ES2588584T3 - Un complejo metálico de tetraciclina en una forma de dosificación sólida - Google Patents

Un complejo metálico de tetraciclina en una forma de dosificación sólida Download PDF

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Roger Boissonneault
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Abstract

Un procedimiento de fabricación de una granulación seca de un complejo metálico de un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de dosificación sólida,**Fórmula** en la que R1 >= N(CH3)2; R2 >= H; R3 >= H; y R4 >= H, en el que el compuesto es minociclina y en el que dicho complejo metálico es seleccionado del grupo que consiste en un complejo de calcio, un complejo de magnesio, un complejo de sodio, un complejo de zinc, un complejo de aluminio, un complejo de hierro, un complejo de cobre y mezclas de los mismos, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) proveer una solución acuosa del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto está parcial o completamente solubilizado; (ii) mezclar una sal metálica con dicha solución acuosa; (iii) mezclar una base para incrementar el pH de dicha solución acuosa, con lo cual se forma una suspensión de un complejo metálico del compuesto de la Fórmula (I) después de las etapas (ii) y (iii); y (iv) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con la suspensión formando de esta forma una granulación húmeda; y (v) secar la granulación húmeda, formando de esta manera una granulación seca del complejo metálico del compuesto de la Fórmula (I).

Description

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DESCRIPCION
Un complejo metalico de tetraciclina en una forma de dosificacion solida Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion esta dirigida a un procedimiento de fabricacion de una granulacion seca de un complejo metalico del compuesto de Formula (I) en una forma de dosificacion solida, como se reivindica en la reivindicacion 1.
Tecnica antecedente relacionada
Las tetraciclinas son compuestos antibioticos bien conocidos que han sido usados efectivamente en el tratamiento de infecciones por vibrio, bacterias gram-positivas, gram-negativas, aerobias y anaerobias, asf como espiroquetas, micoplasmas, rickettsia, clamidia y algunos protozoarios. Las tetraciclinas trabajan inhibiendo las reacciones enzimaticas de las celulas bacterianas, tales como la smtesis de protema. Se utilizan comunmente en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por estos organismos, tales como infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior, acne, gonorrea, clamidia, antrax, enfermedad de Lyme y otros.
Cuando se administra oralmente, las tetraciclinas son absorbidas en grados variables. Por ejemplo, se observa un 60-80% de absorcion para demeclociclina, oxiciclina y tetraciclina. Mientras que la doxiciclina y la minociclina son absorbidas a un nivel mas alto de aproximadamente 90%.
Se sostiene ampliamente que las tetraciclinas no debenan ser tomadas simultaneamente con suplementos de hierro, multivitaminas, suplementos de calcio, antiacidos o laxantes. Muchos creen que la eficacia de absorcion de la tetraciclina en el cuerpo disminuye cuando se toma simultaneamente o en conjuncion con uno de los productos antes anotados.
La Patente Britanica No. 1.360.998 de Villax describe un procedimiento de aislamiento de a-6-desoxitetraciclinas a partir de una mezcla de reaccion cruda. Villax tambien divulga que pueden prepararse suspensiones farmaceuticas orales utilizando las sales de calcio de tetraciclinas. El procedimiento ensenado por Villax utiliza metanol, esto es, un solvente organico. Mientras que el uso de un solvente organico no es infrecuente en la preparacion de ingredientes farmaceuticamente activos, se prefiere en general no utilizarlos para preparar una forma de dosificacion solida. Por lo tanto, el procedimiento divulgado en Villax para aislar sales de desoxitetraciclina contendna probablemente solventes residuales, haciendo asf que este procedimiento sea inaceptable para la produccion de una forma de dosificacion solida adecuada para administracion farmaceutica.
Actualmente, solo esta disponible una suspension de una sal de calcio de tetraciclina. Las suspensiones farmaceuticas, sin embargo, sufren frecuentemente de una carencia de cumplimiento por parte del paciente. Ademas, muchos individuos no prefieren una forma de dosificacion lfquida y encuentran inconveniente usarla.
