CN103919732A - 固体剂型形式的四环素类金属络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固体剂型形式的四环素类金属络合物、特别是钙络合物，制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的干燥颗粒的方法，以及该方法所制备的固体剂型。本发明还涉及通式(I)的化合物的金属络合物用于制备治疗由微生物引起的疾病的固体剂型药物的用途。通式(I)中各个基团的定义如说明书中所述。

Description

固体剂型形式的四环素类金属络合物
本申请是申请日为2006年1月20日、申请号为200680006407.9（PCT/US2006/002070）、发明名称为“固体剂型形式的四环素类金属络合物”的中国专利申请的分案申请。
与相关申请的交叉参考
本申请要求2005年1月21日提交的美国临时专利申请60/646,357的优先权。
技术领域
本发明涉及通式(I)的化合物的金属络合物。更具体的说，本发明涉及通式(I)的四环素类的金属络合物的固体剂型和制备该固体剂型的方法。
背景技术
四环素类是众所周知的抗生素化合物，已经有效用于治疗弧菌感染、革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧菌，以及螺旋菌、支原体、立克次体、衣原体和一些原生动物感染。四环素是通过抑制菌细胞的酶反应，例如蛋白质合成来发挥作用的。它通常用于治疗由这些微生物导致的菌感染（bacterial infection），例如尿路感染、上呼吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、炭疽热、莱姆病和其他疾病。
当口服时，四环素类被以不同程度吸收。例如，观测到地美环素、土霉素和四环素为60-80%吸收。而多西环素和米诺环素是以约90%的较高水平被吸收的。
人们广泛认为，四环素类不应当与补铁剂、多种维生素、补钙剂、抗酸剂或缓泻药同时服用。许多人认为，当与上述产品中的一种同时或联合服用时，四环素在体内的效力和吸收会降低。
Villax的英国专利号1,360,998描述了一种从粗反应混合物中分离α-6-强力霉素的方法。Villax也披露了，可以用四环素类的钙盐制备口服药物混悬液。Villax教导的方法使用的是甲醇，即有机溶剂。尽管有机溶剂用于制备药物活性成分并不少见，但一般优选不使用它们来制备固体剂型。因此，Villax披露的分离强力霉素盐的方法可能包含残留溶剂，这样使得该方法对于制备适合药物给药的固体剂型是不可接受的。
现在，可用的仅仅是四环素的钙盐的混悬液。但是，药物混悬液通常使患者缺乏顺应性。此外，许多人不愿意使用液体剂型，发现它使用不便。
但是，制备四环素金属络合物的固体剂型是极其困难的。存在操作上的障碍，而且未能完全解决问题。例如，还没有实现从水混悬液中收集四环素金属络合物的方法。因此，非常需要有效地制备四环素金属络合物的固体剂型。
发明内容
本发明涉及一种用于给药的通式(I)的四环素的金属络合物的固体剂型
其中
R1=Cl，N(CH3)2或H；
R2=CH3，H或CH2=；
R3=CH3，H，OH或不存在；而
R4=OH或H，
条件是，如果R2是CH3而R3是H，那么R4不是OH。
本发明也包括一种制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的方法。该方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)之后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；和(iv)干燥通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液。该方法可以包括混入一种或多种药学上可接受的赋形剂以形成颗粒的步骤。该赋形剂可以在干燥混悬液的步骤前加入。另外的步骤可以包括将颗粒填充到胶囊中或将颗粒压制成片。
在另一个实施方案中，制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；(iv)将一种或多种药学上可接受的赋形剂与混悬液混合，这样形成了湿颗粒；和(v)干燥该湿颗粒，这样形成了通式(I)的化合物的金属络合物的干燥颗粒。该方法可以包括在形成湿颗粒后混入一种或多种药学上可接受的赋形剂的步骤。此外，可以将干颗粒填充到胶囊中或压制成片。
