EA027685B1

EA027685B1 - Фармацевтическая композиция с покрытием, содержащая регорафениб

Info

Publication number: EA027685B1
Application number: EA201590520A
Authority: EA
Inventors: Др. Зузаннэ Скрабс; Др. Адриан Функе; Др. Майк Крессе; Др. Ульрих Обердик
Original assignee: Байер Хелскер Ллси.
Priority date: 2012-09-06
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2017-08-31
Also published as: MA37888B1; BR112015004936A2; UA115994C2; PT2892507T; EP3243508A1; PH12015500460B1; SG11201501683WA; ES2623205T3; CN104902878A; TWI640329B; US20140065212A1; TW201414510A; AU2013312531A1; MA37888A1; CL2015000544A1; CU24244B1; MY176135A; DK2892507T3; MX359922B; CN116392598A

Abstract

Настоящее изобретение касается лекарственной формы, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую регорафениб, гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль регорафениба или его полиморф, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, причем указанный метаболит выбран из группы, состоящей из 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид 1-оксида, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамида, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]пиридин-2-карбоксамида и 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]пиридин-2-карбоксамид 1-оксида.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с покрытием, содержащей регорафениб, его гидрат, сольват, метаболит или его фармацевтически приемлемую соль или полиморф, а также к способу ее получения и ее применению для лечения заболеваний.

Регорафениб, который представляет собой метиламид 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, соединение формулы (I)

является эффективным противораковым и антиангиогенным средством, обладающим многими свойствами, включая активность подавления сигнальных молекул киназ УЕОРК, ΡΌΟΡΚ, гаГ, р38 и/или Й1-3, и может использоваться для лечения различных заболеваний и патологических состояний, таких как гиперпролиферативные заболевания, например различные виды опухолей, рака, лимфомы, саркомы и лейкемии в соответствии с описанием в документе ШО 2005/009961. Кроме того, соли соединения формулы (I), такие как гидрохлорид, мезилат и фенилсульфонат, упомянуты в документе ШО 2005/009961. Моногидрат соединения формулы (I) упомянут в документе ШО 2008/043446. Усовершенствованный способ производства регорафениба с высокой степенью чистоты описан в документе ШО 2011/128261. Вследствие ограниченной растворимости моногидрата регорафениба (см. табл. 1) соответствующая фармацевтическая композиция, содержащая регорафениб, представлена в виде твердой дисперсии, как описано в документе ШО 2006/026500.

Таблица 1

Термодинамическая растворимость моногидрата регорафениба в различных растворителях

Растворитель	Растворимость (мг/мл)
Вода	<0,1
Легкое вазелиновое масло	<0,1
Этанол	6,4
Полиэтиленгликоль (РЕО) 400	67,3
Гидроксипропил-З-циклодекстрин/вода (10:90)	<0,1
РЕО 400/вода (30:70)	0,27
Олеоилполиэтиленгликоль глицериды	3,6

Предпочтительный путь введения лекарственного средства - через ротовую полость (перорально). При таком пути введения обеспечивается наибольшее удобство и эффективность дозирования. Предпочтительными формами для перорального применения являются таблетки. Для более удобного приема твердых лекарственных форм зачастую необходимо нанести на них покрытие. Такое покрытие наносят с целью придания одинакового внешнего вида для того, чтобы скрыть обесцвечивание при хранении, для окраски, служащей для идентификации продукта, для того, чтобы убрать неприятный вкус, для защиты от пыли при грузовых операциях, для предотвращения истирания таблетки, для увеличения механической стабильности, для облегчения и удобства проглатывания таблетки, в частности, в случае больших таблеток, для защиты лекарственного препарата от воздействия солнечных лучей или от влажности. Для нанесения покрытия на таблетки, как правило, используют следующие вещества: гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, глюкозный сироп, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак. Вещества для нанесения покрытия могут быть смешаны с другими соответствующими вспомогательными веществами для нанесения покрытия, а также могут быть использованы коммерчески доступные готовые смеси для нанесения покрытия, такие как Орайгу II 85035294 розовый, Орайгу II 85025457 красный, Орайгу II 85023665 оранжевый. Температура, при которой наносят покрытие, как правило, зависит от типа используемого вещества для нанесения покрытия и растворителя. Обработку веществами для нанесения покрытия на основе поливинилового спирта, как правило, осуществляют при температуре слоя в диапазоне 45-48°С (температура воздуха на подаче 60-65°С). Зачастую обработку другими веществами для нанесения покрытия осуществляют при более высоких температурах. При использовании для способа нанесения покрытия водных растворителей нанесение покрытия обычно осуществляют при более высоких температурах (например, температура воздуха на выходе).

Задачей, которую решают с помощью настоящего изобретения, является предоставление фармацевтической композиции, содержащей регорафениб высокой чистоты, в частности, непосредственно после нанесения покрытия и/или после хранения.

- 1 027685

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует сниженную распадаемость активного вещества.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей регорафениб, который представляет собой соединение формулы (I)

гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль регорафениба или его полиморф, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для достижения нужного фармакологического эффекта путем их введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Для целей настоящего изобретения термин пациент означает млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в лечении определенной болезни или патологического состояния. Таким образом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и фармацевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом предпочтительно является вспомогательное вещество, которое относительно нетоксично и безвредно для пациента в концентрациях, используемых при применении совместно с активным ингредиентом, таким образом, чтобы какие-либо побочные эффекты, которые могут возникнуть при использовании этого носителя, не уничтожали бы положительный эффект от применения активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения - это такое количество соединения, при применении которого достигается положительный результат, или при применении которого оказывается воздействие на определенное патологическое состояние, которое подвергается лечению.

