ES2626236T3 - Uso de polioles para obtener formas polimorfas estables de rifaximina - Google Patents

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Abstract

Uso de uno o más compuestos portadores de al menos dos grupos hidroxi, disueltos en una disolución acuosa, para estabilizar formas polimórficas de rifaximina.

Description

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DESCRIPCION
Uso de polioles para obtener formas polimorfas estables de rifaximina Antecedentes de la invencion
Los ingredientes activos contenidos en productos medicinales pueden estar disponibles en formas polimorficas que tienen propiedades quimicoffsicas, por ejemplo solubilidad y estabilidad qmmica, diferentes.
Para productos medicinales, estas propiedades son ambas crfticas para la absorcion in vivo del ingrediente activo y, en consecuencia, para la eficacia y seguridad del producto despues de administrado a seres humanos o animales.
Existe un gran numero detrabajos cienrfficos sobre estetema. Algunos arrfculos tratan, por ejemplo, de: doxazosina; (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 651-65); clopidogrel (Koradia V., et al., Acta Pharm., 2004, 54(3), 193-204); celecoxib (Chawla G. et al., Pharm. Dev. Technol., 2004, 9(4), 419-33); ketorolaco (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res. 2004, 27(3), 357-60); fluconazol (Caira M.R. et al., J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 601-11); piroxicam (Vrecer F. et al., Int. J. Pharm., 2003, 256(1-2), 3-15); teofilina (Airaksinen S. etal., Int. J. Pharm., 2004, 276(1-2), 129-41).
Por las razones antes mencionadas, la autoridad medica responsable de aprobar la comercializacion de productos medicinales requiere informacion acerca de las propiedades y la consistencia en la produccion de los ingredientes activos polimorficos en estado solido; es importante evitar modificaciones de la forma polimorfica durante las fases de produccion y almacenamiento de la preparacion farmaceutica. Para ello, es importante seleccionar de entre todas las posibles formas polimorficas aquellas que muestren la mayor estabilidad en el tiempo, como han descrito Rodrfguez-Spong B. et al. en Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56(3), 241-74.
Para obtener una forma polimorfica mas estable, a menudo se utilizan ingredientes activos salinos, como se describe en Adv. Drug Del. Rev., 2006, 56, 231-334.
La rifaximina es un antibiotico que pertenece a la familia de la rifampicina, disponible en comprimidos, granulos para suspension oral y pomada, comercializada en Europa, en los EE.UU. y en muchos otros pafses.
Por ejemplo, un sumario de caracterfsticas de producto (SCP) del producto del mercado Normix® en la Republica Checa revela que Normix® contiene varios polioles, entre ellos propilenglicol (propano-1,2-diol). Sin embargo, en dicho SCP no hay indicios de la aplicacion de una disolucion acuosa de un poliol al ingrediente activo rifaximina. Ademas, el propilenglicol ha podido ser incorporado en Normix® meramente como plastificante para un revestimiento de pelfcula, es decir, sin entrar en contacto (directamente) con el ingrediente activo rifaximina.
La rifaximina puede presentarse en las formas polimorficas a, p y y descritas por Viscomi G.C. et al. en los documentos IT MI2003 A 002144, (2003) y US 7,045,620 B1, (2003), y en las formas polimorficas 8 y £ descritas por Viscomi G.C. et al. en el documento EP 1698630 (2005). Estas formas polimorficas son muy importantes, ya que pueden alterar la disolucion intrfnseca en aproximadamente diez veces y la biodisponibilidad de rifaximina en casi seiscientas veces, como describen Viscomi et al. en el documento WO 2005/044823 (2004). Estos cambios pueden ejercer una gran influencia en la eficacia y la seguridad del producto.