La W02004000223 divulga que la mucositis es tratada y/o evitada por la administracion a un paciente de una forma de dosificacion solida de desintegracion rapida que comprende una tetraciclina. La tetraciclina es preferiblemente una que sea pobremente absorbida desde el tracto gastrointestinal. Tales composiciones tienen la ventaja de tratar el tracto gastrointestinal completo puesto que el ingrediente activo no es retirado del tracto a traves de la absorcion. Ademas, tales composiciones minimizan la exposicion sistemica y los efectos colaterales acompanantes. Las composiciones pueden ser formuladas como formas de dosificacion solidas que comprenden una tetraciclina que se desintegra en un medio acuoso o la saliva dentro de un penodo corto, por ejemplo, dos minutos. La forma de dosificacion puede ser, por ejemplo, un comprimido duro, comprimido, adaptado para desintegrarse rapidamente en la saliva o un vetnculo acuoso o un comprimido preparado por liofilizacion de una solucion o suspension de los ingredientes activos.
Sin embargo, la preparacion de una forma de dosificacion solida de un complejo metalico de tetraciclina es extremadamente diffcil. Existen obstaculos de procedimiento que no han sido resueltos adecuadamente. Por ejemplo, no se ha logrado un procedimiento para recolectar el complejo metalico de tetraciclina a partir de la suspension acuosa. De acuerdo con lo anterior, sena altamente deseable producir de manera efectiva una forma de dosificacion solida de un complejo metalico de tetraciclina.
Sumario de la invencion
La presente invencion describe una forma de dosificacion solida de un complejo metalico de una tetraciclina de Formula (I) para administracion farmaceutica.
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imagen1
en el cual
Ri = Cl, N(CHs)2, o H;
R2 = CHs, H, o CH2=;
R3 = CH3, H, OH, o ausente; y R4 = OH o H,
con la condicion de que si R2 es CH3 y R3 es H, entonces R4 no es OH.
Un procedimiento de fabrication de un complejo metalico del compuesto de Formula (I) en una forma de dosificacion solida esta incluida en la presente invention. El procedimiento comprende las etapas de (i) proveer una solution acuosa del compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto esta parcial o completamente solubilizado; (ii) mezclar una sal metalica con la solucion acuosa; (iii) mezclar una base adecuada para incrementar el pH de la solucion acuosa, con lo cual se forma una suspension del complejo metalico del compuesto de Formula (I) despues de las etapas (ii) y (iii); y (iv) secar la suspension del complejo
metalico del compuesto de la Formula (I). El procedimiento incluye la etapa de mezclar uno o mas excipientes
farmaceuticamente aceptables para formar una granulation. El excipiente es agregado antes de la etapa de secado de la suspension. Una etapa adicional puede involucrar el llenado de la granulacion en capsulas o compresion de la granulacion en comprimidos.
El procedimiento de fabricacion de un compuesto metalico del compuesto de la Formula (I) en una forma de dosificacion solida comprende las etapas de (i) proveer una solucion acuosa de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en el que el compuesto esta parcial o completamente solubilizado; (ii) mezclar una sal metalica con la solucion acuosa; (iii) mezclar una base adecuada para incrementar el pH de la solucion acuosa, con lo cual se forma una suspension del complejo metalico del compuesto de la Formula (I)
despues de las etapas (ii) y (iii); (iv) mezclar uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables con la
suspension, formando por lo tanto una granulacion humeda; y (v) secar la granulacion humeda, formando por lo tanto una granulacion seca del complejo metalico del compuesto de la Formula (I). El procedimiento puede incluir, la etapa de mezclar uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables despues de que se forma la granulacion humeda. Ademas, la granulacion seca puede ser rellenada en capsulas o comprimida en comprimidos.
El complejo metalico de tetraciclina de la Formula (I) puede ser usado en el tratamiento de infecciones bacterianas. El procedimiento de tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de una forma de dosificacion solida que comprende un complejo metalico de un compuesto de la Formula (I) durante un periodo de tiempo efectivo, a un huesped que asi lo requiere.
Ademas, la invencion divulga un procedimiento para tratar enfermedades resultantes de microorganismos y/o bacterias, que comprende la etapa de administrar una cantidad segura y efectiva de un complejo metalico de una tetraciclina de la Formula (I) en una forma de dosificacion solida durante un periodo de tiempo efectivo, a un huesped que asi lo requiere.
Descripcion detallada de la invencion
Para los propositos de la presente invencion, todos los porcentajes provistos son en peso, a menos que se especifique en contra.
