BR112015004936B1 - Composição farmacêutica revestida contendo regorafenib - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA REVESTIDA CONTENDO REGORAFENIB. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica revestida contendo regorafenib, um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável ou um polimorfo, ao seu processo de preparação e à sua utilização no tratamento de distúrbios.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farma cêutica revestida contendo regorafenib, um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável ou um polimorfo, e seu processo de preparação e à sua utilização no tratamento de distúrbios.

[002] O regorafenib, que consiste em metilamida do ácido 4{4-[3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridina-2- carboxílico, um composto da fórmula (I).

[003] é um potente agente anticanceroso e antiangiogénico com várias atividades, nomeadamente a atividade inibidora de VEGFR, PDGFR, raf, p38 e de outras moléculas de sinalização da quinase flt-3, e pode ser utilizado no tratamento de várias doenças e condições do tipo hiperproliferativo, como cancros, tumores, linfomas, sarcomas e leucemias conforme descrito em WO 2005/009961. Outros sais do composto da fórmula (I), nomeadamente cloridrato, mesilato e fenilsul- fonato, são também referidos em WO 2005/009961. O monohidrato do composto da fórmula (I) é mencionado em WO 2008/043446. Um processo melhorado para produzir regorafenib de alta pureza está descrito em WO 2011/128261. Devido à solubilidade limitada do monohi- drato de regorafenib (ver Tabela 1), uma composição farmacêutica aplicável contendo regorafenib na forma de uma dispersão sólida encontra-se descrita em WO 2006/026500.

[004] Tabela 1: Solubilidade termodinâmica de monohidrato de regorafenib em vários solventes

[005] A via preferencial de administração de fármacos é através da cavidade oral. Esta via proporciona o maior conforto e conveniência de administração. As formas preferenciais de composições farmacêuticas para administração oral são os comprimidos. Para administrar convenientemente formulações sólidas, um revestimento é muitas vezes necessário. O objetivo de um revestimento pode ser conferir uma aparência homogênea, encobrir a descoloração durante o armazenamento, adicionar cor para identificação do produto, dissimular um mau gosto, evitar poeiras durante o manuseamento, evitar abrasão ou fricção dos comprimidos, aumentar a estabilidade mecânica, facilitar e oferecer uma sensação melhor ao engolir o comprimido especialmente quando as suas dimensões são grandes, oferecer uma certa proteção ao fármaco contra a humidade. Os agentes típicos de revestimento de comprimidos são hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulo- se, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, glicose líquida, etilcelulose, acetoftalato de celulose e goma laca. Os agentes de revestimento podem ser misturados com outros excipientes de revestimento aplicáveis, ou então podem ser empregadas misturas de revestimento prontas a utilizar comercialmente disponíveis como OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa, OpadryTM II 85G25457 vermelho, OpadryTM II 85G23665 cor-de-laranja. A temperatura durante o revestimento geralmente depende do tipo de agente de revestimento e solvente utilizado. Os re- vestimentos à base de álcool polivinílico são normalmente processados a temperaturas de leito de 45-48° C (temperatura de entrada do ar de 60-65°C). Frequentemente, temperaturas ainda mais elevadas são utilizadas com outros materiais de revestimento. Quando se utilizam solventes aquosos no procedimento de revestimento (por exemplo, a temperatura do ar de saída), este é geralmente conduzido a temperaturas mais altas.

[006] O objetivo da presente invenção é proporcionar uma com posição farmacêutica revestida contendo regorafenib com um elevado grau de pureza, em particular diretamente após o revestimento e/ou após armazenamento.

[007] Inesperadamente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção apresenta degradação reduzida do agente ativo.

[008] A presente invenção refere-se a uma composição farma cêutica contendo regorafenib, que é um composto da fórmula (I).

[009] um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável do regorafenib ou um seu polimorfo, e pelo menos um exci- piente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico e, opcionalmente, um ou mais outros excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis.

[0010] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para atingir o efeito farmacológico desejado através da sua administração a um doente com sua necessidade. Para efeitos da presente invenção, um doente é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para uma determinada condição ou doença. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é qualquer excipiente relativamente não tóxico e inócuo para um doente em concentrações compatíveis com uma atividade eficaz do princípio ativo, sem que possíveis efeitos colaterais do transportador prejudiquem os efeitos benéficos do princípio ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é uma quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência sobre a condição específica a ser tratada.

[0011] O termo «composto da fórmula (I)» ou «regorafenib» refere- se a 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluo rofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida como descrita pela fórmula (I).

[0012] O termo «composto da invenção», ou «agente ativo», ou «princípio ativo» refere-se a regorafenib, um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável do regorafenib, ou um seu polimorfo.

[0013] Solvatos para os efeitos da invenção são as formas dos compostos ou dos seus sais em que moléculas de solvente formam um complexo estequiométrico no estado sólido estado e incluem, sem lhes estar limitados, por exemplo, água, etanol e metanol.

[0014] Hidratos são uma forma específica de solvatos, em que a molécula de solvente é água. Os hidratos dos compostos da invenção ou dos seus sais são composições estequiométricas dos compostos ou dos seus sais com água, como, por exemplo, hemi-, mono- ou di- hidratos. É dada preferência ao mono-hidrato de regorafenib.

[0015] Sais para os fins da presente invenção são de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados são bem conhecidos pelos competentes na especialidade e incluem sais de ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido tríflico, ácido benzenossulfónico, ácido p- toluenossulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de bases inorgânicas, como sais contendo catiões alcalinos (por exemplo, Li+, Na+ ou K+), catiões alcalino-terrosos (por exemplo, Mg+2, Ca+2 ou Ba+2), o catião amônia, bem como sais ácidos de bases orgânicas, incluindo amônia substituído com alifáticos e aromáticos, catiões quaternários de amônia, tais como aqueles resultantes da protonação ou pe- ralquilação de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N- diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N- dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiclo [2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU). É dada preferência aos sais cloridrato, mesilato ou fenilsulfonato do regorafenib.

