CN105012241A - 一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，由以下重量份数分组组成：64-88份高分子载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗氧化剂，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一种，所述表面活性剂为吐温-80或泊洛沙姆，所述抗氧化剂选自茶多酚、维生素E和没食子酸丙酯中的一种。本发明所述氯羟吡啶固体分散体具有溶出度高、溶解速率快的优点，提高了氯羟吡啶的生物利用度，同时增加了氯羟吡啶固体分散体的物理稳定性，提高了其抗老化性能，便于长期储存和运输。本发明所述的氯羟吡啶固体分散体制备方法简单，无需使用有机溶剂，具有环境友好、安全无毒的优点，适于工业化生产。

Description

一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种防治鸡、兔球虫病的氯羟吡啶固体分散体及其制备方法。

背景技术

氯羟吡啶属吡啶类化合物，具有广泛地抗球虫作用，可用于禽、兔球虫病。其为白色或类白色粉末，无臭，在甲醇或乙醇中极微溶，在水、丙酮、乙醚、苯中不溶，在氢氧化钠中溶解。氯羟吡啶在国内是使用最广泛的抗球虫药之一，国际上使用也较多。氯羟吡啶对9种鸡艾美耳球虫的防治均有良好效果，特别对柔嫩艾美耳球虫的治疗作用最强。作用峰期主要在孢子发育阶段，能使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天。最近还发现对第2代裂殖生殖，配子生殖和孢子形成均有抑制作用。

目前国内外氯羟吡啶的处理方法只有简单预混法，即直接用氯羟吡啶原粉与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合后使用。从临床角度看，此方法制成的预混剂需要在混合过程中进行逐级预混，给药不方便，一旦在饲料中混合不均匀会容易导致畜禽摄入不均匀，从而使疗效降低或个别畜禽因摄入过多而产生毒副作用；而且氯羟吡啶原粉不溶于水，因此在体内溶解度低，不易被吸收利用，生物利用度低。

固体分散体是将难溶性药物高度分散在高分子载体中形成的分散体。利用水溶性高分子载体制备固体分散体能增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度，同时载体材料对药物具有包蔽作用，能够延缓或者阻止药物的水解和氧化，提高药物的化学稳定性，掩盖药物的不良气味或刺激性。但固体分散体在生产和储存过程中存在物理稳定性不高，久储易产生老化的问题，大大限制了固体分散体的实际应用。

发明内容

为了解决氯羟吡啶其他剂型使用过程中存在的问题，本发明提供了一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，具有稳定性好、溶出速度快、生物利用度高、容易在饲料中混合均匀，便于贮存和运输、使用安全等优点。

本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：

一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，由以下重量份数分组组成：64-88份高分子载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗氧化剂，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一种。

作为优选，所述表面活性剂为吐温-80或泊洛沙姆。

作为优选，所述抗氧化剂选自茶多酚、维生素E和没食子酸丙酯中的一种。

更优选，所述氯羟吡啶固体分散体由以下重量份数分组组成：76份高分子载体、20份氯羟吡啶、2份表面活性剂和2份抗氧化剂，所述高分子载体为聚乙二醇4000。

固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。因此，很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低，这种现象在药剂学上称为老化。影响固体分散体物理稳定性的因素众多且复杂，其中药物与高分子载体的相容性具有重要影响，由于氯羟吡啶与聚乙二醇为互不相容体系，所制得的固体分散体为简单物理共混体系，处于热力学不稳定状态，长期储存后两相分离，从而导致氯羟吡啶固体分散体老化。在固体分散体中加入适量表面活性剂有助于改善其稳定性，吐温-80和泊洛沙姆均为非离子型表面活性剂，加入后在剧烈的搅拌下有助于在固体分散体中形成稳定的核壳结构，其中氯羟吡啶构成体系的核，表面活性剂构成体系的界面膜，高分子载体聚乙二醇构成体系的壳，降低了体系界面能，增加了体系的相容性和稳定性，同时通过聚乙二醇与表面活性剂的协同作用，进一步提高了氯羟吡啶的溶出度，效果明显优于聚乙二醇类氯羟吡啶固体分散体。

