CZ289081B6

CZ289081B6 - Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta

Info

Publication number: CZ289081B6
Application number: CZ1997899A
Authority: CZ
Inventors: Haan Pieter De; Jocominus Antonius Maria Zwinkels
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2001-10-17
Also published as: NO971361L; JPH10505846A; EP0782449B1; HU226619B1; CZ89997A3; HUT77611A; RU2166936C2; NO971361D0; AU700645B2; JP4334616B2; CA2200754C; KR100384264B1; NO311492B1; FI971172A0; PL319373A1; FI118791B; PT782449E; BR9509019A; PL181406B1; DE69530308T2

Abstract

Zp sob v²roby farmaceutick l kov formy s obsahem alespo jednoho steroidn ho progestogenu ze skupiny desogestrel a 17alfa-17-hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-on v mno stv 0,005 a 1,0 % hmotnostn , vzta eno na celkovou hmotnost l kov formy, p°i pou it granulace spo v v tom, e se progestogen pop° pad s pomocn²mi l tkami zvlh vodou a v²sledn sm s se pak zpracuje na granul t.\

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby farmaceutické lékové formy s obsahem alespoň jednoho steroidního progestogenu ze skupiny desogestrel a 17alfa-17-hydroxy-l 1-methylen-19-norpregna4,15-dien-20-in-3-on v množství 0,005 až 1,0 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy, při použití granulace spočívá v tom, že se progestogen popřípadě s pomocnými látkami zvlhčí vodou a výsledná směs se pak zpracuje na granulát.

CD

CO o O) co CM

N o

Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby farmaceutické lékové formy, obsahující alespoň jeden steroidní progestogen v množství 0,005 až 1,0 % hmotnostní v lékové formě, obsahující jednotlivou dávku účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Způsoby výroby tablet a dalších pevných nebo suchých farmaceutických prostředků jsou známé. Jsou popsány například v souhrnné publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště v části 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. V této publikaci je popsán zejména způsob výroby tablet, kapslí a pilulek a použití běžných pomocných složek v těchto formách.

Tři základní postupy pro výrobu tablet zahrnují granulaci za vlhka, granulaci za sucha a přímé lisování směsi složek.

Při vlhké granulaci se složky včetně rozpouštědla zváží, pak se smísí a granulují, za vlhka se protlačí sítem, suší se, pak se protlačí sítem za sucha, přidá se kluzná látka a výsledná směs se lisuje na tablety. Výsledkem jsou tablety s přiměřenou homogenitou. Granulace za vlhka má tu nevýhodu, že je v některých případech nutno použít rozpouštědla, která mohou být nežádoucí z bezpečnostních důvodů nebo s ohledem na životní prostředí.

Další problémy vznikají v případě, že má být dosaženo optimální homogenity tablet při použití velmi účinných látek. Například u některých velmi účinných steroidů se podávají v jedné tabletě jen velmi nízké dávky, například nižší než 1,0 mg na 100 mg tablety a toto množství není vždy rozloženo rovnoměrně ve směsi, určené pro výrobu tablet, takže některé tablety mohou obsahovat vyšší množství steroidů („příliš účinné tablety“), jiné tablety však mají velmi nízký obsah steroidů nebo steroid vůbec neobsahují.

K dispozici je zatím jen malý počet možných řešení těchto problémů, například EP 503 521 popisuje řešení při použití suché směsi pro výrobu tablet.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby farmaceutické lékové formy s obsahem alespoň jednoho steroidního progestogenu ze skupiny desogestrel a 17alfa-17-hydroxy-l l-methylen-19norpregna-4,15-dien-20-in-3-on v množství 0,005 až 1,0 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy, při použití granulace. Postup spočívá v tom, že se progestogen popřípadě s pomocnými látkami zvlhčí vodou a výsledná směs se pak zpracuje na granulát. 17alfa-17hydroxy-ll-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-on se běžně uvádí také pod označením Org 30659.

Získaný granulát je pak možno smísit s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a lisovat na tablety.

Tento postup je velmi vhodný pro tablety, obsahující nízkou dávku steroidního progestogenu desogestrelu nebo Org 30569, v rozmezí 0,005 až 1,0, s výhodou 0,01 až 0,5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost lékové formy. Pod pojmem „desogestrel“ se rovněž rozumí účinný metabolit této látky, 3-ketodesogestrel.