[0016] Os metabolites de regorafenib para efeitos da presente in venção incluem 1-óxido de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]car bamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-[4-({[4- cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]-N-(hidroxi metil)piridina-2-carboxamida, 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carba moíl}amino)-3-fluorofenoxi]piridina-2-carboxamida e 1-óxido de 4-[4- ({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]piridina- 2-carboxamida.

[0017] Como compostos da presente invenção dá-se preferência ao regorafenib e ao monohidrato de regorafenib

[0018] A quantidade total do princípio ativo (composto da inven ção) administrada de preferência por via oral, por meio da composição farmacêutica da presente invenção, varia geralmente entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Com base em conhecidas técnicas laboratoriais padrão de avaliação de compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, através de testes padrão de toxicidade e ensaios farmacológicos padrão para determinar o tratamento dos estados de doença identificados atrás em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados obtidos com medicamentos conhecidos normalmente utilizados para tratar estas condições, a dose eficaz das composições farmacêuticas desta invenção pode ser facilmente determinada pelos peritos na especialidade. A quantidade do princípio ativo administrado pode variar amplamente de acordo com aspecto como o específico composto e a unidade de dose empregados, o modo e momentos de administração, o período de tratamento, a idade, sexo, e o estado de saúde geral do doente tratado, a natureza e grau da doença tratada, a taxa de metabolismo dos fármacos e de excreção, as potenciais combinações de fármacos e interações entre medicamentos, e afins.

[0019] É dada preferência a uma quantidade do composto da in venção integrado na composição farmacêutica de 4 a 400 mg, de preferência de 10 a 200 mg, de mais preferência de 10 a 100 mg.

[0020] Um aspecto da invenção de interesse especial é uma com posição farmacêutica compreendendo o regorafenib em uma quantidade de 4 a 400 mg, de preferência de 10 a 200 mg, de mais preferência de 10 a 100 mg.

[0021] A dose diária do composto da presente invenção, em parti cular de regorafenib, é de 10 a 1000 mg, de preferência de 40 a 500 mg, mais de preferência de 80 a 320 mg, por exemplo, 160 mg.

[0022] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é ad ministrada uma ou mais, de preferência até três, de mais preferência até duas vezes por dia. É dada preferência à administração por via oral.

[0023] No entanto, em alguns casos pode ser vantajoso usar quantidades diferentes das especificadas, dependendo do peso corporal, reação individual ao princípio ativo, tipo de preparação e período ou intervalo durante o qual a administração é efetuada. Por exemplo, quantidades inferiores às quantidades mínimas anteriormente referidas podem ser suficientes em alguns casos, ao passo que em outros casos terá de ser ultrapassado o limite superior especificado. No caso da administração de quantidades relativamente grandes, pode ser aconselhável dividir em várias doses individuais ao longo do dia.

[0024] Esta composição farmacêutica será utilizada para obter o efeito farmacológico desejado por, preferencialmente, administração oral a um doente com sua necessidade, e terá propriedades vantajosas em termos de libertação e biodisponibilidade do fármaco e/ou adesão ao tratamento por parte do mamífero. Para os efeitos da presente invenção, um doente é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a específica condição ou doença.

[0025] É dada preferência a uma composição farmacêutica consis tindo de um comprimido de liberação imediata.

[0026] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência uma composição farmacêutica sólida e é administrada por via oral ou retal, de preferência por via oral.

[0027] A composição farmacêutica da presente invenção inclui qualquer formulação sólida que pode ser revestida.

[0028] Composições farmacêuticas de acordo com a invenção in cluem, sem lhes estar limitadas, grânulos, péletes, comprimidos, dra- geias, pílulas, dispersões derretidas ou sólidas, e podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na arte da preparação de composições farmacêuticas. É dada preferência a comprimidos, dispersões sólidas, péletes e grânulos. Mais de preferência, as composições farmacêuticas acordo com a invenção são um comprimido.

[0029] Um aspecto da invenção de interesse especial é uma compo- sição farmacêutica sob a forma de uma dispersão sólida ou uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida. A dispersão sólida pode ser uma solução sólida, solução vítrea, suspensão vítrea, precipitação amorfa em um transportador cristalino, eutética ou monotéti- ca, compostos ou formações de complexos ou suas combinações.

[0030] Uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um composto da invenção e uma matriz far- maceuticamente aceitável.

[0031] O termo «matriz» ou «agentes matriz» como aqui utilizado refere-se tanto a excipientes poliméricos como não poliméricos e suas combinações, capazes de dissolver ou dispersar o composto da invenção.

[0032] Um aspecto da invenção de interesse especial é uma com posição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz compreende um polímero farmaceuticamente aceitável, como polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, po- lialquilenoglicol (ou seja, polietilenoglicol), hidroxialquilcelulose (ou seja, hidroxipropilcelulose), hidroxialquilmetilcelulose (ou seja, hidroxi- propilmetilcelulose), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinílico, acetato de polivini- lo, copolímero de álcool vinílico/acetato de vinilo, glicerídeos poliglico- lizados, goma xantana, carragenina, quitosano, quitina, polidextrina, dextrina, amido, proteínas ou uma sua mistura.

[0033] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz é composta por um açúcar e/ou álcool de açúcar e/ou ciclodextrina, por exemplo, sacarose, lactose, frutose, maltose, rafinose, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trealose, isomalte, inulina, maltodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina ou éter sulfobutílico de ciclo- dextrina e/ou uma sua mistura.