通式(I)的四环素金属络合物可以用于治疗细菌（bacterial）感染。一种治疗方法包括将有效量的包含通式(I)的化合物的金属络合物的固体剂型以有效长的持续时间施用于需要治疗的宿主的步骤。
此外，本发明包括一种治疗由微生物和/或细菌导致的疾病的方法，包括将固体剂型形式的安全和有效量的通式(I)的四环素的金属络合物施用于需要治疗的宿主有效的一段时间的步骤。
发明详述
为了达到本发明的目的，除非另有说明，所有提供的百分比都是重量比。
通式(I)的四环素金属络合物和本发明的活性成分是以“安全和有效量”使用的。这应当理解为正性改变所治疗的症状和/或病症的化合物或组合物的足够量，应当理解该量足够地低，以避免严重的副作用。被认为安全和有效的化合物的量取决于数种因素。例如，应当考虑要治疗病症的情况和严重度，年龄、体重，一般健康状况、性别、饮食、所治疗患者的身体情况、治疗的持续时间、共同治疗的性质，所使用的具体活性成分、所使用的具体药学上可接受的赋形剂、施用的时间、施用方法、排泄速率、药物联合和其他任何的相关因素。
术语“药学上可接受的赋形剂”应当理解为任何生理惰性的、本领域技术人员已知的药理学无活性的材料，其与所选择使用的具体通式(I)的四环素金属络合物的物理和化学性质是相容的。
通式(I)代表的四环素类可以与金属盐例如氯化钙联合，制备金属络合物。通式(I)可以用下列结构来表示
其中
R1=Cl，N(CH3)2或H；
R2=CH3，H或CH2=；
R3=CH3，H，OH或不存在；而
R4=OH或H，
条件是，如果R2是CH3和R3是H，那么R4不是OH。
本发明的一个重要方面是，金属络合物是由摩尔比范围为约约3：1到约1：3的四环素和金属离子形成的。更优选的，摩尔比是约2：1到1：1。
本发明涉及药学可接受的施用于使用者/患者的通式(I)的四环素的金属络合物的固体剂型，即任意的残留溶剂或其它杂质是在被认为对人消耗来说安全的水平。在一个实施方案中，通式(I)是四环素，其中R1=H，R2=CH3，R3=OH而R4=H。
四环素
在另一个实施方案中，通式(I)是金霉素，其中R1=Cl，R2=CH3，R3=OH而R4=H。
金霉素
在另一个实施方案中，通式(I)是土霉素，其中R1=H，R2=CH3，R3=OH而R4=OH。
土霉素
在又一个实施方案中，通式(I)是地美环素，其中R1=Cl，R2=H，R3=OH而R4=H。
地美环素
在另一个实施方案中，通式(I)是美他环素，其中R1=H，R2=CH2=，R3不存在而R4=OH。
美他环素
在另一个实施方案中，通式(I)是赖甲环素(N-Lysino甲基四环素)，其中R1=H，R2=OH，R3=CH3而R4=H。
赖甲环素
在一个优选的实施方案中，通式(I)是米诺环素，其中R1=N(CH3)2和R2、R3而R4=H。
米诺环素
通式(I)的化合物的金属络合物可以是例如，钙络合物、镁络合物、钠络合物、锌络合物、铝络合物、铁络合物、铜络合物或其混合物，优选地，该金属络合物是钙络合物。
期望通式(I)的化合物的四环素金属络合物基本上是完全络合的，其中至少约75%重量的通式(I)的四环素已经络合。更优选地，至少约90%已经络合。但是，应当理解，可以加入过量的通式(I)的四环素或金属盐以形成通式(I)的化合物的金属络合物。
常规的思维认为，金属物质与四环素化合物一起存在可以干扰或抑制四环素的吸收。文献都反对将四环素与钙、铁、镁或锌补剂或产品一起施用。但是令人惊奇的，本发明人从理论上探讨了身体可以从固体剂型形式的通式(I)的四环素化合物的金属络合物中吸收四环素。
本发明的另一个方面是将通式(I)的化合物的金属络合物的固体剂型设计为显示所需的释放性质。例如可以将该固体剂型设计成显示立即释放、控制释放或持续释放通式(I)的四环素化合物。这可以通过例如，测定通式(I)的四环素化合物的各种金属络合物的离解速率，然后小心地根据其性质选择具体的络合物来完成。此外，可以将两种或更多的络合物组合，以达到需要的释放性质。
本发明的固体剂型可以是粉末、胶囊、片剂、包衣片剂、气雾剂、药丸、咀嚼片、锭剂、明胶填充的胶囊等等。
本发明的药物剂型可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和/或生物活性剂配制在一起。