Термин соединение формулы (I) или регорафениб относится к 4-{4-[({[4-хлор-3(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-Ы-метилпиридин-2-карбоксамиду в соответствии с формулой (I).

Термины соединение согласно изобретению или активный агент или активный ингредиент относятся к регорафенибу, его гидратам, сольватам, метаболитам или фармацевтически приемлемым солям регорафениба или его полиморфам.

Сольваты для целей настоящего изобретения представляют собой такие формы соединений или их солей, где молекулы растворителя образуют стехиометрический комплекс в твердом состоянии, и включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол и метанол.

Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которых растворителем выступает вода. Гидратами соединений согласно изобретению или их солей являются стехиометрические композиции соединений или их солей с водой, такие, например, как геми-, моно- или дигидраты. Предпочтительным является моногидрат регорафениба.

Соли для целей настоящего изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению. Подходящие фармацевтически приемлемые соли известны специалистам и включают соли неорганических и органических кислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты (соль паратолуолсульфокислоты), 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2нафталинсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты. В дополнение фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, такие как соли, содержащие щелочные катионы (например, Γΐ⁺, Να' или К+), щелочноземельные катионы (например, Мд+², Са+² или Ва+²), аммоний-катионы, а также кислотные соли органических оснований, включая алифатические и ароматические замещенные аммоний-катионы, и четвертичные аммоний-катионы, такие как те, которые получены в результате протонирования или пералкилирования триэтиламина, Ν,Ν-диэтиламина, Ν,Ν-дициклогексиламина, лизина, пиридина, Ν,Νдиметиламинопиридина (ДМАП), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (ДАБЦО), 1,5-диазобицикло[4.3.0]нон5-ена (ДБН) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ). Предпочтительными солями являются гидрохлорид, мезилат или фенилсульфонат регорафениба.

Метаболиты регорафениба для целей настоящего изобретения включают 4-[4-({[4-хлор-3- 2 027685 (трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид 1-оксид, 4-[4({[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Ы-(гидроксиметил)пиридин-2карбоксамид, 4-[4-({ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3 -фторфенокси]пиридин-2карбоксамид и 4-[4-({ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3 -фторфенокси]пиридин-2карбоксамид 1-оксид.

Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются регорафениб и моногидрат регорафениба.

Общее количество активного ингредиента (соединения согласно изобретению), которое необходимо ввести, предпочтительно перорально, с использованием фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, будет в основном находиться в диапазоне от около 0,1 до около 50 мг/кг массы тела в день. Эффективная доза фармацевтических композиций согласно изобретению может быть без труда определена специалистами на основе стандартных лабораторных методов для оценки соединений, используемых для лечения гиперпролиферативных заболеваний, путем стандартных испытаний на токсичность и стандартных фармакологических анализов для назначения терапии вышеуказанных патологических состояний у млекопитающих, а также на основе сравнения результатов этих испытаний и анализов с результатами действия известных лекарственных средств, используемых для лечения таких патологических состояний. Количество вводимого активного ингредиента может варьироваться в широких пределах, в зависимости от конкретного соединения и употребляемой единицы дозирования, способа и времени введения, периода лечения, возраста и пола пациента, общего состояния пациента, а также природы и степени патологического состояния, скорости метаболизма лекарственного вещества и скорости экскреции, от свойств лекарственных веществ, в комбинации с которыми вводят активный ингредиент, и от взаимодействия с ними, а также от других подобных условий.

Предпочтительно количество соединения согласно изобретению в фармацевтической композиции составляет 4-400 мг, предпочтительно 10-200 мг, более предпочтительно 10-100 мг.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым фармацевтическая композиция содержит регорафениб в количестве 4-400 мг, предпочтительно 10-200 мг, более предпочтительно 10-100 мг.

Суточная доза соединения согласно изобретению, в частности регорафениба, составляет 10-1000 мг, предпочтительно 40-500 мг, более предпочтительно 80-320 мг, например 160 мг.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят один или более раз в день, предпочтительно не более трех раз в день, более предпочтительно не более двух раз в день. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят перорально.

Однако при этом в некоторых случаях предпочтительно изменить количество вводимого активного ингредиента, в зависимости от массы тела пациента, индивидуальной реакции на активный ингредиент, типа и времени введения препарата или интервала, в течение которого принимают препарат. Например, в некоторых случаях достаточно использовать меньше минимального указанного выше количества вещества, в то время как в других случаях, указанный максимальный предел должен быть больше. В случае, когда препарат вводят в относительно больших количествах, рекомендуется разделять такие большие количества на несколько отдельных доз, принимаемых в течение всего дня.

Указанная фармацевтическая композиция может быть использована для достижения нужного фармакологического эффекта предпочтительно путем ее введения перорально пациенту, нуждающемуся в таком лечении, и будет обладать предпочтительными свойствами в отношении высвобождения лекарственного средства, биодоступности и/или условий соблюдения режима приема препарата. Пациент для целей настоящего изобретения означает млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в лечении определенной болезни или патологического состояния.

Предпочтительной фармацевтической композицией является таблетка с быстрым высвобождением.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой твердую фармацевтическую композицию, которую вводят перорально или ректально, предпочтительно перорально.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает любые твердые лекарственные формы, пригодные для нанесения покрытия.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает, но не ограничивается ими, гранулы, микросферы, таблетки, драже, пилюли, ородисперсные таблетки или твердые дисперсии и может быть изготовлена в соответствии с известными способами изготовления фармацевтических композиций. Предпочтительными лекарственными формами являются таблетки, твердые дисперсии, микросферы и гранулы. Наиболее предпочтительной лекарственной формой для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению является таблетка.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым фармацевтическая композиция представлена в виде твердой дисперсии, или фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию. Твердая дисперсия может представлять собой твердый раствор, кристаллический раствор, кристаллическую суспензию, аморфный осадок в кристаллическом носителе, эвтектическую или монотектическую систему, составную или комплексную формацию или комбинацию

- 3 027685 вышеперечисленного.