[0034] Em uma forma de realização preferencial, pelo menos um do grupo de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, polietilenoglicol e óxido de polietileno é usado como o agente matriz na dispersão sólida. Mais de preferência, polivinilpirroli- dona e/ou hidroxipropilcelulose são usados como agentes matriz. Mais de preferência, polivinilpirrolidona é usada como agente matriz.

[0035] Em uma forma de realização de interesse especial, a dis persão sólida compreende o composto da invenção (calculado como base de regorafenib isenta de solvente, ou seja o composto da fórmula (I)) e o agente matriz em uma relação em peso de 1:0,5 a 1:20, de preferência de 1:1 a 1:10, mais de preferência de 1:1 a 1:5.

[0036] Outros excipientes adequados que são úteis na formação da matriz da dispersão sólida incluem, sem lhes estar limitados, álcoois, ácidos orgânicos, bases orgânicas, aminoácidos, fosfolipídos, ceras, sais, ésteres de ácidos gordos, ésteres dos ácidos gordos de poli- oxietileno sorbitano e ureia.

[0037] A dispersão sólida pode conter certos princípios farmaceu- ticamente aceitáveis adicionais, tais como tensioativos, cargas, desin- tegradores, inibidores de recristalização, plastificantes, antioxidantes, agentes antiespuma e antiaderência, modificadores de pH, deslizantes e lubrificantes.

[0038] Outro aspecto da invenção de interesse especial são dis persões sólidas contendo, como transportador ou desintegrador, cros- carmelose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, hidroxipro- pilcelulose de baixa substituição (L-HPC), amido, celulose microcrista- lina ou uma sua combinação. De preferência, a dispersão sólida compreende celulose microcristalina e/ou croscarmelose sódica.

[0039] Em outra forma de realização preferencial, a dispersão sóli da compreende polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica e opcionalmente celulose microcristalina.

[0040] Uma forma de realização de interesse especial da disper são sólida compreende o composto da invenção (calculado como base de regorafenib isenta de solvente, ou seja, o composto da fórmula (I)) e a soma de transportador e desintegrador em uma relação em peso de 1:0,5 a 1:20, de preferência de 1:1 a 1:10, mais de preferência de 1:1 a 1:6.

[0041] A dispersão sólida da invenção pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos na arte de preparação de dispersões sólidas, tais como tecnologia de fusão/derretimento, extrusão por via de fusão, evaporação de solvente (ou seja, liofilização, secagem por pulverização ou estratificação de pós de grânulos), coprecipitação, tecnologia de fluido supercrítico e método de fiação eletrostática como descrito, por exemplo, em WO 2006/026500.

[0042] As técnicas de extrusão por via de fusão e evaporação de solvente são processos preferenciais para a preparação das formulações de dispersões sólidas desta invenção.

[0043] Um solvente apropriado para a preparação de dispersões sólidas pelos processos de evaporação de solvente, tais como secagem por pulverização, estratificação ou granulação em leito fluidizado pode ser qualquer composto no qual o composto da invenção se dissolve. Os solventes preferenciais incluem álcoois (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e butanol), cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona e metilisobutilcetona), ésteres (por exemplo, acetato de etilo e acetato de propilo), e vários outros solventes tais como acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, hexano, tolueno, tetrai- drofurano, éteres cíclicos e 1,1,1-tricloroetano. Solventes de baixa volatilidade, tais como dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido, também podem ser usados. Misturas de solventes, como etanol a 20% e acetona a 80%, também podem ser usadas, como podem misturas com água, desde que o fármaco e, se for caso disso, o agente matriz, sejam sufi- cientemente solúveis para tornar o processo viável.

[0044] Em uma forma preferencial, o solvente utilizado na prepa ração da dispersão sólida é metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona ou uma sua mistura. Mais de preferência, uma mistura de etanol e acetona é usada como solvente.

[0045] Um aspecto da invenção de interesse especial é uma com posição em que a dispersão sólida é substancialmente homogênea.

[0046] Um aspecto da invenção de interesse especial é uma com posição farmacêutica, em que o composto da invenção é substancialmente amorfo.

[0047] O revestimento da composição farmacêutica da presente invenção compreende um polímero à base de álcool polivinílico como agente formador de filme. O polímero à base de álcool polivinílico de acordo com a presente invenção inclui, sem lhes estar limitado, polímero de álcool polivinílico totalmente hidrolisado, polímero de álcool polivi- nílico parcialmente hidrolisado (contendo grupos de álcool livres e grupos de álcool esterificados ou seja, como acetato) polímero de álcool polivinílico esterificado, por exemplo, polímeros de acetato de polivinilo, um copolímero do precedente com polietilenoglicol, por exemplo, álcool polivinílico-polietilenoglicol, ou uma sua mistura. É dada preferência a um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado.

[0048] O polímero à base de álcool polivinílico está presente no revestimento em uma quantidade de 30 a 70%, de preferência de 35 a 60%, mais de preferência 35 a 50% em peso do revestimento total.

[0049] Além disso, o revestimento da composição farmacêutica da presente invenção compreende, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis como plastificantes, corantes, opacificantes, agentes antiaderência, agentes de dispersão e agentes de suspensão.

[0050] Os plastificantes que podem ser utilizados no revestimento incluem, sem lhes estar limitados, polietilenoglicol, propilenoglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, xilitol, manitol, eritritol, trioleato de glicerol, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, triacetato de gli- cerilo, ácido esteárico, triglicerídeos de cadeia média ou uma sua mistura. É dada preferência a polietilenoglicol, triglicerídeos de cadeia média e/ou ácido esteárico.

[0051] O plastificante pode estar presente no revestimento em uma quantidade de 5 a 30%, de preferência de 8 a 25%, de mais preferência de 10 a 20% em peso do revestimento total.

