NO345200B1 - Anvendelse av polyoler for å oppnå stabile polymorfe former av rifaximin - Google Patents
Anvendelse av polyoler for å oppnå stabile polymorfe former av rifaximin Download PDFInfo
- Publication number
- NO345200B1 NO345200B1 NO20083988A NO20083988A NO345200B1 NO 345200 B1 NO345200 B1 NO 345200B1 NO 20083988 A NO20083988 A NO 20083988A NO 20083988 A NO20083988 A NO 20083988A NO 345200 B1 NO345200 B1 NO 345200B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rifaximin
- polymorph
- polyols
- solid
- polymorphic
- Prior art date
Links
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 title claims description 77
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 title claims description 76
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 title claims description 28
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- -1 malonic Chemical class 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Den aktive ingrediensen, rifaximin β, kan være tilgjengelig i polymorfe former som har forskjellige kjemisik-fysiske egenskaper, som f.eks. løselighet og kjemisk stabilitet.
For slike medisinske produkter er begge disse egenskapene kritiske for in vivo absorpsjonen av den aktive ingrediens, og følgelig for effekten og sikkerheten av produktet etter administrasjon i mennesker og dyr.
Et stort antall vitenskapelige artikler er tilgjengelige om dette emnet. Noen artikler er f.eks.: doxazosin (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 651-665); clopidogrel (Koradia V., et al., Acta. Pharm., 2004, 54(3), 193-204); celecoxib (Chawla G. et al., Pharm. Dev. Technol., 2004, 9(4), 419-33); ketorolac (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2004, 27(3), 357-60); fluconazol (Caira M.R. et al., J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 601-11); piroxicam (Vrecer F. et al., Int. J. Pharm., 2003, 256(1-2), 3-15); theophylline (Airaksinen S. et al., Int. J. Pharm., 2004, 276(1-2), 129-41).
På grunn av de overnevnte grunner krever de medisinske myndigheter, ansvarlige for godkjenningen av markedsføringen av slike medisinske produkter, informasjon om egenskapene og produksjonsstabiliteten til de polymorfe aktive ingredienser i fast form; idet det er viktig å unngå forandringer av den polymorfe formen i løpet av produksjonstrinnet og lagringen av den farmasøytiske sammensetningen. For dette formålet er det viktig å velge blant alle de mulige polymorfe formene, de som viser høyest stabilitet over tid, som beskrevet av Rodriguez-Spong B. et al. i Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56(3), 241-74. For rifaximin kan det vises til EP 1676847 A, SPC i Italia og Tsjekkia for produktet "Normix" samt WO 2006/094737 A.
For å oppnå en mer stabil polymorf form, blir salter av de aktive ingredienser ofte brukt, som beskrevet i Adv. Drug Deliv. Rev., 2006, 56, 231-334.
Rifaximin er et antibiotikum tilhørende rifampicin-familien, tilgjengelig i tabletter, granulater for oral suspensjon og salve, markedsført i Europa, i USA og i mange andre land.
Rifaximin kan eksistere på de polymorfe formene α, β og γ beskrevet av Viscomi G.C. et al. i IT MI2003 A 002144, (2003) og US 7.045.620 B1, (2003), og på de polymorfe formene δ og ε beskrevet av Viscomi G.C. et al. i EP 1698630 (2005). Disse polymorfe formene er veldig viktige fordi de kan forandre den reelle oppløsningen med omtrent ti ganger og biotilgjengeligheten til rifaximin med nesten seks hundre ganger, som beskrevet av Viscomi et al. i WO 2005/044823 (2004). Disse forandringene kan ha en sterk effekt på virkningen og sikkerheten til produktet.
Det er videre kjent fra US 7.045.620 B1 (2003) og EP 1698630 (2005) at de polymorfe formene til rifaximin lett kan bli konvertert til andre former, avhengig av muligheten for å ta opp eller miste vann. Disse transformasjonene kan også skje i fast form, grunnet forandringer i tilstander som fuktighet og temperatur. For eksempel, i omgivelser med en relativ fuktighet på rundt 50 % eller høyere, konverterer polymorf α til polymorf β. Et annet eksempel er representert ved polymorf ε, som kan oppnås ved å tørke polymorf δ, som beskrevet i EP 1698630 (2005) og som viser en tjue gangers reduksjon i biotilgjengelighet sammenlignet med δ-formen.
De forskjellige polymorfe formene til rifaximin kan fordelaktig bli brukt som homogene og rene produkter i fremstillingen av medisinale produkter inneholdende rifaximin, da effekten og sikkerheten til produktet kan bli avpasset ved å anvende den riktige polymorfe formen.
