CN107661296A - 一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法，所述固体分散体由高分子载体、瑞戈非尼及表面活性剂组成。本发明所述的瑞戈非尼固体分散体体外溶出度高，制备方法简单，无需使用有机溶剂，节约能耗，环境友好，适于工业化生产。

Description

一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型的口服多靶点磷酸酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，调控肿瘤微环境，具有良好的抗肿瘤活性。瑞戈非尼可使结肠直肠癌和胃肠道间质瘤患者获得生存益处，明显改善患者的生存期及无进展生存期。
瑞戈非尼在生物药剂学分类系统(BCS)中属第Ⅱ类，具有低溶解度和高渗透性，一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善其生物利用度的有效途径。固体分散体(solid dispersion，SD)技术是将难溶性药物与适宜的载体形成固体分散物，可增加药物溶解度。在固体分散体中加入表面活性剂有助于增加体系的相容性和稳定性，同时通过聚乙二醇和表面活性剂的协同作用，进一步增加瑞戈非尼的溶出度，保证药物高度分散性、润湿性等。CN 101287463A公布了包含瑞戈非尼的固体分散体及其制备方法，其使用溶剂法制备固体分散体，使用了大量的有机溶剂，易燃易爆，且涉及去除有机溶剂和后续的回收处理等问题，不利于安全和环保，对设备要求很高；CN103301066A也公开了包含瑞戈非尼的固体分散体及其制备方法，其分散体的制备采用溶剂法和一般的熔融方法，溶剂法同样涉及大量使用有机溶剂的安全和环保问题，而其采用的一般的熔融法需要很高的温度(约150℃)，耗能很大。
发明内容
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种瑞戈非尼固体分散体，主要由瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂组成，所述瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂的重量份数比为：1：1.5～8：0.1～3；优选的瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂的重量份数比为：1：4～5：0.2～2，进一步优先为1：5：2、1：5：0.4、1：5：0.2或者1：4：1。
本发明所述的高分子载体选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一种或多种。
所述的表面活性剂选自常温下为固态的固体表面活性剂或常温下为液态的液体表面活性剂。
所述的常温下为液态的液体表面活性剂选自吐温-80、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一种或多种，常温下为固态的固体表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠。另一方面，本发明提供了上述瑞戈非尼固体分散体的制备方法，包括以下方法：
方法1:，包括以下步骤：
步骤1：将高分子载体和表面活性剂溶解于水中，再经冷冻干燥机干燥得到混合物；
步骤2：将步骤1所得混合物于60～80℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
方法2，包括以下步骤：
步骤1：将瑞戈非尼加入常温下为液态的液体表面活性剂中，搅拌均匀；
步骤2：将步骤1所得混合物加热至60～80℃，于搅拌状态下向加入高分子载体，搅拌至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
作为优选的方法1，包括以下步骤：
步骤1：将高分子载体和表面活性剂溶解于水中，再经冷冻干燥机干燥24-48小时；高分子载体聚乙二醇，泊洛沙姆188和表面活性剂均可在水中均匀分散。由于聚乙二醇在高温加热的条件下易发生氧化，故采用冷冻干燥的方法除去混合物中的水。
步骤2：将步骤1所得混合物于60～80℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5-0℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
作为优选，步骤1中所述水的投料质量为高分子载体的0.8～1.2倍。
作为优选的方法2，包括以下步骤：
步骤1：将瑞戈非尼加入常温下为液态的表面活性剂中，搅拌均匀；
步骤2：将步骤1所得混合物加热至60～80℃，于搅拌状态下向加入高分子载体，搅拌30～60分钟至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5～0℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