[0052] Os corantes que podem ser utilizados no revestimento in cluem, sem lhes estar limitados, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido férrico preto, dióxido de titânio, indigotina, amarelo-sol FCF, tartrazina, eritrosina, amarelo de quinolina, negro de carvão, an- tocianina, riboflavina, carmina, curcumina, clorofila, caroteno ou uma sua mistura. É dada preferência aos óxidos férricos e ao dióxido de titânio.

[0053] Os corantes, no total, estão presentes no revestimento em uma quantidade de 5 a 40%, de preferência de 8 a 30%, de mais preferência de 10 a 20% em peso do revestimento total.

[0054] Os agentes antiaderência que podem ser utilizados no re vestimento incluem, sem lhes estar limitados, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, lecitina, lecitina de soja, óleo mineral, cera de carnaúba, monoglicerídeos acetilados, polissorbato ou uma sua mistura. É dada preferência a talco, lecitina, lecitina de soja e polissorbato.

[0055] Os agentes antiaderência no total estão presentes no re vestimento em uma quantidade de 3 a 30%, de preferência de 5 a 25%, mais de preferência de 10 a 20% em peso do revestimento total.

[0056] Os opacificantes que podem ser utilizados no revestimento incluem, sem lhes estar limitados, talco e dióxido de titânio. Os opacifi- cantes no total estão presentes no revestimento em uma quantidade de 10 a 45%, de preferência de 15 a 35%, mais de preferência de 15 a 25% em peso do revestimento total.

[0057] O material de revestimento pode ser preparado a partir dos componentes individuais como atrás referido. Em alternativa, misturas prontas a utilizar podem ser usadas, nomeadamente, sem lhes estar limitadas, por exemplo OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa, OpadryTM II 85G25457 vermelho, OpadryTM II 85G23665 cor-de-laranja (fornecido por Colorcon), KollicoatTM IR branco (fornecido por BASF), SepifilmTM IR (fornecido por SEPPIC). É dada preferência a OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa, OpadryTM II 85G25457 vermelho, OpadryTM II 85G23665 cor-de-laranja.

[0058] Um aspecto da invenção de especial interesse é uma com posição farmacêutica na forma de um comprimido composto por rego- rafenib, um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável do regorafenib ou um seu polimorfo, de preferência regorafenib, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um aspecto da invenção de especial interesse é uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida constituída por regorafenib e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0059] É dada preferência a uma composição farmacêutica na forma de um comprimido compreendendo uma dispersão sólida composta por regorafenib e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0060] É dada preferência à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção que é um comprimido compreendendo uma dispersão sólida composta por regorafenib e pelo menos um agente matriz farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo constituído por polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polialquilenoglicol como polietilenoglicol, hidroxialquilcelulose como hidroxipropilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose como hidroxipropilme- tilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelu- lose, polimetacrilatos, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, copolí- mero de álcool vinílico/acetato de vinilo, glicerídeos poliglicolizados, goma xantana, carragenina, quitosano, quitina, polidextrina, dextrina, amido, proteínas ou uma sua mistura, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico e, opcionalmente, um ou mais outros exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0061] Mais de preferência, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é um comprimido compreendendo uma dispersão sólida composta por regorafenib, polivinilpirrolidona como agente matriz farmaceuticamente aceitável e celulose microcristalina e/ou croscarmelose sódica como outros excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis, em que a composição farmacêutica é revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico, em particular um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisa- do e, opcionalmente, um ou mais excipientes mais farmaceuticamente aceitáveis.

[0062] Neste contexto, a composição farmacêutica de acordo com a invenção - no âmbito do teste de libertação - contém metilamida do ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4- amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0,050%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,050%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,025%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,025%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,015%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,015% em peso, com base na quantidade do composto da fórmula (I). Subtende-se que o teste de libertação é executado sem atraso após a conclusão da preparação de um lote de produto. O teste de libertação é também formalmente necessário antes de o respetivo lote de produto poder ser comercializado.

[0063] Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a invenção - no âmbito do teste no final da vida útil do produto - contém metilamida do ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0,10%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,10%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,08%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,08%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,05%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,05% em peso, com base na quantidade do composto da fórmula (I).

[0064] Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica revestida com um filme, de preferência um comprimido, composta por regorafenib e - no âmbito dos testes de libertação - me- tilamida do ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA), em uma quantidade igual ou inferior a 0.050%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,050%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,025%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,025%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,015%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,015% em peso com base na quantidade de regorafenib, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável.

[0065] É dada preferência a um comprimido compreendendo rego- rafenib e - no âmbito de testes de libertação - metilamida do ácido 4- (4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0.050%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,050%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,025%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,025%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,015%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,015% em peso com base na quantidade de regorafenib, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o comprimido é revestido com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico, em especial um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0066] Ainda um outro aspecto da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica revestida por filme, de preferência um comprimido, que compreende regorafenib e - no âmbito dos testes no final da vida útil do produto - metilamida do ácido 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)- N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0,10%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,10%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,08%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,08%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,05%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,05% em peso com base na quantidade de regorafenib, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0067] É dada preferência a um comprimido de regorafenib e - no âmbito de testes no final da vida útil do produto - metilamida do ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0,10%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,10%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,08%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,08%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,05%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,05% em peso com base na quantidade de regorafenib, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o comprimido é revestido com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico, particularmente um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0068] A composição farmacêutica de acordo com a invenção po de ser embalada em sistemas de embalagem, como garrafas ou outros recipientes, juntamente com um dessecante tal como peneiras moleculares. De preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é embalada em uma garrafa juntamente com peneiras moleculares. Mais de preferência, a composição farmacêutica, que é um comprimido de regorafenib opcionalmente revestido com um revestimento constituído por álcool polivinílico, é embalada em uma garrafa juntamente com peneiras moleculares. Mais de preferência, a composição farmacêutica, que é um comprimido compreendendo uma dispersão sólida de regorafenib revestida com um revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico, é embalada em uma garrafa juntamente com peneiras moleculares.

