FI118791B - Menetelmä annosyksikköjen valmistamiseksi märkärakeistamalla - Google Patents

Description

! 118791

Menetelmä annoeyksikköj en valmistamiseksi märkärakeistamal-la

Keksintö koskee menetelmää annosyksikköjen valmista-5 miseksi, jotka käsittävät vähintään desogestreelin tai Org 30659:n (17a-17-hydroksi-ll-metyleeni-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-oni), joiden määrä farmaseuttisessa annosyksi-kössä on noin 0,005 - 1,0 paino-%.

Menetelmät tablettien tai muiden kiinteiden tai kui-10 vien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi ovat hyvin tunnettuja. Esimerkiksi englanninkielisessä standardi-teoksessa Gennaro ja muut, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. painos, Mack Publishing Company, 1990, ks. erityisesti osa 8: Pharmaceutical Preparations and Their 15 Manufacture) selitetään menetelmiä tablettien, kapselien ja pillereiden ja niitä vastaavien komponenttien valmistamiseksi .

Kolme tabletinvalmistusmenetelmää ovat märkärakeis-tusmenetelmä, kuivarakeistusmenetelmä ja suora puristusme-20 netelmä.

Märkärakeistusmenetelmissä punnittaan tarvittavat aineosat (liuote mukaan lukien), sekoitetaan aineosat, ra- keistetaan aineosat, seulotaan ne kosteina, kuivataan ne, ·;··; kuivaseulotaan, lisätään liukastusaineita ja puristetaan 25 muodostuneesta seoksesta tabletteja. Tällaisilla menetel- ;·. millä saadaan tabletteja, joiden homogeenisuus on vähin- • · · täänkin tyydyttävä. Märkärakeistus voi olla epäedullinen » · · * käytettäessä määrättyjä liuotteita, jotka eivät ole toivottavia ympäristö- ja turvallisuussyistä.

• φ * *·*·* 3 0 Lisäongelmana on tablettien optimihomogeenisuuden · · · *...* saavuttaminen käytettäessä määrättyjä hyvin voimakkaita ····· lääkeyhdisteitä. Esimerkiksi yhdisteet kuten määrätyt ää- .···. rimmäisen voimakkaat steroidit edellyttävät yhdisteen pel- kästään hyvin pieniä annoksia tablettia kohti (esim. alle • · · ***** 35 1,0 milligrammaa (mg)/100 mg tablettia) ja ne eivät aina • · • · ♦ • ·♦ • · 2 118791 jakaudu täysin tasaisesti tabletoitavaan seokseen, jolloin jotkin tabletit sisältävät suhteellisen suuria määriä steroidia (eli "supervoimakkaat tabletit") ja muut sisältävät hyvin pieniä määriä tai mahdollisesti ei lainkaan steroi-5 dia.

Näihin ongelmiin on tarjolla hyvin harvoja ratkaisuja, joista EP-patenttihakemuksessa 503 521 on esitetty kui-vaseosmenetelmä.

Käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa uuden ratkaisun 10 tablettien saamiseksi, jotka käsittävät mikronoituja tai hienoiksi jauhettuja steroidiprogestogeenejä desogestreeli tai Org 30659 pieninä annoksina siten, että sisältö on erittäin tasalaatuinen, käyttämällä märkärakeistustekniik-kaa, jossa progestogeeni ja valinnaisesti farmaseuttisesti 15 hyväksyttäviä täyteaineita sekoitetaan veteen ja rakeistetaan. Saatuun raemassaan voidaan valinnaisesti sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja puristaa tableteiksi .

Menetelmä sopii erittäin hyvin tableteille, jotka 20 käsittävät steroidiprogestogeenit desogestreeli tai Org 30569 pieninä annoksina eli farmaseuttisessä annosyksikössä • · ί,*·· määränä noin 0,005 - 1,0, edullisesti noin 0,01 - 0,5 pai- j**.. no-%. Desogestreelillä tarkoitetaan myös sen aktiivista *:··· metaboliittia 3-ketodesogestreeliä.

25 Progestogeeneihin desogestreeli ja Org 30659 voidaan ;·, sekoittaa estrogeenejä valittuina ryhmästä etinyyliestra- • · · dioli (EE), estradioli ja mestranoli. Tavallisesti käyte- • t · tään progestogeenien ja estrogeenien seoksia. Edullisimmat , . ovat tabletit, jotka käsittävät desogestreelin ja etinyyli- • · * *·*·* 30 estradiolin.

