ES2320579T3 - Uso de tetraciclinas sub-antimicrobianas para tratar rosacea ocular. - Google Patents
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Abstract
El uso de una tetraciclina en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene rosácea ocular, administrando oral o tópicamente a un ojo del paciente una cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha cantidad no tiene efecto antimicrobiano significativo in vitro o in vivo.
Description
Uso de tetraciclinas
sub-antimicrobianas para tratar rosácea ocular.
La enfermedad de la glándula meibomiana es el
trastorno más común de la película lacrimal y la superficie ocular
que provoca irritación del ojo. La incidencia de la enfermedad
aumenta con la edad, y se da en aproximadamente el 50% de los
pacientes con la enfermedad cutánea, rosácea. Una estimación
conservadora del número de pacientes afectados por esta enfermedad
es de 10 millones sólo en los Estados Unidos. Se ha informado de que
el 15% de los pacientes con rosácea ocular desarrollan erosiones
epiteliales recurrentes de la córnea, un problema potencialmente
amenazador.
Las quejas comunes de los pacientes que sufren
de enfermedad de la glándula meibomiana incluyen visión borrosa o
nublada, sensaciones de quemadura o cuerpo extraño en el ojo,
fotofobia y dolor suficientemente severo para despertar a la
persona. Aunque los pacientes con esta enfermedad normalmente tienen
una producción normal de lágrimas acuosas por sus glándulas
lacrimales, sus glándulas meibomianas pueden atrofiarse y esto está
frecuentemente acompañado por metaplasia del epitelio dúctil de
estas glándulas. La erosión anterior de la unión mucocutánea del
párpado se nota a menudo, además de la infección del párpado y el
tejido conjuntivo, la irregularidad del margen del párpado, los
cambios epiteliales de la córnea y la vascularización de la
córnea.
Los mecanismos responsables de los cambios del
párpado y la superficie ocular y los síntomas de irritación
experimentados por los pacientes con enfermedad de la glándula
meibomiana eran desconocidos hasta ahora. Por lo tanto, los
tratamientos anteriores de la enfermedad de la glándula meibomiana
se dirigían sólo al tratamiento de la presunta infección de los
párpados o glándulas meibomianas, o tenían desventajas particulares
que hicieron a dichos tratamientos de poco uso durante largos
periodos de tiempo. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de la
glándula meibomiana han sido tratados sintomáticamente con lágrimas
artificiales, aunque estos agentes proporcionan mejora limitada, si
lo hacen. Los esteroides aplicados tópicamente a los párpados o
superficie ocular son eficaces como terapias de pulso a corto
plazo. Sin embargo, los esteroides no son buenas soluciones a largo
plazo por los efectos secundarios potenciales, por ejemplo,
cataratas y glaucoma. La enfermedad de la glándula meibomiana no es
curable o reversible normalmente; por lo tanto, los pacientes con
esta enfermedad deben ser tratados de por vida.
Las tetraciclinas y análogos de tetraciclina
administradas de forma oral (por ejemplo, doxiciclina y minociclina)
que tienen actividad antibiótica, se usan de forma normal y eficaz
para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad de
la glándula meibomiana. El mecanismo por el que las tetraciclinas
trabajan en el tratamiento de la enfermedad de la glándula
meibomiana no se conoce, aunque se ha presentado algún alivio de los
síntomas. Sin embargo, una desventaja por el uso de forma oral de
tetraciclinas o análogos de tetraciclina antimicrobióticamente
activos en el tratamiento de la enfermedad de la glándula meibomiana
es que un alto porcentaje de pacientes son incapaces de tolerar las
tetraciclinas orales durante amplios periodos de tiempo. La
intolerancia a las tetraciclinas puede manifestarse en problemas
gastrointestinales, por ejemplo, dolor epigástrico, nauseas,
vómitos y diarrea, u otros problemas relacionados con la toma a
largo plazo de antibióticos orales, tal como candidiasis de la
mucosa. En la actualidad, no hay disponibles tratamientos a largo
plazo de la enfermedad de la glándula meibomiana.
Recientemente, se ha informado que la
tetraciclina y análogos de tetraciclina tienen efectos
antimicrobianos-inflamatorios (por ejemplo,
reducción de la producción de IL-1 y óxido nítrico)
e inhiben la síntesis y activación de los MMP. Se ha informado que
las tetraciclinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades
donde se ha implicado la inflamación crónica y la destrucción del
tejido debido al aumento de actividad colagenasa. Estas enfermedades
incluyen artritis reumatoide, ulceración estéril de la córnea y
periodontitis.