适当的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、粒化剂、溶剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、缓冲系统、抗氧化剂、药物级染料、色素及其混合物。
可以使用的聚合物包括但不限于，单独使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或与羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素、丙烯酸树脂例如甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮或其它商业可用的薄膜包衣制品联合。
适当的增塑剂包括但不限于，聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、三醋汀及其混合物。
填充剂的例子包括但不限于，乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
可以使用的润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石及其混合物。
适当的粘合剂包括但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄单胞菌胶、西黄蓍胶、硅酸钙、硅酸镁铝、乙基纤维素、预胶凝淀粉及其混合物。特别优选甲基纤维素、卡波姆、黄单胞菌胶、瓜尔胶、聚维酮和羧甲基纤维素钠。
可以使用的崩解剂包括但不限于，交聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸、粘土、离子交换树脂及其混合物。
表面活性剂的例子包括但不限于，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、羊毛脂酯和醚及其混合物。
适当的防腐剂，包括但不限于，苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵、西吡氯铵、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯及其混合物。特别优选的是苯甲酸的盐、西吡氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
可以使用的抗氧化剂，包括但不限于，生育酚及其衍生物、抗坏血酸、β-胡萝卜素、硒、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸盐、柠檬酸、儿茶素及其衍生物，及它们的混合物。
适当的甜味剂包括但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、阿司帕坦、山梨糖醇、木糖醇、三氯蔗糖及其混合物。特别优选蔗糖和三氯蔗糖。
可以使用的缓冲系统包括但不限于，醋酸钾、硼酸碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸、谷氨酸及其混合物。特别优选磷酸、酒石酸、柠檬酸和醋酸钾。
可以使用各种溶剂。但是，优选的溶剂是水。可以用酸化剂将水酸化。无机酸化剂包括但不限于，盐酸、硫酸、硝酸及其混合物。或者，可以使用有机酸化剂，例如醋酸、冰醋酸及其混合物。优选地，酸化剂是盐酸。
适当的共溶剂包括但不限于，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物。
本文所述的药物组合物包含约0.1重量百分比(wt.%)到约99.9wt.%，优选约5.0wt.%到约50.0wt.%，最优选约10wt.%到约50wt.%的通式(I)的四环素金属络合物，和约0.1wt.%到约99.9wt.%，优选约5.0wt.%到约99.9wt.%，最优选约50wt.%到约90wt.%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
