CN1298706A - 克拉霉素滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种大环内酯类抗生素克拉霉素滴眼剂的配制和制备方法,克拉霉素通过抑制细菌核糖体50S亚基蛋白质的合成而产生抗菌作用,对沙眼衣原体有较强的活性,对11种沙眼衣原体菌株的作用强于强力霉素、红霉素、复方新诺明和环丙氟哌酸的抗菌滴眼液,克拉霉素滴眼液适用于对克拉霉素敏感的眼部疾患及眼部表面细菌感染、眼硷、球结膜、角膜、眼球前膜及确诊的细菌感染结膜炎及衣原体、支原体感染等炎性眼科疾病患者。

Description

克拉霉素滴眼剂及其制备方法

本发明涉及药物制剂及制备方法，尤其是涉及治疗沙眼衣原体的滴眼液及制备方法。

沙眼是眼科疾病中的高发病，在中国患有沙眼疾病的人数可能要以亿为单位计算，据报道在我国约80％的人患有沙眼疾患，眼睛的卫生健康对当代中国人来说非常重要，患沙眼后如不及时治疗，将导致视力下降严重者甚至可导致失明。

现有的治疗沙眼的抗生素类滴眼液使用较多的主要有氯霉素滴眼液和利福平滴眼液，而氯霉素滴眼液本身具有败血作用，对眼球血管有一定不利影响，患者使用氯霉素滴眼液后感觉刺激性反应大，眼睛有疼痛感；而利福平滴眼液制造工艺复杂，由于利福平在水溶液中不稳定，所以在配制滴眼液时，先将利福平制成固体小丸及配好缓冲液后分装，病人在使用前才混合均匀，使用极不方便，利福平为红色，使用时在病人眼角周围易出现红色瘢痕。

本发明的目的是提供一种治疗沙眼衣原体疗效好，对眼睛的刺激性小、无色瘢痕和病人使用方便的滴眼液。

引起沙眼及眼结膜炎、角膜炎的主要病原菌除常见的细菌、病毒外，主要为沙眼衣原体、解脲支原体等。克拉霉素是大环内酯类抗生素，对常见的革兰氏阳性菌具有强抑菌作用，同时对沙眼衣原体、支原体等具有很强的体外活性(MIC₉₀=0.008μg/ml)，也具有较好的药代动力学特征。Benson等人比较了14种抗生素对沙眼衣原体的体外活性，证实克拉霉素对沙眼衣原体具有“决定性的作用”。克拉霉素通过抑制细菌核糖体50S亚基蛋白质的合成而产生抗菌作用，对沙眼衣原体有较强的活性，对11种沙眼衣原体菌株的作用强于强力霉素、红霉素、复方新诺明和环丙氟哌酸的抗菌滴眼液，克拉霉素滴眼液适用于对克拉霉素敏感的眼部疾患及眼部表面细菌感染、眼硷、球结膜、角膜、眼球前膜及确诊的细菌感染结膜炎及衣原体、支原体感染等炎性眼科疾病患者。也适用于慢性结膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤病例，眼部手术以及用于治疗预防可能的眼部表面细菌感染。

本发明的目的是通过下述技术方案实现的：

因为克拉霉素为大环内酯类抗生素，具有脂溶性特点，难溶于水，其溶解度约为1∶1000，制备该滴眼液的难度非常大；在克拉霉素成盐后调pH值时克拉霉素即析出来，在40℃时进行的热稳定性试验表明克拉霉素溶液也极不稳定，本发明提供了解决这一难题的有效途径，即用酸使其成盐，然后再调节pH值使成中性。克拉霉素滴眼液对人眼无刺激性，病人使用时其眼压在正常范围内。

将活性成分克拉霉素和pH调节剂及抑菌防腐剂、助溶剂、稳定剂及增溶剂混匀，搅拌溶解后，加入盐调节渗透压，加水至1000ml，用碱调pH值，无菌过滤即得。

本发明所用的活性成分即克拉霉素，其滴眼液中的浓度在0.25％。

本发明的克拉霉素滴眼液所用的pH调节剂可以为磷酸盐缓冲液、L-半胱氨酸盐酸盐、盐酸、硼酸、氢氧化钠等。

本发明的克拉霉素滴眼液所用的抑菌防腐剂可以为硝酸苯汞、醋酸苯汞、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸乙酯、泊洛沙姆、硼酸。

本发明的克拉霉素滴眼液所用的助溶剂可以为聚乙二醇200、聚乙二醇300，聚乙二醇400、吐温-80、1,2-丙二醇、丙三醇。

本发明的克拉霉素滴眼液所用的稳定剂、增溶剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、L-半胱氨酸盐酸盐、泊洛沙姆、亚硫酸氨钠、硫酸钠、EDTA。

本发明的克拉霉素滴眼液是采用下述方法制备的：将活性成分克拉霉素和pH调节剂及抑菌防腐剂硼酸、助溶剂吐温-80、稳定剂和增溶剂泊洛沙姆混匀，搅拌溶解后，加入氯化钠调节渗透压，加水至1000ml，用NaOH调pH值，无菌过滤即得。制成的克拉霉素滴眼液为无色的澄明液体，使用时在病人眼脸部不会留下色瘢痕。该滴眼液在40℃、60℃下10天的热稳定性试验时显示较稳定。在40℃ 75％RH(湿度)条件下加速试验考察三个月，各项指标均无明显变化，在室温自然放置留样考察18个月较稳定，在25℃ 58％RH(湿度)条件下放置12个月均很稳定，光照条件下稳定。