Ciertas modificaciones de la estructura química
de la tetraciclina dan por resultado un análogo de tetraciclina que
carece de actividad antimicrobiana. Estas tetraciclinas modificadas
químicamente, no antimicrobianas (CMT) retienen sus actividades
anti-inflamatorias y
anti-colagenolíticas. La administración tópica de
tetraciclina antimicrobiana o CMT no antimicrobianas y la
administración oral de CMT no antimicrobianas representa un avance
principal en la terapia de pacientes que tienen la enfermedad de la
glándula meibomiana, porque ambas modalidades de tratamiento
eliminan la toxicidad sistémica y permitirían la administración toda
la vida de estos agentes terapéuticos para esta enfermedad
crónica.
El uso de tetraciclinas en cantidades
antimicrobianas para tratar la rosacea ocular es conocido en la
técnica. Por ejemplo, "Ocular Rosacea", (Quaterman et
al, Arch. Dermatol., 1997, vol 133, páginas
49-54) describe el uso de 100 mg/día de
doxiciclina; "Oxytetracycline in the treatment of ocular rosacea:
a double blind trial" (Bartholomew et al; Br. J.
Ophthalmology, 1982, vol 66, páginas 386-388)
describe el uso de 500 mg/día de oxitetraciclina; "Ocular
Rosacea" (Browning et al, Survey of Ophthalmology, 1986,
Vol. 31, Nº. 3, páginas 145-158), describe el uso
de 500 a 1000 mg/día de tetraciclina; "Tetracyclines in
Ophthalmology" (Salamon; Survey of Ophthalmology, 1985, Vol. 29,
Nº. 4, páginas 265-275) describe el uso de 1000
mg/día de tetraciclina; y "Meibomian gland dysfunction and tear
film abnormalities in rosacea" (Zengin et al, Cornea,
1995, 14(2), páginas 144-146) describe el
uso de 100 mg/día de tetraciclina.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de una tetraciclina en la
fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene
rosácea ocular, administrando de forma oral o tópica a un ojo de un
paciente, una cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha
cantidad no tiene un efecto antimicrobiano significativo in
vitro o in vivo.
En una realización preferida, la presente
invención concierne al uso de una cantidad eficaz de una
tetraciclina o análogo de tetraciclina antimicrobiano administrada
tópicamente, o un análogo de tetraciclina no antimicrobiano. Los
análogos de tetraciclina no antimicrobianos se refieren comúnmente a
y están aceptados en la literatura científica como "tetraciclinas
modificadas químicamente" (CMT).
La Fig. 1 muestra las concentraciones de
IL-1\alpha en el fluido lacrimoso para pacientes
de rosácea, controles ideales y grupos de sujetos de control de
igual edad.
La Fig. 2 muestra la actividad de la gelatinasa
representada frente a las concentraciones de
IL-1\alpha para los pacientes de control normales
(NL) y los pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana
(MGD).
La Fig. 3 muestra la concentración en lágrima de
fluoresceína representada frente a la concentración de
IL-1\alpha para los pacientes de control normales
(NL) y los pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana
(MGD).
La Fig. 4 muestra la concentración en lágrima de
fluoresceína representada frente a la actividad de la gelatinasa de
los pacientes de control normales (NL) y los pacientes con
enfermedad de la glándula meibomiana (MGD).
La Fig. 5 muestra la concentración (pg/ml) del
IL-1\alpha maduro en los sobrenadantes de los
cultivos de células epiteliales de la córnea humana. Media =
control negativo; LPS = cultivos tratados con lipopolisacárido
durante 24 h; LPS MP = cultivos tratados con LPS y el
corticosteroide metilprednisolona durante 24 h; LPS Doxi = cultivos
tratados con LPS y doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h.
La Fig. 6 muestra la relación de las formas
madura a precursor del IL-1\alpha en los
sobrenadantes de los cultivos de células epiteliales de la córnea
humana. Media = control negativo; LPS = cultivos tratados con
lipopolisacárido durante 24 h; LPS MP = cultivos tratados con LPS y
el corticosteroide metilprednisolona durante 24 h; LPS Doxi =
cultivos tratados con LPS y doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24
h.
