ES2623205T3 - Composición farmacéutica recubierta que contiene regorafenib - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib, o un polimorfo del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables en la que dicho metabolito se selecciona del grupo que consiste en 1-óxido de 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-(hidroximetil)piridin-2-carboxamida, 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]piridin-2-carboxamida y 1-óxido de 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]piridin-2-carboxamida.
Description
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un máximo del 0,10 %, preferentemente en una cantidad igual o menor del 0,08 %, que significa del 0,001 % hasta un máximo del 0,08 %, más preferentemente en una cantidad igual o menor del 0,05 %, que significa del 0,001 % hasta un máximo del 0,05 % en peso en base a la cantidad de regorafenib y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que el comprimido está recubierto por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico, en particular un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede envasarse en sistemas de envasado como botellas o recipientes junto con un desecador como tamiz molecular. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se envasa en una botella junto con el tamiz molecular. Más preferentemente, la composición farmacéutica que es un comprimido que comprende regorafenib opcionalmente recubierto con un recubrimiento que comprende alcohol polivinílico se envasa en una botella junto con el tamiz molecular. Más preferentemente, la composición farmacéutica que es un comprimido que comprende regorafenib opcionalmente recubierto con un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico se envasa en una botella junto con el tamiz molecular.
En general, un tamiz molecular es un material que contiene poros pequeños de un tamaño preciso y uniforme. El tamaño máximo de la especie molecular o iónica que puede entrar en los poros de un material de tamiz molecular se controla por las dimensiones de los canales, por ejemplo, 0,4 nm (= 4 Å, Angstrom). Las moléculas pequeñas pueden entrar a los poros y se adsorben mientras moléculas más grandes no. Por ejemplo, una molécula de agua es lo suficientemente pequeña y se fuerza a entrar en los poros que actúan como una trampa para las moléculas de agua que penetran, que se retienen dentro de los poros.
Un material de tamiz molecular ampliamente usado son los minerales de aluminosilicato, por ejemplo, zeolitas.
Para el producto fármaco se usa un tamiz molecular con un tamaño de poro de 0,3 nm (= 3 Å, Angstrom) o 0,4 nm (= 4 Å, Angstrom) porque las moléculas de agua con un tamaño de aproximadamente 0,28 nm ((= 2,8 Å, Angstrom) se atrapan eficazmente, mientras moléculas más grandes no. Se da preferencia al tamiz molecular con un tamaño de poro de o 0,4 nm (= 4 Å, Angstrom). El tamiz molecular usado es muy eficaz con una capacidad de absorción de al menos un 16 % (p/p) a 25 °C, incluso a una humedad relativa alta del 80 %.
Los tamices moleculares están disponibles en el mercado como CAN TRI-SORBTM 4A de Süd-Chemie.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es químicamente estable durante más de 18 meses, preferentemente más de 24 meses, más preferentemente más de 36 meses durante el almacenamiento por ejemplo, en zonas climáticas 1 a 2, preferentemente en zonas climáticas 1 a 4b.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es químicamente estable y comprende metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (AFP-PMA) en una cantidad de o menor del 0,100 %, que significa del 0,001 % hasta un máximo del 0,100 %, preferentemente en una cantidad igual o menor del 0,08 %, que significa del 0,001 % hasta un máximo del 0,08 %, más preferentemente en una cantidad igual o menor del 0,050 %, que significa del 0,001 % hasta un máximo del 0,050 % en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición durante al menos 18 meses, preferentemente al menos 24 meses, más preferentemente al menos 36 meses durante el almacenamiento por ejemplo, en zonas climáticas 1 a 2, preferentemente en zonas climáticas 1 a 4b. Las zonas climáticas son un concepto bien conocido para definir las condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad a largo plazo, para determinar la vida útil de los productos farmacéuticos. Por ejemplo, los datos obtenidos del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa se usan para justificar una vida útil para las zonas climáticas 1 a 2, por lo que los datos obtenidos del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa se usan para justificar una vida útil para las zonas climáticas 1 a 4b.
La tasa de aumento mensual de la cantidad de AFP-PMA en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención durante el almacenamiento a 25 °C / 60 % de humedad relativa es igual o menor del 0,0015 %, que significa del 0,0001 % hasta un máximo de 0,0015 %, preferentemente igual o menor del 0,001 %, que significa del 0,0001 % hasta un máximo del 0,001 % en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición por mes.