В соответствии с настоящим изобретением твердая дисперсия, по меньшей мере, содержит соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемую матрицу.

При использовании по тексту настоящего документа термин матрица или вещество-матрица относится к полимерным и неполимерным вспомогательным веществам, а также к их комбинациям, которые способны растворять или диспергировать соединение согласно изобретению.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, причем матрица содержит фармацевтически приемлемый полимер, такой как поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиалкиленгликоль (например, полиэтиленгликоль), гидроксиалкилцеллюлоза (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилметилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, полигликолизированные глицериды, ксантановая камедь, каррагенан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал, белки или их смесь.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, причем матрица содержит сахар и/или сахарный спирт и/или циклодекстрин, например сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, рафинозу, сорбит, лактит, маннит, мальтит, эритрит, инозит, трегалозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир циклодекстрина или их смесь.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение из группы поливинилпирролидона, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и полиэтиленоксида используют в качестве вещества-матрицы в твердой дисперсии. Более предпочтительно в качестве вещества-матрицы используют поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлоза. Наиболее предпочтительно в качестве вещества-матрицы используют поливинилпирролидон.

Особенно заслуживает рассмотрения вариант осуществления настоящего изобретения, в соответствии с которым твердая дисперсия содержит соединение согласно изобретению (количество которого рассчитывается как количество регорафениба (основной компонент, который представляет собой соединение формулы (I)) без растворителя) и вещество-матрицу в массовом отношении 1:0,5-1:20, предпочтительно 1:1-1:10, наиболее предпочтительно 1:1-1:5.

Дополнительные подходящие вспомогательное вещества, которые могут применяться для образования матрицы твердой дисперсии, включают, но не ограничиваются ими, спирты, органические кислоты, органические основания, аминокислоты, фосфолипиды, парафины, соли, сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты и мочевину.

Твердая дисперсия может содержать определенные дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как ПАВ, наполнители, разрыхлители, вещества, подавляющие рекристаллизацию, пластификаторы, противовспенивающие агенты, антиоксиданты, агенты для уменьшения вязкости, регуляторы уровня рН, скользящие и смазывающие вещества.

Особенно заслуживает рассмотрения другой аспект осуществления настоящего изобретения, в соответствии с которым твердая дисперсия содержит кроскармеллозу натрия, натрия крахмалгликолят, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС), крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или комбинацию этих соединений в качестве носителя или разрыхлителя. Предпочтительно твердая дисперсия содержит микрокристаллическую целлюлозу и/или кроскармеллозу натрия.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая дисперсия содержит поливинилпирролидон, кроскармеллозу натрия и, при необходимости, микрокристаллическую целлюлозу.

Особенно заслуживает рассмотрения вариант осуществления настоящего изобретения, в соответствии с которым твердая дисперсия содержит соединение согласно изобретению (количество которого рассчитывается как количество регорафениба (основной компонент, который представляет собой соединение формулы (I)) без растворителя) и смесь носителя и разрыхлителя в массовом отношении 1:0,5-1:20, предпочтительно 1:1-1:10, наиболее предпочтительно 1:1-1:6.

Твердая дисперсия согласно изобретению может быть получена в соответствии с известными из уровня техники способами производства твердых дисперсий, такими как технология слияния/сплавления, экструзия горячего расплава, испарение легколетучего растворителя (т.е. высушивание вымораживанием, высушивание распылением или напыление порошков на гранулы), совместное осаждение, сверхкритическая флюидная технология и метод электростатического формования, которые описаны, например, в документе №О 2006/026500.

Для производства лекарственных форм для твердых дисперсий согласно изобретению предпочтительными технологиями являются технологии экструзии горячего расплава и испарения легколетучего растворителя.

Растворителем, который может использоваться при производстве твердых дисперсий путем процес- 4 027685 сов испарения легколетучего растворителя, таких как высушивание распылением, напыление слоями или гранулирование в кипящем слое, может являться любое соединение, в котором может быть растворено соединение согласно изобретению. Предпочтительные растворители включают спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон), сложные эфиры (например, этилацетат и пропилацетат) и различные другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, гексан, толуол, тетрагидрофуран, циклические простые эфиры и 1,1,1-трихлорэтан. Также могут использоваться растворители с более низкой летучестью, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. Также могут использоваться смеси растворителей, такие как смесь 20% этанола и 80% ацетона, а также смеси с водой, при условии, что лекарственное средство и, при необходимости, вещество-матрица имеют достаточную растворимость, чтобы обеспечить целесообразность способа.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворителем, который применяют при производстве твердой дисперсии, является метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон или их смесь. Более предпочтительно в качестве растворителя используют смесь этанола и ацетона.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым твердая дисперсия в фармацевтической композиции является в значительной степени однородной.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым соединение согласно изобретению в фармацевтической композиции является в значительной степени аморфным.

Покрытие фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению содержит полимер на основе поливинилового спирта в качестве пленкообразующего агента. Полимеры на основе поливинилового спирта согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, полностью гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта (содержит свободные спиртовые группы и этерифицированные спиртовые группы, как ацетат), этерифицированный полимер на основе поливинилового спирта, например полимер поливинилацетат, сополимер вышеуказанных соединений с полиэтиленгликолем, например сополимер поливинилового спирта с полиэтиленгликолем или их смесь. Предпочтительным соединением является частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта.

Полимер на основе поливинилового спирта в покрытии содержится в количестве 30-70%, предпочтительно 35-60%, более предпочтительно 35-50 мас.% от общей массы покрытия.