为了防止高分子载体聚乙二醇在制备固体分散体的过程中发生氧化分解，增加其化学稳定性，本发明所述固体分散体还加入了适量抗氧化剂。

本发明还提供了一种氯羟吡啶固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将高分子载体和表面活性剂常温溶解于水中，再经冷冻干燥机干燥24-48小时。高分子载体聚乙二醇和表面活性剂均易溶于水并在水中均匀分散，由于聚乙二醇的熔点均低于100℃，且在加热过程中易产生氧化，因为采用冷冻干燥的方法除去混合物中的水。

(2)将步骤(1)所得混合物于65-80℃下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入氯羟吡啶和抗氧化剂，继续搅拌直至混合均匀。氯羟吡啶在甲醇或乙醇中极微溶，在水、丙酮、乙醚、苯中不溶，因此不适宜采用溶剂法制备固体分散体；而研磨法的分散效果有限，氯羟吡啶熔点较高，热稳定性好，高分子载体聚乙二醇熔点为55-65℃，因此本发明选用熔融法制备固体分散体。

(3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于-10-0℃冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。

作为优选，步骤(1)中所述水的投料质量为高分子载体质量的0.8-1.5倍。

本发明的有益效果为：

1、本发明所述氯羟吡啶固体分散体具有溶出度高、溶解速率快的优点，提高了氯羟吡啶的生物利用度。

2、通过表面活性剂的协同作用，增加了氯羟吡啶固体分散体的物理稳定性，提高了其抗老化性能，便于长期储存和运输。

3、通过抗氧化剂的作用，避免了熔融法制备氯羟吡啶固体分散体过程中，聚乙二醇的氧化分解，增加了产品稳定性。

4、本发明所述的氯羟吡啶固体分散体制备方法简单，无需使用有机溶剂，具有环境友好、安全无毒的优点，适于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1氯羟基吡啶-聚乙二醇4000固体分散体的制备

(1)将88g聚乙二醇4000和1g吐温-80常温溶解于70g水中，再经冷冻干燥机干燥24小时；

(2)将步骤(1)所得混合物于65℃下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入10g氯羟吡啶和1g维生素E，继续搅拌直至混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于-10℃冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。

实施例2氯羟基吡啶-聚乙二醇6000固体分散体的制备

(1)将64g聚乙二醇6000和3g泊洛沙姆常温溶解于166g水中，再经冷冻干燥机干燥48小时；

(2)将步骤(1)所得混合物于72℃下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入30g氯羟吡啶和3g茶多酚，继续搅拌直至混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于-5℃冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。

实施例3氯羟基吡啶-聚乙二醇8000固体分散体的制备

(1)将71g聚乙二醇8000和2g吐温-80常温溶解于80g水中，再经冷冻干燥机干燥35小时；

(2)将步骤(1)所得混合物于72℃下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入25g氯羟吡啶和2g没食子酸丙酯，继续搅拌直至混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于0实施例4℃冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。

实施例4溶出度试验

为验证本发明产品溶出情况做了体外溶出度试验，具体如下：

按中国兽药典(2010版)附录中溶出度的第三法规定进行，转速(100±1)r/min，水溶液温度(37±0.5℃)，溶出介质为人工胃液(不含胃蛋白酶)900ml。分别称取氯羟吡啶对照品、氯羟吡啶固体分散体适量(相当于氯羟吡啶0.15g)，自药物接触介质开始计时，分别于5min、15min、30min、45min和60min取样5ml，过0.8μm微孔滤膜，同时补充等体积同温新鲜介质，取样各时间点测定氯羟吡啶含量，计算累积溶出百分比。

样品1：1.5g氯羟吡啶-聚乙二醇4000固体分散体(实施例1制备)