[0069] Em geral, uma peneira molecular é um material com pe quenos poros de tamanho uniforme e preciso. O tamanho máximo da espécie molecular ou iônica que pode entrar nos poros de uma peneira molecular é controlado pelas dimensões dos canais, por exemplo, 0,4 nm (= 4 Â, Angstrom). As moléculas pequenas podem entrar nos poros e são adsorvidas, ao contrário das moléculas maiores. Por exemplo, uma molécula de água é suficientemente pequena e é forçada para dentro dos poros que funcionam como uma armadilha para as moléculas de água penetrantes, que são retidas nos poros.

[0070] Um material de peneira molecular amplamente utilizado consiste em minerais de silicato de alumínio, por exemplo, zeólitos.

[0071] Para o produto de fármaco, utiliza-se uma peneira molecu lar com um tamanho de poro de 0,3 nm (= 3 Â, Angstrom) ou 0,4 nm (= 4 Â, Angstrom), uma vez que as moléculas de água com um tamanho de aproximadamente 0,28 nm (= 2.8 Â, Angstrom) são efetivamente retidas, ao contrário das moléculas maiores. É dada preferência a peneiras moleculares com um tamanho de poro de 0,4 nm (= 4 Â, Angstrom). As peneiras moleculares usadas são altamente eficazes, com uma capacidade de adsorção de pelo menos 16% (p/p) a 25°C, mesmo com uma humidade relativa elevada de 80%.

[0072] Peneiras moleculares comercialmente disponíveis são as CAN TRI-SORBTM 4A da Süd-Chemie.

[0073] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é quimicamente estável durante mais de 18 meses, de preferência mais de 24 meses, de maior preferência durante mais de 36 meses em armazenamento, por exemplo, nas zonas climáticas de 1 a 2, de preferência nas zonas climáticas de 1 a 4b.

[0074] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é quimicamente estável e compreende metilamida do ácido 4-(4-amino- 3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (AFP-PMA) em uma quantidade igual ou inferior a 0,100%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,100%, de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,08%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,08%, mais de preferência em uma quantidade igual ou inferior a 0,050%, ou seja de 0,001% até um máximo de 0,050% em peso com base na quantidade de regorafenib na composição, durante pelo menos 18 meses, de preferência pelo menos 24 meses, mais de preferência pelo menos 36 meses em armazenamento, por exemplo, nas zonas climáticas de 1 a 2, de preferência nas zonas climáticas de 1 a 4b. O conceito de zonas climáticas é bem conhecido no âmbito da definição das condições de armazenamento em estudos de estabilidade de longo prazo para determinar a vida útil dos produtos farmacêuticos. Por exemplo, os dados de armazenamento obtidos a 25°C e a uma humidade relativa de 60% são utilizados para justificar uma vida útil para as zonas climáticas de 1 a 2, enquanto os dados de armazenamento obtidos a 40°C e a uma humidade relativa de 75% são utilizados para justificar uma vida útil para as zonas climáticas de 1 a 4b.

[0075] A taxa de aumento mensal na quantidade de AFP-PMA na composição farmacêutica de acordo com a invenção em armazenamento, a 25°C/60% de humidade relativa, é igual ou inferior a 0,0015%, ou seja de 0,0001% a um máximo de 0,0015%, de preferência igual ou inferior a 0,001%, ou seja de 0,0001% a um máximo de 0,001% em peso com base na quantidade de regorafenib na composição por mês.

[0076] A taxa de aumento mensal na quantidade de AFP-PMA na composição farmacêutica de acordo com a invenção em armazenamento, a 30°C/75% de humidade relativa, é igual ou inferior a 0,003%, ou seja de 0,0001% a um máximo de 0,003%, de preferência igual ou inferior a 0,0025%, ou seja de 0,0001% a um máximo de 0,0025% em peso, com base na quantidade de regorafenib na composição por mês.

[0077] Verificou-se inesperadamente que a geração de subprodu tos, de preferência de metilamida do ácido 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)piridina-2-carboxílica, durante o armazenamento da composição farmacêutica de acordo com a invenção é menor quando a composição farmacêutica de acordo com a invenção é co-embalada com peneiras moleculares do que quando é co-embalada com outros dessecantes como gel de sílica.

Processo de fabricação (revestimento)

[0078] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção incluem, sem lhes estar limitadas, grânulos, péletes, comprimidos, drageias, pílulas, dispersões derretidas ou sólidas, de preferência comprimidos, dispersões sólidas, péletes e grânulos, de maior preferência comprimidos, e podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos na arte da preparação de composições farmacêuticas descritos em, por exemplo, WO 2006/026500.

[0079] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, de preferência um comprimido de regorafenib, são revestidas de acordo com os métodos conhecidos na arte, tal como pulverização do líquido de revestimento sobre a composição farmacêutica, em uma bacia ou tambor perfurado de revestimento, desde que a temperatura do ar de saída seja igual ou inferior a 42°C, por exemplo, de 20°C a 42°C, de preferência igual ou inferior a 40°C, por exemplo, de 30°C a 40°C, mais de preferência igual ou inferior a 38°C, por exemplo, de 32°C a 38°C. O solvente/veículo usado na etapa de revestimento para dissolução ou dispersão do material de revestimento é um solvente/veículo aquoso, de preferência água.