Кроме того, покрытие фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению при необходимости содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как пластификаторы, красители, замутнители, агенты для уменьшения вязкости, диспергаторы и суспендирующие агенты.

Пластификаторы, которые могут использоваться для нанесения покрытия, включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит, глицерин, мальтит, ксилит, маннит, эритрит, триолеат глицерина, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерил триацетат, стеариновую кислоту, триглицериды средней цепи или их смесь. Предпочтительными пластификаторами являются полиэтиленгликоль, триглицериды средней цепи и/или стеариновая кислота.

Пластификатор в покрытии может содержаться в количестве 5-30%, предпочтительно 8-25%, более предпочтительно 10-20 мас.% от общей массы покрытия.

Красители, которые могут использоваться для нанесения покрытия, включают, но не ограничиваются ими, оксид железа красный, оксид железа желтый, оксид железа черный, диоксид титана, индиготин, желтый солнечного заката РСР, тартразин, эритрозин, хинолиновый желтый, углеродную сажу, антоциан, рибофлавин, кармин, куркумин, хлорофилл, каротин или их смесь. Предпочтительными красителями являются оксиды железа и диоксид титана.

Общее количество красителей в покрытии составляет 5-40%, предпочтительно 8-30%, более предпочтительно 10-20 мас.% от общей массы покрытия.

Агенты для уменьшения вязкости, которые могут использоваться для нанесения покрытия, включают, но не ограничиваются ими, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, лецитин, соевый лецитин, минеральное масло, карнаубский воск, ацетилированные моноглицериды, полисорбат или их смесь. Предпочтительными агентами для уменьшения вязкости являются тальк, лецитин, соевый лецитин и полисорбат.

Общее количество агентов для уменьшения вязкости в покрытии составляет 3-30%, предпочтительно 5-25%, более предпочтительно 10-20 мас.% от общей массы покрытия.

Замутнители, которые могут использоваться для нанесения покрытия, включают, но не ограничиваются ими, тальк и диоксид титана. Общее количество замутнителей в покрытии составляет 10-45%, предпочтительно 15-35%, более предпочтительно 15-25 мас.% от общей массы покрытия.

Как упоминалось ранее, материал для нанесения покрытия может быть получен из отдельных компонентов. В качестве альтернативы могут использоваться готовые смеси, которые включают, но не ограничиваются ими, например Орабгу™ II 85035294 розовый, Орабту™ II 85025457 красный, Орабту™ II

- 5 027685

85023665 оранжевый (предоставляется Со1огсоп), КоШсоа!™ ΙΚ белый (предоставляется ΒΑδΡ), δορίЙ1т™ ΙΚ (предоставляется δΕΡΡΚ.’). Предпочтительными смесями являются Орабгу II 85035294 розовый, Орабгу™ II 85025457 красный, Орабгу™ II 85023665 оранжевый.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, содержащую регорафениб, гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль регорафениба или его полиморф, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Особенно заслуживает рассмотрения аспект настоящего изобретения, в соответствии с которым фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую регорафениб, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Предпочтительной является фармацевтическая композиция, которая представляет собой таблетку, содержащую твердую дисперсию, содержащую регорафениб, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, содержащую твердую дисперсию, содержащую регорафениб, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вещество-матрицу, которое выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, полиалкиленгликоля, например полиэтиленгликоля, гидроксиалкилцеллюлозы, например гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиалкилметилцеллюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, полиметакрилатов, поливинилового спирта, поливинилацетата, сополимера винилового спирта и винилацетата, полигликолизированных глицеридов, ксантановой камеди, каррагенана, хитозана, хитина, полидекстрина, декстрина, крахмала, белков или смеси этих соединений, предпочтительно поливинилпирролидона, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, содержащую твердую дисперсию, содержащую регорафениб, поливинилпирролидон в качестве фармацевтически приемлемого вещества-матрицы и микрокристаллическую целлюлозу и/или кроскармеллозу натрия в качестве дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, в частности частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В связи с этим, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению - при проведении испытаний качества готовой продукции - содержит метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид) (ΑΡΡРМА) в количестве равном или менее 0,050%, т.е. от 0,001 до максимум 0,050%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,025%, т.е. от 0,001 до максимум 0,025%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,015%, т.е. от 0,001 до максимум 0,015 мас.% из расчета на количество соединения формулы (I). Очевидно, что после производства партии продукта безотлагательно осуществляют испытание качества готовой продукции. Также официальные испытания качества готовой продукции должны проводиться перед выпуском соответствующей партии продукта на рынок.

Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением - при проведении исследования в конце срока хранения - содержит метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид) (ΑΡΡΡΜΑ) в количестве равном или менее 0,10%, т.е. от 0,001 до максимум 0,10%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,08%, т.е. от 0,001 до максимум 0,08%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,05%, т.е. от 0,001 до максимум 0,050 мас.% из расчета на количество соединения формулы (I).