固体分散体是指药物以分子、无定形态或微晶等形态均匀分散在固体载体中的制剂技术，具有提高难溶性药物溶解度和生物利用度的作用。常用的方法有熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法及研磨法等。溶剂法和溶剂-熔融法均在制备过程中引入了有机溶剂，瑞戈非尼在水或乙醇中均不易溶，在丙酮中溶解度较好，而采用溶剂法制备固体分散体需面临高温干燥纯有机溶剂的挑战，且在高温条件下，丙酮浓度超过3％时，易发生燃烧或爆炸，对环境和设备要求高。大量挥发后的有机溶剂还需考虑回收，以免污染环境。且药物的溶解度会随着溶剂的减少而降低，从而可能导致药物析出，分散性降低。常规的熔融法制备固体分散体需将载体和药物均加热至熔融状态，而瑞戈非尼的熔点高达150℃，加热至熔融需消耗较高能量，对设备环境要求高。本发明提供了一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法，目的在于克服此类缺陷，避免有机溶剂的使用，降低能耗和对设备的要求。
本发明所述的瑞戈非尼固体分散体具有溶出迅速，生物利用度高的优点。通过表面活性剂的协同作用，增加了瑞戈非尼固体分散体的物理稳定性和溶解度。本发明所述瑞戈非尼固体分散体制备方法简单，无需使用有机溶剂，具有环保无毒、安全无害的优点，并且对设备的要求低，仅需加热至60～80℃，能耗少，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为样品1-9的体外溶出度图
图2为样品1、8-11的体外溶出度图
图3为犬口服不同制剂后血浆中瑞戈非尼的浓度-时间曲线图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
处方：
瑞戈非尼 5g
聚乙二醇2000 25g
吐温-80 2g
制备方法：将处方量的聚乙二醇2000和吐温-80常温溶解于20g水中，再经冷冻干燥机干燥24小时。将所得混合物于60℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；将上述混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
对比例1
按照实施例1的处方量将相应原辅料于研钵中研磨均匀，即得瑞戈非尼物理混合物。
实施例2
处方：
瑞戈非尼 5g
聚乙二醇4000 25g
十二烷基硫酸钠 2g
制备方法：将处方量的聚乙二醇4000和十二烷基硫酸钠常温溶解于25g水中，再经冷冻干燥机干燥24小时。将所得混合物于65℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；将上述混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
对比例2
按照实施例2的处方量将相应原辅料于研钵中研磨均匀，即得瑞戈非尼物理混合物。
实施例3
处方：
瑞戈非尼 5g
泊洛沙姆188 25g
十二烷基硫酸钠 1g
制备方法：将处方量的泊洛沙姆188和十二烷基硫酸钠常温溶解于20g水中，再经冷冻干燥机干燥24小时。将所得混合物于70℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；将上述混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
对比例3
按照实施例3的处方量将相应原辅料于研钵中研磨均匀，即得瑞戈非尼物理混合物。
实施例4
处方：
瑞戈非尼 5g
聚乙二醇4000 20g
聚乙二醇200 5g
制备方法：将处方量瑞戈非尼加入聚乙二醇200中，搅拌均匀。将步骤所得混合物加热至65℃，搅拌状态下向其中加入聚乙二醇4000，继续搅拌30分钟；将上述混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
对比例4
按照实施例4的处方量将相应原辅料于研钵中研磨均匀，即得瑞戈非尼物理混合物。
实施例5
处方：
瑞戈非尼 5g
泊洛沙姆188 25g
聚乙二醇400 10g
制备方法：将处方量瑞戈非尼加入聚乙二醇400中，搅拌均匀。将步骤所得混合物加热至60℃，搅拌状态下向其中加入泊洛沙姆188，继续搅拌40分钟；将上述混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，置于-5℃冷却固化8h，取出后粉碎，过60目筛，即得瑞戈非尼固体分散体。
对比例5
按照实施例5的处方量将相应原辅料于研钵中研磨均匀，即得瑞戈非尼物理混合物。
实施例6
为验证本发明产品溶出情况做了体外溶出度试验，具体如下：
按照中国药典2010版附录XC第二法，测定样品1-11所制得的瑞戈非尼固体分散体的溶出度。溶出介质为含0.1％十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液900ml，转速为75r/min，温度为37±0.5℃。分别称取瑞戈非尼原料药40mg，瑞戈非尼固体分散体适量(相当于瑞戈非尼40mg)，瑞戈非尼物理混合物适量(相当于瑞戈非尼40mg)，分别于10min、20min、30min、45min和60min取样5ml，过0.8μm微孔滤膜，取续滤液适量，稀释后摇匀作为供试品溶液，同时补充等体积等温介质。使用紫外分光光度法测定吸光度，计算各样品中瑞戈非尼的溶出度。结果见图1、图2。