La Fig. 7 muestra la concentración (pg/ml) de
IL-1 RA en sobrenadantes de cultivos de células
epiteliales de la córnea humana. Media = control negativo; LPS =
cultivos tratados con lipopolisacárido durante 24 h; Doxi =
cultivos tratados con doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h; CMT 3
= cultivos tratados con tetraciclina modificada químicamente CMT 3
(1 \mug/ml) durante 24 h; Doxi + LPS = cultivos tratados con LPS y
doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h; CMT 3 + LPS = cultivos
tratados con LPS y tetraciclina modificada químicamente CMT 3 (1
\mug/ml) durante
24 h.
24 h.
La Fig. 8 es un zimograma de gelatina de
sobrenadante de células epiteliales de la córnea humana: tratamiento
con doxiciclina y activación con MMP-3. Leyenda
de la base (1) patrón de
pro-MMP-9 purificado de 92 kDa (0,1
ng); (2) Sobrenadante epitelial de la córnea + 50 \mug/ml de
doxiciclina; (3) Sobrenadante + 50 \mug/ml de doxiciclina +1,5
ng/\mul de MMP-3; (4) Sobrenadante + 100 \mug/ml
de doxiciclina + 1,5 ng/\mul de MMP-3; (5)
Sobrenadante de un cultivo celular pre-tratado con
doxiciclina; (6) Sobrenadante de un cultivo celular
pre-tratado con doxiciclina + 1,5 ng/\mul de
MMP-3.
Esta invención afecta, en una realización
preferida, al uso de tetraciclinas antimicrobianas aplicadas de
manera tópica, que incluyen tetraciclina o un análogo de
tetraciclina, o tetraciclinas modificadas químicamente (CMT)
administradas de forma tópica u oral para el tratamiento de un
paciente que tiene la enfermedad de la glándula meibomiana. El
tratamiento de un paciente que tiene la enfermedad de la glándula
meibomiana incluye reducir o revertir los síntomas de irritación,
aclaramiento retrasado de lágrima, erosión epitelial recurrente de
la córnea o deficiencia de lágrima acuosa. Los CMT carecen de
actividad antimicrobiana. Por propósitos de esta invención, la
tetraciclina y sus análogos que tienen actividad antimicrobiana se
llaman "tetraciclinas antimicrobianas" y los análogos de
tetraciclina que carecen de actividad antimicrobiana se llaman
"CMT".
Se ha descubierto recientemente que los
pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana tienen
aclaramiento de lágrima significativamente retrasado, tiempo rápido
de ruptura a llorar (a menudo instantáneo) e inestabilidad de la
película lacrimal. Además, se ha encontrado que los pacientes con
enfermedad de la glándula meibomiana tienen concentraciones
significativamente mayores de la citoquina
pro-inflamatoria, interleuquina 1 alfa
(IL-1\alpha), en su fluido lacrimoso.
\newpage
Se ha mostrado que IL-1\alpha
tiene múltiples efectos biológicos, que incluyen aumentar la
expresión de moléculas de adhesión mediante células endoteliales y
epiteliales vasculares que facilitan el enlace de células
inflamatorias, inducir la expresión de citoquinas quemotácticas
tales como interleuquina 8, estimular la producción de
prostaglandinas que aumentan la permeabilidad vascular y el dolor,
estimularla producción de óxido nítrico que provoca la
vasodilatación y rojez, y estimulación de la producción de enzimas
degradantes de matriz, llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP),
mediante varios tipos celulares distintos, que incluyen el epitelio
de la mucosa.
Se encontró que la actividad de un miembro de la
familia de MMP, MMP-9 (también llamado gelatinasa
B), está marcadamente aumentado en el fluido lacrimoso de los
pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana asociada con
rosácea, en comparación con los pacientes normales asintomáticos.
Además, la actividad de la gelatinasa B parece estar inversamente
relacionada con el aclaramiento de lágrima.
Estos datos indican que las tetraciclinas y
análogos de tetraciclina antimicrobianos y CMT, poseen actividades
biológicas capaces de neutralizar los factores inflamatorio y
degradante de la matriz que se han encontrado que están fuertemente
relacionados con el desarrollo de la rosácea ocular en nuestros
estudios.
De manera ventajosa, las tetraciclinas o CMT
tópicamente aplicadas pueden tener mayor eficacia por las mayores
concentraciones que pueden alcanzarse en el sitio de la enfermedad.
Por su falta de efecto bacteriano-antimicrobiano y
mayor actividad terapéutica, los CMT pueden tener menos efectos
sistémicos u otros efectos secundarios que las tetraciclinas, si se
administran oral o tópicamente.
La administración tópica de un análogo de
tetraciclina en un ungüento (por ejemplo, oxitetraciclina) o en
disolución (por ejemplo, gotas oculares de doxiciclina) a pacientes
que tienen enfermedad de la glándula meibomiana asociada con
rosácea, dieron por resultado la resolución completa de síntomas en
el 73% (8 de 11) de los pacientes tratados con el ungüento de
análogo de tetraciclina y más del 90% (10 de 11) de los pacientes
tratados con la disolución de análogo de tetraciclina.
Varios pacientes que han usado previamente
tetraciclina oral afirmaron que la mejora en sus síntomas fue mejor
con la oxitetraciclina aplicada tópicamente que la tetraciclina
administrada oralmente. Tres pacientes tuvieron un alivio moderado
aunque no completo de síntomas. Otros tres pacientes experimentaron
ardor a partir de la medicación, uno de los cuales cesó en el
tratamiento.
La tetraciclina utilizada en la presente
invención puede ser cualquiera de las tetraciclinas
farmacéuticamente aceptables, disponibles de forma sencilla,
conocidas en la técnica médica. Incluidas en este grupo de
tetraciclinas son aquellas tales como clorotetraciclina, que se
comercializa bajo la marca registrada Acronize, Aureocina,
Aureomicina, Biomitsina, Biomicina y Crisomiquina; Demeclicina
comercializada como Ledermicina, Detravis, Meciclina y Mexocina,
Doxiciclina comercializada como Vibramicina, Vibramicina Hiclace,
Liomicina Vibradox, Panamicina, Titradox, Hidramicina, Tecacina;
Limeciclina que se comercializa como Armil, Mucomicina, Tetramil,
Tetralisal; Metaciclina que se comercializa como Adriamicina,
Ciclobiotic, Germicilclin, Globociclina, Megamicina, Pindex,
Londomicina, Optimicina, Rondomicina; Minociclina que se
comercializa como Minocina, Klinomicina, Vectrin; Oxitetraciclina
que se comercializa como Biostat, Oxaciclina, Oxatets, Oxidon,
Oximicina, Oxitan, Oxitetracida, Riomicina, Stezacina, Tetraject,
Terramicina, Tetramel, Tetran, Dendarcin; Rolitetraciclina
comercializada como Bristacin, Reverin, Superciclina, Sintetrex,
Sintetrin, Sinotodecina, Tetraverina, Transciclina, Velaciclina; y
Tetraciclina comercializada como Acromicina, Ambramicina,
Ciclomicina, Policiclina, Tetrabon y Tetracina.
Las sales activas que se forman mediante la
protonación del grupo dimetilamino en el átomo de carbono 4, existen
como compuestos cristalinos y son muy estables en agua. Sin
embargo, estos antibióticos anfóteros cristalizarán fuera de
disoluciones acuosas de sus sales a menos que se estabilicen
mediante un exceso de ácido. Las sales de hidrocloruro se usan
normalmente para la administración oral. Las sales solubles en agua
pueden obtenerse también a partir de bases tales como hidróxidos de
sodio o potasio, aunque no son estables en disolución acuosa,
formándose también con metales divalentes y polivalentes.
Las tetraciclinas o CMT usados según la presente
invención se administran preferiblemente de forma oral. La dosis
terapéutica normal de antibiótico significa la dosis del compuesto
particular de tetraciclina que se usa y recomienda normalmente para
el tratamiento de la infección bacteriana. Una dosis
sub-antimicrobiana significa una dosis que no tiene
efecto antimicrobiano significativo in vitro o in
vivo. La dosis terapéutica normal de antibiótico de la
tetraciclina está, por lo demás, bien estudiada y bien
documentada.
Las tetraciclinas y las tetraciclinas
modificadas químicamente para la administración tópica, pueden
añadirse a disoluciones acuosas tamponadas y en equilibrio de
electrolitos, disoluciones acuosas tamponadas y en equilibrio de
electrolitos con un polímero lubricante, aceite mineral o ungüento
basado en vaselina, otros aceites, liposomas, ciclodextrinas,
polímeros o geles de liberación sostenida. Estos preparados pueden
administrarse a la película lacrimal preocupar o en la piel del
párpado o borde del párpado 1 a 6 veces por día durante un periodo
de hasta la vida entera del paciente. Por ejemplo, una disolución
de gotas oculares que comprenden doxiciclina como un ingrediente
activo, se preparó disolviendo polvo de hidrocloruro de doxiciclina
en grado farmacéutico en una disolución salina equilibrada en
electrolitos ("BSS", Alcon, Ft. Worth, TX) a una concentración
final de 0,025%.
\newpage
En una realización preferida, los compuestos
útiles según el tema de la invención son tetraciclinas que se han
modificado químicamente para así reducir sustancialmente o eliminar
las propiedades antimicrobianas y aumentar su actividad
antimicrobiana-inflamatoria. Los métodos para
reducir las propiedades antimicrobianas de una tetraciclina se
describen en The Chemistry of the Tetracyclines, Cap. 6,
Mitscher, Ed., en la pág. 211. Como se apunta por Mitscher, la
modificación en las posiciones 1, 2, 3, 4, 10 y 12a, pueden llevar a
la pérdida de actividad antimicrobiana. Dichas tetraciclinas
modificadas químicamente ( CMT) se incluyen en la realización
preferida de la presente invención, ya que pueden usarse sin alterar
la flora microbiana normal del mamífero tratado como ocurriría con
la exposición extendida a tetraciclinas antimicrobianas.
Los CMT preferibles usados según el tema de la
invención incluyen aquellos que pierden una cadena lateral
dimetilamino en la posición 4. Por ejemplo,
4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina,
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino12a-desoxitetraciclina,
4-dedimetilamino-11-hidroxi-12a-desoxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-dimetilaminotetraciclina,
11a-clorotetraciclina,
12a-desoxitetraciclina y los análogos
2-nitrilo de tetraciclina.
La dosis de tetraciclinas administrada en la
presente invención es además adicionalmente dependiente de la edad
y peso de la persona a tratar, la forma de administración y el tipo
y gravedad de la enfermedad inflamatoria o degradante de la matriz
a tratar. En el caso de una tetraciclina no antimicrobiana, por
ejemplo, la dosis parar
4-dedimetilaminotetraciclina puede ser
0,1-30 mg/kg/día.
Sin embargo, en cualquier caso, el método
preferido de tratamiento incluye composiciones de tetraciclina o
CMT administradas tópicamente al ojo en vehículos farmacéuticamente
aceptables. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en
forma de una disolución, suspensión, ungüento, gel u otra forma
adecuada para la administración tópica de la tetraciclina o
administración tópica u oral de CMT al mamífero afectado. Para la
administración oral, los CMT utilizados según el tema de la
invención pueden formularse en forma de comprimidos, cápsulas,
elixires o similares. Adicionalmente, las tetraciclinas o CMT de la
presente invención pueden incorporarse razonablemente en un sistema
de liberación de vehículo polimérico para usar tópica, subconjuntiva
u oralmente. Además, se contemplan otros medios de administración,
tales como mediante injección, en forma o bien intramuscular
o
intravenosa.
intravenosa.
Los siguientes ejemplos describen en detalle
composiciones y métodos ilustrativos de la presente invención. Será
evidente para los expertos en la técnica que pueden practicarse
muchas modificaciones, tanto en materiales como métodos, sin
separarse del propósito y alcance de esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un estudio, las concentraciones en fluido
lacrimoso de interleuquina-1-alfa
(IL-1\alpha), Factor de Necrosis
Tumoral-\alpha (TNF-\alpha) y
Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) en pacientes que tienen
rosácea ocular se compararon con las concentraciones en pacientes
normales (controles).
Catorce (14) pacientes con enfermedad de la
glándula meibomiana severa, rosácea facial y síntomas de irritación
ocular, se examinaron por enfermedad de la superficie ocular,
producción de lágrima y velocidad de aclaramiento de lágrima (TCR).
Para la valoración de la enfermedad de la glándula meibomiana, las
glándulas meibomianas se examinaron por biomicroscopía de lámpara
de corte y se clasificaron por la presencia de metaplasia de
orificio, expresividad del meibum, y retirada acinosa de la
glándula meibomiana, como se describe anteriormente y se conoce por
la literatura científica. Doce (12) controles, igualados en
frecuencia por la edad, y quince (15) personas normales ideales se
examinaron usando los mismos parámetros.
Se sacaron muestras de lágrima mínimamente
estimuladas (20 \mul) de cada sujeto y se analizaron usando un
ELISA de intercalado para detectar IL-1\alpha,
TNF-\alpha y EGF. Los ensayos de ELISA de
intercalado para EGF, IL-1\alpha y
TNF-\alpha se realizaron usando equipos
comerciales (R&D Systems, Minneapolis, MN). Antes de cada
análisis, las lágrimas se extrajeron en una manera enmascarada por
el técnico de laboratorio a partir de las varillas saturadas
centrifugando a 3.500 g durante 5 minutos dentro de la punta de la
pipeta.
Las muestras de ambos ojos de cada paciente se
juntaron. Las varillas y puntas de pipeta se eliminaron
cuidadosamente y las lágrimas se aspiraron (2 \mul para el ensayo
de EGF y 4 \mul para los ensayos IL-1\alpha y
TNF-\alpha) y se diluyeron en el tampón ELISA
(suministrado por el fabricante) a un volumen final de 200 \mul.
Las muestras de lágrima se transfirieron a pocillos de una placa de
microlitro y el ELISA se realizó según las instrucciones
proporcionadas por el fabricante. Las concentraciones de citoquina
se determinaron a partir de la curva patrón como se describe
anteriormente en la literatura. Los resultados de los ensayos de
concentración de citoquina para cada grupo se muestran en la Tabla
1 posterior.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
La concentración de IL-1\alpha
en lágrimas fue significativamente mayor en los pacientes de rosácea
que en los controles de igual edad (p=0,003) y los normales ideales
(p<0,001) (Fig. 1). El TNF-\alpha no se
detectó en los pacientes o controles, indicando niveles de menos de
10 pg/ml. El EGF no fue significativamente mayor en los pacientes
de rosácea que en los controles igualados por edad. El aclaramiento
de lágrima LN(TCR) fue significativamente menor en los
pacientes de rosácea que en los controles, tanto igualados en edad
(p=0,048) como en los ideales (p=0,002). Los valores de Schirmer I
fueron estadísticamente menores en los pacientes de rosácea que en
los controles ideales (p=0,013), aunque no en los controles
igualados por edad. IL-1\alpha se correlacionó
inversamente con el aclaramiento de lágrima LN(TCR) (r=0,58,
p < 0,0001) y Schirmer I (r= -0,39, p=0,012).
Se concluyó que las concentraciones de
IL-1\alpha están presentes en las lágrimas
normales, aunque se elevan en la rosácea ocular, mientras que el
TNF-\alpha no. El aclaramiento reducido de lágrima
LN(TRC), su correlación inversa con
IL-1\alpha y la ausencia de
TNF-\alpha en las lágrimas de estos pacientes,
sugiere que la concentración aumentada de
IL-1\alpha observada puede ser debida
principalmente al fallo del aclaramiento de citoquina producido
normalmente en la superficie ocular.
En resumen, hay un aumento diferencial en el
nivel de la citoquina inflamatoria IL-1\alpha en
el fluido lacrimoso en los pacientes que tienen rosácea ocular. La
mayoría de esta elevación puede estar provocada por el aclaramiento
reducido de lágrima, que puede fomentar el estancamiento de las
lágrimas y perpetuar la inflamación de la superficie ocular
estimulando la producción de moléculas inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El aclaramiento de fluoresceína en la lágrima se
correlacionó con la concentración de IL-1\alpha y
la actividad de la gelatinasa de 92 kD (MMP9) en las lágrimas de
los pacientes. Se evaluaron trece pacientes con rosácea ocular
(incluyendo 1 paciente con erosión epitelial recurrente, 2 con
infiltrados y vascularización recurrente de la córnea periférica y
2 pacientes con distrofia de la membrana de la base epitelial) y 13
sujetos normales con producción normal de lágrima acuosa y sin
síntomas de irritación. El aclaramiento de fluoresceína en la
lágrima se evaluó midiendo la fluorescencia en el fluido lacrimoso
recogido del menisco inferior 15 minutos después de la instilación
de 5 ml de Na-fluoresceína al 2% con un Cytofluor
II. La IL-1\alpha se midió por ELISA usando un
equipo de R&D Systems. La actividad de la gelatinasa se evaluó
por zimografía de gelatina, comparando la actividad de la lágrima
con gelatinasa de 92 kD purificada (MMP9).