Por otra parte, a partir de los documentos US 7,045,620 B1, (2003) y EP 1698630 (2005) se sabe que las formas polimorficas de rifaximina se pueden convertir facilmente en otras formas dependiendo de la posibilidad de tomar o perder agua. Estas transformaciones pueden ocurrir tambien en el estado solido, debidas a cambios en las condiciones de humedad y temperatura. Por ejemplo, en entornos con una humedad relativa en torno a 50% o superior, el polimorfo a se convierte en polimorfo p. Constituye otro ejemplo el polimorfo £, que se puede obtener secando el polimorfo 8, como se describe en el documento EP1698630 (2005) y que muestra una reduccion de la biodisponibilidad de veinte veces, comparado con la forma 8.
Las diferentes formas polimorficas de rifaximina se pueden utilizar favorablemente como productos homogeneos y puros en la fabricacion de los productos medicinales que contienen rifaximina, ya que la eficacia y la seguridad del producto se pueden modular mediante el uso de la forma polimorfica correcta.
La tecnica anterior permite comprender la importancia de las condiciones de produccion de los productos medicinales que contienen rifaximina, las cuales, en caso de que no se controlen adecuadamente, pueden originar transformaciones indeseables de las formas polimorficas de rifaximina.
Por otra parte, tambien las fases de elaboracion empleadas en la produccion del producto farmaceutico y que implican el uso de agua, por ejemplo la granulacion del polvo en condiciones humedas, el procedimiento de revestimiento con pelfcula utilizando agua como disolvente, el secado, pueden modificar la forma polimorfica de la rifaximina elegida. Tambien el almacenamiento de la rifaximina y del producto medicinal que la contiene pueden causar problemas, ya que la humedad puede modificar la forma polimorfica con el tiempo; asf pues, se debe prestar una atencion particular a la fabricacion.
Como se ha descrito en lo que antecede, resulta ventajoso desde el punto de vista industrial mantener las formas
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polimorficas de rifaximina en condiciones independientes de la humedad del ambiente, a fin de permitir la produccion con eliminacion de agua sin modificar el polimorfismo.
Se ha encontrado, sorprendentemente, y este es el verdadero objeto de la presente invencion, que la adicion de compuestos con al menos dos grupos hidroxi, denominados en lo sucesivo polioles, disueltos en una disolucion acuosa, proporcionan estabilidad a la forma polimorfica de rifaximina.
Segun esta invencion, "polioles" significa polialcoholes (tales como etilenglicol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, eritritol, pentaeritritol, etc.); monosacaridos y polisacaridos, tales como fructosa, dextrosa, sacarosa, almidon, celulosa y sus derivados (hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, etc.); maltodextrina, dextrina, goma xantana y similares; acidos dihidroxflicos y acidos polihidrcwlicos (tales como acido malico, tartarico, cftrico, etc.).
Se prefieren compuestos qmmicos representados por la formula I:
H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH (I)
donde X es hidrogeno o alquilo inferior y n puede variar de 1 a 20, o bien 1,2,3-propanotriol y 1,2-propanodiol.
En particular, cuando se anaden polioles disueltos en una disolucion acuosa a uno de los polimorfos de rifaximina, y precisamente al polimorfo p, esta forma polimorfica no cambia su forma cristalina incluso bajo las condiciones conocidas hasta la fecha en las que se han observado estos cambios. Despues del secado, el contenido de agua del polimorfo p de rifaximina, descrito en el documento US 7,045,620 B1, se reduce a un porcentaje inferior al 4,5%, en peso, y el polimorfo se convierte en polimorfo a. Cuando se anaden los polioles disueltos en una disolucion acuosa a la rifaximina p, esta ultima es estable incluso aunque el contenido de agua residual de la forma solida sea inferior a 4,5%; ademas, el almacenamiento de este polimorfo es independiente de la humedad relativa del ambiente.