Tidligere kjent teknikk gjør at man kan forstå viktigheten av produksjonsbetingelsene til de medisinale produktene inneholdende rifaximin, som, i tilfelle de ikke er hensiktsmessig kontrollert, kan gi uønskede transformasjoner av de polymorfe formene til rifaximin.
Dessuten, også arbeidsfaser brukt i produksjonen av det farmasøytiske produkt som innebærer bruken av vann, f.eks. pulvergranulering under fuktige betingelser, sjiktbeleggingsprosesser med vann som løsemiddel og tørking, kan modifisere den polymorfe formen til det valgte rifaximin. Også lagringen av rifaximin og av det medisinske produkt inneholdende det kan forårsake problemer siden fuktighet kan modifisere den polymorfe formen over tid; således må man være spesielt oppmerksom under produksjonen.
Som tidligere beskrevet er det fordelaktig fra et industrielt synspunkt å ha polymorfe former av rifaximin under betingelser som er uavhengig av omgivelsenes fuktighet for å tillate produksjon med fjerning av vann uten å modifisere polymorfen.
Det er overraskende funnet, og det er det virkelige formålet for den foreliggende oppfinnelsen, at tilsettingen av forbindelser som har minst to hydroksygrupper, og her i det etterfølgende referert til som polyoler, gir stabilitet til de polymorfe formene av rifaximin β som faststoff med et restvanninnhold mindre enn 4,5 % som angitt i krav 1.
Ifølge denne oppfinnelsen, ”polyoler” betyr polyalkoholer (så som etylenglykol, propandiol, butandiol, pentandiol, erythritol, pentaerythritol osv.); monosakkarider og polysakkarider, så som fruktose, dekstrose, sukrose, stivelse, cellulose og derivater derav (hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose osv.); maltodekstrin, dekstrin, xantangummi, og lignende; dihydroksysyrer og polyhydroksysyrer (så som malon-, vin-, sitronsyre osv.).
Kjemiske forbindelser representert ved formel I anvendes:
H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH
(I)
hvor X er hydrogen eller lavere alkyl og n kan være fra 1 til 14, eller 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol.
Spesielt, når slike polyoler blir tilsatt til en av polymorfene til rifaximin, spesifikt til polymorfen β, forandrer ikke den polymorfe formen sin krystallinske form selv under de betingelsene som er kjent frem til nå hvor disse forandringene ble observert. Vanninnholdet av rifaximin-polymorfen β, vist i US 7.045.620 B1, minsker etter tørking til et prosentinnhold lavere enn 4,5 % basert på vekt og polymorfen blir konvertert til polymorf α. Når polyolene blir satt til rifaximin β, er sistnevnte stabil selv når det gjenværende vanninnholdet i den faste formen er lavere enn 4,5 %; dessuten er lagringen av denne polymorfen uavhengig av den relative fuktigheten i omgivelsene.
Blant polymorfene til rifaximin er β-formen veldig viktig fordi den er den minst absorberte av alle de polymorfe formene til rifaximin, som vist av Viscomi G.C. et al. i WO 2005/044823 (2004) og i EP 1698630 (2005). For rifaximin er en lav absorpsjon veldig viktig fordi den viser en effektiv antibakteriell aktivitet i det gastrointestinale system mot et stort spekter av mikroorganismer ansvarlig for smittsom diare, og viser en utmerket sikkerhetsprofil fordi den ikke blir absorbert i mennesker, som beskrevet av Dascombe J.J. et al. i Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14(2), 51-56. Det har blitt demonstrert i WO 2005/044823 og i EP 1698630 (2005) at rifaximinabsorpsjon bare er avhengig av dens polymorfisme og at det er mulig å ha en forskjell i absorpsjon på nesten seks hundre blant polymorfer; derfor er bruken av polymorf β, som er minst absorbert, veldig fordelaktig. Faktisk er induksjonen av bakteriestammer som er resistente ovenfor antibiotikumet en mulig uønsket effekt relatert til bruken av antibiotika. I tilfellet med rifaximin er dette spesielt viktig fordi rifaximin tilhører rifampicin-familien, som er hovedsakelig brukt i behandlingen av tuberkulose, en sykdom som har hatt en gjenoppblussing, som beskrevet av Kremer et al. i Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11(2), 153-157.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen, blant alle de tilgjengelige polyoler er de med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH og deres blandinger (hvor n kan være fra 2 til 14) så vel som forbindelsene 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol, veldig viktige, fordi de er alle brukt i fremstillingen av farmasøytiske formuleringer for mennesker og dyr, og dessuten har de en plastiseringsegenskap som kan gjøre dem anvendbare som additiver i farmasøytiske sammensetninger som involverer belegging, så som granulater og tabletter.