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El complejo metalico de tetraciclina de la Formula (I) y los ingredientes activos de la presente invencion se usan en una “cantidad segura y efectiva”. Esto se entiende con el significado de una cantidad suficiente de un compuesto o composicion que modificara positivamente los smtomas y/o condicion que van a ser tratados, con el entendimiento de que la cantidad es lo suficientemente baja para evitar efectos colaterales serios. La cantidad del compuesto que se considera segura y efectiva dependera de varios factores. Por ejemplo, la condicion y severidad de la condicion que esta siendo tratada, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta y condicion ffsica del paciente que esta siendo tratado, la duracion del tratamiento, la naturaleza de terapias concurrentes, el ingrediente activo en particular que esta siendo empleado, los excipientes farmaceuticamente aceptables en particular que estan siendo utilizados, el tiempo de administracion, el procedimiento de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, y otros factores relevantes que debenan ser considerados.
El termino “excipiente farmaceuticamente aceptable” se entiende con el significado de cualquier material inerte fisiologicamente, inactivo farmacologicamente conocido para una persona experimentada en la tecnica, que es compatible con las caractensticas ffsicas y qmmicas del complejo metalico de tetraciclina en particular de Formula (I) seleccionado para el uso.
Se describen aqrn tetraciclinas representadas por la Formula (I)a y que pueden ser combinadas con sales metalicas, tales como cloruro de calcio, para producir complejos metalicos. La Formula (I)a tal como se describe aqrn esta representada por la estructura
imagen2
en
la que
R1
= Cl, N(CH3)2, o H;
R2
CO X 0 II H, o CH2=;
R3
CO X 0 II H, OH, o ausente; y
R4
= OH o H
con la condicion de que si R2 es CH3 y R3 es H, entonces R4 no es OH.
Un aspecto importante de la presente invencion es que el complejo metalico es formado de acuerdo con una relacion molar de tetraciclina a ion metalico que vana desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3. Mas preferiblemente, la relacion molar va desde aproximadamente 2:1 a 1:1.
La presente invencion describe una forma de dosificacion solida de un complejo metalico de una tetraciclina de Formula (I) para la administracion farmaceuticamente aceptable a un usuario/paciente, esto es, cualquier solvente residual u otras impurezas estan a un nivel que se considera seguro para el consumo humano. La Formula (I) es minociclina en la que R1 = N(CH3)2, y R2, R3 y R4 = H.
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MINOCICLINA
El complejo metalico del compuesto de Formula (I) es seleccionado del grupo consistente de un complejo de calcio, un complejo de magnesio, un complejo de sodio, un complejo de zinc, un complejo de aluminio, un complejo de hierro, un complejo de cobre o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el complejo metalico es un complejo de calcio.
Es deseable que el complejo metalico de tetraciclina del compuesto de la Formula (I) experimente una formacion de complejo sustancialmente completa, en la que al menos aproximadamente 75% en peso de la tetraciclina de la Formula (I) ha formado complejo. Mas preferiblemente al menos aproximadamente 90% ha formado complejo. Debena entenderse, sin embargo, que puede agregarse un exceso de las tetraciclinas de la Formula (I) o sales metalicas para formar el complejo metalico del compuesto de la Formula (I).
El sentido comun dicta que la presencia de una fuente de metal con un compuesto de tetraciclina puede interferir o inhibir la absorcion de la tetraciclina. Las fuentes en la literatura advierten contra la administracion de la tetraciclina con un suplemento o producto de calcio, hierro, magnesio o zinc. Sorprendentemente, sin embargo, los inventores proponen que el cuerpo puede absorber efectivamente una tetraciclina a partir de un complejo metalico de un compuesto de tetraciclina de la Formula (I) en una forma de dosificacion solida.
Otro aspecto de la presente invencion es que la forma de dosificacion solida del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) puede ser modificado para exhibir un perfil de liberacion deseado. Por ejemplo, la forma de dosificacion solida puede ser modificada para exhibir una liberacion inmediata, una liberacion controlada, o una liberacion sostenida del compuesto de tetraciclina de la Formula (I). Esto puede lograrse por ejemplo, midiendo las tasas de disociacion de los diversos complejos metalicos del compuesto de tetraciclina de la Formula (I) y luego seleccionar cuidadosamente un complejo particular con base en sus propiedades. Ademas, dos o mas complejos pueden ser combinados para crear el perfil de liberacion deseado.
