CN101214223B - 一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂，该注射剂由氯氰碘柳胺或其钠盐1～20份、有机溶剂4～60份、硬脂酸铝或单硬脂酸铝0.2～4份、注射用蓖麻油50～100份组成。制备方法：首先制备硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶，然后将氯氰碘柳胺或其钠盐的有机溶剂溶液缓慢加入50℃的硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，充分搅拌使形成淡黄色透明液体，升温至60～70℃，蒸发掉适量有机溶剂，冷却分装即得。本发明制备方法简单，贮存稳定，不但保持了氯氰碘柳胺或其钠盐传统剂型抗虫谱广、活性强等优点，而且其在动物体内可长期、缓慢、稳定释放，一次用药的防治效果可达3～4个月。

Description

一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体涉及一种广谱抗寄生虫药物——氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂及其制备方法。

背景技术

氯氰碘柳胺或其钠盐(Closantel or Closantel Sodium)是柳胺类化合物中的一个新合成药物，是一种用于治疗和预防牛、羊寄生虫感染的广谱驱虫药，可通过口服或胃肠道外等多种形式给药，但其口服生物利用度仅为皮下或肌肉注射的50％。该药临床用药安全，无毒副作用。1993年被农业部批准为二类新兽药。

氯氰碘柳胺或其钠盐是一种很强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)即能量的产生。该药用药24～48小时即可杀死成虫。氯氰碘柳胺或其钠盐对与血液接触密切或吸血性寄生虫，如肝片吸虫、大片吸虫、巨片吸虫、血矛线虫、仰口线虫、食道口线虫、盖格属线虫、夏伯特线虫等，包括一些节肢动物均有高效驱杀作用。该药与血浆蛋白结合具有延长药效作用，可以防止数周内牛羊不被寄生虫重复感染。对一些苯丙咪唑类药物有抗药性的线虫，如血矛线虫，它也有100％的驱杀效果。

该药目前常用的制剂有片剂、丸剂、混悬剂及注射剂等。这些常规药物，虽然驱杀牛、羊寄生虫感染的效果较好，而且药效能持续数周，但是不能长时间对动物提供保护。该药的各种新剂型，也有见报道，曾有人研究开发了氯氰碘柳胺脂质体，目的为了提高该药的靶向性，延缓药物释放；也有人报道了氯氰碘柳胺缓释丸剂在防治山羊人工感染肝片吸虫中的效果。这些剂型虽然有一定的缓释效果，但是缓释效果还不是很理想。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种适宜于兽医临床应用的氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂，其解决了氯氰碘柳胺或其钠盐传统制剂存在药效时间短、无长期持抗寄生虫活性的问题。

实现上述发明目的的技术方是一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂，其特征在于，由1～20份氯氰碘柳胺或其钠盐、4～60份有机溶剂、0.2～4份硬脂酸铝或单硬脂酸铝、50～100份注射用蓖麻油组成。

本发明氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂的最佳配比由10份氯氰碘柳胺或其钠盐、40份有机溶剂、2份硬脂酸铝或单硬脂酸铝、80份注射用蓖麻油组成。

本发明所述的有机溶剂为无水乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

本发明还有一个目的是提供上述氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂的制备方法，其特征在于，它包括下列步骤：

1)称取氯氰碘柳胺或其钠盐、有机溶剂、硬脂酸铝或单硬脂酸铝、注射用蓖麻油，备用；

2)硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶的制备：将注射用蓖麻油放入容器中加热至50℃后加入硬脂酸铝或单硬脂酸铝，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10～12h，将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至130～150℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶；

3)氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂的制备：将氯氰碘柳胺或其钠盐加入有机溶剂，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，在无菌条件下，将滤液缓慢加入50℃硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至60～70℃蒸发掉0～20份有机溶剂，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂。

本发明主要给药途径为皮下注射，具体用法：按每千克体重牛2.5mg、羊5mg氯氰碘柳胺或其钠盐的用药量对动物进行皮下注射，注射部位优选动物颈部皮下和大腿内侧皮下疏松结缔组织丰富的部位。

本发明所包含的氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂由氯氰碘柳胺或其钠盐、有机溶剂、硬脂酸铝或单硬脂酸铝、注射用蓖麻油组成，该药在储存过程中，外观为淡黄色透明液体或固体，稳定性好，便于贮藏和运输，呈固体的药物放置于50℃水浴中3～5min，即可变为液体，适合于皮下注射。

本发明的创新之处在于将难溶于水的广谱抗寄生虫药物氯氰碘柳胺或其钠盐制备成长效缓释注射剂，该注射剂中用了不易被动物机体吸收的蓖麻油作为溶媒，并在蓖麻油中加入了可增加注射剂黏度的单硬脂酸铝作为吸收阻滞剂和稳定剂，因此该注射剂可以在动物体内长期、缓慢、稳定释放，一次用药的防治效果可达3～4个月。本发明在氯氰碘柳胺或其钠盐传统剂型的基础上又增加了一种新剂型，解决了传统剂型药效维持时间短，需多次频繁给药等诸多问题。

附图说明

图1是五只绵羊的血药浓度时间曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法，以及本发明和普通药物相比的有益效果。