Entre los polimorfos de la rifaximina, la forma p es muy importante, ya que es la menos absorbida de todas las formas polimorficas de rifaximina, como describen Viscomi G.C. et al., en el documento WO 2005/044823 (2004) y en el documento EP 1698630 (2005). En el caso de la rifaximina es muy importante una baja absorcion, ya que desempena una actividad antibacteriana eficaz en el tracto gastrointestinal frente a un amplio espectro de microorganismos responsables de diarrea infecciosa, mostrando un excelente perfil de seguridad puesto que no se absorbe en los seres humanos, como describen Dascombe J.J. et al. en Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14(2), 51-56. En los documentos WO 2005/044823 y EP 1698630 (2005) se ha demostrado que la absorcion de rifaximina depende solo de su polimorfismo, y es posible tener una diferencia en la absorcion de casi seiscientas veces entre polimorfos; por lo tanto, el uso del polimorfo p, que es el menos absorbido, resulta muy ventajoso. De hecho, la induccion de cepas bacterianas resistentes al antibiotico es un posible efecto adverso relacionado con el uso de antibioticos. En el caso de rifaximina, esto es particularmente importante dado que la rifaximina pertenece a la familia de la rifampicina, que se utiliza ampliamente en el tratamiento de la tuberculosis, una patologfa que ha presentado un recrudecimiento, como describen Kremer L. et al. en Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11(2), 153-157.
Segun la presente invencion, entre todos los polioles disponibles, son muy importantes los de formula H-[O-CH2-CH2]n-OH y sus mezclas (donde n puede variar entre 2 y 16), asf como los compuestos 1,2,3-propanotriol y 1,2-propanodiol, ya que todos ellos se utilizan en la preparacion de formulaciones farmaceuticas para seres humanos y animales, y ademas presentan una propiedad plastificante que puede hacerlos utiles como aditivos en preparaciones farmaceuticas que impliquen revestimiento, tales como granulos y comprimidos.
Se ha encontrado, y este es el verdadero objeto de la presente invencion, que disoluciones acuosas de compuestos de formula H-[O-CH2-CH2]n-OH y sus mezclas (donde n puede variar entre 2 y 16) y los compuestos 1,2,3-propanotriol y 1,2-propanodiol, funcionan como estabilizantes para la forma polimorfica p mediante el uso de disoluciones acuosas de polioles en una concentracion que abarca entre 5% (peso/peso, p/p) y 50% (p/p), preferiblemente entre 10% (p/p) y 30% (p/p), posterior eliminacion del exceso de agua y obtencion y almacenamiento de la forma polimorfica p.
Descripcion de la invencion
Como se ha descrito en lo que antecede, el objeto de la presente invencion es el uso de los polioles anteriores, disueltos en una disolucion acuosa, para estabilizar formas polimorficas de rifaximina, en particular la forma p descrita por Viscomi G.C. et al. en el documento US 7,045,620 B1 (2003), con el fin de obtener una preparacion farmaceutica que contenga la forma p de rifaximina, en donde el contenido de agua residual del ingrediente activo rifaximina es inferior a 4,5% (p/p), y mantener el polimorfo p inalterado durante la fase de produccion que directa o indirectamente pueda conducir al secado de rifaximina, es decir, en condiciones que, sin el uso de polioles, no permitinan conservar la forma p, que de hecho se transformana en otra forma polimorfica de rifaximina, dependiendo de la intensidad de la condicion de secado aplicada.
Se ha encontrado que, poniendo en contacto rifaximina p con una disolucion acuosa de poliol a una concentracion de 5% (p/p) a 50% (p/p), y preferiblemente entre 10% (p/p) y 30% (p/p), durante un penodo de tiempo, generalmente de 1 a 24 horas, se obtiene rifaximina en forma p, que resulta estable incluso aunque se lleve el contenido de agua
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residual en la forma solida a un valor inferior a 4,5% (p/p).