La forma de dosificacion solida hecha por el procedimiento de la presente invencion puede ser un polvo, capsula, comprimido, aerosol, pella, comprimido masticable, pastilla, capsula de gelatina rellena, y similares.
La forma de dosificacion farmaceutica hecha por el procedimiento de la presente invencion puede ser formulada junto con uno o mas portadores o excipientes y/o agentes bioactivos farmaceuticamente aceptables.
Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, polfmeros, resinas, plastificantes, agentes de relleno, lubricantes, aglomerantes, desintegrantes, agentes de granulacion, solventes, cosolventes, surfactantes, conservantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes tampones, antioxidantes, colorantes de grado farmaceutico, pigmentos, y mezclas de los mismos.
Los polfmeros que pueden ser usados, incluyen pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinacion con hidroxipropilcelulosa (HpC), carboximetilcelulosa, resinas acnlicas tales como Eudragit®, metilcelulosa, etilcelulosa y polivinilpirrolidona u otras preparaciones para recubrimiento en pelfcula comercialmente disponibles.
Los plastificantes adecuados, incluyen pero no se limitan a polietilen glicol, propilen glicol, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, monogliceridos acetilados, triacetina y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes de carga, incluyen pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, almidon, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden ser usados, incluyen pero no se limitan a, estearato de magnesio, acido estearico, talco
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y mezclas de los mismos.
Aglomerantes adecuados, incluyen pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, carbomero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantano, tragacanto, silicato de calcio, silicato de magnesio y aluminio, etilcelulosa, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente metilcelulosa, carbomero, goma de xantano, goma guar, povidona y carboximetilcelulosa de sodio.
Los desintegrantes que pueden ser usados, incluyen pero no se limitan a, crospovidona, carboximetil almidon de sodio, almidon glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, acido algmico, arcillas, resinas de intercambio ionico, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de tensoactivos, incluyen pero no se limitan a, esteres de polioxietilen sorbitano de acidos grasos, polioxietilen monoalquil eteres, monoesteres de sacarosa, esteres y eteres de lanolina, y mezclas de los mismos.
Conservantes adecuados, incluyen pero no se limitan a, fenol, esteres de alquilo de acido parahidroxibenzoico, acido benzoico y las sales del mismo, acido borico y las sales del mismo, acido sorbico y las sales del mismo, clorbutanol, alcohol bendlico, timerosal, acetato y nitrato fenil mercurico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno, propil parabeno y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente las sales de acido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno.
Los antioxidantes que pueden ser usados, incluyen pero no se limitan a, tocoferoles y derivados de los mismos, acido ascorbico, beta-caroteno, selenio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, acido dtrico, catequinas y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
Endulzantes adecuados, incluyen pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, sacarina, aspartame, sorbitol, xilitol, sucralosa y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente sacarosa y sucralosa.
Los sistemas tampon que pueden ser utilizados incluyen, pero no se limitan a, acetato de potasio, borico, carbonico, fosforico, sucdnico, malico, tartarico, dtrico, acetico, benzoico, lactico, glicerico, gluconico, glutarico, glutamico y mezclas de los mismo. Se prefieren particularmente fosforico, tartarico, dtrico y acetato de potasio.
Puede usarse una variedad de solventes. Sin embargo, el agua es el solvente preferido. El agua puede ser acidificada con un agente acidificante. Agentes acidificantes inorganicos incluyen, pero no se limitan a, acido clorlddrico, acido sulfurico, acido mtrico y mezclas de los mismos. Alternativamente pueden usarse agentes acidificantes organicos, tales como por ejemplo, acido acetico, acido etanoico y mezclas de los mismos. Preferiblemente el agente acidificantes es acido clorlddrico.
Cosolventes adecuados, incluyen pero no se limitan a, etanol, glicerina, propilen glicol, polietilen glicol y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas descritas aqu estan compuestas desde aproximadamente 0,1 por ciento en peso (% peso) hasta aproximadamente 99,9% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 5,0% en peso hasta aproximadamente 50,0% en peso, y lo mas preferiblemente desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso del complejo metalico de tetraciclina de la Formula (I), y desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 99,9% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 5,0% hasta aproximadamente 99,9% en peso, y lo mas preferiblemente desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La forma de dosificacion solida del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) se prepara utilizando un procedimiento que comprende las etapas de (i) proveer una solucion acuosa de una tetraciclina de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que el compuesto esta parcial o completamente solubilizado; (ii) mezclar una sal metalica a la solucion acuosa; (iii) mezclar una base para incrementar el pH de la solucion acuosa, con lo cual se forma un complejo metalico de una tetraciclina de la Formula (I) despues de las etapas (ii) y (iii); y (iv) secar la suspension del complejo metalico de tetraciclina de la Formula (I). Se mezclan uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, antes de la etapa de secado.