样品1：瑞戈非尼原料药40mg
样品2：瑞戈非尼固体分散体256mg(实施例1制备)
样品3：瑞戈非尼物理混合物256mg(对比例1制备)
样品4：瑞戈非尼固体分散体256mg(实施例2制备)
样品5：瑞戈非尼物理混合物256mg(对比例2制备)
样品6：瑞戈非尼固体分散体248mg(实施例3制备)
样品7：瑞戈非尼物理混合物248mg(对比例3制备)
样品8：瑞戈非尼固体分散体240mg(实施例4制备)
样品9：瑞戈非尼物理混合物240mg(对比例4制备)
样品10：瑞戈非尼物理混合物320mg(实施例5制备)
样品11：瑞戈非尼物理混合物320mg(对比例5制备)
体外溶出度结果(图1、图2)显示，本发明制备的固体分散体显著提高了难溶性药物瑞戈非尼的溶解度和溶出速率。
实施例7动物实验
为验证本发明对瑞戈非尼生物利用度的有益效果，采用Beagle犬实验对实施例4进一步制成受试片剂后的体内药动学进行评价，并比较与参比制剂(即市售片剂)间的差异。具体如下：
1.实验动物：Beagle犬6只，雌雄各半。
2.实验药物：(1)受试片剂
组成： 受试片剂(mg/片)
瑞戈非尼固体分散体(实施例4制备) 240(相当于瑞戈非尼40mg)
交联羧甲基纤维素钠 170
微晶纤维素 44
硬脂酸镁 3.6
二氧化硅 2.4
欧巴代Ⅱ 12
片重 472
(2)参比制剂：规格：40mg
3.实验方案：口服给药，给药剂量为受试片剂或参比片剂40mg/片/只，给药后以20mL水送服。给药前(0h)及给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、24、48和72h经小隐静脉取静脉血约0.5ml至肝素抗凝管中，放置于冰上暂存。全血经离心后收集血浆，转移血浆至96孔板中，于-20℃保存至LC-MS/MS检测。
4.实验结果：犬口服不同制剂后血浆中瑞戈非尼的浓度-时间曲线见图3。
实验结果显示，本发明制备的瑞戈非尼固体分散体进一步制成受试片剂后的体内药动学参数与参比制剂(即市售片剂)相似，证明本发明具有良好的生物利用度。

Claims (10)

1.一种瑞戈非尼固体分散体，主要由瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂组成，所述瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂的重量份数比为：1：1.5～8：0.1～3。
2.如权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于所述瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂的重量份数比为：1：4～5：0.2～2。
3.如权利要求2所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于所述瑞戈非尼、高分子载体、表面活性剂的重量份数比为：1：5：2、1：5：0.4、1：5：0.2或者1：4：1。
4.如权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于所述的高分子载体选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于所述表面活性剂选自常温下为固态的固体表面活性剂或常温下为液态的液体表面活性剂。
6.如权利要求5所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于所述的液体表面活性剂选自吐温-80、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一种或多种，所述的固体表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
7.权利要求1-6中任意一项所述的瑞戈非尼固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将高分子载体和表面活性剂溶解于水中，再经冷冻干燥得到混合物；
步骤2：将步骤1所得混合物于60～80℃下加热至熔融，搅拌状态下向其中加入瑞戈非尼至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛，
即得瑞戈非尼固体分散体。
8.如权利要求7所述的瑞戈非尼固体分散体的制备方法，其特征在于步骤1中所述的水与高分子载体的质量比为0.8～1.2:1。
9.权利要求5-6中任意一项所述的瑞戈非尼固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将瑞戈非尼加入常温下为液态的液体表面活性剂中，搅拌均匀；
步骤2：将步骤1所得混合物加热至60～80℃，于搅拌状态下向加入高分子载体，搅拌至混合均匀；
步骤3：将步骤2所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛，
即得瑞戈非尼固体分散体。
10.权利要求1-6所述的瑞戈非尼固体分散体用于制备药物组合物的用途。
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