[0080] Outro tópico da presente invenção é uma composição far macêutica de regorafenib, de um hidrato, solvato, metabolito ou sal farmaceuticamente aceitável do regorafenib, ou de um seu polimorfo, de preferência, regorafenib, em que a composição farmacêutica é revestida com uma camada e cujo revestimento pode ser realizado ou é realizado por um processo de revestimento no qual o temperatura do ar de saída do processo de revestimento é igual ou inferior a 42°C, por exemplo de 20°C a 42°C, de preferência igual ou inferior a 40°C, por exemplo, de 30°C a 40°C, mais de preferência igual ou inferior a 38°C, por exemplo de 32°C a 38°C, e o solvente/veículo usado na etapa de revestimento é um solvente/veículo aquoso, de preferência água.

[0081] A etapa de revestimento com um material de revestimento constituído por um polímero à base de álcool polivinílico pode ser conduzida pela dissolução ou dispersão homogênea do material de revestimento, por exemplo OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa, OpadryTM II 85G25457 vermelho, OpadryTM II 85G23665 cor-de-laranja, no solven- te/veículo, por exemplo água. Alternativamente, o material de revestimento pode ser preparado a partir dos componentes individuais. O líquido de revestimento é em seguida pulverizado sobre a composição farmacêutica de acordo com a invenção, por exemplo, um comprimido, em um tambor perfurado.

[0082] Surpreendentemente, bons resultados de revestimento são obtidos a baixas temperaturas de revestimento, ou seja, a uma temperatura do ar de saída igual ou inferior a 42°C, por exemplo, de 20°C a 42°C, de preferência igual ou inferior a 40°C, por exemplo de 30°C a 40°C, mais de preferência igual ou inferior a 38°C, por exemplo de 32°C a 38°C.

[0083] Inesperadamente, a quantidade de metilamida do ácido 4- (4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) da composição farmacêutica não revestida até à composição farmacêutica final revestida de acordo com a invenção aumenta somente entre 0,0005 e 0,0030%, de preferência entre 0,0005% e 0,002% em peso com base na quantidade de regorafenib.

[0084] Portanto, outro aspecto da presente invenção é um proces so de fabricação de uma composição farmacêutica revestida, de preferência um comprimido, compreendendo regorafenib, em que a quantidade de metilamida do ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2- carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2- carboxamida) (AFP-PMA) na composição farmacêutica não revestida para a da composição farmacêutica revestida final aumenta somente entre 0,0005 e 0,003%, de preferência entre 0,0005% e 0,002% em peso com base na quantidade de regorafenib.

Método de tratamento:

[0085] A presente invenção refere-se também a um método de uti lização do composto da invenção e composições do mesmo no tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos. Este método compreende a administração a um mamífero com sua necessidade, incluindo um ser humano, em uma quantidade do composto da invenção ou de uma composição do mesmo que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios de natureza hiperproliferativa incluem, sem lhes estar limitados, tumores sólidos, como cancro da mama, do trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, aparelho digestivo, trato urinário, olhos, fígado, pele, cabeça e pescoço, tiróide, paratiróide e suas me- tástases distantes. Esses distúrbios incluem também sarcomas, linfo- mas e leucemias.

[0086] Exemplos do cancro da mama incluem, sem lhes estar limi tados, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.

[0087] Exemplos de cancros do trato respiratório incluem, sem lhes estar limitados, carcinoma pulmonar de pequenas células e não pequenas células, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuro- pulmonar.

[0088] Exemplos de cancros do cérebro incluem, sem lhes estar limitados, glioma do tronco cerebral e hipotalâmico, astrocitoma cere- belar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neu- roectodérmico e pineal.

[0089] Os tumores nos órgãos reprodutivos masculinos incluem, sem lhes estar limitados, cancro da próstata e dos testículos. Tumores nos órgãos reprodutivos femininos incluem, sem lhes estar limitados, cancro do endométrio, do ovário, cervical, vaginal e vulvar, bem como sarcoma uterino.

[0090] Os tumores do trato digestivo incluem, sem lhes estar limi tados, cancro anal, do cólon, colorretal, esofágico, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, do intestino delgado e das glândulas salivares.

[0091] É dada preferência ao cancro colorretal.

[0092] É também dada preferência a tumores estromais gastroin testinais (GIST).

[0093] Os tumores do trato urinário incluem, sem lhes estar limita dos, cancros da bexiga, pénis, rim, pélvis renal, ureter e uretra.

[0094] O cancro do olho inclui, sem lhes estar limitado, retinoblas toma e melanoma intraoculares.

[0095] Exemplos de cancros hepáticos incluem, sem lhes estar limitados, carcinoma hepatocelular (carcinoma das células do fígado com ou sem a variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

[0096] É dada preferência ao cancro das células hepáticas.

[0097] Os cancros da pele incluem, sem lhes estar limitados, car cinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro de células de Merkel e cancro de pele não-melanoma.

[0098] Os cancros da cabeça e pescoço incluem, sem lhes estar limitados, cancros da laringe/hipofaringe/nasofaringe/orofaringe, lábios e cavidade oral.

[0099] Os linfomas incluem, sem lhes estar limitados, linfoma rela cionado com a SIDA, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células T cutâneo, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.

[00100] Os sarcomas incluem, sem lhes estar limitados, sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, lin- fossarcoma e rabdomiossarcoma.

[00101] As leucemias incluem, sem lhes estar limitados, a leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica e leucemia de células pilosas.

[00102] Estes distúrbios estão bem caracterizados nos seres humanos, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamíferos e podem ser tratados pela administração das composições farmacêuticas da presente invenção.

[00103] Com base em conhecidas técnicas laboratoriais padrão de avaliação de compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperpro- liferativos, através de testes padrão de toxicidade e ensaios farmacológicos padrão para determinar o tratamento dos estados de doença identificados atrás em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados obtidos com os medicamentos normalmente utilizados para tratar estas condições, a dose eficaz das composições farmacêuticas desta invenção pode ser facilmente determinada para o tratamento de cada condição. A quantidade de princípio ativo administrada durante o tratamento de um destes estados pode variar amplamente de acordo com aspectoaspectos tais como o específico composto e unidade de dose empregados, o modo de administração, o pe-ríodo de tratamento, a idade e sexo do doente tratado, e a natureza e grau da doença tratada.