Progestogeny ze skupiny desogestrel a Org 30659 je možno mísit s estrogeny ze skupiny ethinylestradiol EE, estradiol a mestranol. Užívají se obvyklé směsi progestogenů a estrogenů, nejvýhodnější jsou tablety, které obsahují směs desogestrelu a ethinylestradiolu.

-1CZ 289081 B6 *

Ί

Vzhledem k tomu, že je známo, že tablety s obsahem desogestrelu (a také tablety s obsahem Org 30659) jsou nestálé v přítomnosti vody, byla vyvinuta řada snah vyloučit vodu při způsobu výroby těchto lékových forem, například granulací za sucha nebo použitím bezvodých organických rozpouštědel při granulaci za vlhka. Například běžně dodávaný produkt Marvelon^R5 je zabalen v sáčku, těsně uzavřeném pro zábranu styku mezi tabletami a vnějším prostředím, které může obsahovat vzdušnou vlhkost. Bylo však zjištěno, že při provádění způsobu podle vynálezu, který zahrnuje granulaci ve vodném prostředí se získá granulát s obsahem desogestrelu nebo Org 30659 a ethinylestradiolu, z nějž je možno připravit tablety, které jsou daleko stálejší v přítomnosti vlhkosti než tablety, připravené známým způsobem s vyloučením vody.

Granulace za vlhka se liší od granulace za sucha tím, že se k získání shluků granulí užije voda nebo některé z organických rozpouštědel.

Nejužívanější granulační postupy ve farmaceutickém průmyslu jsou granulace ve vířivé vrstvě a zvlhčování směsi za míchání, při němž se kapalina přidává k prášku nebo granulátu v nádobě, opatřené jakýmkoliv míchacím zařízením, při jehož použití může vznikat granulát nebo 15 aglomerát. Při granulaci za vlhka se materiál připravuje různým způsobem, například mletím účinných látek nebo pomocných látek, míšením umletých přísad, dalším použitým postupem může být příprava roztoku, míšení roztoku s práškovou směsí za vzniku vlhké hmoty, protlačování vlhké hmoty hrubším sítem, sušení vlhkého granulátu, protlačení suchého granulátu sítem a míšení získaného jemného granulátu s kluznou látkou a dezintegračním činidlem a 20 konečně plnění granulátu do kapslí nebo jeho lisování na tablety. Je zřejmé, že v závislosti na zvolených pomocných látkách, použitém zařízení a velikosti vsázky je možno některé z uvedených postupů spojit nebo vynechat nebo je nutno přidat další stupně zpracování. Obecně jsou způsoby výroby granulátů popsány v souhrnné publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, sv. I, Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, 1989, Marcel Dekker lne., New 25 York a Basel, str. 131 - 190.

Výhody granulace za vlhka zahrnují zlepšení soudržnosti a lisovatelnosti práškových materiálů, rovnoměrné rozložení mikronizovaných nebo jemně mletých účinných látek, obsažených v nízkých dávkách, snížení tvorby příliš jemného prachu a kontaminace ze vzduchu a také se tímto způsobem brání vyloučení jednotlivých složek ze směsi.

Při výrobě v malém měřítku je možno mísit a zvlhčovat směs v hmoždířích nebo miskách z nerezové oceli, v případě větších množství je možno použít mísících zařízení s dvojitým šnekem, rotačních nebo planetárních mísících zařízení, mísících zařízení s vysokým střihovým namáháním nebo granulačních přístrojů s vířivou vrstvou. Mísící postupy jsou obecně popsány v souhrnné publikaci Pharmaceutical Dosage Forms, sv. 2, Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B.

Schwartz, 1990, Marcel Dekker lne., New York a Basel, str. 1 - 71. Suché pomocné látky a mikronizované nebo jemně mleté účinné složky se mísí ve vhodném mísícím zařízení, s výhodou takovém, v němž je možno provádět míšení i granulaci, může jít například o mísící zařízení s vysokým střihovým namáháním (Grál), po míšení se přímo v zařízení může přidat vodný roztok pro vznik granulátu. Dalším výhodným postupem je postup, při němž se účinná složka uvede do 40 suspenze ve vodném roztoku, určeném ke granulaci a vzniklá suspenze se pak přidá k suché směsi pomocných složek a výsledná směs se zpracuje na granulát.

