CN103908431A - 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法 - Google Patents

一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103908431A
CN103908431A CN201410170908.7A CN201410170908A CN103908431A CN 103908431 A CN103908431 A CN 103908431A CN 201410170908 A CN201410170908 A CN 201410170908A CN 103908431 A CN103908431 A CN 103908431A
Authority
CN
China
Prior art keywords
entecavir
nano
preparation
nano combined
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410170908.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103908431B (zh
Inventor
阎敬武
邸春盛
杜成德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG SHIBO JINDU PHARMACENTICAL Ltd
Original Assignee
SHANDONG SHIBO JINDU PHARMACENTICAL Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG SHIBO JINDU PHARMACENTICAL Ltd filed Critical SHANDONG SHIBO JINDU PHARMACENTICAL Ltd
Priority to CN201410170908.7A priority Critical patent/CN103908431B/zh
Publication of CN103908431A publication Critical patent/CN103908431A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103908431B publication Critical patent/CN103908431B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法,属于恩替卡韦药物制剂技术领域。包括以下重量份的组分:恩替卡韦3~6份,磷脂3~11份,胆固醇1~3份,胆酸0.2~2份,胆汁盐0.2~2份,维生素E0.5~4份,海藻糖1~6份,其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。本发明的制备方法采用将磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E加入乙醇配成有机溶液,恩替卡韦采用磷酸缓冲液配成恩替卡韦溶液,将以上两种溶液混合后经搅拌挥发、整粒、冻干获得恩替卡韦纳米复合制剂的干粉。恩替卡韦纳米复合制剂中的恩替卡韦纳米复合微团尺寸小、粒径分布较窄,具有较高的生物利用度,该纳米复合制剂的制备方法操作简便,生产效率高。

Description

一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法
技术领域
一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法,属于恩替卡韦药物制剂技术领域。
背景技术
恩替卡韦是2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物,是一种用于治疗乙肝感染的口服抗病毒药物,可选择性地抑制乙肝病毒,主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高,或肝组织学为活动性病变的慢性乙性肝炎。恩替卡韦由百事美施贵宝公司于2005年在美国上市。
恩替卡韦化学结构式
     