[00104] A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento das referidas doenças.

Combinação com outros agentes farmacêuticos:

[00105] O composto da invenção pode ser administrado como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos desde que esta combinação não tenha efeitos adversos inaceitáveis. Por exemplo, o composto da invenção pode ser combinado com conhecidos agentes de ação anti-hiperproliferativa ou agentes para outras indicações, e afins, bem como com suas misturas e combinações.

[00106] Agentes de ação anti-hiperproliferativa opcionais que podem ser adicionados às composições incluem, sem lhes estar limitados, os compostos listados nos regimes quimioterápicos para o cancro no Merck Index 11a Edição (1996), que é aqui incorporado por referência, tais como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clo- rambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazi- na, datinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirubi- cina, etoposido, 5-fluorouracil, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifos- famida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesina.

[00107] Outros agentes de ação anti-hiperproliferativa apropriados para utilizar com as composições da invenção incluem, sem lhes estar limitados, os compostos reconhecidamente utilizados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), incorporado aqui por referência, tais como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5- azacitidina cladribina, bussulfano, dietilestilbestrol, 2',2'- difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de flu- darabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de me- gestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L- aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de tes- tosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.

[00108] Outros agentes de ação anti-hiperproliferativa apropriados para utilização com as composições da invenção incluem, sem lhes estar limitados, outros agentes anticancro como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxifeno e topotecano.

[00109] Geralmente, a utilização das combinações da presente invenção anteriormente referidas servirá para: - proporcionar maior eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor, em comparação com a administração de um agente único, - proporcionar a administração de menores quantidades dos agentes quimioterápicos administrados, - proporcionar um tratamento quimioterápico que é bem tolerado pelo doente, com menos complicações farmacológicas prejudiciais do que as observadas com quimioterapias de agente único e com certas outras terapias combinadas, - tratar um amplo espetro de diferentes tipos de cancro em mamíferos, especialmente seres humanos, - obter uma taxa de resposta maior dos doentes tratados, - proporcionar um tempo de sobrevida mais longo aos doentes tratados em comparação com os tratamentos normais de quimioterapia, - aumentar o tempo de progressão do tumor, e/ou - produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons como os dos agentes utilizados isoladamente, em comparação com casos conhecidos em que outras combinações de agentes contra o cancro produzem efeitos antagónicos.

[00110] Para os efeitos da invenção, «combinação» significa não só uma forma farmacêutica contendo todos os componentes (as chamadas combinações fixas), e pacotes de combinação contendo todos os componentes separados uns dos outros, mas também componentes que são administrados simultânea ou sequencialmente, desde que sejam utilizados para a profilaxia ou tratamento da mesma doença.

[00111] Será evidente para uma pessoa competente na especialidade que alterações e modificações podem ser feitas a esta invenção sem fugir ao seu espírito ou âmbito como é aqui definido.

[00112] Todas as publicações, patentes e pedidos atrás referidos são aqui incorporados por referência.

[00113] Os dados em peso são, salvo indicação em contrário, percentagens em peso e as partes são partes em peso.

Exemplos:

[00114] Exemplo 1: Comprimido revestido compreendendo re- gorafenib

a) Dispersão sólida

[00115] Uma solução de 0,415 kg de monohidrato de regorafenib (correspondente a 0,40 kg de regorafenib) e 1,60 kg de polivinilpirroli- dona (PVP 25) em uma mistura de 4,80 kg de acetona e 1,20 kg de etanol foi preparada. Usando um granulador de leito fluidizado a vácuo, esta solução foi pulverizada sobre um leito de pó de 1,00 kg de croscarmelose sódica e de 1,00 kg de celulose microcristalina a uma temperatura de 60-70°C.

b) Formação de comprimidos

[00116] O granulado da etapa a) foi compactado com um cilindro e peneirado a 3,15 mm e 1,0 mm. A seguir, o granulado compactado foi misturado com 0,54 kg de croscarmelose sódica, 0,0240 kg de sílica anidra coloidal e 0,0360 kg de estearato de magnésio. Esta mistura pronta a ser compactada foi comprimida em uma prensa rotativa para a forma de comprimidos contendo 20 mg e 40 mg de regorafenib.

c) Revestimento com filme

[00117] Para o revestimento dos comprimidos de 20 mg, 0,160 kg de OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa foi disperso homogeneamente em 0,640 kg de água. Para o revestimento dos comprimidos de 40 mg, 0,120 kg de OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa foi homogeneamente disperso em 0,480 kg de água. Estas suspensões de revestimento foram pulverizadas sobre os comprimidos de 20 mg e 40 mg respectivamente da etapa b) em um tambor perfurado com uma temperatura do ar de saída de 35°C. O processo de revestimento resultou em comprimidos revestidos uniformemente, com uma superfície lisa. Não se observavam defeitos no revestimento.

[00118] O OpadryTM II 85G35294 cor-de-rosa comercialmente disponível contém álcool polivinílico (parcialmente hidrolisado) [44% em peso da mistura total], polietilenoglicol (PEG 3350) [12,4% em peso da mistura total], lecitina (soja), óxidos férricos, dióxido de titânio e talco. Tabela 2: Composição dos comprimidos contendo regorafenib

00119] A formulação do Exemplo 1 foi também foi produzida em escalas diferentes, ou seja, maiores. A proporção dos componentes e o princípio de operação do equipamento foram os mesmos.

[00119] A formulação do Exemplo 1 foi também foi produzida em escalas diferentes, ou seja, maiores. A proporção dos componentes e o princípio de operação do equipamento foram os mesmos.