Ejemplos de las sales fisiologicamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, hiclatos, monohidratos, carragenatos, clorhidratos o fosfatos de la tetraciclina de la Formula (I). La tetraciclina de la Formula (I) o sales fisiologicamente aceptables de la misma son disueltos parcial o completamente en una solucion acuosa. Puede usarse cualquier medio adecuado para disolver la tetraciclina de la Formula (I) o su sal en la solucion acuosa. En general, todo lo que se requiere es alguna forma de mezcla. Otros componentes, tales como etanol o acido, pueden ser incluidos en la solucion acuosa. La solucion acuosa tendra en general un pH que esta en un rango de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 8.
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Las sales metalicas adecuadas incluyen pero no se limitan a, sales de calcio, sales de sodio, sales de magnesio, sales de zinc y mezclas de las mismas. Una sal metalica particularmente preferida es cloruro de calcio. La sal metalica puede ser agregada con o sin mezcla, pero en general se mezcla en la solucion acuosa.
Se agrega aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, preferiblemente aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso y mas preferiblemente aproximadamente 35% en peso hasta aproximadamente 50% en peso de la solucion de sal metalica a la solucion acuosa, con lo cual la relacion de metal a tetraciclina va desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 0,5:1, de tal manera que el complejo resultante tiene una relacion molar de tetraciclina a ion metalico que vana desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3.
Se agrega una base farmaceuticamente aceptable a la solucion acuosa y se mezcla con los otros componentes. Ejemplos de bases farmaceuticamente aceptables capaces de formar sales para el proposito de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, bases de metales alcalinos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio y similares; bases de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de calcio, hidroxido de bario y similares; e hidroxido de amonio. Sales de metales alcalinos o alcalinoterreos adecuadas para formar sales farmaceuticamente aceptables pueden incluir aniones tales como carbonatos, bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio y sulfatos. Bases adecuadas adicionales incluyen, por ejemplo, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, trietilamina y mezclas de las mismas.
La base se agrega en una cantidad efectiva para formar una suspension del complejo metalico del compuesto de la Formula (I). En general la adicion de la base eleva el pH de la solucion a un rango de pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 14, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10, y los mas preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7. Se usan varios factores para determinar la cantidad de base que sera agregada, incluyendo el pH de la solucion acuosa, el pKa de la tetraciclina y la constante de equilibrio del complejo metalico de tetraciclina.
La suspension del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) se forma despues de la adicion de la sal metalica y la base adecuada. Debena entenderse, sin embargo, que el orden de adicion de estos ingredientes puede variar. En una realizacion preferida, la sal metalica se agrega y mezcla en la solucion acuosa antes de la adicion de la base adecuada.
El secado de la suspension puede llevarse a cabo usando una variedad de tecnicas. Por ejemplo en una realizacion, se usa un secador por aspersion y la suspension se asperja sobre un excipiente. Otros procedimientos incluyen decantacion, evaporacion, liofilizacion, secado en bandeja, secado en lecho fluido y similares.
El procedimiento para fabricar una forma de dosificacion solida de un complejo metalico del compuesto de la Formula (I) comprende las etapas de: (i) proveer una solucion acuosa del compuesto de la Formula (I) o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, en la que el compuesto esta parcial o completamente solubilizado; (ii) mezclar una sal metalica con la solucion acuosa; (iii) mezclar una base para incrementar el pH de la solucion, con lo cual se forma una suspension del complejo metalico con el compuesto de la Formula (I) despues de las etapas (ii) y (iii); (iv) mezclar uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables con la suspension, formando de esta manera una granulacion humeda; y (v) secar la granulacion humeda, formando de esta manera una granulacion seca del complejo metalico del compuesto de la Formula (I). Las etapas (i)-(iii) de esta realizacion son las mismas que las del procedimiento previamente descrito que genera la forma de dosificacion solida a partir de la suspension.