Granuláty a tablety, připravené granulací za vlhka jsou tvořeny řadou inertních materiálů, které je možno nalézt obecně ve všech běžných pevných lékových formách pro perorální podání. Jde o pomocné látky, které napomáhají zpracování směsi, jako ředidla, pojivá nebo kluzné látky, při 45 jejichž použití vznikají žádoucí fyzikální vlastnosti hotové tablety, například způsob rozpadu a zabarvení. V případě potřeby je možno tablety opatřit povlakem, tak jak je popsáno například v souhrnné publikaci Pharmaceutical Dosage Froms, sv. 3, Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, 1990, Marcel Dekker lne., New York a Basel, str. 93 - 125.

Ředidla (plniva) nebo látky, zvyšující objem směsi tvoří obvykle hlavní podíl tablety. Z 50 nejběžněji užívaných ředidel je možno uvést ve vodě nerozpustný fosforečnan a hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, uhličitan vápenatý, dále škroby, modifikované

-2CZ 289081 B6 škroby, mikrokrystalickou celulózu a ve vodě rozpustnou laktózu, sacharózu, dextrózu, mannitol a sorbitol.

Látkami, ketré spojují práškové materiály a dodávají tabletě soudržnost, jsou pojivá nebo lepivé látky. Pojívaje možno přidávat za sucha a mísit s pomocnými látkami a účinnou látkou. V tomto případě jsou pojivá aktivována přidáním vody nebo jiného rozpouštědla. Při jiných postupech jsou lepivé látky rozpuštěny nebo uvedeny do suspenze v kapalině a v této formě jsou přidávány k práškové směsi. Z běžných pojiv je možno uvést želatinu, ve vodě rozpustný modifikovaný škrob, cukry, jako jsou sacharóza, glukóza, dextróza, melasa a laktóza. Je také možno užít přírodní a syntetické gumy, jako tragakant, křemičitan hořečnatohlinitý, akaciovou gumu, alginát vápenatoamonný, alginát sodný, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a hlinky, jako Veegum. V závislosti například na rozpustnosti pojiv v různých kapalinách je pojivá možno přidávat k práškové směsi ve formě roztoku ve vodě, ve směsi vody a rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle.

Materiály, které zvyšují sypnost práškové směsi jsou například oxid křemičitý, laurylsulfát hořečnatý, křemičitan hořečnatohlinitý, oxid hořečnatý, mastek nebo různé hlinky, tyto materiály je možno do směsi přidávat ke snížení tření mezi částicemi a k vyloučení problémů, které by mohly být spojeny s průchodem materiálů malými otvory v tabletovacím lisu.

Před plněním kapslí nebo oplatek nebo před lisováním na tablety se obvykle přidávají kluzné látky pro usnadnění tohoto zpracování. Některé z těchto látek jsou také nepřilnavé, což může být důležité v případě, že by granulát jinak lnul ke stěnám forem nebo raznic. Jako příklady těchto látek je možno uvést stearany kovů, například stearan hořečnatý, mastek, kyselinu stearovou, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje, vosky s vysokou teplotou tání a kukuřičný škrob.

Složky, které se do tablet přidávají k usnadnění rozpadu a rozpuštění tablety a uvolnění účinné složky se označují jako dezintegrační činidla. Celé množství těchto složek je možno přidat ke granulátu těsně před lisováním, ale také před granulací za vlhka, neboje možno přidat podíl této složky před granulací za vlhka a druhý podíl k hotovému granulátu. Příkladem dezintegračních činidel mohou být škrob (Starch 1500), mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101 a Avicel PH 102), čištěná celulóza ze dřeva, kyselina alginová, sodná sůl glykolátu škrobu, guarová guma, sodná sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon a iontoměničové pryskyřice.