Det har blitt funnet, og det er det virkelige formålet for den foreliggende oppfinnelsen, at forbindelser med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH og deres blandinger (hvor n kan være fra 2 til 14) og forbindelsene 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol, kan virke som stabilisatorer for den polymorfe formen β og som plastiseringsmidler for fremstillingen av et belegg som også er gastro-motstandsdyktig (ved å bruke cellulose eller akryl- og metakrylsyrederivater) og i stand til å dekke rifaximin granulater og tabletter, ved bruken av vandige løsninger av polyoler ved en konsentrasjon i området mellom 5 % (V/V) og 50 % (V/V), fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V), deretter fjerning av overskudd vann og oppnåelsen og lagring av polymorf form β med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som tidligere beskrevet, er formålet med den foreliggende oppfinnelsen bruken av polyoler beskrevet over for å stabilisere polymorfe former av rifaximin, spesifikt βformen som beskrevet av Viscomi G.C. et al. i US 7.045.620 B1 (2003), for å oppnå en farmasøytisk sammensetning inneholdende β-formen av rifaximin, hvori restinnholdet av vann i den aktive ingrediensen rifaximin er lavere enn 4,5 % (V/V), og å beholde polymorf β uforandret i løpet av produksjonstrinnet som kan direkte eller indirekte føre til tørkingen av rifaximin, det vil si under betingelser som, uten bruken av polyoler ikke ville tillate bibeholdelsen av β-formen, som ville bli transformert til en annen polymorf form av rifaximin, avhengig av intensiteten av den anvendte tørkebetingelsen.
Vi fant at ved å plassere rifaximin β i kontakt med en vandig polyolløsning med en konsentrasjon på 5 % (V/V) til 50 % (V/V), og fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V) over en viss tid, vanligvis fra 1 til 24 timer, oppnås det rifaximin i βform som er stabil selv når restinnholdet av vann i den faste formen er brakt til en verdi lavere enn 4,5 % (V/V).
Anvendelsen av polyolene beskrevet over eller en blanding av disse, som er formålet for denne oppfinnelsen, angår at slike kan tilsettes til rifaximin β, enten ren eller blandet med en mengde med fortynnere kjent i farmasøytisk teknologi for å forbedre jevnheten og for å forbedre interaksjonen med polyoler, eller en blanding av dem. Til dette formål kan substanser så som kolloidal silika (f.eks. den kolloidale silikaen kjent som Aerosil®) bli brukt og kan bli tilsatt til den aktive ingrediensen i en mengde som omfatter mellom 1 % (V/V) og 20 % (V/V), og fortrinnsvis mellom 0,2 % (V/V) og 5 % (V/V).
Interaksjonsprosessen mellom en av disse polyolene beskrevet over, eller en blanding av disse og rifaximin kan oppnås ved enhver prosedyre kjent i feltet av farmasøytisk teknologi som tillater en nær blanding av komponentene.
En av disse polyolene, eller en blanding av disse, kan bli brukt etter en egnet fortynning med vann i en granuleringsprosess hvor løsningen blir passende tilsatt til pulveret som inneholder den aktive ingrediens, eller kun bestående av denne, med egnet blanding. Operasjonen kan bli utført i en tradisjonell granulator eller i en høyhastighetsgranulator hvor et rotasjonsblad og en bryter er til stede for å favorisere blandingen av komponentene.
Tilsetningen av løsningen med en eller flere polyoler til pulverblandingen kan bli gjort manuelt, ved å passe på å sakte tilsette løsningen til pulveret eller pulverblandingen for å favorisere komponentinteraksjonen; eller mer passende, kan den bli utført av et passende pumpesystem; f.eks. lobulærpumpe, stempelpumpe eller peristaltisk pumpe og ved bruken av en forstøver som tillater finfordeling av løsningen, for således å favorisere en bedre interaksjon mellom komponentene.
Når granuleringen er ferdig, kan det overskytende vannet bli fjernet ved å bruke et tradisjonelt tørkesystem kjent i fagområdet farmasøytisk teknologi ved tørking i en statisk ovn eller ved å tørke i et ”fluid bed”-apparat. Tørketemperaturen kan variere mellom 30 ºC og 90 ºC, fortrinnsvis mellom 40 ºC og 80 ºC. Tørketiden er avhengig av apparatet som blir brukt, av mengden pulver som skal tørkes og på ønsket restmengde fuktighet.