分子式:C12H15N5O3·H2O。
分子量:295.30。
首先,申请人在研究中发现解决口服恩替卡韦药物存在生物利用度不佳的问题。恩替卡韦被口服进入消化系统后容易被受人体内的消化液的破坏,使得恩替卡韦的血药浓度较低,无法获得较好的治疗效果。现有技术中虽然有涉及使用载体运载恩替卡韦至肠道吸收的设计,但现有技术中所选用的载体对恩替卡韦的包裹效果较差,致使恩替卡韦的利用率较低,且不良反应和胃肠道刺激性增加。
其次,现有技术中虽然存在采用载体运载恩替卡韦的设计,但现有技术中载体与恩替卡韦形成的复合颗粒的粒径较大,无法较好的被体细胞过膜吸收。申请人在研究中发现:现有恩替卡韦纳米复合微团大小不均、粒径分布较宽,而恩替卡韦纳米复合微团粒径分布较宽,易造成恩替卡韦物吸收速度不稳定,药效难以控制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:克服现有技术的不足,提供一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法,该纳米复合制剂中的恩替卡韦纳米复合微团尺寸小、粒径分布较窄,具有较高的生物利用度,该纳米复合制剂的制备方法操作简便,生产效率高。
本发明的技术方案为:一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,包括以下重量份的组分:恩替卡韦3~6份,磷脂3~11份,胆固醇1~3份,胆酸0.2~2份,胆汁盐0.2~2份,维生素E0.5~4份,海藻糖1~6份,其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。
优选的,该恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,包括以下重量份的组分:恩替卡韦3.8~4.3份,磷脂4~10份,胆固醇2~2.5份,胆酸0.5~0.6份,胆汁盐0.5~0.6份,维生素E1.8~2.2份,海藻糖1.8~2.2份,其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。
所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱。
所述的胆酸为鹅去氧胆酸;所述的胆汁盐选为牛磺去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钾、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾中的一种或两种。
该恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,还包括以下组分:粘合剂0.5~4份,崩解剂0.6~5份,润滑剂0.5~3份,填充剂0.5~6份。
所述的所述的粘合剂为淀粉、蔗糖、糊精、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠中的一种或两种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或两种。
所述的填充剂为甲基纤维素、轻丙纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乳糖、二水硫酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种。
该恩替卡韦纳米复合制剂的制备方法,其特征在于,包括如下工艺步骤:
1)将磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E混合获得总混合物,按照混合物质量与乙醇溶液体积比为70~100g/L,将总混合物加入到乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,形成有机溶液②;
2) 将恩替卡韦按照质量体积比2~10g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过1~2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1~2次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,即得。
对本发明的一种恩替卡韦纳米复合制剂说明如下:
主体药物为恩替卡韦,膜材包括磷脂、胆固醇、以及等重量份加入的胆酸和胆汁盐,该设计不仅使恩替卡韦被口服进入消化系统后免受胃液,胆汁等的破坏,而且被有效运载到吸收部位,使得恩替卡韦的血药浓度增高。申请人在本发明中使用胆固醇,其作用是与磷脂形成稳定的双分子层约4纳米厚的细胞生物膜,搅动后形成双层脂分子的球形微囊体,将药物包封于类双分子层内而形成的微型泡囊体,微型泡囊体直径范围为25~1000nm。
申请人在本发明中使用等重量份加入的胆酸和胆汁盐,并限定胆酸为鹅去氧胆酸;所述的胆汁盐选为牛磺去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钾、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾中的一种或两种;按照一定比例与磷脂混合制备稳定的纳米微囊体系。
对本发明的一种恩替卡韦纳米复合制剂的制备方法说明如下:
其中步骤1)中采用乙醇溶液混合分散磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E,并通过水浴超声加快磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E在乙醇溶液中的溶解,获得有机溶液①,为进一步增加各组分在乙醇溶液中的分散效果,申请人采用CO2超临界萃取设备,使有机溶液①中磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E分散至纳米粒径,以便于在步骤3)中对恩替卡韦充分包裹。本发明中所用乙醇溶液为体积分数为98.00~99.99%的乙醇水溶液。
其中步骤2)中的磷酸盐缓冲液pH7.4~7.6,成分为磷酸二氢钾和作溶剂的水、以及微量用于调节磷酸盐缓冲液pH的氢氧化钠。由于在本发明中恩替卡韦按照质量体积比2~10g/L加入到0.01mol/L磷酸盐缓冲液中,在本发明获得的的恩替卡韦纳米复合制剂的组成中,磷酸盐所占重量份微小,可以忽略不计。
其中步骤3)的作用是:采用边搅拌边注入的方式,并限定注入过程中保持恩替卡韦溶液度60~70℃,可以起到初步乳化作用,获得初乳液。
其中步骤4)中采用高压均质机整粒的作用是:初乳液经多次高压混合整理使其粒度分布达到200nm以下,使药物分散均匀,且形成稳定的纳米混悬体系。
其中步骤5)中加入海藻糖作为保护剂、在喷雾干燥或冷冻干燥过程中、对恩替卡韦纳米复合微团进行保护,防止干燥过程中破坏恩替卡韦纳米复合微团外部由磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E形成的保护膜。用量优选步骤5)海藻糖与步骤2)恩替卡韦按重量份比值0.5~2:1添加。
与现有技术相比,本发明的一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法所具有的有益效果是:
1、本发明通过对恩替卡韦进行纳米复合物包封后,不仅使恩替卡韦被口服进入消化系统后免受胃液,胆汁等的破坏,并被有效运载到吸收部位,使得恩替卡韦的血药浓度增高;与给予未包封成纳米复合物的恩替卡韦相比,前者的血药浓度增高,生物利用度提高。申请人经研究发现:人体内分泌的胆酸和胆汁盐(重量份比1:1)与磷脂、胆固醇可组成胆酸和胆汁盐(重量份比1:1)微粒,具有运载脂类成分扩散到黏膜细胞,促进吸收的功能。基于此功能,对纳米复合物口服给药系统的研究,除了采用传统膜材,如磷脂和胆固醇,再加入胆酸和胆汁盐(重量份比1:1)这种特殊膜材,制备获得的恩替卡韦纳米复合微团不但具备传统纳米复合物的优点,还可以抵抗消化系统的消化并将被包封的药物运载到吸收部位,解决口服恩替卡韦生物利用度不佳的难题,降低不良反应和胃肠道刺激性。
2、本发明的生产方法操作简便,生产效率快,并且所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中恩替卡韦纳米复合微团的可达到纳米粒径,在生物利用度上有明显的提高;并且恩替卡韦纳米复合微团的粒径尺寸较均匀,粒径分布窄,便于对生物利用度进行控制。本发明获得的恩替卡韦纳米复合制剂由许多恩替卡韦纳米复合微团组成,恩替卡韦纳米复合微团可达到纳米粒径。并且本发明获得的恩替卡韦纳米复合微团的粒径分布较窄,其中数量占73~88%的恩替卡韦纳米复合微团粒径分布在90~130nm之间,恩替卡韦纳米复合微团的尺寸小且较均匀,在生物体内部吸收利用时,吸收速度快且稳定、便于控制,具有缓释性和靶向性的优点。
附图说明