Tablety, získané způsobem podle vynálezu jsou prosté organických rozpouštědel a obsahují progestogen ze skupiny desogestrel a Org 30659 v množství 0,005 až 1,0 % hmotnostní v každé jednotlivé dávce, malé množství vody, které je nižší než 20 % (například 0,5 až 20 %) a s výhodou nižší než 10 % hmotnostních a popřípadě estrogen. S výhodou se jako progestogen užije desogestrel a jako estrogen se užije ethinylestradiol. Množství vody se může měnit a závisí na určitých podmínkách při sušení. Tablety však vždy obsahují malé množství vody, obvykle nižší než 10, s výhodou 0,5 až 10 % hmotnostních.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Účinné složky byly zpracovány na homogenní granulát, který obsahoval na jednu tabletu: desogestrel (mikronizovaný) 150 pg

EE (mikronizovaný) 30 pg hydroxypropylcelulóza 1,95mg kukuřičný škrob 6,50mg koloidní oxid křemičitý 0,98mg stearan hořečnatý 0,33mg

-3CZ 289081 B6 laktóza do 65 mg.

Při výrobě 1 kg směsi byl užit mixér s vysokým střihovým namáháním (Grál 10), do nějž byla vložena laktóza 200 M a kukuřičný škrob. Po míšení přibližně 1 minutu byla ke směsi přidána kvantitativně disperze desogestrelu a ethinylestradiolu (EE) ve 125 ml vodného granulačního roztoku hydroxypropylcelulózy. Pak bylo užito 25 ml vody k vypláchnutí nádobky a tato voda byla rovněž přidána ke směsi. Směs byla granulována v tamtéž zařízení celkem 2,5 minuty. Získaná vlhká hmota byla sušena 4 hodiny ve vakuu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C (Marius). Po usušení a protlačení sítem s průměrem otvorů 710 mikrometrů v přístroji Erweka byl granulát smísen s koloidním oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým a pak lisován na tablety.

Příklad 2

Připraví se granulát se složením z příkladu 1, avšak místo vody se ke granulaci užije ethanol jako rozpouštědlo pro pojivo.

Příklad 3

Tablety, připravené způsobe podle příkladu 1 a příkladu 2 se skladují 2 měsíce při teplotě 40 °C a při relativní vlhkosti RH 10 a 95 %. Pak se vypočítá rozklad desogestrelu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Rozklad (%) % RH 95 % RH tablety z příkladu 2 1 4 tablety z příkladu 1 0 1

Tablety, připravené bez použití vodného roztoku pojivá jsou méně odolné proti vlhkosti při skla- * dování, jak je zřejmé ze srovnání tablet z příkladu 2 a tablet z příkladu 1, které byly připraveny ^:při použití vodného roztoku pojivá a které mají vyšší stálost.

Příklad 4

Homogenní granulát byl vytvořen ze směsi následujících složek:

Org 30659 (jemně mletý) 60 pg hydroxypropylcelulóza 1,95 mg kukuřičný škrob 6,50 mg stearát hořčnatý 0,325 mg laktóza 56,165 mg.

Pro přípravu vsázky s hmotností 1 kg se do mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním (Grál 10) uloží laktóza 200 M a kukuřičný škrob. Směs se mísí 1 minutu a pak se přidá disperze Org 30659 ve 125 ml vodného granulačního roztoku hydroxypropylcelulózy v jednom podílu. Pak se užije 25 ml vody k vypláchnutí nádobky a tato voda se rovněž přidá ke směsi. Směs se granuluje v tomtéž zařízení 2,5 min. Získaná vlhká hmota se suší 4 hodiny ve vakuu při 40 °C (Marius). Po usušení a protlačení sítem s průměrem otvorů 710 mikrometrů se směs v granulačním zařízení (Erweka) smísí se stearanem hořečnatým a granulát se pak lisuje na tablety.

Příklad 5

Připraví se granulát se stejným složením jako granulát z příkladu 4, avšak ke granulaci se místo vody jako rozpouštědlo pro pojivo užije ethanol. Pak se granulát zpracuje na tablety.

-4- ¹

Příklad 6

Tablety z příkladu 4 a příkladu 5 se skladují jeden měsíc při teplotě 30 °C při relativní vlhkosti RH 10 a 95 % v otevřené skleněné nádobě. Pak se vypočítá rozklad účinné látky Org 30659 v procentech. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Rozklad (%)

10%RH 95%RH tablety z příkladu 5 0 6 tablety z příkladu 4 0 0

Je zřejmé, že tablety z příkladu 5, připravené bez použití vodného roztoku pojivá nejsou odolné v průběhu skladování proti vlivům vlhkosti, kdežto tablety z příkladu 4, které byly připraveny při použití vodného roztoku pojivá, mají vyšší stálost.