Tilsetningen av løsningen inneholdende en av de overnevnte polyolene, eller en blanding av disse, kan også bli utført med et ”fluid bed”-apparat. I dette tilfellet blir pulveret inneholdende den aktive ingrediensen, eller kun bestående av den, bibeholdt i suspensjon ved hjelp av en varm luftstrøm og på samme tid blir løsningen inneholdende en av de overnevnte polyoler, eller en blanding av disse, finfordelt på pulveret. I dette tilfellet skjer den tette blandingen av løsningen inneholdende polyoler, eller en blanding av disse, med fast rifaximin, på samme tid som tørkeprosessen.
Fagmannen innen farmasøytisk teknologi er i stand til å oppnå et produkt med det ønskede innhold av vann ved å forandre på de kritiske parametere, så som luftinntakstemperatur, luftinntakskapasitet og tilsetningshastighet på løsningen. Luftinntakstemperaturen er vanligvis satt mellom 20 ºC og 90 ºC og fortrinnsvis mellom 30 ºC og 80 ºC.
Tilsetningshastigheten på løsningen er tett knyttet til lufttemperaturen som holder pulveret i suspensjon. Formålet, velkjent for fagmann, er å holde temperaturen på blandingen konstant i løpet av hele prosessen. Faktisk vil en tilsetningshastighet som er for rask lede til overdreven væting, med pulveragglomerasjon, som hindrer blandingen som er nødvendig for å oppnå en effektiv virkning på pulveret; mens en tilsetningshastighet som er for lav, kan forårsake en økning av temperaturen på blandingen med mulig degradering av den aktive ingrediens.
Den foreliggende oppfinnelsen kan oppnås via enhver annen farmasøytisk prosess som gir en tett blanding av løsningen som inneholder de overnevnte polyoler, eller en blanding av disse, og etterfølgende tørking.
De foretrukne forbindelsene med formel H-[O-CH-CH2]n-OH (hvor n kan være fra 2 til 14) og deres blandinger, og 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol kan bli tilsatt ved konsentrasjoner som omfatter mellom 5 % (V/V) til 50 % (V/V), fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V), som komponenter i vandige blandinger egnet for sjiktbelegging av faste orale farmasøytiske formuleringer som er i stand til å gi en kontrollert frigivelse eller gastroresistens.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av rifaximin β-form med restinnhold av vann mindre enn 4,5 %
199 gram med rifaximin β-form blir blandet i 5 minutter i et ”fluid bed”-apparat, med en inntakstemperatur på 80 ºC, med 1 gram med Aerosil®.
En suspensjon bestående av 390 gram med vann og 13 gram med 1,2-propandiol blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 2,2 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 1, korresponderer med polymorf β til rifaximin.
Det samme resultatet blir oppnådd når 1,2-propandiol blir byttet ut med erytrit eller mannitol.
Sammenligningseksempel 2
Dette eksemplet viser at rifaximin, med et restvanninnhold lavere enn 4,5 %, i fravær av polyoler ikke har polymorf form β, og at polyoltilsettingen gjør det mulig å oppnå rifaximin som fast stoff i β-form med et restvanninnhold mindre enn 4,5 % (fremstillingstrinnene er de samme som de beskrevet i eksempel 1, men hvor den påsprayede løsningen ikke inneholder 1,2-propandiol).
199 gram med rifaximin β-form blir blandet i 5 minutter i et ”fluid bed”-apparat, med en inntakstemperatur på 80 ºC, med 1 gram med Aerosil®.
400 gram med vann blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 1,1 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 2, korresponderer med polymorf α til rifaximin.
Sammenligningseksempel 3
Dette eksemplet viser viktigheten av tilstedeværelsen av hydroksygruppene i en polyol for å oppnå rifaximin på den polymorfe β-form med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %. Fremstillingstrinnene er de samme som de beskrevet i eksempel 1, hvor 1,2-propandiol er substituert med en polyol med forestrede hydroksygrupper, f.eks. 1,2,3-propantrioltriacetat.
199 gram med rifaximin β-form blir blandet i 5 minutter i et ”fluid bed”-apparat, med en inntakstemperatur på 80 ºC, med 1 gram med Aerosil®.
En suspensjon bestående av 382,75 gram med vann og 12,75 gram med 1,2,3-propantrioltriacetat blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fisher) og er 0,5 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 3, korresponderer med polymorf α til rifaximin.