通式(I)的化合物的金属络合物的固体剂型可以使用下列方法制备，该方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)的四环素或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入碱以提高水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)后形成了通式(I)的四环素的金属络合物的混悬液；和(iv)干燥通式(I)的四环素金属络合物的混悬液。此外，可以在每个步骤前、中或后混入一种或多种药学上可接受的赋形剂。
生理上可接受的盐的例子包括但不限于，通式(I)的四环素的海克酸盐、一水合物、角叉菜盐（carrageenate）、盐酸盐或磷酸盐。通式(I)的四环素或其生理上可接受的盐部分或完全溶解于水溶液。可以用任何适当的方法将通式(I)的四环素或其盐溶解于水溶液中。一般地，所需要的只是某一形式的混合。其他组分，例如乙醇或酸可以包括在水溶液中。水溶液一般具有的pH是约0.5到约8。
适当的金属盐包括但不限于，钙盐、钠盐、镁盐、锌盐或其混合物。特别优选的金属盐是氯化钙。该金属盐可以通过混合或者不混合加入到水溶液中，但一般要混入到水溶液中。
将约1wt.%到约70wt.%，优选约10wt.%到约50wt.%，更优选约35wt.%到约50wt.%的金属盐溶液加入到水溶液，其中金属与四环素的比是约10：1到约0.5：1，以使得所得到的络合物中四环素与金属离子的摩尔比是约3：1到约1：3。
将药学上可接受的碱加入到水溶液中，并与其他组分混合。能够形成用于本发明的目的的盐的药学上可接受的碱的例子，包括但不限于碱金属的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱土金属的碱例如氢氧化钙、氢氧化钡等；和氢氧化铵。适合形成药学上可接受的盐的碱金属或碱土金属盐可以包括阴离子例如碳酸根、碳酸氢根例如碳酸氢钠和硫酸根。其他适当的碱包括，例如三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙胺及其混合物。
碱的加入量应可以有效地形成式(I)的化合物的金属络合物的混悬液。一般地，加入的碱将溶液的pH升高至约2到约14，优选约5到约10，最优选约5到约7。用一些因素来确定要加入的碱的量，包括水溶液的pH，四环素的pKa(s)和四环素金属络合物的平衡常数。
在加入金属盐和适当的碱后形成通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液。但是，应当注意的是，加入这些成分的顺序可以不同。在一个优选的实施方案中，在加入适当的碱之前加入金属盐并混入到水溶液中。
可以用各种技术进行混悬液的干燥。例如在一个实施方案中，使用喷雾干燥器，将混悬液喷雾到赋形剂上。其他方法包括倾析、蒸发、冻干、盘式干燥、流化床干燥等等。
在一个可选择的实施方案中，制备通式(I)的化合物的金属络合物的固体剂型的方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入碱以提高溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)后形成了与通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；(iv)将一种或多种药学上可接受的赋形剂与混悬液混合，这样形成了湿颗粒；和(v)干燥该湿颗粒，从而形成通式(I)的化合物的金属络合物的干燥颗粒。该实施方案的步骤(i)-(iii)与前述的由混悬液形成固体剂型的方法相同。
但是，该实施方案使用赋形剂来帮助形成湿颗粒。本发明人发现，当与混悬液混合时，赋形剂（例如微晶纤维素）可以用于吸收和吸附混悬液中的水分。结果是得到了含约5wt.%到约99wt.%水的湿颗粒或浆体。优选地，湿颗粒中的水分是约25wt.%到约60wt.%。
可以在上述两种方法的任何的步骤中混入一种或多种药学上可接受的赋形剂。此外，可以在不止一个步骤中加入赋形剂。
可以通过盘式干燥、流化床干燥、倾析、蒸发、冻干、其组合，或通过本领域技术人员已知的其他方法干燥湿颗粒。
为了确保该固体剂型是适当稳定的，需要将通式(I)的化合物的金属络合物的颗粒干燥到，基于金属络合物颗粒的总重量，水分含量是约1wt.%到约15wt.%。更优选地，水分含量小于约10wt.%。最优选地，为约1wt.%到约6wt.%。