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция с пленочным покрытием, предпочтительно таблетка, содержащая регорафениб, и при проведении испытаний качества готовой продукции метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4(4-амино-3-фторфенокси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид) (ΑΡΡ-ΡΜΑ) в количестве равном или менее

- 6 027685

0,050%, т.е. от 0,001 до максимум 0,050%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,025%, т.е. от 0,001 до максимум 0,025%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,015%, т.е. от 0,001 до максимум 0,015 мас.% из расчета на количество регорафениба и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Предпочтительной является таблетка, содержащая регорафениб, и при проведении испытаний качества готовой продукции метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-И-метилпиридин-2-карбоксамид) (АРР-РМЛ) в количестве равном или менее 0,050%, т.е. от 0,001 до максимум 0,050%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,025%, т.е. от 0,001 до максимум 0,025%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,015%, т.е. от 0,001 до максимум 0,015 мас.% из расчета на количество регорафениба и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, причем на указанную таблетку нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, в частности частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция с пленочным покрытием, предпочтительно таблетка, содержащая регорафениб, и при проведении исследования в конце срока хранения метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4(4-амино-3-фторфенокси)-И-метилпиридин-2-карбоксамид) (АРР-РМЛ) в количестве равном или менее 0,10%, т.е. от 0,001 до максимум 0,10%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,08%, т.е. от 0,001 до максимум 0,08%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,05%, т.е. от 0,001 до максимум 0,015 мас.% из расчета на количество регорафениба и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Предпочтительной является таблетка, содержащая регорафениб, и при проведении исследования в конце срока хранения метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-И-метилпиридин-2-карбоксамид) (АРР-РМЛ) в количестве равном или менее 0,10%, т.е. от 0,001 до максимум 0,10%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,08%, т.е. от 0,001 до максимум 0,08%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,05%, т.е. от 0,001 до максимум 0,05 мас.% из расчета на количество регорафениба и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, причем на указанную таблетку нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, в частности частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, а также, при необходимости, одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть упакована в упаковочную систему, например во флакон или контейнер с осушителем, таким как молекулярное сито. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть упакована во флакон вместе с молекулярным ситом. Более предпочтительно фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетку, содержащую регорафениб, при необходимости, с нанесенным покрытием, содержащим поливиниловый спирт, упакован во флакон вместе с молекулярным ситом. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетку, содержащую твердую дисперсию, содержащую регорафениб с нанесенным покрытием, содержащим полимер на основе поливинилового спирта, упакован во флакон вместе с молекулярным ситом.

В целом, молекулярное сито представляет собой материал, имеющий микропоры с точным размером, одинаковой формы. Максимальный размер видов молекул или ионов, которые могут проникать в поры материала молекулярного сита, регулируется размерами каналов, например 0,4 нм (= 4 А).

Молекулы небольшого размера могут входить в поры и абсорбируются, в то время как молекулы большего размера - нет. Например, молекула воды имеет достаточно небольшой размер и попадает в поры, которые выступают в качестве ловушки для попавших в них молекул воды. Молекулы воды удерживаются внутри пор.

В качестве молекулярного сита широко используют такие материалы, как алюмосиликатные минералы, например цеолиты.

Для лекарственного продукта используют молекулярное сито с размером пор 0,3 нм (= 3 А) или 0,4 нм (= 4А), так как оно обеспечивает эффективное удерживание молекул воды с размером приблизительно 0,28 нм (= 2,8 А), при этом молекулы большего размера не улавливаются. Предпочтительными являются молекулярные сита с размером пор 0,4 нм (= 4 А). Используемое молекулярное сито обеспечивает высокую эффективность адсорбции по меньшей мере 16% (мас./мас.) при 25°С даже при высокой относительной влажности 80%.

Молекулярные сита являются коммерчески доступными, например, ί'ΆΝ ΤΚΙ-δΘΚΒ™ 4Л, производства 8иб-СЬет1е.

Фармацевтическая композиция с покрытием в соответствии с настоящим изобретением имеет химическую стабильность при хранении в течение более 18 месяцев, предпочтительно более 24 месяцев, наиболее предпочтительно более 36 месяцев, например, в климатических зонах 1-2, предпочтительно в климатических зонах 1-4Ь.

- 7 027685

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением является химически стабильным и содержит при хранении метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ΑΡΡ-ΡΜΑ) в количестве равном или менее 0,100%, т.е. от 0,001 до максимум 0,100%, предпочтительно в количестве равном или менее 0,08%, т.е. от 0,001 до максимум 0,08%, наиболее предпочтительно в количестве равном или менее 0,050%, т.е. от 0,001 до максимум 0,050 мас.% из расчета на количество регорафениба в композиции, в течение по меньшей мере 18 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере 36 месяцев, например, в климатических зонах 1-2, предпочтительно в климатических зонах 1-4Ь. Термин климатическая зона является известным понятием при определении условий хранения при проведении исследований долгосрочной стабильности для определения срока хранения фармацевтической продукции. Например, данные, полученные при хранении при 25°С и относительной влажности 60%, используются при определения срока хранения в климатических зонах 1-2, а данные, полученные при хранении при 40°С и относительной влажности 75%, используют при определении срока хранения в климатических зонах 1-4Ь.

Ежемесячная скорость увеличения количества ΑΡΡ-ΡΜΑ в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением при хранении при 25°С и относительной влажности 60% равна или менее 0,0015%, т.е. от 0,0001 до максимум 0,0015%, предпочтительно равна или менее 0,001%, т.е. от 0,0001 до максимум 0,001 мас.% из расчета на количество регорафениба в месяц.

Ежемесячная скорость увеличения количества ΛΡΡ-ΡΜΆ в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением при хранении при 30°С и относительной влажности 75% равна или менее 0,0030%, т.е. от 0,0001 до максимум 0,0030%, предпочтительно равна или менее 0,0025%, т.е. от 0,0001 до максимум 0,0025 мас.% из расчета на количество регорафениба в месяц.

Неожиданно было обнаружено, что образование побочных продуктов предпочтительно метиламида 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты при хранении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению происходит с меньшей скоростью, если фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению упакована вместе с молекулярным ситом, по сравнению с фармацевтической композицией, упакованной с другими осушителями, такими как силикагель.

Способ производства (нанесения покрытия).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, гранулы, микросферы, таблетки, драже, пилюли, ородисперсные таблетки или твердые дисперсии, предпочтительно таблетки, твердые дисперсии, микросферы и гранулы, и могут быть изготовлены в соответствии с известными способами изготовления фармацевтических композиций, которые описаны, например, в документе \УО 2006/026500.

На фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно на таблетки, содержащие регорафениб, нанесено покрытие в соответствии с известными из уровня техники методами, такими как распыление жидкости для нанесения покрытия на фармацевтическую композицию в дражировочном котле или в устройстве для нанесения покрытия с перфорированным барабаном, с условием, что температура воздуха на выходе равна или менее 42°С, например 20-42°С, предпочтительно равна или менее 40°С, например 30-40°С, наиболее предпочтительно равна или менее 38°С, например 3238°С. Растворителем/наполнителем, используемым на этапе нанесения покрытия для растворения или диспергирования материала для нанесения покрытия, является водный растворитель/наполнитель, предпочтительно вода.

Другим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая регорафениб, гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль регорафениба или его полиморф, предпочтительно содержащий регорафениб, при этом на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, причем указанное покрытие (может быть) нанесено с использованием способа, при котором температура воздуха на выходе равна или менее 42°С, например 20-42°С, предпочтительно равна или менее 40°С, например 30-40°С, наиболее предпочтительно равна или менее 38°С, например 32-38°С, а растворителем/наполнителем, используемым на этапе нанесения покрытия, является водный растворитель/наполнитель, предпочтительно вода.

Этап нанесения покрытия, где материал покрытия содержит полимер на основе поливинилового спирта, может осуществляться путем растворения или диспергирования до однородного состояния материала покрытия, например Орабгу™ II 85035294 розового, Орабгу™ II 85025457 красного, Орабгу™ II 85023665 оранжевого, в растворителе/наполнителе, например в воде. В качестве альтернативы материал для нанесения покрытия может быть получен из отдельных компонентов. Затем жидкость для нанесения покрытия распыляют на фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, например на таблетку, с использованием перфорированного барабана для нанесения покрытия.

Неожиданно, хорошие результаты могут быть получены при нанесении покрытия при низких температурах нанесения покрытия, т.е. если температура воздуха на выходе равна или менее 42°С, например 20-42°С, предпочтительно равна или менее 40°С, например 30-40°С, наиболее предпочтительно равна или менее 38°С, например 32-38°С.

Неожиданно было обнаружено, что количество метиламида 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид) (ΑΡΡ- 8 027685

РМА) в фармацевтической композиции без покрытия после получения конечной фармацевтической композиции согласно изобретению увеличивается лишь на 0,0005-0,0030%, предпочтительно на 0,00050,0020 мас.% из расчета на количество регорафениба.

Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является способ производства фармацевтической композиции с покрытием, предпочтительно таблетки, содержащей регорафениб, отличающийся тем, что количество метиламида 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид) (АРР-РМА) в фармацевтической композиции без покрытия после получения конечной фармацевтической композиции с покрытием увеличивается лишь на 0,0005-0,0030%, предпочтительно на 0,0005-0,0020 мас.% из расчета на количество регорафениба.

Способ лечения.

Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему (включая человека) такого количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для лечения этого заболевания. Термин гиперпролиферативное заболевание включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли, такие как рак груди, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие заболевания включают также лимфомы, саркомы и лейкемии.

Примеры рака груди включают, но не ограничиваются ими, инфильтративно-протоковую карциному, инвазивный дольковый рак, протоковую карциному ίη Μΐιι и лобулярную карциному ίη δίΐιι.

Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому.

Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому стволовой части мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и рак яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища и вульвы, а также саркому матки.

Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, тонкого кишечника и слюнной железы.

Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, применяют для лечения колоректального рака.

Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, также применяют для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО).

Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника и уретральный.

Рак глаза включает, но не ограничивается ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.

Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (печеночно-клеточный рак, включая фиброламеллярный вариант и другие варианты), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.

Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, применяют для лечения гепатоцеллюлярного рака.

Рак кожи включает, но не ограничивается ими, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля и немеланоцитарный рак кожи.

Рак головы и шеи включает, но не ограничивается ими, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак и рак губ и ротовой полости.

Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, СПИД-ассоциированную лимфому, не неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.

Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.

Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых клеток.

Эти заболевания типичны для людей, однако также существуют у других млекопитающих со схо- 9 027685 жей этиологией, и лечение этих заболеваний может осуществляться путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.

Эффективная доза соединений согласно изобретению, необходимая для лечения каждого из указанных показаний, может быть без труда определена на основе стандартных лабораторных методов для оценки соединений, используемых для лечения гиперпролиферативных заболеваний, стандартных испытаний на токсичность и стандартных фармакологических анализов для назначения терапии вышеуказанных патологических состояний у млекопитающих, а также на основе сравнения результатов этих испытаний и анализов с результатами действия известных лекарственных средств, используемых для лечения таких патологических состояний. Количество активного ингредиента, которое необходимо ввести при лечении одного из этих заболеваний, может находиться в диапазоне в широких пределах в зависимости от конкретного соединения и употребляемой единицы дозирования, способа введения, периода лечения, возраста и пола пациента, а также природы и степени патологического состояния.

Настоящее изобретение также предоставляет применение соединений согласно настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции для лечения вышеуказанных заболеваний.

Комбинация с другими фармацевтическими веществами.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими препаратами, при условии, что такая комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно комбинировать с известными средствами против гиперпролиферации и средствами, имеющими другие показания, и другими подобными средствами, а также с добавками и комбинациями добавок.