Eksempel 4
Fremstilling av rifaximin β med restinnhold av vann mindre enn 4,5 % i nærvær av PEG 400
199 gram med rifaximin β-form blir blandet i 5 minutter i et ”fluid bed”-apparat, med en inntakstemperatur på 80 ºC, med 1 gram med Aerosil®.
En suspensjon bestående av 360 gram vann og 40 gram PEG 400 (polyetylenglykol med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH) blir sprayet på blandingen med rifaximin βform i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 6 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 0,8 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 3, korresponderer med polymorf β til rifaximin. De samme resultater blir oppnådd ved bruk av hydroksyetylcellulose eller vinsyre i stedet for PEG 400.
Eksempel 5
Fremstilling av rifaximin β gastroresistente mikrogranulater med restinnhold av vann mindre enn 4,5 % i nærvær av 1,2-propandiol
Dette eksemplet viser at polyolen 1,2-propandiol, tilsatt til rifaximin for å få rifaximin β med et restinnhold av vann mindre enn 4,5 %, kan på samme tid virke som et plastifiseringsmiddel i fremstillingen av belegg for dekning av granulater uten tilsettingen av andre forbindelser som har denne funksjonen.
25.000 gram med rifaximinpulver og 125 gram Aerosil®, som virker som en fluidiserer, blir lastet i et ”fluid bed”-apparat for påføringen av filmbelegg på aktive ingredienser med film Glatt GPC 30 type, utstyrt med et 18 tommers Wurster system.
På samme tid blir en suspensjon som beskrevet i tabell 1, fremstilt i en blander under røring.
Tabell 1
De faste komponentene blir homogent dispergert i demineralisert vann med en høy-hastighets Ultra Turrax homogeniserer. Den homogeniserte suspensjonen blir lastet i Wurster type apparatet med en peristaltisk pumpe og forstøvet på rifaximinpulverblandingen og Aerosil® 200 ved et trykk omfattende mellom 1,0 og 1,5 bar, gjennom en 1,8 mm dyse.
Påføring av filmbelegg blir utført under de samme betingelsene som beskrevet i tabell 2.
Tabell 2
Restvanninnhold på mikrogranulatet således oppnådd, bestemt ifølge Karl Fischer, var lik 1,2 %.
Røntgendiffraktogrammet av det oppnådde mikrogranulatet, vist i figur 5, korresponderer til polymorf β.
Eksempel 6
Farmasøytisk sammensetning med rifaximin β fremstilt i varmesveisede poser
9,12 kg med gastroresistent rifaximingranulat fremstilt ifølge eksempel 5, 19,58 kg sorbitol, 0,49 kg aspartam, 0,21 kg vannfri sitronsyre, 2,10 kg pektin, 2,10 kg mannitol, 0,21 kg neohesperidin DC, 1,12 kg kirsebærsmak og 0,07 kg silikagel blir siktet på en 0,5 mm mesh sil og deretter blandet i 20 minutter i en V mikser. Den resulterende blandingen blir fordelt og plassert i varmesveisede poser inneholdende 5 g med produkt tilsvarende 800 mg rifaximin. Sammensetningen til den medisinale spesialiteten som er i den varmesveisede posen er vist i den følgende tabell 3.
Tabell 3
Gastroresistensen til mikrogranulater i varmesveisede poser blir målt etter 12 måneders lagring ved 25 ºC som beskrevet i USP 28. utgave, side 2417, med oppnåelse av de samme resultatene som de oppnådd med mikrogranulatene fremstilt som i eksempel 1, dvs. en oppløsning lik 2,2 % i 0,1 N saltsyre og lik 91,1 % i buffer ved pH 6,8.
Eksempel 7
Farmasøytisk sammensetning som tabletter inneholdende rifaximin β fremstilt ifølge eksempel 5
9,3 kg med gastroresistent rifaximin mikrogranulat fremstilt ifølge eksempel 1, 1,593 g natrium stivelse glykolat, 100 g magnesiumstearat blir siktet med en 0,5 mm mesh sil og deretter blandet i 20 minutter i en V-mikser. Den resulterende blandingen blir tablettert ved å bruke en roterende tabletteringsmaskin (Fette 1200) utstyrt med avlange, mål 19 x 9 mm stempel, givende en sluttvekt på 718 mg, tilsvarende 400 mg rifaximin. Tablettsammensetningen er beskrevet i tabell 4.
Tabell 4
Tablettene blir så belagt, ved å bruke konvensjonelt panneutstyr, med en hydroksypropylmetylcellulosefilm for å forbedre utseende og for å få smaksskjulende egenskaper. Den enhetlige filmsammensetningen er beskrevet i tabell 5.