Exemplo A: Comprimido revestido à base de HPMC compreendendo regorafenib para efeitos de comparação

[00120] Núcleos de comprimidos equivalentes a comprimidos não revestidos, produzidos conforme descrito no Exemplo 1 (a-b) foram revestidos com uma suspensão de revestimento à base de hidroxipro- pilmetilcelulose (HPMC 15 cP: 720 g, PEG 3350: 24,0 g, dióxido de titânio: 23,3 g, óxido férrico vermelho: 0,72 g, água: 1480 g), a uma temperatura do ar de saída de 60°C.

Resultados do teste: Comparação entre o Exemplo 1 e o Exemplo A

[00121] O produto de degradação metilamida do ácido 4-(4-amino- 3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3- fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida) (AFP-PMA) foi detetado nos comprimidos não revestidos do Exemplo 1 após a etapa b), em uma quantidade de 0,0042% em peso com base na quantidade de re- gorafenib. Após a etapa c) final do Exemplo 1, AFP-PMA foi detetado no comprimido revestido de acordo com o Exemplo 1, em uma quantidade de 0,0050% em peso com base na quantidade de regorafenib. A quantidade de AFP-PMA aumentou apenas 0,0008%.

[00122] Uma taxa de aumento análoga foi observada quando se avaliou comprimidos e comprimidos revestidos de acordo com o Exemplo 1 fabricados em maior escala.

[00123] AFP-PMA foi detectada nos comprimidos não revestidos usados no Exemplo Comparativo A, em uma quantidade de 0,0024% em peso com base na quantidade de regorafenib. Após o revestimento, AFP-PMA (revestimento à base de HPMC) foi detectada no comprimido revestido de acordo com o Exemplo A, em uma quantidade de 0,0078% em peso com base na quantidade de regorafenib. A quantidade de AFP-PMA aumentou 0,0054%.

Estabilidade em armazenamento do Exemplo 1

[00124] Comprimidos revestidos de acordo com o Exemplo 1 foram embalados em garrafas de PEAD (polietileno de alta densidade) juntamente com peneiras moleculares (CAN TRI-SORBTM 4A, 3g, Süd- Chemie) a a) 25°C e 60% de humidade relativa e b) 30°C e 75% de humidade relativa.

[00125] De igual modo, comprimidos revestidos de acordo com o Exemplo 1 foram embalados em garrafas de PEAD juntamente com gel de sílica (CAN SORB-ITTM 3g, Süd-Chemie) a a) 25°C e 60% de humidade relativa e b) 30°C e 75% de humidade relativa.

[00126] Os resultados de ambos os estudos de estabilidade estão apresentados na Tabela 3. Um aumento quase linear na quantidade de AFP-PMA foi observado em todos os estudos. Por isso, os resultados de estabilidade são expressos como taxas médias de aumento mensal determinadas em vários lotes ao longo de um período de até 30 meses.

[00127] A quantidade real de AFP-PMA presente nos comprimidos revestidos contendo regorafenib no final da vida útil do respetivo lote pode ser estimada adicionando os respetivos incrementos mensais à quantidade inicial presente nos comprimidos revestidos no momento do teste de libertação. De igual modo pode ser deduzida a vida útil do produto embalado em garrafas juntamente com um dessecante para uma determinada zona climática. Tabela 3: Resultados de estabilidade de comprimidos contendo rego- rafenib

Claims (15)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende regorafenib, um hidrato, solvato, metabólito ou sal farma- ceuticamente aceitável de regorafenib, ou um seu polimorfo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica é revestida com um revestimento composto por um polímero à base de álcool polivinílico e opcionalmente um ou mais excipien- tes mais farmaceuticamente aceitáveis, em que o referido metabólito é selecionado do grupo consistindo em 1-óxido de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)- 3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorome til)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]-N-(hidroximetil)piridina-2-carboxa mida, 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi] piridina-2-carboxamida e 1-óxido de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fe nil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]piridina-2-carboxamida.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende regorafenib como um ingrediente ativo.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizada pelo fato de que é um comprimido.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de liberação imediata.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero à base de álcool polivinílico é um polímero de álcool polivinílico hidrolisado, um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, um polímero de álcool poli- vinílico esterificado, um seu copolímero com polietilenoglicol ou uma sua mistura.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o polímero à base de álcool polivinílico é um polímero de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero à base de álcool polivinílico está presente em umem uma quantidade de 30 a 70% em peso do revestimento total.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende polietilenoglicol, propilenoglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, xilitol, manitol, eritritol, trioleato de glicerol, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, triacetato de glicerilo, ácido esteárico, triglicerídeos de cadeia média ou uma sua mistura como plastificante.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o plastificante é polietilenoglicol.

10. Composição de acordo com a reivindicação 8 ou 9, carac-terizada pelo fato de que o plastificante está em uma quantidade de 5 a 30% em peso do revestimento total.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida composta por regorafenib.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende regorafenib em um estado amorfo e uma matriz farmaceuticamente aceitável, em que a matriz compreende polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polial- quilenoglicol, hidroxialquilo, hidroxialquilmetilcelulose, carboximetilcelu- lose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, copolímero de álcool vinílico/acetato de vinilo, glicerídeos poliglicolizados, goma xantana, carragenina, quitosano, quitina, polidextrina, dextrina, amido, proteínas, sacarose, lactose, fruto- se, maltose, rafinose, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trealose, isomalte, inulina, maltodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina ou éter sulfobutílico de ciclodextrina ou uma sua mistura.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ca-racterizada pelo fato de que compreende regorafenib e o agente matriz em uma relação em peso de 1:0,5 a 1:20.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende regorafenib e polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica e/ou celulose microcristalina.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende regorafenib e a soma de croscarme- lose sódica e/ou celulose microcristalina em uma relação em peso de 1:0,5 a 1:20.