• · · • · *··* Koska on tunnettua, että desogestreeliä sisältävät ·;·*: tabletit (ja myös Org 30659 :ää sisältävät tabletit) ovat herkkiä kosteudelle, on pyritty monin tavoin sulkemaan pois * · · vesi valmistusprosessin aikana esimerkiksi käyttämällä kui- • · · *;*·[ 35 varakeistusmenetelmää tai käyttämällä vedettömiä liuotteita

• · I

• ·* • m 3 118791 märkärakeistusmenetelmissä. Esimerkiksi tavaramerkkituote (Marvelon®) pakataan vettä läpäisemättömään pussiin estämään tabletin ja ympäristön välinen kosketus. Nyt on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön menetelmällä, joka kä-5 sittää rakeistamisen vesiväliaineessa, saadaan desogestree-listä tai Org 30659:stä ja etinyyliestradiolista muodostuva raemassa, josta voidaan valmistaa tabletteja, jotka kestävät kosteutta paljon paremmin kuin aikaisemmat, vedettömissä olosuhteissa valmistetut tabletit.

10 Märkärakeistus eroaa kuivarakeistuksesta siten, että märkärakeistuksessa käytetään vettä tai orgaanisia liuot-teitä agglomeraattien tai rakeiden valmistamiseksi.

Lääketeollisuudessa eniten käytetyt rakeistusmene-telmät ovat leijukerrosrakeistus ja märkämassan muodostus-15 menetelmä, jossa jauheeseen tai raemassaan lisätään nestettä astiassa, joka on varustettu minkä tahansa tyyppisellä sekoituksella, jolla voidaan aikaansaada rakeita tai agglo-meraatteja. Märkä (massa) rakeistuksessa voidaan erottaa erilaisia vaiheita, joita ovat lääkeaineiden ja täyteaineiden 20 jauhatus, jauhettujen jauheiden sekoitus, sideaineliuoksen valmistus, sideaineliuoksen ja jauhetun seoksen sekoittami- • · nen märkämassaksi, märkämassan karkeseulonta, kosteiden

M

: rakeiden kuivatus, kuivien rakeiden seulonta, seulottujen ·:··· rakeiden, voiteluaineen ja hajotusaineen sekoittaminen ja ····: 25 lopuksi kapselien täyttäminen raemassalla tai raemassan puristaminen tableteiksi. On ilmeistä, että valituista täy-teaineista ja panoksen koosta ja valitusta laitteistosta • · · riippuen voidaan jotkin vaiheet yhdistää tai niitä ei tar- ,. vita tai voidaan lisätä määrättyjä vaiheita. Yleismenetel- « · « *^·* 30 miä rakeiden valmistamiseksi on selitetty esimerkiksi teok- • · *···* sessa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (voi. I), toim.

·:*·· H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989) , Marcel ·*·*. Dekker Inc., New York ja Basel, s. 131 - 190.

··· .·. Märkärakeistuksen etuja ovat jauheiden koossapysymi- • · ♦ *·*·* 35 sen ja puristuvuuden paraneminen, mikronoitujen tai hie- ♦ * · • ·· • · 4 118791 noiksi jauhettujen pienannoslääkeaineiden hyvä jakautuminen ja tasaisuus, pölyn ja leijuvan kontaminaation huomattava väheneminen, komponenttien erkaantumisen estyminen.

Pienimittainen valmistus voi tapahtua sekoittamalla 5 ja kostuttamalla massa mortteleissa tai ruostumatonta terästä olevissa kulhoissa ja suuria määriä varten voidaan käyttää kaksoisvaippasekoittimia, kaksoiskartiosekoittimia, planeettasekoittimia, pyöriviä rakeistimia, suuren leik-kausvoiman sekoittimia ja leijukerrosrakeistusvälineitä. 10 Yleisiä sekoitusmenetelmiä on esitetty teoksessa Pharmaceutical Dosage Forms (voi. 2), toim. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc., New York ja Basel, s. 1 - 71. Kuivat täyteaineet ja mikronoidut tai hienoiksi jauhetut vaikuttavat aineosat sekoitetaan 15 sopivassa sekoittimessa, edullisesti sekoittimessa, jossa voidaan suorittaa sekä sekoitus että rakeistus, esimerkiksi Gral suuren leikkausvoiman sekoittimessa, jonka jälkeen lisätään sideainevesiliuos. Toinen edullinen menetelmä on vaikuttavien aineosien suspendointi sideainevesiliuokseen, 20 suspension lisääminen täyteaineista muodostuvaan kuivaseok-seen ja rakeistus.