Tabell 5
Claims (8)
1. Anvendelse av en eller flere forbindelser inneholdende minst to hydroksygrupper valgt fra de som har den generelle formelen H-[O-CH2-CH2]n, hvor n kan variere mellom 2 og 14, 1,2,3-propantriol, 1,2-propandiol, for å oppnå stabiliserte polymorfe former av rifaximin β som fast stoff med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.
2. Rifaximin polymorf β som fast stoff stabilisert ved bruk av en eller flere polyoler ifølge krav 1 og med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.
3. Orale og topiske medisinale sammensetninger inneholdende rifaximin i polymorf β-form ifølge krav 1 sammen med eksipienter velkjent i teknikkens stilling, så som fortynnere, ligander, smøremidler, oppløsningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler for behandlingen av sykdommer som trenger antibiotisk terapi.
4. Mikrogranulat av gastroresistent rifaximin β hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.
5. Rifaximin β i varmesveisede poser hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.
6. Rifaximin β i tablettform hvori hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av rifaximin i polymorf form β ifølge krav 1 eller 2,
k a r a k t e r i s e r t v e d at rifaximin i fast form blir satt i kontakt med en vandig løsning av en eller flere polyoler som krevd i krav 1, ved en konsentrasjon på 5 % til 59 % (V/V), ved en temperatur mellom 30 ºC til 90 ºC, i en tid omfattende mellom 1 og 24 timer, og ved at det etter separasjon av fast stoff, blir tørket ved en temperatur på mellom 30 og 80 ºC, ved atmosfærisk trykk eller under vakuum, i en tid omfattende mellom 2 og 72 timer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av rifaximin i polymorf form β ifølge krav 1 eller 2,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en polyol vandig løsning inneholdende en eller flere polyoler som krevd i krav 1 ved konsentrasjoner omfattende fra 5 til 50 % (V/V) blir sprayet på rifaximin β som fast stoff i et ”fluid bed”-apparat ved en inntakstemperatur mellom 40 ºC og 90 ºC og blandingen således oppnådd blir satt til tørking under en luftstrøm ved en temperatur mellom 40 og 90 ºC.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001692A ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2006-09-05 | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
PCT/IB2007/002199 WO2008029208A1 (en) | 2006-09-05 | 2007-07-31 | Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083988L NO20083988L (no) | 2008-09-19 |
NO345200B1 true NO345200B1 (no) | 2020-11-02 |
Family
ID=38714944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083988A NO345200B1 (no) | 2006-09-05 | 2008-09-19 | Anvendelse av polyoler for å oppnå stabile polymorfe former av rifaximin |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8217054B2 (no) |
EP (2) | EP2059232B1 (no) |
JP (1) | JP5399903B2 (no) |
KR (2) | KR101279477B1 (no) |
CN (1) | CN101511343B (no) |
AR (1) | AR062383A1 (no) |
AU (1) | AU2007293266B2 (no) |
BR (1) | BRPI0715853B8 (no) |
CA (1) | CA2645724C (no) |
CY (1) | CY1119132T1 (no) |
DK (1) | DK2059232T3 (no) |
EA (1) | EA015002B1 (no) |
ES (1) | ES2626236T3 (no) |
HR (2) | HRP20090198A9 (no) |
HU (1) | HUE034300T2 (no) |
IL (1) | IL196800A (no) |
IT (1) | ITMI20061692A1 (no) |
JO (1) | JO3640B1 (no) |
LT (1) | LT2059232T (no) |
MA (1) | MA30726B1 (no) |
ME (1) | ME00600B (no) |
MX (1) | MX2009002445A (no) |
MY (1) | MY178450A (no) |
NO (1) | NO345200B1 (no) |
NZ (1) | NZ574625A (no) |
PL (1) | PL2059232T3 (no) |
PT (1) | PT2059232T (no) |
RS (1) | RS56024B1 (no) |
SI (1) | SI2059232T1 (no) |
TN (1) | TN2009000030A1 (no) |
TW (1) | TWI335822B (no) |
UA (1) | UA97108C2 (no) |
WO (1) | WO2008029208A1 (no) |
ZA (1) | ZA200900833B (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1698630T3 (da) | 2005-03-03 | 2014-12-08 | Alfa Wassermann Spa | Nye polymorfe former af rifaximin, fremgangsmåde for deres fremstilling og anvendelse deraf i de medicinske præparater |
ITBO20050123A1 (it) | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
US7709634B2 (en) | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
JP6092629B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2017-03-08 | ルピン・リミテッドLupin Limited | リファキシミン使用準備済懸濁液 |
IT1403847B1 (it) * | 2010-09-22 | 2013-11-08 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso. |
US8735419B2 (en) * | 2011-02-11 | 2014-05-27 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
US9359374B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-07 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of rifaximin |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