图1为实施例3中所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中恩替卡韦纳米复合微团的电子显微镜图片。
图2为实施例3中所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中恩替卡韦纳米复合微团的粒径分布曲线。
具体实施方式
实施例1~10是本发明的具体实施方式,其中实施例3为最佳实施例。
实施例1
1)将氢化大豆卵磷脂1000mg,胆固醇200mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物100mg和维生素E 100mg混合获得总混合物,将总混合物加入到80m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2) 将300mg恩替卡韦按照质量体积比8g/L加入到0.01mol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液; 
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液度60~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入390mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例2
1)将大豆卵磷脂950mg,胆固醇250mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物120mg和维生素E180mg混合获得总混合物,将总混合物加入到70m1、体积分数为98.0%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度55℃,萃取釜压力25MPa,分离釜温度60℃,分离釜压力12MPa,形成有机溶液②;
2)将390mg恩替卡韦按照质量体积比7.5g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液度60~65℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过1次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入390mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例3
本实施例采用以下制备方法:
1)将大豆卵磷脂400mg,胆固醇100mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物50mg和维生素E 20mg混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.0%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将100mg恩替卡韦按照质量体积比6g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~65℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例4
1)将二油酰磷脂酰胆碱450mg,胆固醇200mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物110mg和维生素E 200mg混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将430mg恩替卡韦按照质量体积比7g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度65~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过2次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入430mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例5
1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱300mg,胆固醇250mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物350mg和维生素E 50mg混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为98.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将500mg恩替卡韦按照质量体积比8g/L加入到0.01mol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~65℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入250mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例6
1)将蛋黄卵磷脂700mg,胆固醇200mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物200mg和维生素E50mg混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度55℃,萃取釜压力32MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力13MPa,形成有机溶液②;
2)将200mg恩替卡韦按照质量体积比6g/L加入到0.01mol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度63~68℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过2次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入100mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例7
1)将二棕榈酰磷脂酰胆碱300mg,胆固醇200mg,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物50mg和维生素E 20mg混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.0%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将500mg恩替卡韦按照质量体积比2g/L加入到0.01mol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度65~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入700mg海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉。
实施例8
1)将大豆卵磷脂9g,胆固醇3g,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钠按重量份比1:1的复合物4g和维生素E4g混合获得总混合物,将总混合物加入到500m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;有机溶液②中乙醇作为溶剂;
2)将6g恩替卡韦按照质量体积比10g/L加入到0.01mol/L、pH7.5的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度65~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入6g海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉;
6)将恩替卡韦纳米复合制剂干粉过100目筛,与过80目筛的淀粉1g、交联聚维酮0.8g、硬脂酸镁1g、羧甲基纤维素钠和乳糖按重量份比1:1的复合物2g进行混合、压片,即得。
实施例9
1)将蛋黄卵磷脂11g,胆固醇2.5g,鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠和脱氧胆酸钾按重量份比2:1:1的复合物1g和维生素E 1.9g混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将3.9mg恩替卡韦按照质量体积比7g/L加入到0.01mol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~65℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入2.2g海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉;