所得到的通式(I)的化合物的金属络合物是由颗粒和粉末组成的干燥颗粒的形式。该干燥颗粒可以与赋形剂例如润滑剂（例如硬脂酸镁）混合。可以进一步处理最终混合物，例如将其填充到胶囊中。
该固体剂型一般是口服的。适当的形式包括但不限于，片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、气雾剂、药丸、咀嚼片等等。
本发明人也发现，在干燥步骤后形成的颗粒特别适合压片。事实上，可以从金属络合物混悬液直接制备片剂，使得该方法更为有效。但是，应当理解的是，可以掺入压片赋形剂。如前所示，可以在干燥混悬液或湿颗粒的步骤前或后加入赋形剂，例如润滑剂。可以简单加入赋形剂并与其他组分混合。
在一个优选的实施方案中，片剂可以是咀嚼片。此外，本发明人已经发现，金属络合物的不溶性质有助于掩蔽通式(I)的四环素化合物的令人不快的味道。典型地，已知这些化合物有非常苦的味道。
此外，本发明的固体剂型可以包含其它成分。例如，其它成分可以包括天然和人造调味剂、甜味剂、着色剂、包衣赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等。
可以包括下列成分以促进片剂的形成：赋形剂例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂例如月桂硫酸钠。此外，可以用本领域已知的方法在片剂上应用包衣。
用本发明可以治疗细菌感染。治疗方法包括将固体剂型形式的安全和有效量的四环素金属络合物施用于宿主（例如人或哺乳动物）的步骤。可以用四环素金属络合物治疗的细菌感染的例子包括尿路感染、上呼吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、梅毒、炭疽热、莱姆病等等
本发明也可以用于治疗由细菌和微生物导致的疾病。细菌和微生物的非限制性例子是革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、需氧菌、厌氧菌、螺旋菌、支原体、立克次体、衣原体、密螺旋体、李斯特菌、炭疽杆菌、梭形梭菌、以色列放线菌、梭状芽胞杆菌、尿素分解尿素原体、回归热螺旋体、杜克雷嗜血杆菌、鼠疫耶氏菌、兔热病杆菌、霍乱弧菌、布鲁氏菌、胎儿弯曲菌、肝菌状巴尔通氏体、肉芽肿鞘杆菌和原生体。该治疗方法包括在有效的一段时间里施用安全和有效量的四环素金属络合物的固体剂型。
具体实施方案
实施例1
将83g的盐酸米诺环素加入到248g的水中。然后加入盐酸调节pH至小于1。接着，加入37.3g的40%w/w氯化钙溶液。然后混合该溶液。接着加入130g的5N氢氧化钠溶液。在加入碱后，形成和沉淀出米诺环素钙络合物的混悬液，其最终的pH为从约5到小于约8。
实施例2
将600g的微晶纤维素加入到按照实施例1的方法制备的米诺环素钙络合物的混悬液中。混合混悬液形成湿颗粒。用盘式干燥器干燥湿颗粒，直至水分含量小于约5%w/w。然后将干燥后的颗粒通过碾磨机，以将颗粒的粒径减小至适合制成固体剂型的粒径。接着，加入2g的硬脂酸镁，并混入到混合物中。最后，将混合物压制成包含75mg米诺环素的片剂。然后可以用薄膜包衣给片剂包衣。
应当理解，可以将不同浓度的米诺环素转变为片剂形式。
实施例3
按照实施例1的方法，形成米诺环素钙络合物。然后向所形成的米诺环素钙络合物中加入500g的微晶纤维素，形成湿颗粒。在盘式干燥器上干燥湿颗粒，直至水分含量小于约5重量%。然后将干燥后的颗粒通过碾磨机，以将颗粒的粒径减小至适合制成固体剂型的粒径。接着，加入2g的硬脂酸镁，并混入到混合物中。然后将干燥颗粒装入到00号硬明胶胶囊中，每个胶囊包含50mg米诺环素。
应当理解，可以将不同浓度的米诺环素转变为胶囊形式。
实施例4
将83g的盐酸米诺环素加入到248g的纯净水中。然后加入盐酸(37%w/w)降低pH至小于1。接着，加入20g的二水合氯化钙并混合。接着加入并与201g的20%w/w氢氧化钠溶液混合。在加入碱后，形成和沉淀出米诺环素钙络合物的混悬液。所形成的混悬液pH读数为12。接着，加入42g的HCl(37%w/w)并混合。混悬液最终的pH为7。
实施例5