US9849090B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-12-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
EP2971062A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
US20160038468A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Alfa Wassermann S.P.A. | Rifaximin for use in the treating of vaginal infections |
JP6433980B2 (ja) * | 2013-04-12 | 2018-12-05 | アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ | Nsaid投与並びに関連する組成物、方法及びシステム |
ES2621557T3 (es) | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas |
US9474699B2 (en) * | 2014-03-31 | 2016-10-25 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent |
ES2742106T3 (es) * | 2014-05-12 | 2020-02-13 | Alfasigma Spa | Nueva forma de cristal solvatado de rifaximina, producción, composiciones y usos de la misma |
CA3013161C (en) * | 2017-04-26 | 2020-03-24 | Sandoz Ag | Oral dosage form comprising rifaximin in form beta |
KR101997341B1 (ko) * | 2017-09-05 | 2019-10-01 | 고려대학교 세종산학협력단 | 박막 트랜지스터 및 그 제조 방법 |
FR3123563A1 (fr) * | 2021-06-03 | 2022-12-09 | Algotherapeutix | Utilisation de l’amitriptyline et/ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptable comme agent conservateur |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1676847A1 (en) * | 2003-11-07 | 2006-07-05 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Polymorphous forms of rifaximin as antibiotics |
WO2006094737A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Alfa Wassermann S.P.A. | Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1987-01-21 | Alfa Farmaceutici Spa | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
US4462928A (en) * | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Texaco Inc. | Partial oxidation of heavy refinery fractions |
GB8333815D0 (en) | 1983-12-20 | 1984-02-01 | Procter & Gamble | Fabric softeners |
IT1199374B (it) | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
GEP19971086B (en) | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
IT1245907B (it) | 1991-05-17 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Uso dei glicosaminoglicani nel trattamento della nefropatia diabetica e della neuropatia diabetica. |
DK0615438T3 (da) | 1991-12-05 | 1996-11-11 | Mallinckrodt Veterinary Inc | En carbohydratglasmatrix til langvarig frigivelse af et terapeutisk middel |
IT1253711B (it) | 1991-12-17 | 1995-08-23 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali |
IT1264494B1 (it) | 1993-03-23 | 1996-09-24 | Alfa Wassermann Spa | Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US6770623B1 (en) | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
US20030157174A1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-21 | Takayuki Tsukuda | Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component |
US20040170617A1 (en) | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
US20040260188A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | The General Hospital Corporation | Automated auscultation system |
BRPI0513417A (pt) | 2004-07-16 | 2008-05-06 | Cipla Ltd | composição farmacêutica estável, usos de um poliol, e de uma composição, processo para preparar uma composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição responsiva à administração de uma anti-histamina |
DE102005004518A1 (de) | 2005-01-31 | 2006-10-12 | Behr Gmbh & Co. Kg | Ausgleichsbehälter für ein Kühlmittel für einen Kühlkreislauf, insbesondere für einen Niedertemperaturkreislauf für indirekte Ladeluftkühlung für einen Verbrennungsmotor, Kühlkreislauf, insbesondere Niedertemperaturkreislauf für indirekte Ladeluftkühlung für einen Verbrennungsmotor, Verfahren zur Kühlung einer Heißkomponente, insbesondere eines Verbrennungsmotors |
DK1698630T3 (da) | 2005-03-03 | 2014-12-08 | Alfa Wassermann Spa | Nye polymorfe former af rifaximin, fremgangsmåde for deres fremstilling og anvendelse deraf i de medicinske præparater |
ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
WO2009047801A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Lupin Limited | Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
KR20200100215A (ko) | 2009-10-27 | 2020-08-25 | 루핀 리미티드 | 리팍시민의 고형 분산물 |
IT1401253B1 (it) | 2010-04-23 | 2013-07-18 | Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino | Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice. |
IT1403847B1 (it) | 2010-09-22 | 2013-11-08 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso. |
WO2012155981A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Friulchem Spa | New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby |
US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
-
2006
- 2006-09-05 IT IT001692A patent/ITMI20061692A1/it unknown
-
2007
- 2007-07-30 TW TW096127714A patent/TWI335822B/zh active
- 2007-07-31 AU AU2007293266A patent/AU2007293266B2/en active Active
- 2007-07-31 PL PL07804680T patent/PL2059232T3/pl unknown
- 2007-07-31 EP EP07804680.2A patent/EP2059232B1/en active Active
- 2007-07-31 KR KR1020097004604A patent/KR101279477B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-31 SI SI200731941A patent/SI2059232T1/sl unknown
- 2007-07-31 ME MEP-2009-81A patent/ME00600B/me unknown
- 2007-07-31 CN CN2007800330052A patent/CN101511343B/zh active Active
- 2007-07-31 HU HUE07804680A patent/HUE034300T2/en unknown
- 2007-07-31 JP JP2009526185A patent/JP5399903B2/ja active Active
- 2007-07-31 MY MYPI20090549A patent/MY178450A/en unknown
- 2007-07-31 ZA ZA200900833A patent/ZA200900833B/xx unknown
- 2007-07-31 WO PCT/IB2007/002199 patent/WO2008029208A1/en active Application Filing
- 2007-07-31 RS RS20170520A patent/RS56024B1/sr unknown
- 2007-07-31 MX MX2009002445A patent/MX2009002445A/es active IP Right Grant
- 2007-07-31 EP EP17157159.9A patent/EP3187174A1/en not_active Withdrawn
- 2007-07-31 ES ES07804680.2T patent/ES2626236T3/es active Active
- 2007-07-31 KR KR1020127001116A patent/KR101359327B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-31 UA UAA200811412A patent/UA97108C2/uk unknown
- 2007-07-31 DK DK07804680.2T patent/DK2059232T3/en active
- 2007-07-31 BR BRPI0715853A patent/BRPI0715853B8/pt active IP Right Grant
- 2007-07-31 CA CA2645724A patent/CA2645724C/en active Active
- 2007-07-31 EA EA200900282A patent/EA015002B1/ru unknown
- 2007-07-31 LT LTEP07804680.2T patent/LT2059232T/lt unknown
- 2007-07-31 US US12/439,094 patent/US8217054B2/en active Active
- 2007-07-31 NZ NZ574625A patent/NZ574625A/en unknown
- 2007-07-31 PT PT78046802T patent/PT2059232T/pt unknown
- 2007-08-15 AR ARP070103627A patent/AR062383A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-05 JO JOP/2007/0373A patent/JO3640B1/ar active
-
2008
- 2008-09-19 NO NO20083988A patent/NO345200B1/no unknown
-
2009
- 2009-01-28 TN TN2009000030A patent/TN2009000030A1/fr unknown
- 2009-01-29 IL IL196800A patent/IL196800A/en active IP Right Grant
- 2009-03-30 MA MA31743A patent/MA30726B1/fr unknown
- 2009-04-03 HR HR20090198A patent/HRP20090198A9/hr not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-07-09 US US13/544,945 patent/US8748449B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-28 US US14/263,845 patent/US20150072002A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-12 US US15/153,636 patent/US10280177B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-23 HR HRP20170770TT patent/HRP20170770T1/hr unknown
- 2017-05-26 CY CY20171100546T patent/CY1119132T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1676847A1 (en) * | 2003-11-07 | 2006-07-05 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Polymorphous forms of rifaximin as antibiotics |
WO2006094737A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Alfa Wassermann S.P.A. | Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin |
NO20075046L (no) * | 2005-03-07 | 2007-12-05 | Alfa Wassermann Spa | Gastroresistente farmasoytiske formuleringer inneholdende rifaximin |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SPC (Summary of product characteristics) til det markedsførte produktet Normix® i Italia (1985.04.23), Dated: 01.01.0001 * |
SPC (Summary of product characteristics) til det markedsførte produktet Normix® i Tsjekkia (2003.09.24), Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO345200B1 (no) | Anvendelse av polyoler for å oppnå stabile polymorfe former av rifaximin | |
CA2651138C (en) | Pharmaceutical composition | |
JP6393549B2 (ja) | ビタミンb12含有組成物 | |
US20080311203A1 (en) | Oral Formulation of Anhydrous Olanzapine Form I | |
JP6905781B1 (ja) | 不快な味がマスクされた顆粒剤及びその製造方法 | |
US10471156B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide | |
WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
WO2011034514A2 (en) | Stable micronized granules having high solubility | |
CN109862884A (zh) | 包含无定形索非布韦的固体药物组合物 | |
JP4059916B2 (ja) | 固体分散体のフィルムコーティング方法 | |
WO2023128898A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
CA2847439A1 (en) | Compositions of imatinib | |
KR100868295B1 (ko) | 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법 | |
WO2008152598A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ALFASIGMA S.P.A., IT |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ALFASIGMA S.P.A., IT |