La disolucion acuosa de polioles descrita en lo que antecede o una mezcla de los mismos, que es el objeto de esta invencion, se puede anadir a rifaximina p, ya sea pura o mezclada con una cantidad de diluyentes conocidos en la tecnologfa farmaceutica por mejorar la suavidad y favorecer la interaccion con polioles, o una mezcla de los mismos. Para este proposito se pueden utilizar sustancias tales como sflice coloidal (por ejemplo la sflice coloidal conocida como Aerosil®), y se pueden anadir al ingrediente activo rifaximina en un intervalo comprendido entre 1% (p/p) y 20% (p/p), y preferiblemente entre 0,2% (p/p) y 5% (p/p).
El proceso de interaccion entre la disolucion acuosa de uno de estos polioles descritos en lo que antecede, o una mezcla de los mismos, y la rifaximina se puede conseguir por cualquier procedimiento conocido en el campo de la tecnologfa farmaceutica que permita una mezcladura mtima de los componentes.
La disolucion acuosa de uno de estos polioles, o una mezcla de los mismos, se puede aplicar, tras una dilucion con agua adecuada, con un proceso de granulacion en el cual se anade oportunamente la disolucion al polvo que contiene el ingrediente activo, o bien esta exclusivamente constituido por el mismo, con mezcladura adecuada. La operacion se puede llevar a cabo en un granulador tradicional o en un granulador de alta velocidad en donde estan presentes una cuchilla giratoria y un desterronador para favorecer la mezcladura de los componentes.
La adicion de la disolucion acuosa de uno o mas polioles a la mezcla en polvo se puede hacer manualmente, teniendo cuidado de anadir lentamente la disolucion al polvo o a la mezcla en polvo, con el fin de favorecer la interaccion entre componentes; o bien se puede llevar a cabo, mas oportunamente, mediante un sistema de bombeo adecuado; por ejemplo una bomba lobular, bomba de piston o bomba peristaltica, y mediante el uso de un atomizador que permita la nebulizacion de la disolucion, favoreciendo asf una mejor interaccion entre los componentes.
Cuando se realiza la granulacion, se puede eliminar el exceso de agua utilizando un sistema de secado tradicional conocido en el campo de la tecnologfa farmaceutica como secado en horno estatico o secado en un aparato de lecho fluido. La temperatura de secado puede variar entre 30°C y 90°C, preferiblemente entre 40°C y 80°C. El tiempo de secado depende del aparato utilizado, de la cantidad de polvo a secar y de la humedad residual deseada.
La aplicacion de la disolucion acuosa que contiene uno de los polioles anteriormente mencionados, o una mezcla de los mismos, se puede llevar a cabo tambien con un aparato de lecho fluido. En este caso, el polvo que contiene el ingrediente activo, o esta constituido exclusivamente por el mismo, se mantiene en suspension mediante una corriente de aire caliente y, al mismo tiempo, se nebuliza finamente en el polvo la disolucion que contiene uno de los polioles anteriormente mencionados o una mezcla de los mismos. En este caso, la mezcladura mtima de la disolucion acuosa que contiene los polioles, o una mezcla de los mismos, con rifaximina solida, se produce al mismo tiempo que el proceso de secado.
La persona experta en la tecnologfa farmaceutica es capaz de obtener un producto con el contenido de agua residual deseado modificando los parametros cnticos, tales como la temperatura de entrada del aire, la capacidad de entrada de aire y la velocidad de aplicacion de la disolucion. Generalmente se ajusta la temperatura de entrada de aire entre 20°C y 90°C, y preferiblemente entre 30°C y 80°C.
La velocidad de aplicacion de la disolucion acuosa esta estrechamente relacionada con la temperatura del aire que mantiene el polvo en suspension. El objetivo, bien conocido para el experto en la tecnica, es mantener constante la temperatura de la mezcla durante todo el proceso. De hecho, una velocidad de aplicacion que sea demasiado rapida conducina a una humectacion excesiva, con aglomeracion del polvo, impidiendo la mezcladura necesaria para obtener una accion eficaz sobre el polvo; mientras que una velocidad de aplicacion demasiado baja podna provocar un aumento de la temperatura de la mezcla, con posible degradacion del ingrediente activo.