Φ · *,*·· Märkärakeistamalla valmistetut raemassat ja tabletit ί *.. koostuvat useista inerteistä materiaaleista, joita käyte- ·:*·· tään yleisesti tavanomaisissa, kiinteissä suun kautta an- ····· 25 nettavissa annostelumuodoissa. Aineosat voidaan luokitella täyteaineiksi, jotka aikaansaavat koostumuksessa tarvitta- • * vat prosessaus- ja puristustunnusarvot, esimerkkeinä lai- • ♦ · mentimet, sideaineet, liukastusaineet ja voiteluaineet, ja . . täyteaineiksi, jotka aikaansaavat valmiissa tabletissa ha- « » « *·)·* 30 lutut fysikaaliset tunnusarvot, esimerkkeinä hajotusaineet • · *···* ja väriaineet. Tabletit voidaan tarvittaessa varustaa kal- ♦:*·; vopäällysteellä, esimerkiksi sellaisilla, jotka on esitetty •***j teoksessa Pharmaceutical Dosage Forms (voi.3), toim. H. A.

··♦ ,·. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990) , Marcel Dekker ♦ · · *·*·* 35 Inc., New York ja Basel, s. 93 - 125.

• · · • ·· • · 5 118791

Laimentimet (täyteaineet) tai bulkkiaineet muodostavat tavallisesti tabletin pääosan. Yleisimmin käytettyjen laimentimien ryhmään kuuluvat veteen liukenemattomat kal-siumfosfaatit (kaksi- ja kolmiemäksiset), kalsiumsulfaatti-5 dihydraatti, kalsiumkarbonaatti, tärkkelys, muunnetut tärkkelykset ja mikrokiteinen selluloosa ja vesiliukoinen laktoosi, sakkaroosi, dekstroosi, mannitoli ja sorbitoli.

Aineet, jotka sitovat jauheet yhteen ja aikaansaavat tablettikoostumuksen koossapysymisen, ovat sideaineita tai 10 liimoja. Sideaineet voidaan lisätä kuivina ja sekoittaa laimentimiin ja lääkeaineeseen. Tässä tapauksessa sideaineet aktivoidaan lisäämällä vettä tai muita liuotteita. Muissa valmistusmenetelmissä liimat liuotetaan tai Imetetään nesteeseen ja lisätään tässä muodossa sekoitettuihin 15 jauheisiin. Tavanomaisia sideaineita ovat gelatiini, vesiliukoinen, modifioitu tärkkelys ja sokerit, kuten sakkaroosi, glukoosi, dekstroosi, melassit ja laktoosi. Käyttökelpoisia luonnon- ja synteettisiä kumeja ovat tragantti, mag-nesiumalumiinisilikaatti, arabikumi, ammoniumkalsiumalgi-20 naatti, natriumalginaatti, karboksimetyyliselluloosa, hyd-roksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyy- • a *,*·: limetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, polyetyleeni- j’\. glykoli ja savet, kuten Veegum. Esimerkiksi riippuen side- ···*· aineiden liukoisuudesta erilaisiin nesteisiin sideaine voi- ·.··· 25 daan lisätä jauheseokseen liuotettuna veteen, veden ja :\4 liuotteen seokseen ja orgaaniseen liuotteeseen.

.···, Aineita, jotka parantavat juoksevuustunnusarvoja, a a a kutsutaan liukastusaineiksi. Koostumukseen voidaan lisätä . . esimerkiksi piidioksidia, magnesiumlauryylisulfaattia, mag- • · a 30 nesiumalumiinisilikaattia, magnesiumoksidia, talkkia tai • a *···* savia vähentämään hiukkasten välistä kitkaa ja poistamaan a ·;··; ongelmat, jotka liittyvät aineiden virtaamiseen suuresta ·*”· aukosta pienempään tablettipuristimessa.

• ta

Ennen kapselien tai pussien täyttöä tai tablettien a a a *·*·’ 35 puristusta lisätään useimmiten voiteluaineita kitkan ja a a a • · aa a a 6 118791 kulumisen estämiseksi prosessauksen aikana. Joillakin voiteluaineilla on myös tarttumisen esto-ominaisuuksia, jotka voivat olla eduksi tablettirakeiden tarttuessa männän pintoihin ja matriisin seinämiin. Tämän voiteluaineryhmän esi-5 merkkejä ovat metallistearaatit (magnesiumstearaatti), talkki, steariinihappo, natriumstearyylifumaraatti, hydrat-tu kasviöljy, korkealla sulavat vahat ja maissitärkkelys.