Дополнительные антигиперпролиферативные препараты, которые могут быть добавлены к композициям, включают, но не ограничиваются ими, вещества, перечисленные в справочнике Мерк (11-е изд., 1996), в схемах химиотерапии, применяемых для лечения рака, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для использования при изготовлении композиций согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, соединения, о возможности использования которых для лечения неопластических заболеваний указано в девятом издании Клинической фармакологии по Гудману и Гилману, под ред. Μοίίηοίί с1 а1., издательство МсСга\\НШ, стр. 1225-1287, (1996) (Ооойтап апй ОПтап'8 Тйе РЬагтасо1одюа1 Ва818 οί ТЬегареиЬсз (Νίηίίι Εάίίίοη), ейЬот Μοίίηοίί е1 а1., риЫ. Ьу МсОта^-НШ, стр. 1225-1287, (1996)), которая включена в настоящую заявку посредством ссылки, такие как аминоглутетимид, Ь-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбэстрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, флударабина фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, Νфосфоноацетил-Ь-аспартат (РЛЬЛ), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерона пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для использования при изготовлении композиций согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, другие антираковые вещества, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.

Как правило, применение вышеуказанных комбинаций согласно настоящему изобретению (1) обеспечит более высокую эффективность ингибирования роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности, (2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств, (3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и при некоторых других комбинированных видах терапии, (4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека, (5) повысит процент положительного клинического ответа у прошедших лечение пациентов, (6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями, (7) продлит время развития опухоли и/или (8) обеспечит эффективность и переносимость, по крайней мере, на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противорако- 10 027685 вых средств вызывают антагонистическое действие.

Для целей настоящего изобретения под термином комбинация подразумевают не только лекарственные формы, содержащие все компоненты (так называемые комбинированные лекарственные формы), и комбинированные комплекты, содержащие компоненты по отдельности, но также и компоненты, которые вводят одновременно и последовательно, при условии, что их используют для профилактики или лечения тех же заболеваний.

Специалистам должно быть очевидно, что могут быть разработаны варианты настоящего изобретения с изменениями и модификациями, не отклоняясь от общего смысла и объема настоящего изобретения.

Все упомянутые по тексту настоящего документа публикации, патентные заявки и патенты включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Если в тексте настоящего документа указаны значения, относящиеся к массе, то, если не указано иное, подразумевается процентное содержание по массе, а если указаны доли, подразумевают массовые доли.

Примеры

Пример 1. Таблетка с покрытием, содержащая регорафениб.

a) Твердая дисперсия.

Был получен раствор 0,415 кг регорафениба моногидрата (что соответствует 0,40 кг регорафениба) и 1,60 кг поливинилпирролидона (РУР 25) в смеси 4,80 кг ацетона и 1,20 кг этанола. С использованием вакуумного гранулятора в кипящем слое этот раствор распыляли на слой порошка 1,00 кг кроскармеллозы натрия и 1,00 кг микрокристаллической целлюлозы при температуре 60-70°С.

b) Изготовление таблеток.

Осуществляли вальцевание и отсеивание с использованием сита (размер ячеек 3,15 и 1,0 мм) гранулята, полученного на этапе а). Затем уплотненный гранулят смешали с 0,54 кг кроскармеллозы натрия, 0,0240 кг диоксида кремния коллоидного и 0,0360 кг стеарата магния. Готовую для прессования смесь прессовали с использованием роторного таблеточного пресса с получением таблеток, содержащих 20 и 40 мг регорафениба.

c) Нанесение пленочного покрытия.

Для нанесения покрытия на таблетки, содержащие 20 мг регорафениба, 0,160 кг Орабгу™ II 85035294 розового диспергировали в 0,640 кг воды до однородного состояния. Для нанесения покрытия на таблетки, содержащие 40 мг регорафениба, 0,120 кг Орабгу™ II 85035294 розового диспергировали в 0,480 кг воды до однородного состояния. На этапе Ь) эти суспензии для нанесения покрытия распыляли на таблетки, содержащие 20 и 40 мг регорафениба соответственно, с использованием устройства для нанесения покрытия с перфорированным барабаном при температуре воздуха на выходе 35°С. В результате способа нанесения покрытия были получены таблетки с равномерным покрытием и гладкой поверхностью. Дефекты покрытия незаметны.

Коммерчески доступный Орабгу™ II 85035294 розовый содержит поливиниловый спирт (частично гидролизированный) [44 мас.% от общей массы смеси], полиэтиленгликоль (РЕ0 3350) [12,4 мас.% от общей массы смеси], лецитин (соевый), оксиды железа, диоксид титана и тальк.

- 11 027685

Таблица 2

Состав таблеток, содержащих регорафениб

	Таблетка А (20 мг)	Таблетка В (40 мг)
	[мг/таблетка]	[мг/таблетка]
Регорафениб	20,00	40,00
Поливинилпирролидон (РУР 25)	80,00	160,00
Кроскармеллоза натрия	77,00	154,00
Микрокристаллическая целлюлоза	50,00	100,00
Стеарат магния	1,80	3,60
Кремния диоксид коллоидный	1,20	2,40
Орайгу II 85035294 розовый	8,00	12,00
Итого	238,00	472,00
Форма таблетки	круглая	овальная
Размеры таблетки	диаметр: 9 мм	Длина: 16 мм, ширина: 7 мм

Также осуществляли производство лекарственной формы в соответствии с примером 1 в других, больших объемах. Соотношение ингредиентов, а также принципы использования оборудования были аналогичными.

Пример А. Таблетка с покрытием на основе НРМС, содержащая регорафениб для сравнения.

На сердцевины таблеток, аналогичные таблеткам без покрытия, полученным в соответствии с описанием в примере 1(а-Ь), нанесли покрытие с использованием суспензии на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) (НРМС 15 сП 720 г, РЕО 3350 24,0 г, диоксид титана 23,3 г, оксид железа красный 0,72 г, вода 1480 г) при температуре воздуха на выходе 60°С.