La presente invencion se puede conseguir a traves de cualquier otro proceso farmaceutico que proporcione una mezcladura mtima de la disolucion acuosa que contiene los polioles anteriormente mencionados, o una mezcla de los mismos, y posterior secado.
Los compuestos preferidos que tienen la formula H-[O-CH2-CH2]n-OH (en donde n puede variar entre 2 y 10) y sus mezclas, y los compuestos 1,2,3-propanotriol y 1,2-propanodiol, se pueden anadir en concentraciones comprendidas entre 5% (p/p) y 50% (p/p), preferiblemente entre 10% (p/p) y 30% (p/p).
La invencion se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Preparacion de forma p de rifaximina con contenido de agua residual inferior a 4,5%
En un aparato de lecho fluido que tiene una temperatura de entrada de 80°C se mezclan, durante 5 minutos, 199 gramos de forma p de rifaximina con 1 gramo de Aerosil®.
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Sobre la mezcla de forma p de rifaximina en un aparato de lecho fluido se roda una suspension consistente en 390 gramos de agua y 13 gramos de 1,2-propanodiol, utilizando una bomba peristaltica con una capacidad de 11 gramos/minuto y manteniendo la temperatura en un valor constante de 80°C durante todo el proceso. Se seca la mezcla a 80°C, y se continua el secado hasta que la perdida de peso es constante. Se determina (Karl Fischer) el contenido de agua residual en los microgranulos, y es igual a 2,2%. Se someten a espectroscopfa de rayos X los microgranulos asf obtenidos y el difractograma, que se presenta en la Figura 1, corresponde al polimorfo p de rifaximina.
Se obtienen los mismos resultados cuando se reemplaza el 1,2-propanodiol con eritritol o manitol.
Ejemplo Comparativo 2
Este ejemplo demuestra que, en ausencia de polioles, un rifaximina con un contenido de agua residual inferior a 4,5% no adopta la forma polimorfica p, y que la adicion de poliol permite obtener rifaximina en estado solido en la forma p con un contenido residual inferior a 4,5% (las operaciones son las mismas que las descritas en el Ejemplo 1, pero la disolucion rociada no contiene 1,2-propanodiol).
En un aparato de lecho fluido que tiene una temperatura de entrada de 80°C se mezclan, durante 5 minutos, 199 gramos de forma p de rifaximina con 1 gramo de Aerosil®.
Sobre la mezcla de forma p de rifaximina en un aparato de lecho fluido se rodan 400 gramos de agua, utilizando una bomba peristaltica con una capacidad de 11 gramos/minuto y manteniendo la temperatura en un valor constante de 80°C durante todo el proceso. Se seca la mezcla a 80°C, y se continua el secado hasta que la perdida de peso es constante. Se determina (Karl Fischer) el contenido de agua residual en los microgranulos, y es igual a 1,1%. Se someten a espectroscopfa de rayos X los microgranulos asf obtenidos y el difractograma que se presenta en la Figura 2 corresponde al polimorfo a de rifaximina.
Ejemplo comparativo 3
Este ejemplo demuestra la importancia de la presencia del grupo hidroxi en un poliol para obtener una rifaximina de la forma polimorfica p con contenido de agua residual inferior a 4,5%. Las operaciones son las mismas que las descritas en el Ejemplo 1, pero se ha reemplazado el 1,2-propanodiol por un poliol que tiene esterificado el grupo hidroxi, por ejemplo triacetato de 1,2,3-propanotriol.
En un aparato de lecho fluido que tiene una temperatura de entrada de 80°C se mezclan, durante 5 minutos, 199 gramos de rifaximina con 1 gramo de Aerosil®.