Esta realizacion, sin embargo, utiliza un excipiente para ayudar en la formacion de una granulacion humeda. Los inventores han descubierto que un excipiente, por ejemplo, celulosa microcristalina, puede ser usado para absorber y adsorber la humedad en la suspension cuando se mezcla con la suspension. El resultado es una granulacion humeda o pasta que tiene aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 99% en peso de agua. Preferiblemente, la humedad en la granulacion humeda va de aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 60% en peso.
Pueden mezclarse uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en cualquier procedimiento durante cualquiera de las etapas del procedimiento. Ademas, pueden agregarse excipientes en mas de una etapa.
La granulacion humeda puede ser secada por secado en bandeja, secado en lecho fluido, decantacion, evaporacion, liofilizacion, una combinacion de los anteriores, o por otros procedimientos conocidos para los experimentados en la tecnica.
Para asegurar que la forma de dosificacion solida extrema es adecuadamente estable, es deseable que la granulacion del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) sea secada hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 15% en peso con base en el peso total de la granulacion de complejo metalico. De manera mas preferible, el contenido de humedad debena ser menor de aproximadamente
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10% en peso. Lo mas preferiblemente, de aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 6% en peso.
El complejo metalico resultante del compuesto de la Formula (I) esta en la forma de una granulacion seca consistente de granulos y polvos. La granulacion seca puede ser mezclada con excipientes tales como lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio. La mezcla final puede ser procesada adicionalmente, por ejemplo, llenandola en capsulas.
La forma de dosificacion solida se administra en general oralmente. Formas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas, aerosoles, pellas, comprimidos masticables, y similares.
Los inventores tambien han descubierto que la granulacion formada despues de la etapa de secado es bien adecuada para la formacion de comprimidos. En efecto pueden fabricarse comprimidos directamente a partir de la suspension del complejo metalico, haciendo el procedimiento mas eficiente. Sin embargo, debena entenderse que pueden incorporarse excipientes para la formacion de comprimidos. Como se anoto previamente, los excipientes, tales como lubricantes, pueden ser agregados antes y/o despues de la etapa de secado de la suspension o granulacion humeda. Los excipientes se agregan y mezclan simplemente con los otros componentes.
En una realizacion preferida, los comprimidos son comprimidos masticables. Ademas, los inventores han descubierto que la naturaleza insoluble del complejo metalico ayuda a enmascarar el sabor desagradable del compuesto de tetraciclina de la Formula (I). Tfpicamente, estos compuestos son conocidos por tener un sabor extremadamente amargo.
Ademas, la forma de dosificacion solida hecha por el procedimiento de la presente invencion puede contener ingredientes adicionales. Por ejemplo, los ingredientes adicionales pueden incluir sabores naturales y artificiales, endulzantes, colorantes, excipientes para recubrimiento, aglomerantes, desintegrantes, lubricantes, y similares.
Excipientes tales como agentes de aglomeracion, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; agentes de relleno por ejemplo lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formacion de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilen glicol o silica; desintegrantes por ejemplo almidon de patata o agentes humectantes aceptables como lauril sulfato de sodio, pueden ser incluidos para facilitar la formacion del comprimido. Ademas, pueden aplicarse recubrimiento sobre los comprimidos usando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las infecciones bacterianas pueden ser tratadas usando la forma de dosificacion solida descrita aqrn. El procedimiento de tratamiento comprende la etapa de administrar a un huesped, tal como un humano o un animal, una cantidad segura y efectiva de un complejo metalico de tetraciclina, en forma de dosificacion solida. Ejemplos de infecciones bacterianas que pueden ser tratadas con un complejo metalico de tetraciclina, incluyen infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior, acne, gonorrea, clamidia, sffilis, antrax, enfermedad de Lyme y similares.
La forma de dosificacion solida divulgada aqrn tambien puede ser usada en el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias y microorganismos. Ejemplos no limitantes de bacterias y microorganismos son microorganismos gram-positivos, microorganismos gram-negativos, bacterias aerobias, bacterias anaerobias, espiroquetas, micoplasma, rickettsias, clamidias, treponemas, listeria, Bacillus antracis, Fusobacterium fusiforme, Actinomyces israelli, clostridium, Ureaplasma urealyticum, Borrelia recurrentis, Haemophilus ducreyi, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, brucella, Campylobacter fetus, Bartonella bacilliformis, Calymmatobacterium granulomatis y protozoarios. El procedimiento de tratamiento comprende administrar una cantidad segura y efectiva de una forma de dosificacion solida de un complejo metalico de tetraciclina durante un penodo efectivo de tiempo.