Hajotusaine on komponentti, joka lisätään tablettei-hin helpottamaan tabletin hajoamista ja liukenemista siten, 10 että vaikuttava komponentti vapautuu. Hajotusaine voidaan lisätä kokonaisuudessaan rakeistukseen juuri ennen puristusta, lisätä jauhettujen materiaalien koko massaan ennen märkärakeistusprosessia tai se voidaan yksinkertaisesti jakaa kahteen osaan siten, että toinen osa lisätään ennen 15 märkärakeistusta ja toinen osa lisätään kuivana raemassaan. Käyttökelpoisen hajotusaineryhmän esimerkkejä ovat tärkkelys (Starch 1500) , mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH 101 ja Avicel PH 102) , puhdistettu puuselluloosa, algiinihappo, natriumtärkkelysglykolaatti, guarkumi, krosskarmelloosinat-20 rium, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni ja ioninvaihto-hartsit .

Tämän keksinnön menetelmän avulla saadut tabletit • · eivät sisällä orgaanisia liuotteita ja ne käsittävät pro- • gestogeenin valittuna ryhmästä desogestreeli ja Org 30659 25 ja määränä noin 0,005 - 1,0 paino-% farmaseuttisessa annos- • · ... yksikössä, pienen määrän vettä eli alle 20 paino-% (esim.

• ·· 0,5 - 20 paino-%) ja edullisesti alle 10 paino-%, ja valin- • · · ** 1 naisesti estrogeenin. Progestogeeni on edullisesti deso gestreeli ja estrogeeni on etinyyliestradioli. Veden määrä • 1 « *.1.1 30 voi vaihdella js se riippuu käytetyistä kuivausol- ··· ·.„· osuhteista. Tabletit sisältävät kuitenkin aina hivenmääriä vettä, tavallisesti alle 10 paino-% ja edullisesti noin ,···. 0,5 - 10 paino-%.

• · *" Seuraavat esimerkit valaisevat lisää keksintöä.

• · • 1 · • · · • 1 • · · • ·· * · 7 118791

Esimerkki I

Vaikuttavat aineosat prosessattiin homogeeniksi rae-massaksi, joka käsitti (tablettia kohti):

Desogestreeliä (mikronoitu) 150 μg 5 EE:tä (mikronoitu) 30 μg

Hydroksipropyyliselluloosaa 1,95 mg

Maissitärkkelystä 6,50 mg

Kolloidista piidioksidia 0,98 mg

Magnesiumstearaattia 0,33 mg 10 Laktoosia ad 65 mg 1 kg:n panosta varten Gral 10 suuren leikkausvoiman sekoittimeen lisättiin laktoosia 20QM ja maissitärkkelystä. Yhden minuutin sekoituksen jälkeen massaan lisättiin kvan-15 titatiivisesti desogestreelistä ja EE:stä (etinyyliestra-diolista) muodostuva dispersio hydroksipropyyliselluloosan vedellisessä rakeistusliuoksessa (125 ml). Sitten käytettiin 25 ml vettä astian huuhtelemiseksi ja tämä määrä lisättiin seokseen. Seos rakeistettiin Gral 10 -laitteella 20 2,5 minuuttia. Saatu kostunut massa kuivattiin 4 tuntia

Marius-vakuumilämpökaapissa alennetussa paineessa 40 °C:ssa. Kun oli kuivattu ja seulottu 710 um:n seulan • · ·*. läpi Erweka-laitteessa, raemassa sekoitettiin kolloidiseen • * piidioksidiin ja magnesiumstearaattiin. Raemassa puristet-25 tiin tableteiksi.

* ·

.. Esimerkki II

• e • «e

Valmistettiin raemassa, jonka koostumus oli sama e · · *** kuin esimerkissä I. Rakeistuksessa käytettiin sideaine- liuoksessa etanolia veden asemasta.

* »

30 Esimerkki III

»M

Esimerkin I ja II tabletteja varastoitiin 40 °C:ssa kaksi kuukautta suhteellisessa kosteudessa (RH) 10 % ja ,···, vastaavasti 95 %. Laskettiin desogestreelin hajoaminen.