6)将恩替卡韦纳米复合制剂干粉过200目筛,与过100目筛的羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、乳糖混合、压片,即得。
实施例10
1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱5g,胆固醇2g,鹅去氧胆酸和牛磺去氧胆酸钾重量份比1:1的复合物1g和维生素E1.5g混合获得总混合物,将总混合物加入到50m1、体积分数为99.5%的乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,萃取釜温度60℃,萃取釜压力30MPa,分离釜温度65℃,分离釜压力10MPa,形成有机溶液②;
2)将2g恩替卡韦按照质量体积比5g/L加入到0.01mol/L、pH7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度65~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入1g海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,得到恩替卡韦纳米复合制剂干粉;
6)将恩替卡韦纳米复合制剂干粉过100目筛,与过80目筛的羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、二水硫酸钙混合、压片,即得。
性能测试
采用激光粒度仪(美国PSS Nicomp 380DLS)检测的实施例1~7中所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中恩替卡韦纳米复合微团的粒径分布,并统计粒径尺寸在90~130nm之间的恩替卡韦纳米复合微团数量占总恩替卡韦纳米复合微团数量的百分比,将实施例1~7检测结果录入表1。申请人根据激光粒度仪(美国PSS Nicomp 380DLS)的检测数据,抽取最佳实施例3绘制粒径分布曲线,如图2所示。
使用电子显微镜(日立S3400扫描电子显微镜,电子枪加速电压20.0kV,样品到物镜下面的距离9.5mm,放大40000倍)对最佳实施例3所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中恩替卡韦纳米复合微团进行拍摄,结果见图1。
表1 实施例1~7检测结果
通过表1可以看出:实施例1~7所获得的恩替卡韦纳米复合制剂中,组成恩替卡韦纳米复合制剂的恩替卡韦纳米复合微团粒径分布较窄,其中粒径尺寸在90~130nm的复合微团占总恩替卡韦纳米复合微团数量的73~88%。90~130nm的恩替卡韦纳米复合微团被口服进入消化系统被有效透过生物半透膜运载到体液循环系统中,使得恩替卡韦的血药浓度增高,提高了生物利用度。并且由于恩替卡韦纳米复合微团的粒径尺寸均匀恩替卡韦吸收速度变化稳定,本发明的恩替卡韦纳米复合制剂在制成口服制剂时添加量更便于控制。
通过图1可明显看出本发明所获得的恩替卡韦纳米复合制剂由数量众多的恩替卡韦纳米复合微团组成,并且恩替卡韦纳米复合微团的形状呈圆球型。本发明的制备方法形成的恩替卡韦纳米复合微团,在纳米复合微团外部形成了由磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E形成的圆球型保护膜。并且由图1可看出,多个恩替卡韦纳米复合微团的粒径尺寸较为接近,即恩替卡韦纳米复合微团的尺寸较为均匀,可保证本发明恩替卡韦纳米复合制剂具有稳定的、便于控制的生物利用度。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,包括以下重量份的组分:恩替卡韦3~6份,磷脂3~11份,胆固醇1~3份,胆酸0.2~2份,胆汁盐0.2~2份,维生素E0.5~4份,海藻糖1~6份,其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。
2.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,包括以下重量份的组分:恩替卡韦3.8~4.3份,磷脂4~10份,胆固醇2~2.5份,胆酸0.5~0.6份,胆汁盐0.5~0.6份,维生素E1.8~2.2份,海藻糖1.8~2.2份,其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。
3.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的胆酸为鹅去氧胆酸;所述的胆汁盐选为牛磺去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钾、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于,还包括以下组分:粘合剂0.5~4份,崩解剂0.6~5份,润滑剂0.5~3份,填充剂0.5~6份。
6.根据权利要求5所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的所述的粘合剂为淀粉、蔗糖、糊精、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种。
7.根据权利要求5所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠中的一种或两种。
8.根据权利要求5所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或两种。
9.根据权利要求5所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂,其特征在于:所述的填充剂为甲基纤维素、轻丙纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乳糖、二水硫酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种。
10.根据权利要求1~4所述的一种恩替卡韦纳米复合制剂的制备方法,其特征在于,包括如下工艺步骤:
1)将磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E混合获得总混合物,按照混合物质量与乙醇溶液体积比为70~100g/L,将总混合物加入到乙醇溶液中,水浴超声使其溶解,形成有机溶液①;将有机溶液①使用CO2超临界萃取设备溶解,形成有机溶液②;
2) 将恩替卡韦按照质量体积比2~10g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中,水浴超声使其溶解,形恩替卡韦成溶液;
3)采用边搅拌边注入的方式,将有机溶液②注入到步骤2)获得的恩替卡韦溶液中,注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~70℃;搅拌使乙醇溶液挥发,制得初级纳米复合物混悬液;
4)将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒,先在高压均质机压力500bar时通过1~2次,再在高压均质机压力1000bar时通过1~2次,获得次级纳米复合物混悬液;
5)向得到的次级纳米复合物混悬液中加入海藻糖,采用喷雾干燥或冷冻干燥,即得。
CN201410170908.7A 2014-04-26 2014-04-26 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法 Active CN103908431B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410170908.7A CN103908431B (zh) 2014-04-26 2014-04-26 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410170908.7A CN103908431B (zh) 2014-04-26 2014-04-26 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103908431A true CN103908431A (zh) 2014-07-09
CN103908431B CN103908431B (zh) 2015-09-30