Příklad 7

Homogenní granulát byl vytvořen při použití směsi následujících složek pro jednu tabletu:

desogestrel (mikronizovaný) 150 pg EE (mikronizovaný) 30 pg hydroxypropylcelulóza 1,95mg kukuřičný škrob 6,50mg koloidní oxid křemičitý 0,98mg stearan hořečnatý 0,33mg laktóza do 65 mg.

Pro vsázku s hmotností 1 kg bylo užito mísící zařízení s vysokým střihovým namáháním (Grál 10), do tohoto zařízení byla vložena laktóza 200 M, kukuřičný škrob, desogestrel a ethinylestradiol (EE). Po míšení 1 minutu se najednou přidá 125 ml vodného granulačního roztoku hydroxypropylcelulózy. Pak se užije 25 ml vody k vypláchnutí nádobky a tato voda se rovněž přidá ke směsi. Pak se směs granuluje 2,5 minut v tomtéž zařízení.

Získaná vlhká hmota se suší 4 hodiny ve vakuu při teplotě 40 °C (Marius). Po usušení a protlačení sítem s průměrem ok 710 mikrometrů (Erweka) se granulát smísí s koloidním oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Pak se granulát lisuje na tablety.

Příklad 8

Účinné složky a pomocné látky v dále uvedeném množství se zpracují na homogenní granulát:

Org 30659 (jemně mletý) 60 pg polyvinylpyrrolidon 1,95 mg kukuřičný škrob 6,50 mg stearan hořečnatý 0,325 mg laktóza do 65 mg.

Pak se získaný granulát lisuje na tablety po granulaci způsobem podle příkladu 4.

Příklad 9 (srovnávací)

Granulát se složením z příkladu 8 se zpracuje při použití acetonu místo vody. Tablety, získané tímto způsobem se skladují 12 měsíců při relativní vlhkosti 75 % a teplotě 30 nebo 40 °C v otevřených skleněných nádobkách. Tablety, připravené způsobem podle příkladu 8 se skladují za týchž podmínek, pak se stanoví množství v procentech počátečního obsahu účinné látky.

-5CZ 289081 B6

/.

°C 40 °C tablety z příkladu 8 94,4 % tablety z příkladu 9 64,1 %

73,6 %

44,5 %

Příklad 11

Tablety byly připraveny z následující směsi:

Org 30659 (mikronizovaný) estradiol hydroxypropylcelulóza kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý laktóza do

7,5 gg mg

1,95 mg 30%

0,98 mg

0,325 mg 65 mg.

Granulace se provádí podle příkladu 4 při použití 280 ml kapaliny pro granulaci, granulát se lisuje na tablety v rotačním lisu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby farmaceutické lékové formy s obsahem alespoň jednoho steroidního progestogenu ze skupiny desogestrel a 17alfa-17-hydroxy-l l-methylen-19-norpregna-4,15- dien-20-in-3-on v množství 0,005 až 1,0 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy, při použití granulace, vyznačující se tím, že se progestogen popřípadě s pomocnými látkami zvlhčí vodou a výsledná směs se pak zpracuje na granulát.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se granulát, popřípadě smísený s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, lisuje na tablety.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, žesek výrobě užije 0,01 až 0,5 % hmotnostních progestogenu jako dávka pro jednotlivé podání.
4. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že se k výrobě užije progestogen ve směsi s estrogenem.
5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se jako progestogen užije desogestren, popřípadě ve směsi s ethinylestradiolem.
6. Tableta, připravená způsobem podle některého z nároků 2 až 5, prostá organických rozpouštědel, vyznačující se tím, že obsahuje progestogen ze skupiny desogestrel a 17alfa-17-hydroxy-ll-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-on v množství 0,005 až 1 % hmotnostní, méně než 20 % hmotnostních vody a popřípadě estrogen.
7. Tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako progestogen obsahuje desogestrel a jako estrogen ethinylestradiol.