样品2：0.5g氯羟吡啶-聚乙二醇6000固体分散体(实施例2制备)

样品3：0.6g氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体分散体(实施例3制备)

对照品：1.5g 10％氯羟吡啶预混剂粉(10g氯羟吡啶，加入碳酸钙90g，混合均匀，过80目筛)

按上述溶出度测定法操作，分别测定样品1、样品2、样品3和对照品的溶出度，结果见表1。可以看出本发明制备的固体分散体，与使用常用普通载体(碳酸钙)获得氯羟吡啶固体药物相比，提高了氯羟吡啶的溶出度，且初始溶出速度较快。

表1氯羟吡啶在体外的累积溶出百分比

实施例5动物试验

为验证本发明氯羟吡啶固体分散体抗球虫效果，将本发明产品与氯羟吡啶预混剂进行了药效试验比较，具体如下：

1.试验动物：采用1日龄AA肉鸡，在试验笼中喂养至15日龄。

2.试验药物：氯羟吡啶预混剂，含氯羟吡啶25％；氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体分散剂(实施例3制备)，含氯羟吡啶25％；

3.试验设计：

试验分为4组，每组20只鸡，试验方案如下：

试验1组：氯羟吡啶预混剂防治组，混饲给药，浓度为125mg/kg(以氯羟吡啶计)；

试验2组：氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体分散体防治组，混饲给药，浓度为125mg/kg(以氯羟吡啶计)；

试验3组：感染对照组

试验4组：健康对照组

以上各组除健康对照组外，其余各组均按规定虫种和感染剂量进行接种。

4.接种虫株与感染剂量

E.tenella(柔嫩艾美尔球虫)：每羽鸡口服8×10⁴个孢子化卵囊。

5.投药方法

药物按逐级稀释的方法混入饲料，混合均匀。各防治组于感染前24小时头服含药饲料，连续使用7天。感染后第7天收集粪便，卵囊计数，第8天称重剖杀，观察病变。

6.药效判定指标

存活率(％)＝存活鸡只数÷开始鸡只数×100；

相对增重率(％)＝各感染组的增重率÷健康对照组的增重率×100；

血便记分：参照Morehouse和Baron(1970)标准；

病变记分：按Johnson和Reid(1970)标准；

病变值：每组鸡只的平均病变记分×20；

克粪便卵囊数(O.P.G)：参照角田清方法；

卵囊值：参照角田清方法；

抗球虫指数：按美国默克(Merck)公司公式，

ACI＝(相对增重率+存活率)－(病变值+卵囊值)

7.试验结果

试验结果见表2。

表2氯羟吡啶预混剂和氯羟吡啶固体分散体对鸡的抗球虫效果试验

由以上实验可以看出，本发明氯羟吡啶固体分散体实验组在存活率、平均病变计分、平均血便计分、卵囊值、相对增重率方面均优于预混剂，生物利用度高，具有良好的应用前景。

以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。

Claims (6)

1.一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述氯羟吡啶固体分散体由以下重量份数分组组成：64-88份高分子载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗氧化剂，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一种。

2.如权利要求1所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80或泊洛沙姆。

3.如权利要求1所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述抗氧化剂选自茶多酚、维生素E和没食子酸丙酯中的一种。

4.如权利要求1中所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述氯羟吡啶固体分散体由以下重量份数分组组成：76份高分子载体、20份氯羟吡啶、2份表面活性剂和2份抗氧化剂，所述高分子载体为聚乙二醇4000。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1) 将高分子载体和表面活性剂常温溶解于水中，再经冷冻干燥机干燥24-48小时；

(2) 将步骤(1)所得混合物于65-80℃下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入氯羟吡啶和抗氧化剂，继续搅拌直至混合均匀；

(3) 将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于-10-0℃冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过 80 目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。

6.如权利要求5所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水的投料质量为高分子载体质量的0.8-1.5倍。