Ejemplo 1
Se agregaron 83 gramos de minociclina clorhidrato a 248 gramos de agua. Se agrego entonces acido clorhudrico para ajustar el pH a menos de 1. A continuacion, se agregaron 37,3 gramos de solucion de cloruro de calcio al 40% p/p. La solucion fue mezclada entonces. Esta etapa fue seguida por la adicion de 130 gramos de solucion de hidroxido de sodio 5N. La adicion de la base formo y precipito una suspension del complejo de minociclina calcio, la cual tema un pH final en el rango que va desde aproximadamente 5 hasta menos de aproximadamente 8.
Ejemplo 2
Se agregan 600 gramos de celulosa microcristalina a una suspension del complejo de minociclina calcio hecho siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. La suspension es mezclada para formar una granulacion humeda. La granulacion humeda es sometida a una operacion de secado utilizando un secador en bandeja hasta que el contenido de humedad es menor de aproximadamente 5% p/p. La granulacion seca es pasada entonces a traves de un molino para reducir el tamano de partfcula de la granulacion a un tamano de partfcula adecuado para constituir
una forma de dosificacion solida. A continuacion se agregan 2 gramos de estearato de magnesio y se combinan con la mezcla. Finalmente, la mezcla es comprimida para formar comprimidos que contienen 75 mg de minociclina. Los comprimidos pueden ser recubiertos entonces con un recubrimiento en pelfcula.
Debena entenderse que pueden administrarse niveles diferentes de minociclina en forma de comprimido.
5 Ejemplo 3
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 para formar un complejo de minociclina calcio. Se mezclan entonces 500 gramos de celulosa microcristalina en el complejo de minociclina calcio que se formo, dando como resultado una granulacion humeda. La granulacion humeda es secada en un secador de bandeja hasta que el contenido de humedad es menor de aproximadamente 5% en peso. La granulacion seca es pasada entonces a traves de un 10 molino, para reducir la partfcula de la granulacion a un tamano de partfcula adecuado para generar una forma de dosificacion solida. A continuacion se agregan 2 gramos de estearato de magnesio y se combinan en la mezcla. La granulacion seca es rellenada entonces en capsulas de gelatina dura de tamano 00, en donde cada capsula contiene 50 mg de minociclina.
Debena entenderse que pueden administrarse diferentes niveles de minociclina en la forma de capsula.
15 Ejemplo 4
Se agregaron 83 gramos de minociclina clorhidrato a 248 gramos de agua purificada. Se agrego entonces acido clortudrico (37% p/p) para disminuir el pH a menos de 1. A continuacion, se agregaron 20 g de cloruro de calcio dihidrato y se mezclaron. Esta etapa fue seguida por la adicion y mezcla de 201 gramos de solucion de hidroxido de sodio al 20% p/p. La adicion de la base formo y precipito una suspension del complejo de minociclina calcio. La 20 suspension que se formo tema una lectura de pH de 12. A continuacion, se agregaron 42 gramos de HCl (37% p/p) y se mezclo. El pH final de la suspension fue de 7.
Ejemplo 5
Se agregaron 25 g de croscarmelosa de sodio y 175 g de celulosa microcristalina a una suspension de complejo de minociclina calcio hecho siguiendo el procedimiento del EJEMPLO 1 o EJEMPLO 4. La suspension se mezcla para 25 formar una granulacion humeda. La granulacion humeda es sometida a una operacion de secado utilizando un secador de lecho fluido hasta que el contenido de humedad sea menor de aproximadamente 5% p/p. La granulacion seca es pasada entonces a traves de un molino, para reducir la partfcula de la granulacion a un tamano de partfculas adecuado para convertirla en una forma de dosificacion solida. A continuacion se agregan 150 gramos de celulosa microcristalina y se combinan en la mezcla. Esto es seguido por la adicion y combinacion de 2 gramos de 30 estearato de magnesio en la mezcla. Finalmente, la mezcla es comprimida en comprimidos que contienen 100 mg de minociclina. Los comprimidos pueden ser recubiertos entonces con un recubrimiento en pelfcula.
Debena entenderse que pueden suministrarse niveles diferentes de minociclina en forma de comprimido.