实施例1

1)取80份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取2份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至130℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明单硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取10份氯氰碘柳胺原料药，加入40份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入80份50℃的单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至60℃蒸发掉20份无水乙醇，冷却后分装，即得含量为10％的氯氰碘柳胺长效缓释注射剂。

实施例2

1)取50份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取2份硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至130℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取15份氯氰碘柳胺原料药，加入60份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入50份50℃的硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至60℃蒸发掉10份无水乙醇，冷却后分装，即得含量为15％的氯氰碘柳胺长效缓释注射剂。

实施例3

1)取50份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取1份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至140℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明单硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取10份氯氰碘柳胺钠原料药，加入40份二甲基亚砜和10份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入50份50℃的的单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，冷却后分装，即得含量为10％的氯氰碘柳胺钠长效缓释注射剂。

实施例4

1)取50份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取1份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀11h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至140℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明单硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取20份氯氰碘柳胺原料药，加入40份N-甲基吡咯烷酮和10份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入50份50℃的的单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，冷却后分装，即得含量为20％的氯氰碘柳胺长效缓释注射剂。

实施例5

1)取60份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取1.2份硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀11h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至135℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取15份氯氰碘柳胺钠原料药，加入60份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入60份50℃的硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至65℃蒸发掉20份无水乙醇，冷却后分装，即得含量为15％的氯氰碘柳胺钠长效缓释注射剂。

实施例6

1)取75份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取2份硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀12h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至140℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取5份氯氰碘柳胺原料药，加入20份二甲基亚砜和5份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入75份50℃的的硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，冷却后分装，即得含量为5％的氯氰碘柳胺长效缓释注射剂。

实施例7

1)取100份注射用蓖麻油放入烧杯中，电热至50℃；再称取4份硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至135℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝蓖麻油油胶。

2)称取1份氯氰碘柳胺钠原料药，加入4份无水乙醇，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，将滤液缓慢加入100份50℃的硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至65℃蒸发掉4份无水乙醇，冷却后分装，即得含量为1％的氯氰碘柳胺钠长效缓释注射剂。

实施例1临床试验

对实施例1中的产品进行临床试验研究，对照药物为市售的5％氯氰碘柳胺钠注射液，选择自然感染肝片吸虫的绵羊100只，随机分为5组，每组20只。第1组为空白对照组，即不进行药物治疗；第2～4组分别为本发明产品的高、中、低剂量组，给药量分别为每千克体重10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg；第5组为阳性对照组，即5％氯氰碘柳胺钠注射液组，给药量为5mg/kg。治疗效果见下表：

实施例1中产品与市售普通剂型的临床对比治疗试验结果

实施例2药动试验

将实施例1中的产品进行药代动力学研究，分析其血药浓度随时间的变化规律。选择5只健康成年绵羊，按每千克体重10mg/kg的给药量，进行颈部皮下注射。5只绵羊给药后定时采集血样，分离血浆，用高效液相色谱法测定不同时间血浆中氯氰碘柳胺的药物浓度，结果见表1。五只绵羊平均血药浓度时间曲线见图1。

由图1五只绵羊平均血药浓度-时间曲线可以看出，第5天时出现最高峰，这可能是因为无水乙醇的扩散作用使一部分的氯氰碘柳胺迅速进入血液所引起的，平均血药浓度高达58.2μg/mL。之后，血药浓度下降较迅速，第20天时的平均血药浓度为31.3μg/mL，之后，血药浓度呈缓慢下降趋势，这一阶段可能是由于药物氯氰碘柳胺在动物颈部皮下脂肪组织中形成了贮库，使药物能够缓慢释放。直到110天的时候，平均血药浓度为1.4μg/mL，到150天的时候有3只绵羊已经不能检测到血药浓度。由此推断，氯氰碘柳胺长效缓释注射液经颈部皮下注射后缓释效果可持续约3～4个月。

表1五只绵羊皮下注射实施例1产品后不同时间点的平均血药浓度值

Claims (3)

1.一种广谱抗寄生虫的氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂，其特征在于，由10～20份氯氰碘柳胺或其钠盐、40～60份有机溶剂、2～4份硬脂酸铝或单硬脂酸铝、50～100份注射用蓖麻油组成的外观为淡黄色透明液体；

所述的有机溶剂为无水乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂，其特征在于，由10份氯氰碘柳胺或其钠盐、40份有机溶剂、2份硬脂酸铝或单硬脂酸铝、80份注射用蓖麻油组成。

3.制备权利要求1所述氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂的方法，其特征在于，它包括下列步骤：

1)称取氯氰碘柳胺或其钠盐、有机溶剂、硬脂酸铝或单硬脂酸铝、注射用蓖麻油，备用；

2)硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶的制备：将注射用蓖麻油放入容器中加热至50℃后加入硬脂酸铝或单硬脂酸铝，搅拌成白色均匀糊状，溶胀10～12h，将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至130～150℃，使其完全透明，放冷至50℃，垂熔漏斗抽滤，即得淡黄色透明硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶；

3)氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂的制备：将氯氰碘柳胺或其钠盐加入有机溶剂，充分震荡使其溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，在无菌条件下，将滤液缓慢加入50℃硬脂酸铝或单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，边加边搅拌，使其形成淡黄色透明液体，升温至60～70℃蒸发掉0～20份有机溶剂，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂。