CN100340241C

CN100340241C - 一种滴眼液及其制备方法与用途

Info

Publication number: CN100340241C
Application number: CNB2004100278070A
Authority: CN
Inventors: 刘祖国; 邹文进; 肖启国
Original assignee: Zhongshan Ophthalmic Center
Current assignee: Zhongshan Ophthalmic Center
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2007-10-03
Anticipated expiration: 2024-06-28
Also published as: CN1714795A

Abstract

本发明属于药品技术领域，涉及一种滴眼液，尤其是涉及一种治疗干眼、睑缘炎、睑板腺功能障碍等眼表炎症性疾病的滴眼液及其制备方法与用途。本发明所述的一种滴眼液，含有渗透压缓冲剂、蒸馏水，还含有盐酸强力霉素。本发明所述的制备方法，包括以下步骤：将盐酸强力霉素、渗透压调节剂均匀溶解于蒸馏水中；补加蒸馏水至所需体积，调节pH值为5.5～6.0；膜过滤除菌，即可分装。或者将盐酸强力霉素制成无菌微粉；将渗透压调节剂溶解于蒸馏水中，调节pH值为5.5～6.0；膜过滤除菌；将盐酸强力霉素粉溶于该蒸馏水溶液中。

Description

一种滴眼液及其制备方法与用途

技术领域

本发明属于药品技术领域，涉及一种滴眼液，尤其是涉及一种治疗干眼、睑缘炎、睑板腺功能障碍等眼表炎症性疾病的滴眼液及其制备方法与用途。

背景技术

干眼是因泪液质和(或)量的异常以及泪液动力学异常引起的眼部不适、眼表损害的一类疾病的总称，是最为常见的眼表疾病之一。干眼不但影响人们生活质量，严重的干眼还可引起角膜炎、角膜新生血管、角膜溃疡等而严重危害视力，因而近十余年来干眼已受到了前所未有的关注。干眼传统的药物治疗为使用人工泪液及促进泪液分泌，效果均不佳。

干眼的发生与睑缘炎和睑板腺功能障碍有密切的关系。研究发现，睑板腺中含有大量的棒状杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌及丙酸杆菌。已知丙酸杆菌可以产生蜡脂酶及甘油三酯酶，凝固酶阴性葡萄球菌还可以产生胆固醇酯酶。这些酶的存在可以改变睑板腺脂质的成分，一方面可导致睑板腺分泌物的熔点上升，使得睑板腺脂质的粘稠度增加，引起睑板腺导管狭窄甚至阻塞，导致睑板腺功能障碍；另一方面，可产生游离脂肪酸，破坏泪膜的稳定性，引起干眼。盐酸强力霉素具有广谱的抗菌作用，口服盐酸强力霉素能有效地抑制引起慢性睑缘炎及睑板腺功能障碍的细菌的生长，而且能有效地抑制凝固酶阴性葡萄球菌及丙酸杆菌脂酶的产生及其活性，因而对慢性睑缘炎及睑板腺功能障碍均具有良好的治疗效果，从而起到治疗干眼的作用。

随着对干眼研究的深入，人们认识到炎症是各类干眼共有的病理生理，一旦干眼形成，干眼与炎症互为因果，形成干眼与炎症的恶性循环。Sjgren综合症患者的泪腺有大量的B淋巴细胞和Th淋巴细胞浸润；干眼患者结膜组织T淋巴细胞浸润，眼表表达IL-1(Invest Opthalmol Vis Sci.2001；V42：2283)、CD54(ICAM-1)等炎症因子明显增加，表明炎症在干眼的发病机制中具有极其重要的作用。因此，抗炎成为目前干眼治疗的新方向。人工泪液是一种泪液替代疗法，可用于治疗轻度干眼，但未针对于眼的炎症进行治疗。而对于中重度干眼，单纯使用人工泪液效果不佳。国外学者在使用人工泪液同时联合皮质类固醇激素或环孢霉素A、FK506等抗炎疗法治疗中重度干眼取得了较好的效果。但是，长期使用上述三种眼液有引起局部免疫力下降，继而发生感染性角膜溃疡的危险性。皮质类固醇眼液还可引起青光眼、白内障等并发症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸强力霉素滴眼液，用于治疗干眼、睑缘炎、睑板腺功能障碍等眼表炎症性疾病。

本发明所述的一种滴眼液，含有渗透压缓冲剂、蒸馏水，还含有盐酸强力霉素。

所述的盐酸强力霉素的浓度为0.01％～1％，最佳浓度为0.1％～0.5％。

所含的渗透压缓冲剂包括滴眼液的常规使用的氯化钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，硼酸，硼砂等电解质类，还包括甘油、葡萄糖等非电解质类。

所述的滴眼液还含有增稠剂；所述的增稠剂选自羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、右旋糖酐、壳聚糖的一种或一种以上的组合。

所述的渗透压缓冲剂及增稠剂的用量参照眼科制剂标准。

所述的滴眼液，以10毫升计，含有盐酸强力霉素0.001克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。还可含有透明质酸钠0.01克，或者羟丙基甲基纤维素0.05克。

所述的滴眼液，以10毫升计，含有强力霉素0.01克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。还可含有透明质酸钠0.01克，或者羟丙基甲基纤维素0.05克。

所述的滴眼液，以10毫升计，含有强力霉素0.05克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。还可含有透明质酸钠0.01克，或者羟丙基甲基纤维素0.05克。

所述的滴眼液，以10毫升计，还含有强力霉素0.1克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。还可含有透明质酸钠0.01克，或者羟丙基甲基纤维素0.05克。

盐酸强力霉素是广谱抗生素，通过制成滴眼液可用于治疗睑缘炎、睑板腺功能障碍，同时可预防干眼发生感染。盐酸强力霉素能抑制淋巴母细胞的转化，从而降低自身免疫反应的程度，抑制淋巴细胞的浸润及炎症反应的发生，从而减少眼表细胞的凋亡。盐酸强力霉素对白细胞介素1具有明显的抑制作用(Invest Opthalmol Vis Sci.2000；V41：2544)。白细胞介素1是重要的致炎因子，能刺激T细胞的活化与增殖，促进B细胞功能，提高机体的防御功能，促进多种免疫分子的基因表达，增加NK细胞的杀伤活性，以及特异性地作用于单核细胞和血管内皮细胞以进一步增加白细胞介素1及白细胞介素6的合成。盐酸强力霉素通过抑制白细胞介素1，可以有效地控制干眼的眼表炎症，阻断干眼与炎症的恶性循环，从而起到治疗干眼的作用。眼液中加入的增稠剂可以延长眼液的眼表作用时间，增强药效；还可以保护、湿润眼表，减少泪液的蒸发，改善干眼的症状。

本发明的另一目的在于提供所述的滴眼液的制备方法。

第一种制备方法，包括以下步骤：a)将盐酸强力霉素、渗透压调节剂均匀溶解于蒸馏水中；b)补加蒸馏水至所需体积，调节pH值为5.5～6.0；膜过滤除菌，即得本滴眼液。

所述的滴眼液的制备方法，还可在步骤a中补充加入增稠剂，溶解于蒸馏水中。

第二种制备方法，包括以下步骤：

a)将盐酸强力霉素制成无菌微粉；

b)将渗透压调节剂溶解于蒸馏水中，调节pH值为5.5～6.0；膜过滤除菌；

c)将盐酸强力霉素粉溶于步骤b所得的蒸馏水溶液中；即得本滴眼液。

所述的滴眼液的制备方法，还可进一步补充加入增稠剂，于步骤b溶解于蒸馏水中。

本发明所述的滴眼液具有以下优点：(1)以盐酸强力霉素为药效成分制成滴眼液直接应用于眼表，减少了用药量，提高了药物的使用效率。盐酸强力霉素口服剂量为50～100mg/日，而制成眼液后每日使用1ml已足够，按0.1％浓度计算，每日用药量仅为1mg。(2)通过滴眼用药方式，减少了盐酸强力霉素全身使用中可能带来的毒副作用。(3)使用本滴眼液，可避免使用FK506、环孢霉素A、皮质类固醇所引起的副作用。(4)眼液中的增稠剂不但可以起润滑保湿作用，还可延长药物的眼表滞留时间，增强药物作用。

本发明的另一目的在于提供盐酸强力霉素在制备治疗眼表炎症性疾病的滴眼液制剂中的应用，特别是提供盐酸强力霉素在制备治疗干眼、睑缘炎、睑板腺功能障碍的滴眼液制剂中的应用。

眼表发生炎症时，结膜上皮细胞表达IL-1(白细胞介素1)增多。IL-1在眼表炎症的病理过程起重要的作用。IL-1是机体中一类非常重要的炎症介质，为T细胞的共同刺激因子，能促进T细胞的活化与增殖、促进B细胞功能、加强机体的防御功能、促进多种免疫分子的基因表达、增加NK细胞的杀伤活性以及能特异性地作用于单核细胞和血管内皮细胞以进一步增加白细胞介素1及白细胞介素6的合成。炎症是干眼共有的病理过程。干眼患者眼表和泪液中IL-1的浓度显著增高。干眼患者眼表的炎症程度与IL-1的水平成明显的正相关，而IL-1的上升可明显加重炎症反应以及加速细胞的凋亡。因此，阻断IL-1的表达成为治疗眼表炎症及干眼的关键。本发明首先通过细胞培养证实，盐酸强力霉素能够抑制结膜上皮细胞表达IL-1及炎症因子CD54，从而对眼表炎症及干眼起到治疗作用。其次，通过动物模型证实盐酸强力霉素眼液对睑缘炎、睑板腺功能障碍及干眼的治疗作用。本发明通过烧灼睑板腺开口，造成睑缘炎症，睑缘的炎症及烧灼造成的睑板腺开口堵塞引起睑板腺功能障碍，睑板腺脂质分泌异常，继而导致干眼。通过滴用盐酸强力霉素眼液，可以减少眼睑的中性粒细胞浸润，减轻睑缘炎及睑板腺功能障碍的发展，同时减少结膜下中性粒细胞浸润和结膜杯状细胞的丢失，从而起到治疗干眼的作用。

附图说明

图1为盐酸强力霉素与地塞米松对CD54与HLA-DR的表达的实验结果示意图；

图2为盐酸强力霉素与地塞米松对IL-1β的表达的实验结果示意图；

图3为干眼模型分组实验的结果示意图；

图4为干眼模型分组实验的另一结果示意图。

具体实施方式

实施例一：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.001克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.01克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.001克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例二：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.001克，透明质酸钠0.01克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.01克，透明质酸钠0.1克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.001克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；取透明质酸钠0.01克、氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例三：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.001克，氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.01克，氯化钠0.75克，羟丙基甲基纤维素0.5克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.001克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例四：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.01克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.1克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.01克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例五：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.01克，透明质酸钠0.01克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.1克，透明质酸钠0.1克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.01克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；取透明质酸钠0.01克、氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例六：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.01克，氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.1克，氯化钠0.75克，羟丙基甲基纤维素0.5克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.01克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例七：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.05克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.5克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.05克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例八：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.05克，透明质酸钠0.01克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.5克，透明质酸钠0.1克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.05克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；取透明质酸钠0.01克、氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例九：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.05克，氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素0.5克，氯化钠0.75克，羟丙基甲基纤维素0.5克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.05克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例十：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.1克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素1.0克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.1克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例十一：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.1克，透明质酸钠0.01克，氯化钠0.075克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素1.0克，透明质酸钠0.1克，氯化钠0.75克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.1克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；取透明质酸钠0.01克、氯化钠0.075克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌、封口，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例十二：

本发明所述的滴眼液，以10毫升滴眼液计，含盐酸强力霉素0.1克，氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，pH5.5～6.0。

制备方法一：取盐酸强力霉素1.0克，氯化钠0.75克，羟丙基甲基纤维素0.5克，加50ml蒸馏水使均匀溶解，补加蒸馏水至100毫升，过程中调整pH值为5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，分装为10毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。

制备方法二：取盐酸强力霉素0.1克制成无菌微粉，密封于无菌小瓶中；将氯化钠0.075克，羟丙基甲基纤维素0.05克，溶于10ml蒸馏水中，调整pH值至5.5～6.0，再用0.2um的微孔滤膜过滤除菌，即可得到本发明所述滴眼液的溶解液。使用前，将盐酸强力霉素微粉溶于溶解液中，即得到本发明所述的滴眼液。

实施例十三：盐酸强力霉素在抑制眼表炎症及治疗睑缘炎、睑板腺功能障碍及干眼的实验研究：

(1)盐酸强力霉素抑制人结膜上皮细胞炎症因子表达的实验研究

目的了解强力霉素对体外培养的人结膜上皮细胞细胞黏附分子1(ICAM-1，CD₅₄)、人类白细胞抗原DR(HLA-DR)、白细胞介素-1β(IL-1β)表达的影响。

方法混合消化液培养法培养人结膜上皮细胞，在细胞培养液中分别加入γ干扰素(IFN-γ)0U/ml、IFN-γ300U/ml、IFN-γ300U/ml+强力霉素(doxycycline)10μg/ml、IFN-γ300U/ml+强力霉素20μg/ml、IFN-γ300U/ml+强力霉素40μg/ml、IFN-γ300U/ml+地塞米松(dexamethasone)100μg/ml，培养24h后收集细胞，流式细胞学检测CD₅₄、HLA-DR及IL-1β的表达，Western blotting检测CD₅₄的表达。

结果培养的正常人结膜上皮细胞可以表达少许CD54及IL-1β，加入IFN-γ后表达明显增加。强力霉素及地塞米松均可抑制CD₅₄及IL-1β的产生。强力霉素对CD₅₄及IL-1β的抑制呈剂量依赖性。

结论强力霉素可抑制培养的正常人结膜上皮细胞CD₅₄及IL-1β等重要炎症因子的产生，提示强力霉素可用于治疗干眼或眼表其它炎症性疾病。

图1为CD54的流式细胞仪检查结果，显示为HLA-DR、CD54平均荧光强度的直方图，图中，A：IFN-γ0U/ml，B：IFN-γ300U/ml，C：IFN-γ300U/ml+DXM100μg/ml，D：IFN-γ300U/ml+Doxy10μg/ml，E：IFN-γ300U/ml+Doxy20μg/ml，F：IFN-γ300U/ml+Doxy40μg/ml，如图1所示，A组培养结膜上皮细胞少表达CD54，B组加入γ干扰素后CD54表达显著增高，而地塞米松组C组及盐酸强力霉素组D组、E组、F组可以抑制CD54的表达，说明盐酸强力霉素与地塞米松同样具有抑制CD54表达的作用。盐酸强力霉素抑制CD54表达的作用呈剂量依赖性。HLA-DR表达不受γ干扰素、地塞米松及盐酸强力霉素的影响。

图2为lL-1β的流式细胞仪检查结果，显示为IL-1β平均荧光强度的直方图，图中，A：IFN-γ0U/ml，B：IFN-γ300U/ml，C：IFN-γ300U/ml+DXM100μg/ml，D：IFN-γ300U/ml+Doxy10μg/ml，E：IFN-γ300U/ml+Doxy20μg/ml，F：IFN-γ300U/ml+Doxy40μg/ml，如图2所示，A组培养结膜上皮细胞低表达IL-1β，B组加入γ干扰素后IL-1β表达显著增高，而地塞米松组C组及盐酸强力霉素组D组、E组、F组可以抑制IL-1β的表达，说明盐酸强力霉素与地塞米松同样具有抑制IL-1β表达的作用。盐酸强力霉素抑制IL-1β表达的作用呈剂量依赖性。

(2)盐酸强力霉素治疗睑缘炎、睑板腺功能障碍及干眼的实验研究

目的研究局部滴用强力霉素滴眼液对兔睑缘炎、睑板腺功能障碍及干眼的治疗效果。

方法健康新西兰大白兔16只，烧灼睑板腺开口制作睑缘炎、睑板腺功能障碍及干眼模型，然后随机分为四组，每组四只八眼。第一组不滴药；第二组滴用生理盐水；第三组滴用0.1％地塞米松溶液；第四组滴用0.1％强力霉素溶液，滴药自术后第二天开始，4次/天。术前，术后第1、2、4天，第1、2、3、4、5、6周检查睑缘肿胀、睑缘充血、睑缘痂皮、睑板腺开口数目、结膜充血、角膜荧光素染色、虎红染色、SchirmerII试验(从术后第四天开始)并评分。术后第2、4、6周结膜印迹细胞取材查杯状细胞密度。术后45天处死家兔，取眼睑、结膜及角膜组织行病理切片检查。

结果术后第一天，兔眼出现眼睑肿胀，睑缘充血，大量黄白色痂皮。滴用强力霉素及地塞米松组术后第4至7天上述反应明显减轻，部分睑板腺开口在术后第7至9天重新开放；未滴药组及滴用生理盐水组术后第7至9天眼睑肿胀、睑缘充血等反应开始明显减轻，睑板腺开口基本无复通现象。各组角膜荧光素染色、虎红染色积分自第四周开始积分较术前明显升高，但滴用强力霉素及地塞米松组比未滴药及滴用生理盐水组程度更轻(P＜0.05)。各组术前术后SchirmerII试验均无差异(P＞0.05)。未滴药组及滴用生理盐水组术后第六周结膜杯状细胞密度与术前同一时间滴用强力霉素及地塞米松组相比更低(P＜0.05)，病理检查未滴药组及滴用生理盐水组有7只兔11眼的眼睑及结膜下可见较多中性粒细胞浸润，而滴用地塞米松及强力霉素组未见类似改变(P＞0.05)。

结论局部滴用强力霉素滴眼液可以减轻眼表炎症反应，减轻睑缘炎、睑板腺功能障碍的发展，从而起到治疗干眼的作用。

图3为兔睑板腺开口烧灼术前术后虎红染色积分的情况，如图3所示，烧灼睑板腺开口后不滴药组及滴生理盐水组的虎红染色积分明显高于滴0.1％地塞米松溶液组和滴0.1％强力霉素溶液组，说明盐酸强力霉素与地塞米松一样具有治疗干眼的作用。

图4为兔睑板腺开口烧灼术前术后荧光素染色积分的情况，如图4所示，烧灼睑板腺开口后不滴药组及滴生理盐水组的荧光素染色积分明显高于滴0.1％地塞米松溶液组和滴0.1％强力霉素溶液组，说明盐酸强力霉素与地塞米松一样具有治疗干眼的作用。

Claims

1.一种滴眼液，含有渗透压缓冲剂、蒸馏水，其特征在于：含有浓度为0.1％～0.5％的盐酸强力霉素。

2、根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：还含有增稠剂；

所述的增稠剂选自羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、右旋糖酐、壳聚糖的一种或一种以上的组合。

3、根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：以10毫升计，含有盐酸强力霉素0.01克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。

4、根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：以10毫升计，含有盐酸强力霉素0.05克，氯化钠0.075克，pH值为5.5～6.0。

5、根据权利要求3至4之一所述的滴眼液，其特征在于：还含有透明质酸钠0.01克，或者羟丙基甲基纤维素0.05克。

6、一种滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸强力霉素、渗透压调节剂溶解于蒸馏水中；补加蒸馏水至所需体积，盐酸强力霉素浓度为0.1％～0.5％，调节pH值为5.5～6.0；膜过滤除菌，分装即得所述的滴眼液。

7、根据权利要求6所述的滴眼液的制备方法，其特征在于：补充加入增稠剂，溶解于蒸馏水中。

8、一种滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将盐酸强力霉素制成无菌微粉；

c)将盐酸强力霉素粉溶于步骤b所得的蒸馏水溶液中，盐酸强力霉素浓度为0.1％～0.5％，即得所述的滴眼液。

9、根据权利要求8所述的滴眼液的制备方法，其特征在于：在步骤b中补充加入增稠剂，溶解于蒸馏水中。