En comparación con los controles normales, los
pacientes con rosácea ocular tenían mayor retraso de aclaramiento
de fluoresceína (p<0,001), mayor concentración de
IL-1\alpha en lágrima (p<0,001) y mayor
actividad de gelatinasa de 92 kD (p<0,001). La concentración de
IL-1\alpha en lágrima se correlacionó con la
actividad de la gelatinasa (rho=0,58, p<0,002) (Fig. 2); el
aclaramiento retrasado de lágrima se correlacionó con la elevada
concentración de IL-1\alpha en lágrima (rho=0,84,
p<... \rho<,001) (Fig. 3) y la actividad de la gelatinasa
aumentada (rho=0,84, p<0,001) (Fig. 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El aclaramiento reducido de lágrima se encuentra
normalmente en la mayoría de los pacientes con irritación ocular
sin tener en cuenta la producción de lágrima del paciente. Se usaron
cuarenta (40) pacientes anormales que se presentaban con una queja
principal de irritación ocular y cuarenta (40) controles
asintomáticos de distribución de edad similar para correlacionar y
comparar un nuevo método de medida de aclaramiento de fluoresceína
en la lágrima y la prueba de Schirmer 1, con una gravedad de
síntomas de irritación ocular, presencia de enfermedad de la
glándula meibomiana, valores de coloración de fluoresceína en la
córnea y sensibilidad de la córnea y la conjuntiva. Todos los
sujetos completaron un cuestionario de síntomas, un examen ocular de
la línea base, una prueba de aclaramiento de fluoresceína (FCT) y
la prueba de Schirmer.
Métodos. La prueba de aclaramiento de
fluoresceína (FCT) se realizó midiendo la concentración de
fluoresceína en muestras de lágrima mínimamente estimuladas
recogidas del menisco inferior de la lágrima 15 minutos después de
la instilación de 5 \mul de fluoresceína sódica al 2% con un
fluorofotómetro Cytofluor II. La gravedad de la irritación ocular
se valoró con un cuestionario de síntomas.
La prueba de Schirmer 1, evaluación
biomicroscópica de la glándula meibomiana, el valor de coloración de
fluoresceína de la córnea y los valores de sensación de la córnea y
la conjuntiva se valoró con el anestesiómetro
Cachet-Bonnet en todos los sujetos.
Resultados. Los síntomas de irritación
correlacionados con el mayor apunte de concentración de fluoresceína
en la lágrima (sintomático 3,08 +/- 0,62 unidades/\mul, control
normal 1,89 +/- 0,7 unidades/\mul, p<0,005) y los menores
valores de la prueba de Schirmer 1 (sintomático 12,6 mm, control
normal 22,3 mm, p<0,005). La prueba de aclaramiento de
fluoresceína mostró un mayor valor predictivo para identificar la
irritación ocular que la prueba de Schirmer 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
Se trataron seis pacientes con 50 mg de
doxiciclina oral de forma oral dos veces al día durante 3 semanas.
Se observó una mejora en los síntomas de irritación en 5 de 6
pacientes. Adicionalmente, se observó disminución en la hiperemia
conjuntiva y la coloración de fluoresceína de la córnea en todos los
pacientes. Se anotó una mejora en el aclaramiento de la
fluoresceína en 5 de 6 pacientes y además se observó reducción de la
concentración de IL-1 en el fluido lacrimoso en 5
de 6 pacientes. Estos descubrimientos indican que las tetraciclinas
reducen dos de los factores de riesgo significativos para la
irritación ocular en pacientes con enfermedad de la glándula
meibomiana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trataron once (11) pacientes con síntomas de
irritación ocular debido a enfermedad de la glándula meibomiana
asociada con rosácea y aclaramiento retrasado de lágrima, con un
ungüento de oxitetraciclina disponible comercialmente (Terak, Akorn
Pharmaceuticals) como una administración tópica a la superficie
ocular de los párpados. El setenta y tres por ciento (73%) de estos
pacientes tuvieron una resolución completa de los síntomas de
irritación. Véase la Tabla 2 posterior.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Varios pacientes que habían usado anteriormente
tetraciclina oral afirmaron que sus síntomas fueron mejores con
oxitetraciclina aplicada tópicamente que con tetraciclina
administrada oralmente. Tres pacientes tuvieron alivio moderado
aunque no completo de los síntomas. Otros tres pacientes
experimentaron quemado por la medicación, uno de los cuales cesó el
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
También se observó moderación hasta el alivio
completo de los síntomas de irritación ocular en 10 de 11 pacientes
que experimentaron la irritación ocular debido a la enfermedad de la
glándula meibomiana y aclaramiento retrasado de lágrima, que se
trató con administración tópica de una disolución acuosa al 0,025%
de doxiciclina en sus ojos 3 o 4 veces al día durante 2 semanas.