Sobre la mezcla de rifaximina en un aparato de lecho fluido se roda una suspension constituida por 382,75 gramos de agua y 12,75 gramos de triacetato de 1,2,3-propanotriol, utilizando una bomba peristaltica con una capacidad de 11 gramos/minuto y manteniendo la temperatura en un valor constante de 80°C durante todo el proceso. Se seca la mezcla a 80°C, y se continua el secado hasta que la perdida de peso es constante. Se determina (Karl Fischer) el contenido de agua residual en los microgranulos, y es igual a 0,5%. Se someten a espectroscopfa de rayos X los microgranulos asf obtenidos y el difractograma que se presenta en la Figura 3 corresponde al polimorfo a de rifaximina.
Ejemplo 4
Preparacion de rifaximina p con un contenido residual de agua inferior a 4,5% en presencia de PEG 400
En un aparato de lecho fluido que tiene una temperatura de entrada de 80°C se mezclan, durante 5 minutos, 199 gramos de rifaximina con 1 gramo de Aerosil®.
Sobre la mezcla de rifaximina en un aparato de lecho fluido se roda una suspension consistente en 360 gramos de agua y 40 gramos de PEG 400 (polietilenglicol de formula H-[O-CH2-CH2]n-OH, utilizando una bomba peristaltica con una capacidad de 6 gramos/minuto y manteniendo la temperatura en un valor constante de 80°C durante todo el proceso. Se seca la mezcla a 80°C, y se continua el secado hasta que la perdida de peso es constante. Se determina (Karl Fischer) el contenido de agua residual en los microgranulos, y es igual a 0,8%.
Se someten a espectroscopfa de rayos X los microgranulos asf obtenidos y el difractograma que se presenta en la Figura 4 corresponde al polimorfo p de rifaximina. Se obtienen los mismos resultados utilizando hidroxietilcelulosa o acido tartarico en lugar de PEG 400.
Ejemplo 5
Preparacion de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina p con un contenido de agua residual inferior a 4,5% en presencia de 1,2-propanodiol
Este ejemplo demuestra que el poliol 1,2-propanodiol, anadido a rifaximina para obtener rifaximina p con un contenido de agua residual inferior a 4,5%, puede funcionar simultaneamente como plastificante en la preparacion
de peKculas para revestir granulos sin anadir otros compuestos que tengan esta funcion.
Se cargan 25.000 gramos de rifaximina en polvo y 125 gramos de Aerosil®, que actua como fluidificante, en un aparato de lecho fluido para aplicacion de pelfculas revestidas sobre ingredientes activos con pelfcula, Glatt tipo GPC 30, equipado con un sistema Wurster de 45,7 cm (18 pulgadas).
5 Al mismo tiempo se prepara una suspension en una mezcladora, con agitacion, como se describe en la Tabla 1.
Tabla 1
Composicion
Preparacion de microgranulos
Agua desmineralizada
48.107 g
Kollicoat® MAE 100P
9.281 g
1,2-propanodiol
1.392 g
Talco
2.475 g
Dioxido de titanio FU
557 g
Oxido de hierro E172
62 g
Se dispersan homogeneamente en agua desmineralizada los componentes solidos, con un homogeneizador Ultra Turrax de alta velocidad. Se carga la suspension homogeneizada en el aparato tipo Wurster con una bomba 10 peristaltica y se nebuliza sobre la mezcla en polvo de rifaximina y Aerosil® 200 con una presion comprendida entre 1,0 y 1,5 bares, a traves de una boquilla de 1,8 mm.
La aplicacion del revestimiento de pelfcula se lleva a cabo en las mismas condiciones descritas en la Tabla 2.
Tabla 2
Parametros de proceso
Fase de precalentamiento Aplicacion de disolucion para revestimiento Secado
Caudal de aire a la entrada (m3/hora)
400 ±100 550 ±100 350 ± 50
Temperatura de aire a la entrada (°C)
60 ± 2 60 ± 10 80 ± 2
Temperatura de producto (°C)
32 25-27 60 ± 2
Presion del chorro (bares) (fase inicial)
1-1,5 ± 0,1
Velocidad del chorro (g/minuto)
150-200
15 El contenido de aire residual en los microgranulos asf obtenidos, determinado segun Karl Fischer, resulto igual a 1,2%.
