CN112587485A - 一种药物固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种4‑{4‑[3‑(4‑氯‑3‑三氟甲基苯基)脲]‑3‑氟苯氧基}吡啶‑2‑甲酰胺或其水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，或其晶型物的固体分散体，该固体分散体保护药物活性成分和药学可接受的基质，所述基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，且不包括表面活性剂。其具有优异稳定性、更高安全性、溶出度高以生物利用度高的优点。

Description

一种药物固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种药物固体分散体及其制备方法。

背景技术

4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，结构如下式：

英文名称：4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-picolinamide，CAS号：1343498-72-5，是一种有效的VEGF及RAF激酶抑制剂，属于一种多靶点抗肿瘤药物。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中最重要的细胞生长因子之一。另外，所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一转导通路，其通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化信号由细胞外传入细胞核内。许多肿瘤细胞存在这一通路的上调，一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长会导致肿瘤的形成及发展。

由于4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺在甲醇、丙酮、乙腈和甲醇/乙腈(1/1)混合溶剂中极微溶，在水和各pH水溶液中几乎不溶，导致其难以制成有效药物制剂，因此，如何制备稳定的、溶出度高、生物利用度高的4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺的药物制剂是目前仍未解决的问题。

解决难溶性药物制剂问题，主要有固体分散体技术、微粉化技术、包合技术等。通常药物微粉化后，粒径减小，表面积增加，溶出度增加，但粒径降低到一定程度后，在储存过程中或进入体内后，有自发聚集的趋势，溶出度反而降低。而包合技术由于受到药物分子量、空间结构等因素，存在成功率较低、载药量低等问题。

固体分散体是将难溶性药物和高分子原材料通过热熔挤出、喷雾干燥或其它方法的制备技术。由于固体分散体的种类、制备方法较多，如固态溶液--药物以分子状态溶解在固体载体中形成均相体系，固态溶液中药物的分散度往往比低共熔混合物中的更高；共沉淀物--固体药物与载体以适当比例形成的非结晶性无定形物，常用的载体为多羟基化合物；低共融混合物--药物与载体共熔成完全混溶的液体，搅拌均匀，迅速冷却固化而成为分散体，药物以微晶形式分散于载体中成为物理混合物。而且采用不同方法制备的固体分散体也性能各异，采用何种类型或方法制备4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺稳定、生物利用度高的固体分散体仍是未解决的问题。

比如固体分散体也存在工艺复杂，载药量低的问题，对于难溶性物质，往往需要加入大量的载体，导致载药量的降低，不适于临床应用。CN101039657A公开了一种含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该方法采用聚葡萄糖和另外一种聚合物作为载体，通过热熔挤出的方法制备了固体分散体，该方法需要使用包括聚葡萄糖在内的两种载体，才能达到理想的效果，而且载药量不高。

为了解决载药量不高的问题，在制备固体分散体又通常会进一步加入表面活性剂来解决上述问题。比如：

CN106456539A公开了一种固体分散体，由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种肠溶性载体组成，固体分散体可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂。然而，在制备固体分散体过程中仅仅使用一种聚合物作为载体，可能难以解决API的溶解度问题。例如，将API分散于水溶性载体中所得的固体分散体，可能因为水溶性载体过快从骨架中溶出而导致API在水溶液中出现过饱和现象，进而导致API在溶出介质中重结晶，最终降低生物利用度。本发明中药学可接受的表面活性剂指药学可接受的离子或非离子表面活性剂。本发明中表面活性剂是两性化合物，对API在溶液中起到增溶作用，提高API在制剂中的润湿性和溶解度。

CN1822843A公开了一种制备含有包绕中性亲水性载体的共沉淀物的颗粒的方法，所述方法包括将有机溶液喷雾于中性亲水性载体上，所述溶液包含至少一种具有HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一种表面活性剂和一种亲水性聚合物。在某些情况下，固体分散体本身不能充分保证需要给药的活性成分足够水平的生物利用度及有效性。为达到这个目的已提出许多改进方法例如加入表面活性剂。

CN1367683A公开一种非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，其含有头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体。

因而，目前的固体分散体通常会加入表面活性剂，但表面活性剂通常具有细胞毒性，对药物的安全应用存在潜在的隐患。

发明内容

本申请要解决的技术问题是提供一种适用于4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺的固体分散体，优选提供一种具有优异稳定性、更高安全性、溶出度高以生物利用度高的固体分散体。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种药物固体分散体，所述固体分散体包含0.1-5重量份的化合物1或其水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，或其晶型物

和2-30重量份的药学可接受的基质，所述基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述固体分散体不包括表面活性剂。

所述基质选自聚乙烯吡咯烷酮，优选聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮S630中的一种或多种，优选共聚维酮S630。

所述固体分散体包含0.5-5重量份的化合物1和2-25份的共聚维酮S630，优选包含1重量份的化合物1和4-6份的共聚维酮S630，更优选1重量份的化合物1和4.5份的共聚维酮S630。

所述固体分散体还包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，优选包含1-10重量份的微晶纤维素和1-10重量份的交联羧甲基纤维素钠，优选包含1-4重量份的微晶纤维素和1-4重量份的交联羧甲基纤维素钠，优选包含2重量份的微晶纤维素和2重量份的交联羧甲基纤维素钠。

本发明的固体分散体采用将化合物1和共聚维酮S630混合后流化床制粒而成，优选将化合物1和共聚维酮S630混合后，喷入上述微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠后流化床制粒而成。

本发明还提供一种药物片剂，其包括上述的药物固体分散体。

本发明的药物片剂，其包括上述药物固体分散体，1-10重量份的微晶纤维素(外加)、1-5重量份的交联羧甲基纤维素钠(外加)，优选包括1-4重量份的微晶纤维素(外加)、1-2重量份的交联羧甲基纤维素钠(外加)。

本发明的片剂，优选在固体分散体中内加上述微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，制粒后再外加上述微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠后压片。

本发明的药物片剂，还进一步包括润滑剂和助流剂，优选包括0.1-0.5重量份的二氧化硅和0.01-0.2重量份的硬脂酸镁。

本发明的药物固体分散片剂，包括0.1-2重量份的化合物1、2-20份的共聚维酮S630、1-10重量份的微晶纤维素、1-10重量份的交联羧甲基纤维素钠、以及0.1-0.5重量份的二氧化硅和0.01-0.2重量份的硬脂酸镁。

本发明的药物固体分散片剂，优选包括1重量份的化合物1、4-6份的共聚维酮S630、5重量份的微晶纤维素、4重量份的交联羧甲基纤维素钠、以及0.2重量份的二氧化硅和0.1重量份的硬脂酸镁。

本发明还提供一种固体分散体的制备方法，其包括：

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后流化床顶喷制粒。

制备方法优选：其包括

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，顶喷喷入步骤(1)制备的混合溶液进行流化床制粒。

本发明还提供一种药物片剂制备方法，其包括以下步骤：

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后流化床顶喷制粒，制成固体分散体；

(3)将上述固体分散体颗粒中加入辅料制成片剂。

优选，其包括以下步骤：

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后流化床顶喷制粒，制成固体分散体；

(3)将外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅过筛后，与上述固体分散体粒子混合；

(4)再将硬脂酸镁过筛，与上述粒子混合，压片。

其中优选，在步骤(2)中加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠进行流化床制粒，制成固体分散体。

本发明的片剂，在制备固体分散体时，先内加上述微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠制成固体分散体颗粒后，再将颗粒进一步外加上述交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，以及助流剂、润滑剂压片而成。

有益效果：

1、本发明未采用表面活性剂，既提高了化合物1的溶出度，也减少了表面活性剂所带来的副作用。

2、本发明的固体分散体更加稳定，能有效减少有关物质等杂质，提高了药物临床应用的安全性。

3、本发明的固体分散制剂显著提高药物的溶出度和生物利用度，提高了药物治疗效果。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但并不对发明本身构成限制。

实施例1

固体分散体制备工艺筛选

热熔挤出工艺：依据表1中原辅料的种类和用量，化合物1和辅料分别过80目筛。

然后将过筛后的原料药和辅料过筛混合均匀，于表中温度下热熔挤出，将热熔挤出产品粉碎。

表1固体分散体热熔挤出工艺处方

喷雾干燥工艺

实验步骤

依据表2中原辅料的种类和用量，称量化合物1和共聚维酮S630。将化合物1和共聚维酮S630的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，于70-80℃水浴搅拌至溶解。使用瑞士Buchi的B-290/B-295喷雾干燥机喷干上述溶液，进风温度78℃，出风温度59℃，泵25mL/min，清洗3次/min。

表2固体分散体喷雾干燥工艺处方

流化床制粒工艺

实验步骤

1)依据表3中原辅料的种类和用量，称量化合物1和聚维酮S630。

2)将原料药化合物1和共聚维酮S630的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，于70-80℃水浴搅拌至溶解。

3)将交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素置于流化床制粒机内(Midi-Gallt)，顶喷喷入步骤(2)制备的化合物1和共聚维酮S630的溶液进行制粒。

表3流化床制粒工艺处方

将不同工艺制备的固体分散体，进行有关物质考察，结果如表4

表4不同制备工艺的有关物质结果

实验结果表明，热熔挤出法导致本发明的固体分散体的有关物质增加严重，喷雾干燥工艺制备的固体分散体总杂控制在0.23％，但是喷雾干燥得到的固体分散体的密度很小，粒径很小，静电严重，不适合粉末直接压片。且喷雾有机溶剂的生产过程中容易堵塞，效率较低，为提高生产效率，最终确定使用流化床制粒制备固体分散体工艺。

实施例2

固体分散体处方筛选

选择固体分散载体共聚维酮S630四种不同的用量，主药和共聚维酮S630的质量比分别为1:4.5,1:6,1:10,1:12四个比例，制备固体分散体片剂。

表5.不同固体分散载体用量处方

实验步骤

1)依据表中原辅料的种类和用量，称量化合物1和共聚维酮S630。

2)将化合物1和共聚维酮S630的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，于70-80℃水浴搅拌至溶解。

3)在50-60℃水浴条件下，旋转挥干，得到固体分散体，粉碎过筛得到固体分散体粒子。

4)将外加交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅过60目筛，微晶纤维素过30目筛，与固体分散体粒子手工混合20min。

5)将外加硬脂酸镁过60目筛，与上述粒子混合5min。

6)使用旋转压片机压片。片型19mm*10mm异型，片剂硬度控制在80-150N。然后将上述产品进行溶出度实验考察，结果见表6

表6不同固体分散载体用量处方溶出度

由上述溶出结果可知：四个处方均可使制剂达到释放平台即释放完全，表明将难溶性药物化合物1制备的固体分散体显著的提高了药物的溶出度。对比四个处方，低比例共聚维酮S630用量的处方F1较快的达到释放平台，而高比例处方片剂崩解缓慢，难以实现快速释放。

实施例3

取主药和共聚维酮S630的质量比为1:4.5和1:6两个比例制备产品，使用流化床制粒工艺，制粒后压片进行溶出度实验。

表7不同固体分散载体处方

实验步骤

1)依据表中原辅料的种类和用量，称量原料药化合物1和共聚维酮S630。

2)将原料药化合物1和共聚维酮S630的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，于70-80℃水浴搅拌至溶解。

3)将内加的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素置于流化床制粒机内(Midi-Gallt)，顶喷喷入步骤(2)制备的化合物1和共聚维酮S630的溶液进行制粒。

4)将外加交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅过60目筛，微晶纤维素过30目筛，与上述固体分散体粒子在Tubular混合仪中混合20min。

5)将外加硬脂酸镁过60目筛，与上述粒子混合5min。使用旋转压片机压片。

然后进行溶出度实验，结果见表8。由上述溶出度结果可知：主药和共聚维酮S630的质量比为1:4.5的产品释放快于1:6产品。

实施例4

F10和F11两批次制剂的动物PK实验

将F10和F11片剂口服给药比格犬，测定F10和F11两批次制剂的生物利用度，结果见表8。其中制剂1：溶液制剂为PEG400/PG＝9/1(将药物溶解在PEG400/PG(9:1)的混合溶剂中，制备得到澄清溶液)，给药剂量为3mg/kg；固体分散片F10、F11的给药剂量：40mg/只。实验结果表明，本发明的固体分散片显著的提高了生物利用度。

表8不同固体分散载体用量处方PK实验

实施例5

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法，制成片剂。

实施例6

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法，制成片剂。

实施例7

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法，制成片剂。

实施例8

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法。

实施例9

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法，制成片剂。

实施例10

固体分散体处方：

制备方法参照实施例3中的制备方法，制成片剂。

实施例11

加速稳定性实验，有关物质比较研究

对三批中试的实施例3中的F10片(40mg规格，3批次)样品进行了详细的有关物质考察，三批中试样品加速6月稳定性样品的有关物质，测定结果见表9-11。结果显示，自制制剂的有关物质合格，三批中试样品在现有包装下有关物质含量的变化很小。

表9批次1中试制剂加速试验(40℃/RH75％)样品有关物质检测结果

表10批次2中试制剂加速试验(40℃/RH75％)样品有关物质检测结果

表11批次3中试制剂加速试验(40℃/RH75％)样品有关物质检测结果

溶出曲线研究

测定了中试的实施例3中的F10片样品(40mg规格，批次1)在4种溶出介质(含0.5％吐温-80的pH1.0盐酸溶液、含0.5％吐温-80的pH4.5醋酸盐缓冲液、含0.3％吐温-80的水和含0.5％吐温-80的pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出曲线。另外测定了其它两批实施例3中的F10片样品(40mg规格，批次1、2)在加入了0.5％吐温-80的pH1.0盐酸溶液中的溶出曲线。测定条件见表12。测定结果见表13、14，实验结果表明本发明固体分散体在工业上质量可控稳定，具有稳定的可再现性。

表12溶出度测定条件

表13批次1片剂的四条溶出度曲线数据(n＝6)

Claims (10)

1.一种药物固体分散体，其特征在于：所述固体分散体包含0.1-5重量份的化合物1或其水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，或其晶型物

和2-30重量份的药学可接受的基质，所述基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述固体分散体不包括表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述基质选自聚乙烯吡咯烷酮。

3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮S630中的一种或多种，优选共聚维酮S630。

4.根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于：所述固体分散体包含0.5-5重量份的化合物1和2-25份的共聚维酮S630，优选包含1重量份的化合物1和4-6份的共聚维酮S630。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的固体分散体，其特征在于：其制备步骤包括将化合物1和共聚维酮S630混合后流化床制粒而成。

6.一种药物片剂，其特征在于：其包括权利要求1-5任意一项所述的药物固体分散体。

7.根据权利要求6所述的药物片剂，其特征在于：其还包括2-10重量份的微晶纤维素、1-5重量份的交联羧甲基纤维素钠。

8.一种药物固体分散片剂，其特征在于：其包括0.1-2重量份的化合物1、2-20份的共聚维酮S630、1-10重量份的微晶纤维素、1-10重量份的交联羧甲基纤维素钠、以及0.1-0.5重量份的二氧化硅和0.01-0.2重量份的硬脂酸镁。

9.根据权利要求1-5任意一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于：

其包括

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后流化床顶喷制粒。

10.根据权利要求6-7任意一项所述的药物片剂制备方法，其特征在于：

(1)将化合物1和基质的混合物溶于丙酮和乙醇混合溶液中，搅拌溶解；

(2)然后流化床顶喷制粒，制成固体分散体；

(3)将上述固体分散体颗粒中加入辅料制成片剂。