• * • · • • e • * f » t · • « • · • · · * «« • t 8 118791

Hajoaminen (%)

10 % RH 95 % RH

Esimerkin II tabletit 1 4

Esimerkin I tabletit 0 1 5 Tabletit, jotka valmistettiin ilman sideainevesi- liuosta, olivat varastoitaessa herkkiä kosteudelle (esimerkki II) ja tabletit, jotka oli valmistettu sideainevesi-liuoksen kera, olivat vähemmän herkkiä kosteudelle ja niiden stabiilisuus oli parantunut (esimerkki I).

10 Esimerkki IV

Vaikuttavat aineosat prosessattiin homogeeniksi rae-massaksi, joka käsitti:

Org 30659:ää (hienoksi jauhettu) 60 μg

Hydroksipropyyliselluloosaa 1,95 mg 15 Maissitärkkelystä 6,50 mg

Magnesiumstearaattia 0,325 mg

Laktoosia 56,165 mg •**t! 1 kg:n panosta varten Gral 10 suuren leikkausvoiman • · $·. 20 sekoittimeen lisättiin laktoosia 200M ja maissitärkkelystä.

Yhden minuutin sekoituksen jälkeen massaan lisättiin kvan- '· · . titatiivisesti Org 30659:n (17a-17-hydroksi-ll-metyleeni- • · 19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-onin) dispersio hydroksipro-pyyliselluloosan vedellisessä rakeistusliuoksessa (125 ml) .

• · · *·1 1 25 Sitten käytettiin 25 ml vettä astian huuhtelemiseksi ja tämä määrä lisättiin seokseen. Seos rakeistettiin Gral 10 • 1 \V -laitteella 2,5 minuuttia. Saatu kostunut massa kuivattiin *·· ϊ,,.ϊ 4 tuntia Marius vakuumilämpökaapissa alennetussa paineessa 40 °C:ssa. Kun oli kuivattu ja seulottu 710 μιη:η seulan * i ... 30 läpi Erweka-laitteessa, raemassa sekoitettiin magnesium- • · "1 stearaattiin. Raemassa puristettiin tableteiksi.

• » • Φ · • · · * · · * 1 · • ·· • · 118791 » Γ ...

9

Esimerkki V

Valmistettiin raemassa, jonka koostumus oli sama kuin esimerkissä IV. Rakeistuksessa käytettiin sideaine-liuoksessa etanolia veden asemasta.

5 Esimerkki VI

Esimerkin IV ja esimerkin V tabletteja varastoitiin 30 °C:ssa yksi kuukausi suhteellisessa kosteudessa (RH) 10 % ja vastaavasti 95 % avoimissa lasisäiliöissä. Laskettiin Org 30659:n hajoaminen.

10

Haj oaminen (%)

10 % RH 95 % RH

Esimerkin V tabletit 0 6

Esimerkin IV tabletit 0 0 15 Tabletit, jotka valmistettiin ilman sideainevesi- liuosta, olivat varastoitaessa herkkiä kosteudelle (esimerkki V) ja tabletit, jotka oli valmistettu sideainevesi-liuoksen kera, olivat vähemmän herkkiä kosteudelle ja nii-den stabiilisuus oli parantunut (esimerkki IV) .

:·. * 2 0 Esimerkki VII

: ·· tti>. Vaikuttavat aineosat prosessattiin homogeeniksi rae- • · , massaksi, joka käsitti (tablettia kohti): • · „ Desogestreeliä (mikronoitu) 150 /xg • e • ** EE: tä (mikronoitu) 30 ug

··· ' J

• · · *·'* 25 Hydroksipropyyliselluloosaa 1,95 mg

Maissitärkkelystä 6,50 mg • · V.J Kolloidista piidioksidia 0,98 mg :]*]: Magnesiumstearaattia 0,33 mg

Laktoosia ad 65 mg • · 30 • · "* 1 kg:n panosta varten Gral 10 suuren leikkausvoiman • * •#i#i sekoittimeen lisättiin laktoosia 200M, maissitärkkelystä, • · • · · • ·# • e 10 118791 desogestreeliä ja EE:tä (etinyyliestradiolia) . Yhden minuutin sekoituksen jälkeen massaan lisättiin kvantitatiivisesti hydroksipropyyliselluloosan vedellistä rakeistusliuosta (125 ml). Sitten käytettiin 25 ml vettä astian huuhtelemi-5 seksi ja tämä määrä lisättiin seokseen. Seos rakeistettiin Gral 10 -laitteella 2,5 minuuttia.