将25g的交联羧甲基纤维素钠和175g微晶纤维素加入到按照实施例1或实施例4的方法制备的米诺环素钙络合物的混悬液中。混合混悬液以形成湿颗粒。用流化床干燥器干燥湿颗粒，直至水分含量小于约5%w/w。然后将干燥后的颗粒通过碾磨机，以将颗粒的粒径减小至适合制成固体剂型的粒径。接着，加入150g的微晶纤维素，并混入到混合物中。然后将2g硬脂酸镁加入并混入到该混合物中。最后，将混合物压制成包含100mg米诺环素的片剂。然后可以用薄膜包衣给片剂包衣。
应当理解，可以将不同浓度的米诺环素转变为片剂形式。
实施例6
将15g的交联羧甲基纤维素钠，30g的淀粉，4.5g的柠檬酸和150g的微晶纤维素加入到按照实施例1或实施例4的方法制备的米诺环素钙络合物的混悬液中。混合混悬液以形成湿颗粒。用流化床干燥器干燥湿颗粒，直至水分含量小于约5%w/w。然后将干燥后的颗粒通过碾磨机，以将颗粒的粒径减小至适合制成固体剂型的粒径。接着，加入150g的微晶纤维素，并混入到混合物中。然后将2g硬脂酸镁加入并混入到该混合物中。最后，将混合物压制成包含100mg米诺环素的片剂。然后可以用薄膜包衣给片剂包衣。
应当理解，可以将不同浓度的米诺环素转变为片剂形式。
尽管参考其具体实施方案对本发明进行了上述描述，但显而易见地，可以做出很多改变、修饰和变化而不脱离所公开的本发明的概念。因此，意欲包括所有这些落入附属权利要求的精神和广义范围内的改变、修饰和变化。将所有引用的专利申请，专利和其它出版物都通过参考引入本文。

Claims (15)

1.一种制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的钙络合物的干燥颗粒的方法，
其中
R1=N(CH3)2；
R2=H；
R3=H；而
R4=H，
其中所述络合物由米诺环素和钙组成，
所述方法包括下列步骤：
(i)提供通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；
(ii)将钙盐与所述水溶液混合；
(iii)混入碱以提高所述水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)后形成了通式(I)的化合物的钙络合物的混悬液；和
(iv)将一种或多种药学上可接受的赋形剂与所述混悬液混合，从而形成湿颗粒，然后将湿颗粒干燥，这样形成了通式(I)的化合物的钙络合物的干燥颗粒，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中提供的通式(I)的化合物的钙络合物的混悬液的pH范围是2到14。
3.权利要求1的方法，其中所述钙盐是氯化钙。
4.权利要求1的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、三乙醇胺及其混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述干燥颗粒的水分含量是小于干燥颗粒的10wt.%。
6.制备米诺环素金属络合物片剂的方法，所述方法包括权利要求1所述的方法，并进一步包括下列步骤：
压制所述干燥颗粒，制成片剂。
7.制备米诺环素金属络合物胶囊的方法，所述方法包括权利要求1所述的方法，并进一步包括下列步骤：
用所述干燥颗粒填充明胶胶囊。
8.权利要求1的方法，其中通式(I)的化合物的生理上可接受的盐选自海克酸盐、一水合物、角叉菜盐、盐酸盐、磷酸盐及其混合物。
9.一种用于给药的包含通式(I)的化合物的钙络合物的固体剂型，它是按照权利要求1的方法制备的，
其中
R1=N(CH3)2；
R2=H；
R3=H；而
R4=H，
其中所述络合物由米诺环素和钙组成。
10.权利要求9的固体剂型，其中通式(I)的化合物的络合物具有立即、控制或持续的释放性质。
11.权利要求9的固体剂型，其中所述药物剂型选自粉末、颗粒、片剂、包衣片剂、明胶填充的胶囊、药丸和咀嚼片。
12.根据权利要求11的固体剂型，其中所述药物剂型为咀嚼片。
13.通式(I)的化合物的钙络合物用于制备治疗由微生物引起的疾病的固体剂型药物的用途，其中所述固体剂型是按照权利要求1的方法制备的：
其中
R1=N(CH3)2；
R2=H；
R3=H；而
R4=H，
其中所述络合物由米诺环素和钙组成。
14.根据权利要求13的用途，其中所述疾病为细菌感染。
15.根据权利要求13的用途，其中所述微生物为细菌。
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