Ejemplo 6
Se agregan 15 g de croscarmelosa de sodio, 30 g de almidon, 4.5 gramos de acido cftrico y 150 gramos de celulosa 35 microcristalina a una suspension del complejo de minociclina calcio hecho siguiendo el procedimiento del EJEMPLO 1 o EJEMPLO 4. La suspension es mezclada para formar una granulacion humeda. La granulacion humeda es sometida a una operacion de secado utilizando un secador de lecho fluido hasta que el contenido de humedad sea menor de aproximadamente 5% p/p. La granulacion seca es pasada entonces a traves de un molino, para reducir la partfcula de la granulacion a un tamano de partfculas adecuado para convertirla en una forma de dosificacion solida. 40 A continuacion se agregan 150 gramos de celulosa microcristalina y se combinan en la mezcla. Esto es seguido por la adicion y combinacion de 2 gramos de estearato de magnesio en la mezcla. Finalmente, la mezcla es comprimida en comprimidos que contienen 100 mg de minociclina. Los comprimidos pueden ser recubiertos entonces con un recubrimiento en pelfcula.
Debena entenderse que pueden administrarse niveles diferentes de minociclina en forma de comprimido.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de fabricacion de una granulacion seca de un complejo metalico de un compuesto de la Formula (I) en una forma de dosificacion solida,
    imagen1
    en la que R1 = N(CHa)2;
    R2 = H;
    R3 = H; y R4 = H,
    en el que el compuesto es minociclina y en el que dicho complejo metalico es seleccionado del grupo que consiste en un complejo de calcio, un complejo de magnesio, un complejo de sodio, un complejo de zinc, un complejo de aluminio, un complejo de hierro, un complejo de cobre y mezclas de los mismos, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (i) proveer una solucion acuosa del compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto esta parcial o completamente solubilizado;
    (ii) mezclar una sal metalica con dicha solucion acuosa;
    (iii) mezclar una base para incrementar el pH de dicha solucion acuosa, con lo cual se forma una suspension de un complejo metalico del compuesto de la Formula (I) despues de las etapas (ii) y (iii); y
    (iv) mezclar uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables con la suspension formando de esta forma una granulacion humeda; y
    (v) secar la granulacion humeda, formando de esta manera una granulacion seca del complejo metalico del compuesto de la Formula (I).
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha suspension del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) provista en la etapa (iii) tienen un rango de pH de 2 a 14.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha sal metalica es seleccionada del grupo que consiste en sales de calcio, sales de magnesio, sales de sodio, sales de zinc y mezclas de los mismos.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha sal metalica es cloruro de calcio.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha base es seleccionada del grupo que consiste en hidroxido de sodio, trietanolamina, y mezclas de los mismos.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha granulacion formada en la etapa (v) tiene un nivel de humedad menor de 10% en peso.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente la etapa de:
    (a) comprimir dicha granulacion seca, formando de esta manera comprimidos; o
    (b) llenar capsulas de gelatina con dicha granulacion seca.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la sal fisiologicamente aceptable del compuesto de la Formula (I) es seleccionada del grupo que consiste en hiclato, monohidrato, carragenato, clorhidrato, fosfato y mezclas de los
    5 mismos.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el excipiente farmaceuticamente aceptable en la etapa (iv) es celulosa microcristalina.
  10. 10. Un procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion solida farmaceutica, que comprende preparar la granulacion seca del complejo metalico del compuesto de la Formula (I) de acuerdo con el procedimiento de la
    10 reivindicacion 1, y luego llenar con la granulacion capsulas o comprimir la granulacion para formar comprimidos.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 10, en el que dicho complejo metalico es un complejo de calcio.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 10, en el que el compuesto del complejo de la Formula (I) tiene un perfil
    de liberacion que es inmediato, controlado o sostenido.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha forma de dosificacion solida es una forma de dosificacion
    15 solida farmaceutica seleccionada del grupo que consiste en polvos, granulos, comprimidos, comprimidos
    recubiertos, capsulas rellenas con gelatina, pellas y comprimidos masticables.
  14. 14. El procedimiento de la reivindicacion 13, en el que la forma de dosificacion solida es un comprimido masticable.
  15. 15. El procedimiento de la reivindicacion 7, en el que los comprimidos son comprimidos masticables.
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