La tasa de aumento mensual de la cantidad de AFP-PMA en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención durante el almacenamiento a 30°C / 75 % de humedad relativa es igual o menor del 0,0030 %, que significa del 0,0001 % hasta un máximo del 0,0030 %, preferentemente igual o menor del 0,0025 %, que significa del 0,0001 % hasta un máximo del 0,0025 % en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición por mes.
Sorprendentemente la generación de productos colaterales preferentemente de metilamida del ácido 4-(4-amino-3fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico durante el almacenamiento de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es menor cuando la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se co-envasa con tamiz molecular en vez de co-envasarse con otros desecadores como gel de sílice.
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Procedimiento de fabricación (recubrimiento)
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen pero no se limitan a gránulos, microgránulos, comprimidos, grageas, píldoras, fundidos o dispersiones sólidas, preferentemente comprimidos, dispersiones sólidas, microgránulos y gránulos, más preferentemente comprimidos, y pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica para la producción de composiciones farmacéuticas que se describen por ejemplo en el documento WO 2006/026500.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, preferentemente un comprimido que comprende regorafenib, se recubren de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica como pulverización del líquido de recubrimiento en una cubeta o tambor perforado sobre la composición farmacéutica con la condición de que la temperatura del aire de salida sea igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20 °C a 42 °C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30 °C a 40 °C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32 °C a 38 °C.
El disolvente/vehículo usado en la etapa de recubrimiento para disolver o dispersar el material de recubrimiento es un disolvente/vehículo acuoso, preferentemente agua.
Otro tema de interés de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo del mismo, preferentemente regorafenib, en el que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento en el que el recubrimiento puede obtenerse o se obtiene mediante un procedimiento de recubrimiento en el que la temperatura del aire de salida en el procedimiento de recubrimiento es igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20 °C a 42 °C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30 °C a 40 °C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32 °C a 38 °C, y el disolvente/vehículo usado en la etapa de recubrimiento es un disolvente/vehículo acuoso, preferentemente agua.
La etapa de recubrimiento con un material de recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico puede llevarse a cabo disolviendo homogéneamente o dispersando el material de recubrimiento, por ejemplo OpadryTM II 85G35294 rosa, OpadryTM II 85G25457 rojo, OpadryTM II 85G23665 naranja, en el disolvente/vehículo, por ejemplo agua. De forma alternativa el material de recubrimiento puede prepararse a partir de los componentes individuales. El líquido de recubrimiento se pulveriza después sobre la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, por ejemplo un comprimido, en un recubridor de tambor perforado.
Pueden obtenerse resultados de recubrimiento sorprendentemente buenos a temperaturas de recubrimiento bajas, es decir a temperaturas del aire de salida igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20 °C a 42 °C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30 °C a 40 °C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32 °C a 38°C.
Sorprendentemente, la cantidad de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) de la composición farmacéutica sin recubrir a la composición farmacéutica recubierta final de acuerdo con la invención aumenta sólo en un 0,0005 a un 0,0030 %, preferentemente en un 0,0005 a un 0,0020 % en peso en base a la cantidad de regorafenib.
Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica recubierta, preferentemente un comprimido, que comprende regorafenib en el que la cantidad de la metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin2-carboxamida) (AFP-PMA) en la composición farmacéutica sin recubrir a la composición farmacéutica recubierta final aumenta sólo en un 0,0005 a un 0,0030 %, preferentemente en un 0,0005 a un 0,0020 % en peso en base a la cantidad de regorafenib.
Procedimiento de tratamiento
La presente invención también se refiere a un procedimiento para usar el compuesto de la invención y las composiciones del mismo, para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invención o composición del mismo, que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a tumores sólidos, tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del tubo digestivo, del tracto urinario, de los ojos, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de tiroides, paratiroideo y sus metástasis distantes. Esos trastornos además incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a carcinoma ductal invasor, carcinoma lobular invasor, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma de pulmón de células microcíticas y de células no microcíticas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
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Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y de la vulva, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, del intestino delgado y de las glándulas salivares.
Se da preferencia al cáncer colorrectal.
También se da preferencia a los tumores del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés).
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter y uretral.
Los cánceres de ojo incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibromelar), colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Se da preferencia al cáncer de células hepáticas.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel distinto de melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo y cáncer de labios y de la cavidad oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de células pilosas.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Sobre la base de técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante ensayos de toxicidad convencionales y mediante ensayos farmacológicos convencionales para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación eficaz de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del principio activo a administrarse en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con tales consideraciones como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la afección tratada.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de la presente invención para la preparación de unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados.