Saatu kostunut massa kuivattiin 4 tuntia Marius-va-kuumilämpökaapissa alennetussa paineessa 40 °C:ssa. Kun oli kuivattu ja seulottu 710 μπ\:η seulan läpi Erweka-laittees-10 sa, raemassa sekoitettiin kolloidiseen piidioksidiin ja magnesiumstearaattiin. Raemassa puristettiin tableteiksi. Esimerkki VIII

Vaikuttavat aineosat prosessattiin homogeeniksi rae-massaksi, joka käsitti: 15 Org 30659:ää (hienoksi jauhettu) 60 μg

Polyvinyylipyrrolidonia 1,95 mg

Maissitärkkelystä 6,50 mg

Magnesiumstearaattia 0,325 mg

Laktoosia ad 65 mg 20

ja rakeistettiin ja puristettiin tableteiksi esimerkin IV

:1·.· menetelmän mukaan.

• · I1·,, Esimerkki IX (vertailuesimerkki)

Valmistettiin raemassa, jonka koostumus oli sama 25 kuin esimerkissä VIII käyttäen asetonia veden asemasta.

• · Tällä tavoin saatuja tabletteja varastoitiin 12 kuukautta e ·· 75 %:n suhteellisessa kosteudessa 30 °C:ssa ja 40 °C:ssa • · 1 *** 1 avoimissa lasisäiliöissä. Esimerkin VIII tabletteja varas toitiin samoissa olosuhteissa ja laskettiin pitoisuus pro- *.1.i 3 0 sentteinä alkuperäisestä pitoisuudesta ajankohtana nolla: ·«· • · • · ·»1 * • t »·· • · t · ·1· • 1 • · · • · · * · m 9 m m • ·· • · xi 1 1 8791

30 °C 40 °C

Esimerkin VIII tabletit 94,4 % 73,6 %

Esimerkin IX tabletit 64,1 % 44,5 %

5 Esimerkki XI

Valmistettiin tabletteja, jotka käsittivät:

Org 30569:ää (mikronoitu) 7,5 ^g

Estradiolia 2 mg

Hydroksipropyyliselluloosaa 1,95 mg 10 Maissitärkkelystä 30 %

Kolloidista piidioksidia 0,98 mg

Magnesiumstearaattia 0,325 mg

Laktoosia ad 65 mg 15 Rakeistettiin esimerkin IV mukaan käyttäen 280 ml rakeistusnestettä raemassan saamiseksi. Tabletit puristettiin pyörivässä puristimessa.

• · • · · • ·· « · ·· • · • ·· • · • 1

M

• e • ·· • · · I · · • « • · · Φ · · • · ··· • · • ♦ ··· e • · • e1 • e • · e·· • e e • e e • e ♦ •' e · • · · 4 44 4 4

Claims (7)

118791

1. Menetelmä farmaseuttisten annosyksikköjen valmistamiseksi, jotka käsittävät vähintään yhden steroidipro-5 gestogeenin valittuna ryhmästä desogestreeli ja Org 30659, joiden määrä farmaseuttisessa annosyksikössä on noin 0,005 - 1,0 paino-%, tunnettu siitä, että progestogeeni ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita sekoitetaan veteen ja rakeistetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että raemassa, johon on valinnaisesti sekoitettu farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, puristetaan tableteiksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että progestogeenin määrä farmaseuttisessa annosyksikössä on noin 0,01 - 0,5 paino-%.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että progestogeeni in sekoitetaan estrogeeni.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että progestogeeni on desogest- • · !,'·· reeli tai että desogestreeli in sekoitetaan etinyyliestra- diolia. • ····1

6. Tabletti, joka ei sisällä orgaanisia liuotteita, 25 tunnettu siitä, että se käsittää progestogeenin valit- ;·. tuna ryhmästä desogestreeli ja Org 30659, joiden määrä far- • ·· \..t maseuttisessa annosyksikössä on noin 0,005 - 1,0 paino-%, i · · ’ pienen määrän vettä eli alle 20 paino-%, ja valinnaisesti , , estrogeenin. t · · *·1·1 30

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen tabletti, tun- ··· nettu siitä, että progestogeeni on desogestreeli ja est-....i rogeeni on etinyyliestradioli. ·« · • · ♦ · Ml β • · a 1 · % 9 9 • · 9 • · · • ·1 9 9 118791