Véase la Tabla 3. La disolución se preparó como se describe en este
documento. Se observó una reducción de coloración de fluoresceína en
la córnea en varios de estos pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe entender que los ejemplos y
realizaciones descritas en esta memoria son solamente con fines
ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a
su vista, por personas expertas en la técnica y han de incluirse
dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El efecto de la doxiciclina se evaluó en las
concentraciones de IL-1\beta precursor y maduro en
los sobrenadantes de cultivos de células epiteliales de la córnea
humana que se estimularon con lipopolisacárido (LPS). La doxiciclina
disminuyó significativamente el nivel de la forma madura
biológicamente activa de IL-1\beta en comparación
con los cultivos estimulados por LPS que no se estimularon con
doxiciclina (Figura 5). Además, la doxiciclina disminuyó
marcadamente la relación de IL-1\beta maduro a
precursor (Figura 6). Se observó también una disminución en el
nivel de mRNA de IL-1\beta en cultivos tratados
con doxiciclina. Estos descubrimientos demuestran que la
doxiciclina inhibe esa síntesis y activación de la citoquina
inflamatoria IL-1\beta.
\newpage
Ejemplo
8
El antagonista del receptor e-1
(IL-1RA) es una molécula producida por células
epiteliales e inflamatorias que enlaza al receptor
IL-1 tipo 1, aunque no inicia la señal de
transducción.
El IL-1RA tiene un efecto
anti-inflamatorio por competencia con las formas
pro-inflamatorias de IL-1
(IL-1\alpha e IL-1\beta) para
el receptor tipo 1. La adición de doxiciclina o la tetraciclina
modificada químicamente CMT-3 a cultivos de células
epiteliales de la córnea humana, aumentó significativamente la
liberación de IL-1RA en la media comparado con
cultivos nos tratados. Además, la concentración de
IL-1RA en cultivos epiteliales de la córnea
estimulados con LPS y tratados con o bien doxiciclina o
CMT-3, fue mayor que en cultivos expuestos solo a
LPS (Figura 7). Estos descubrimientos indican que las tetraciclinas
son anti-inflamatorias debido a su capacidad para
estimular la liberación de IL-1RA por el epitelio de
la córnea humana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La exposición de cultivos epiteliales de córnea
humana a doxiciclina (5 g/ml) durante 24 horas, disminuyó el nivel
de actividad pro-MMP9 en el sobrenadante un 70% en
comparación con cultivos no tratados (Figura 8). La
MMP-9 es la metaloproteinasa responsable del inicio
de la ulceración estéril de la córnea y también es capaz de dividir
el IL-1\beta precursor a su forma madura.
Todas las referencias citadas se incorporan a
esta memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (7)
1. El uso de una tetraciclina en la fabricación
de un medicamento para tratar a un paciente que tiene rosácea
ocular, administrando oral o tópicamente a un ojo del paciente una
cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha cantidad no
tiene efecto antimicrobiano significativo in vitro o in
vivo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha tetraciclina es una tetraciclina antimicrobiana.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha tetraciclina es oxitetraciclina, doxiciclina o
minociclina.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha rosácea ocular se asocia con la enfermedad de la glándula
meibomiana.
5. El uso según las reivindicaciones 1 ó 4, en
el que la tetraciclina es una tetraciclina no antimicrobiana.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha tetraciclina no antimicrobiana es una tetraciclina que pierde
una cadena lateral dimetilamino en la posición 4.
7. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha tetraciclina no antimicrobiana es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en
4-dedi-metilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina,
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-12a-desoxi-tetraciclina,
4-dedimetilamino-11-hidroxi-12a-desoxi-tetraciclina,
4-dedimetilamino-7-dimetilaminotetraciclina,
6-dimetil-6-desoxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
6-o-desoxi-5-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
11a-clorotetraciclina,
12a-desoxitetraciclina y análogos
2-nitrilo de la tetraciclina.
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