmidler, karakterisert ved at den omfatter et progestogen valgt blant desogestrel og (17a-17-hydroksy-ll-metylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on), til stede i en mengde av ca.

0,005 til 1,0 vekt% av hver farmasøytisk doseringsenhet, en liten mengde som er mindre enn 20 vekt% vann, og eventuelt et østrogen.

7. Tablett som angitt i krav 6, ^ ' u karakterisert ved at progestogenet er desogestrel og at østrogenet er etinylestradiol.