Family

ID=51034638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410170908.7A Active CN103908431B (zh) 2014-04-26 2014-04-26 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103908431B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105560216A (zh) * 2015-12-28 2016-05-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦固体脂质纳米粒及其制备方法
CN106174560A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 周晗生 人参提取物的提取方法
CN108785274A (zh) * 2018-07-09 2018-11-13 山东世博金都药业有限公司 一种索磷布韦纳米复合制剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102631319A (zh) * 2012-04-24 2012-08-15 吉林大学珠海学院 一种桑黄多糖口服脂质体药物及制备工艺
WO2013159243A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Compositions and uses of functional receptor for hbv/hdv virus
CN103655477A (zh) * 2012-09-03 2014-03-26 唐为钢 一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102631319A (zh) * 2012-04-24 2012-08-15 吉林大学珠海学院 一种桑黄多糖口服脂质体药物及制备工艺
WO2013159243A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Compositions and uses of functional receptor for hbv/hdv virus
CN103655477A (zh) * 2012-09-03 2014-03-26 唐为钢 一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂及其制备方法和用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105560216A (zh) * 2015-12-28 2016-05-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦固体脂质纳米粒及其制备方法
CN105560216B (zh) * 2015-12-28 2017-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦固体脂质纳米粒及其制备方法
CN106174560A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 周晗生 人参提取物的提取方法
CN108785274A (zh) * 2018-07-09 2018-11-13 山东世博金都药业有限公司 一种索磷布韦纳米复合制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103908431B (zh) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kumar et al. Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): Future aspects
CN109125261B (zh) 依达拉奉剂型
CN101485629B (zh) 一种给药系统及其制备方法
CN101583620B (zh) 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
Li et al. Formulation, biological and pharmacokinetic studies of sucrose ester-stabilized nanosuspensions of oleanolic acid
CN1682701A (zh) 姜黄素自微乳化制剂及其制备方法
Zeng et al. Scalable production of therapeutic protein nanoparticles using flash nanoprecipitation
You et al. A novel formulation design about water-insoluble oily drug: preparation of zedoary turmeric oil microspheres with self-emulsifying ability and evaluation in rabbits
CN102824356A (zh) 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法
Xin et al. PLGA nanoparticles introduction into mitoxantrone-loaded ultrasound-responsive liposomes: In vitro and in vivo investigations
CN104173290A (zh) 一种固体脂质纳米粒或脂质体及其制备方法
CN103908431B (zh) 一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法
CN103877021A (zh) 水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法
CN105456228A (zh) 一种包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊及其制备方法
Du et al. Bioadhesive polymer/lipid hybrid nanoparticles as oral delivery system of raloxifene with enhancive intestinal retention and bioavailability
CN102357075A (zh) 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法
CN104146978B (zh) 一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
Yao et al. Preparation of prolonged-circulating galangin-loaded liposomes and evaluation of antitumor efficacy in vitro and pharmacokinetics in vivo
CN105902525A (zh) 绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用
CN102552182A (zh) 胶核脂质体冻干粉及其制备方法
Kadian et al. A comprehensive insight on recent advancements in self-emulsifying drug delivery systems
CN101007011B (zh) 人参皂甙Rh2自微乳组合物及其制备方法
CN107007569A (zh) 一种载槲皮素和白藜芦醇的磁性脂质纳米粒及其制备方法
CN108498455B (zh) 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法
CN107468650A (zh) 一种厄贝沙坦自乳化软胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yan Jingwu

Inventor after: Li Qian

Inventor after: Di Chunsheng

Inventor after: Du Chengde

Inventor before: Yan Jingwu

Inventor before: Di Chunsheng

Inventor before: Du Chengde