Combinación con otros agentes farmacéuticos:
El compuesto de la presente invención puede administrarse como el agente farmacéutico solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos distintos donde la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede combinarse con agentes anti-hiperproliferativos conocidos u otros agentes de indicación, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a las composiciones incluyen pero no se limitan a compuestos enumerados sobre los regímenes de fármacos de quimioterapia para el cáncer en la 11ª Edición del Índice Merck, (1996), que se incorpora al presente documento por referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea,
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ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para usarse en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff y col., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora al presente documento por referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfán, dietilstilbestrol, 2',2'difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicin, interferón, medroxiprogesterona acetato, megestrol acetato, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-Laspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, testosterona propionato, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a otros agentes anticancerígenos tales como epotilona y sus derivados, irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Generalmente, el uso de las combinaciones de la presente invención anteriormente mencionados servirá para:
- (1)
- proporcionar una mejor eficacia en la reducción del desarrollo de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
- (2)
- proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,
- (3)
- proporcionar un tratamiento terapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias de único agente y otras terapias combinadas,
- (4)
- proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos,
- (5)
- proporcionar una tasa de respuesta más alta entre los pacientes tratados,
- (6)
- proporcionar un período de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia convencionales,
- (7)
- proporcionar un período más largo para el avance del tumor, y/o
- (8)
- producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos. "Combinación" significa para los fines de la presente invención no solamente una forma de dosificación que contiene todos los componentes (las denominadas combinaciones fijas), y paquetes de combinaciones que contienen los componentes separados entre sí, sino además componentes que se administran de forma simultánea o secuencial, siempre que se empleen para la profilaxis o el tratamiento de la misma enfermedad.
Los datos en peso son, a menos que se establezca lo contrario, porcentajes en peso y las partes son partes en peso.
Ejemplos:
Ejemplo 1: Comprimido recubierto que comprende regorafenib
a) Dispersión sólida
Se preparó una solución de 0,415 kg de regorafenib monohidrato (correspondiente a 0,40 kg de regorafenib) y 1,60 kg de polivinilpirrolidona (PVP 25) en una mezcla de 4,80 kg de acetona y 1,20 kg de etanol. Usando un granulador de vacío de lecho fluidizado esta solución se pulverizó sobre un lecho de polvo de 1,00 kg de croscarmelosa sódica y 1,00 kg de celulosa microcristalina a una temperatura de 60 -70 °C.
b) Formación de comprimidos
El granulado de la etapa a) se compactó con rodillo y se tamizó 3,15 mm y 1,0 mm. Posteriormente el granulado compactado se mezcló con 0,54 kg de croscarmelosa sódica, 0,0240 kg de sílice anhidra coloidal y 0,0360 kg de estearato de magnesio. Esta mezcla lista para prensar se comprimió en una prensa rotativa para comprimidos en comprimidos que contienen 20 mg y 40 mg de regorafenib.
c) Recubrimiento de película
Para el recubrimiento de los comprimidos de 20 mg se dispersaron 0,160 kg de OpadryTM II 85G35294 rosa de forma homogénea en 0,640 kg de agua. Para el recubrimiento de los comprimidos de 40 mg se dispersó 0,120 kg de OpadryTM II 85G35294 rosa de forma homogénea en 0,480 kg de agua. Estas suspensiones de recubrimiento se pulverizaron sobre los comprimidos de 20 mg y 40 mg respectivamente de la etapa b) en un recubridor de tambor
Los resultados de ambos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla 3. Se halló un aumento casi lineal en la cantidad de AFP-PMA en todos los estudios. Por lo tanto, los resultados de estabilidad se expresan como tasas de aumento mensual medio determinadas en varios lotes durante un período de hasta 30 meses.
La cantidad real de AFP-PMA presente en los comprimidos recubiertos que contienen regorafenib al final de la vida útil del lote respectivo puede estimarse añadiendo los aumentos mensuales respectivos a la cantidad inicial presente en los comprimidos recubiertos en el momento del ensayo de liberación. De igual modo, puede deducirse la vida útil del producto envasado en botellas junto con un desecador en una zona climática.
Tabla 3: Resultados de estabilidad de comprimidos que contienen regorafenib
- Botellas de HDPE que contienen comprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 con tamiz molecular
- Botellas de HDPE que contienen comprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 con sílice
- Tasa de aumento mensual [% / mes]
- Tasa de aumento mensual [% / mes]
- Almacenamiento a 25 °C, 60 % h.r.
- 0,0008 0,0019
- Almacenamiento a 30 °C, 75 % h.r.
- 0,0020 0,0034
Claims (1)
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