Результаты теста.

Сравнение примера 1 и примера А.

После этапа Ь) в таблетках без покрытия по примеру 1 был обнаружен продукт разложения метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ИЮПАК: 4-(4-амино-3-фторфенокси)К-метилпиридин-2-карбоксамид) (АРР-РМА) в количестве 0,0042 мас.% из расчета на количество регорафениба. После конечного этапа с) в примере 1 в таблетках с покрытием по примеру 1 был обнаружен АРР-РМА в количестве 0,0050 мас.% из расчета на количество регорафениба. Количество АРР-РМА увеличилось только на 0,0008%.

Аналогичная скорость увеличения количества наблюдалась при исследовании таблеток и таблеток с покрытием по примеру 1, произведенных в большем объеме.

В таблетках без покрытия, использовавшихся в сравнительном примере 1, был обнаружен АРРРМА в количестве 0,0024 мас.% из расчета на количество регорафениба. После нанесения покрытия (покрытие на основании НРМС) в таблетках с покрытием в соответствии с примером 1 был обнаружен АРРРМА в количестве 0,0078 мас.% из расчета на количество регорафениба. Количество АРР-РМА увеличилось на 0,0054%.

Пример 1. Стабильность при хранении.

Таблетки с покрытием в соответствии с примером 1 были упакованы во флаконы из полиэтилена высокой плотности (ПВП) вместе с молекулярным ситом (САК ТЫ-ЗОКВ™ 4А, 3д, Зий-СРет1е) при а) 25°С и относительной влажности 60% и Ь) 30°С и относительной влажности 75%.

Подобным образом, таблетки с покрытием в соответствии с примером 1 были упакованы во флаконы из ПВП вместе с силикагелем (САК ЗОКВ-1Т™ 3д, Зий-СРет1е) при а) 25°С и относительной влажности 60% и Ь) 30°С и относительной влажности 75%.

Результаты исследований стабильности представлены в табл. 3. Результаты всех исследований демонстрируют почти линейное увеличение количества АРР-РМА. Таким образом, результаты исследований стабильности выражены как среднее значение ежемесячной скорости увеличения количества АРРРМА по нескольким партиям в течение 30 месяцев.

Количество АРР-РМА, фактически содержащееся в таблетках с покрытием, содержащих регорафениб, в конце срока хранения может быть определено путем сложения ежемесячно добавляемого количества АРР-РМА и количества АРР-РМА, изначально присутствующего в таблетках на время проведения испытаний качества готовой продукции. Подобным образом для определенной климатической зоны мо- 12 027685 жет быть определен срок хранения продукта, упакованного во флаконы вместе с осушителем.

Таблица 3

Результаты исследований стабильности таблеток, содержащих регорафениб

	Флаконы из ПВП, содержащие таблетки по Примеру 1 с молекулярным ситом	Флаконы из ПВП, содержащие таблетки по Примеру 1 с силикагелем
	Ежемесячное увеличение количества [% / месяц]	Ежемесячное увеличение количества [% / месяц]
Хранение при 25 °С, относительная влажность 60%	0,0008	0,0019
Хранение при 30 °С, относительная влажность 75%	0,0020	0,0034

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию, которая включает регорафениб, гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль регорафениба или его полиморф, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что на указанную фармацевтическую композицию нанесено покрытие, содержащее полимер на основе поливинилового спирта, причем указанный метаболит выбран из группы, состоящей из 4[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-И-метилпиридин-2карбоксамид 1-оксида, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-И(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамида, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3фторфенокси]пиридин-2-карбоксамида и 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3фторфенокси]пиридин-2-карбоксамид 1-оксида.
2. Лекарственная форма по п.1, которая содержит регорафениб в качестве активного ингредиента.
3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, которая представляет собой таблетку.
4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, которая представляет собой таблетку с быстрым высвобождением.
5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что полимер на основе поливинилового спирта представляет собой гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта, этерифицированный полимер на основе поливинилового спирта, его сополимер с полиэтиленгликолем или их смесь.
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что полимер на основе поливинилового спирта представляет собой частично гидролизованный полимер на основе поливинилового спирта.
7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что полимер на основе поливинилового спирта содержится в количестве 30-70 мас.% от общей массы покрытия.
8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что покрытие дополнительно содержит полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит, глицерин, мальтит, ксилит, маннит, эритрит, триолеат глицерина, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерилтриацетат, стеариновую кислоту, триглицериды средней цепи или их смесь в качестве пластификатора.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль.
10. Лекарственная форма по любому из пп.8 или 9, отличающаяся тем, что пластификатор содержится в количестве 5-30 мас.% от общей массы покрытия.
11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, содержащая твердую дисперсию, содержащую регорафениб.
12. Лекарственная форма по п.11, содержащая регорафениб в аморфном состоянии и фармацевтически приемлемую матрицу, отличающаяся тем, что матрица содержит поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, полиалкиленгликоль, гидроксиалкил, гидроксиалкилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта/винилацетата, полигликолизированные глицериды, ксантановую камедь, каррагенан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал, белки, сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, рафинозу, сорбит, лактит, маннит, мальтит, эритрит, инозит, тре- 13 027685 галозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир циклодекстрина или их смесь.
13. Лекарственная форма по любому из пп.11, 12, содержащая регорафениб и вещество-матрицу в массовом отношении 1:0,5-1:20.
14. Лекарственная форма по любому из пп.11-13, содержащая регорафениб и поливинилпирролидон, кроскармеллозу натрия и/или микрокристаллическую целлюлозу.
15. Лекарственная форма по п.14, содержащая регорафениб и смесь кроскармеллозы натрия и/или микрокристаллической целлюлозы в массовом отношении 1:0,5-1:20.