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述：

实施例  克拉霉素滴眼液的制备

1、克拉霉素滴眼液的处方

克拉霉素           2.5克

吐温-80          0.1-3克

硼酸            0.5-15克

泊洛沙姆         1-100克

氯化钠           0.5-8克

蒸馏水        加至1000ml

2、克拉霉素滴眼液的制备步骤

处方量克拉霉素、吐温-80、硼酸、泊洛沙姆混匀，加入适量蒸馏水，搅拌至溶解，加入氯化钠调节渗透压(为310 MOSM)，加蒸馏水至1000ml(用氢氧化钠调节pH值6-8)，无菌过滤即得。

实验例  克拉霉素滴眼液的毒理学研究

1、实验动物

新西兰种大耳兔，雌雄兼并，2.0-2.5kg

2、实验药物

克拉霉素滴眼液80ml：200mg，即每1ml含克拉霉素2.5mg与不含主药的赋形剂对照

3、实验方法

取裂隙灯显微镜检查眼睛正常的家兔5只，在每只兔的左右眼结膜囊内分别滴入0.1ml的克拉霉素滴眼液和赋形剂，连续滴药7天，每天滴4次，观察眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况，并将每只兔子的眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应的分值相加，然后将5只兔子的总积分值相加除以动物数，得出各药对眼刺激性的最后分值，判定其刺激程度。

表1眼刺激反应评分

眼刺激反应	分值
		角膜混浊(以最致密部位为准)
无混浊	0
		散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见	1
半透明区易分辨，虹膜模糊不清	2
		出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清	3
角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认	4
		虹膜
正常	0
		皱褶明显加深，充血、肿胀、角膜周围有轻度充血、瞳孔对光仍有反应	1
出血、肉眼可见坏死、对光无反应(或出现一种反应)	2
		结膜
A、充血(指脸结膜、球结膜部位)
		血管正常	0
血管充血呈鲜红色	1
		血管充血呈深红色、血管不易分辨	2
弥漫性充血呈紫红色	3
		B、水肿
无水肿	0
		轻度水肿(包括瞬膜)	1

明显水肿，伴有部分眼脸外翻	2
		水肿至眼脸近半闭合	3
水肿至眼脸超过半闭合	4
		C、分泌物
无分泌物	0
		少量分泌物	1
分泌物使眼脸和睫毛潮湿或粘着	2
		分泌物使整个眼区潮湿或粘着	3
总积分	16

表2眼刺激性评价标准

刺激程度	积分
		无刺激性	0-3
轻度刺激性	4-8
		中度刺激性	9-12
强度刺激性	13-16

表3克拉霉素滴眼液和赋形剂眼刺激反应评分结果

药物	动物编号	眼睛部位			分值*
							角膜	虹膜	结膜	总积分	平均积分
		克拉霉素滴眼液	1(左眼)	0	0	1	1	1.6
2(左眼)	0		0	1	1
3(左眼)	0		1	1	2
4(左眼)	1		1	1	3
5(左眼)	0		0	1	1
赋形剂	1(右眼)		0	0	0	0	<1
	2(右眼)	0	0	0	0
	3(右眼)	0	0	1	1
	4(右眼)	0	1	1	2
	5(右眼)	0	0	1	1

^*分值是指在各观察时间点中记录的最高分值

结论：克拉霉素滴眼液和赋形剂对5只家兔眼刺激反应平均积分均小于2，即为无明显眼刺激性。

Claims (7)

1、一种克拉霉素滴眼剂，含有活性成分克拉霉素和pH调节剂及抑菌防腐剂、助溶剂、稳定剂及增溶剂、溶液渗透压调节剂。

2、如权利要求1所述的克拉霉素滴眼剂，其pH调节剂可以为磷酸盐缓冲液、L-半胱氨酸盐酸盐、盐酸、硼酸、氢氧化钠等，优选为硼酸、氢氧化钠。

3、如权利要求1所述的克拉霉素滴眼剂，其抑菌防腐剂可以为硝酸苯汞、醋酸苯汞、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸乙酯、泊洛沙姆、硼酸，优选为硼酸。

4、如权利要求1所述的克拉霉素滴眼剂，其助溶剂可以为聚乙二醇200、聚乙二醇300，聚乙二醇400、吐温-80、1,2-丙二醇、丙三醇，优选为吐温-80。

5、如权利要求1所述的克拉霉素滴眼剂，其稳定剂及增溶剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、L-半胱氨酸盐酸盐、泊洛沙姆、亚硫酸氨钠、硫酸钠、EDTA，优选为泊洛沙姆。

6、一种克拉霉素滴眼剂的制备方法，将活性成分和pH调节剂及抑菌防腐剂、助溶剂、稳定剂及增溶剂混匀，搅拌溶解后，加入氯化钠调节溶液的渗透压，加水至1000ml，用pH调节剂调pH值，无菌过滤即得，制成的克拉霉素滴眼液为无色的澄明液体。

7、如权利要求5所述的克拉霉素滴眼剂的制备方法，其pH值调节在6-8之间。