El difractograma de rayos X de los microgranulos obtenidos, que se presenta en la Figura 5, corresponde al polimorfo p.
Ejemplo 6
20 Preparacion farmaceutica de rifaximina p preparada en bolsas termosoldadas
Se tamizan en un tamiz de malla 0,5 mm 9,12 kg de microgranulos de rifaximina gastrorresistentes preparados conforme al Ejemplo 5, 19,58 kg de sorbitol, 0,49 kg de aspartamo, 0,21 kg de acido cftrico anhidro, 2,10 kg de pectina, 2,10 kg de manitol, 0,21 kg de neohesperidina DC, 1,12 kg de sabor a cereza y 0,07 kg de gel de sflice, y despues se mezclan durante 20 minutos en una mezcladora en V. Se divide la mezcla resultante y se dispone en 25 bolsas termosoldadas que contienen 5 gramos de producto, correspondientes a 800 mg de rifaximina. La composicion de la especialidad medicinal contenida en la bolsa termosoldada se expone en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3
Componentes
Composicion de una bolsa termosoldada (mg)
(mg) %
Microgranulos de rifaximina p gastrorresistentes
1.303 26,06
Aspartamo
70 1,40
Acido cftrico anhidro
30 0,60
Pectina
300 6,00
Manitol
300 6,00
Neohesperidina DC
30 0,60
Sorbitol
2.797 55,94
Sabor a cereza
160 3,20
Gel de sflice
10 0,20
Se evalua la gastrorresistencia de microgranulos contenidos en bolsas termosoldadas al cabo de 12 meses de almacenamiento a 25°C, como se describe en la USP 28a ed., pagina 2417, obteniendo los mismos resultados que 5 los obtenidos en los microgranulos preparados como en el Ejemplo 1, es decir, una disolucion igual a 2,2% en acido clorhndrico 0,1N e igual a 91,1% en tampon a pH 6,8.
Ejemplo 7
Preparacion farmaceutica en forma de comprimidos que contienen rifaximina p preparada segun el ejemplo 5
Se tamizan en un tamiz de malla 0,5 mm 9,3 kg de microgranulos de rifaximina gastrorresistentes preparados 10 conforme al Ejemplo 1, 593 g de almidon-glicolato de sodio y 100 g de estearato de magnesio, y luego se mezclan durante 20 minutos en una mezcladora en V. La mezcla resultante se comprime utilizando una maquina de comprimir rotativa (Fette 1200) equipada con punzones oblongos, con ranura, de 19 x 9 mm, produciendo un peso final de 718 mg, que corresponden a 400 mg de rifaximina.
En la Tabla 4 se expone la composicion del comprimido.
15 Tabla 4
Composicion del comprimido
Cantidad
mg
%
Microgranulos de rifaximina gastrorresistentes (correspondientes a 400 mg de rifaximina)
650,00 90,53
Carboximetilcelulosa sodica
34,95 4,87
Avicel® PH 101
24,31 3,34
Estearato de Mg
8,74 1,21
718,00 100,00
Despues, utilizando equipo de bombo convencional, se revisten los comprimidos con una pelfcula de hidroxipropilmetilcelulosa con el fin de mejorar el aspecto y conseguir propiedades de enmascaramiento del sabor. En la Tabla 5 se expone la composicion unitaria de la pelfcula.
Tabla 5
Composicion para revestimiento
Cantidad (mg)
HPMC
14,07
Dioxido de titanio
4,10
Na-EDTA
0,05
Propilenglicol
1,37
Oxido de hierro rojo E 172
0,41

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Uso de uno o mas compuestos portadores de al menos dos grupos hidroxi, disueltos en una disolucion acuosa, para estabilizar formas polimorficas de rifaximina.
  2. 2. Uso segun la reivindicacion 1 de uno o mas compuestos seleccionados del grupo consistente en polioles que contienen de dos a siete atomos de carbono y de dos a siete grupos hidroxi, monosacaridos, disacaridos, polisacaridos tales como almidon, celulosa y sus derivados, dextrina y maltodextrina, goma xantana, acidos dihidroxflicos y acidos polihidroxflicos.
  3. 3. Uso segun la reivindicacion 1 de 1,2,3-propanotriol.
  4. 4. Uso segun la reivindicacion 2 de poliol que tiene la formula general H-[O-CH2-CH2]n-OH, en donde n puede variar entre 2 y 14.
  5. 5. Uso segun la reivindicacion 2 de 1,2-propanodiol.
  6. 6. Uso segun la reivindicacion 1 de un compuesto para obtener rifaximina en estado solido en la forma polimorfica p con un contenido de agua residual inferior a 4,5%.
  7. 7. Formas polimorficas de rifaximina en estado solido estabilizadas por el uso de uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual.
  8. 8. Polimorfo p de rifaximina en estado solido, estabilizado por el uso de uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual.
  9. 9. Preparaciones medicinales orales y topicas que contienen rifaximina en la forma polimorfica p estabilizada mediante uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual, junto con excipientes bien conocidos en el estado de la tecnica, tales como diluyentes, ligandos, lubricantes, desintegregantes, colorantes, sabores y edulcorantes, para el tratamiento de patologfas que precisan terapia con antibioticos.
  10. 10. Microgranulos de rifaximina p gastrorresistente en donde el polimorfo p esta estabilizado con uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual.
  11. 11. Rifaximina p en bolsas termosoldadas en donde el polimorfo p esta estabilizado por el uso de uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual.
  12. 12. Rifaximina p en forma de comprimido en donde el polimorfo p esta estabilizado por el uso de uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5, con independencia del contenido de agua residual.
  13. 13. Un procedimiento para preparar rifaximina en forma polimorfica p segun la reivindicacion 8, caracterizado por que se pone en contacto rifaximina en estado solido con una disolucion acuosa de uno o mas compuestos segun la reivindicacion 1 a la reivindicacion 5, en una concentracion de 5% a 59% (p/p), a una temperatura entre 30°C y 90°C, durante un penodo de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas, y por que, despues de la separacion residual de solido, se seca a una temperatura entre 30 y 80°C, a presion ambiente o bajo vacfo, durante un penodo de tiempo comprendido entre 2 y 72 horas.
  14. 14. Un procedimiento para preparar rifaximina en forma polimorfica p segun la reivindicacion 8, caracterizado por que se rocfa una disolucion acuosa de poliol que contiene uno o mas compuestos segun las reivindicaciones 1 a 5 en concentraciones comprendidas entre 5 y 50% (p/p) sobre la rifaximina p en estado solido en un aparato de lecho fluido a una temperatura de entrada entre 40°C y 90°C y se somete la mezcla asf obtenida a secado bajo una corriente de aire a una temperatura entre 40 y 90°C.
    cuentas
    imagen1
    Figura 1
    Difractograma de rayos X en polvo de forma polimorfica p de rifaximina en presencia de 1,2-propanodiol
    imagen2
    Figura 2
    Difractograma de rayos X en polvo de forma polimorfica a de rifaximina sin 1,2-propanodiol
    cuentas
    imagen3
    Figura 3
    Difractograma de rayos X en polvo de forma polimorfica a de rifaximina en presencia detriacetato de 1,2,3-propanotriol
    cuentas
    1.500 -i
    imagen4
    imagen5
    ~ ' —1 n------------■ i
    15 20 25 30
    20 / grad os
    Figura 4
    Difractograma de rayos X en polvo de forma polimorfica p de rifaximina en presencia de PEG 400
    cuentas
    imagen6
    Figura 5
    Difractograma de rayos X en polvo de microgranulos gastrorresistentes de polimorfo p de rifaximina en presencia de 1,2-propanodiol
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