RU2580292C2 - Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность - Google Patents

Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность Download PDF

Info

Publication number
RU2580292C2
RU2580292C2 RU2013111743/15A RU2013111743A RU2580292C2 RU 2580292 C2 RU2580292 C2 RU 2580292C2 RU 2013111743/15 A RU2013111743/15 A RU 2013111743/15A RU 2013111743 A RU2013111743 A RU 2013111743A RU 2580292 C2 RU2580292 C2 RU 2580292C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oil
aqueous injection
injection composition
composition according
composition
Prior art date
Application number
RU2013111743/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013111743A (ru
Inventor
Дзин Еон СО
Донг Дзун ЙЕО
Йоон-Сеон ДЗАНГ
Original Assignee
Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд. filed Critical Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд.
Publication of RU2013111743A publication Critical patent/RU2013111743A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2580292C2 publication Critical patent/RU2580292C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описана неводная масляная инъекционная композиция многодозового типа, включающая активный ингредиент, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла, и липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом. Липофильный консервант выбран из фенола, м-крезола, бензилового спирта, метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония, тиомеросала, хлорбутанола, этанола и феноксиэтанола. Гидрофильное вспомогательное вещество выбрано из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерина, уксусной кислоты, лимонной кислоты, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона и диметилацетамида. Неводная инъекционная композиция по изобретению проявляет более высокую антисептическую эффективность по сравнению с введением липофильного консерванта отдельно. 14 з.п. ф-лы, 21 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к инъекционной композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного ингредиента, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла и/или связанное с маслом (обычно называемое как ″липофильное″), консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом, который может проявлять более высокую антисептическую эффективность консервирования по сравнению с введением консерванта отдельно.
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В случае, когда лекарственный препарат не обладает соответствующей антимикробной активностью, должна быть обеспечена инъекционная композиция, содержащая лекарственный препарат с антимикробным консервантом или любой подходящей добавкой для предотвращения пролиферации или контаминации микроорганизмами.
В частности, многодозовый инъекционный препарат может быть композицией, где инъекционный препарат несколько раз забирают (или экстрагируют) из флакона, или, иначе, в картридж несколько раз втыкают инъекционную иглу, используя таким образом. С целью борьбы с контаминацией микроорганизмами, возможно возникающей при повторном применении, необходима высокая антимикробная активность.
Хотя было проведено множество исследований и тестов водных инъекционных композиций, обладающих улучшенными консервирующими свойствами, неводная инъекционная композиция с высокой консервирующей способностью еще должна быть описана.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения провели обширные и глубокие исследования и различные эксперименты и обнаружили, что инъекционная композиция со специфическим составом, как описано ниже по настоящему изобретению, может неожиданно обладать более высокой антисептической способностью по сравнению с введением липофильного консерванта отдельно, таким образом осуществив настоящее изобретение.
Решение проблемы
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает инъекционную композицию, которая включает физиологически эффективное количество активного ингредиента, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, неотделяемое по фазе от масла, и липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом, которая обладает более высокой антисептической способностью (в настоящем описании далее называемой как ″антисептическая эффективность″), по сравнению с введением липофильного консерванта отдельно.
Инъекционную композицию обычно используют в случаях, когда желаемый уровень эффективности лекарственного препарата необходимо достичь быстро, лекарственный препарат нельзя вводить перорально, лекарственный препарат модифицируется пищеварительными соками или меньше абсорбируется и/или лекарственный препарат стимулирует слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖК тракта) и может быть непосредственно введен посредством внутрикожного, подкожного, внутримышечного, внутривенного или интраартериального путей. Такая инъекционная композиция должна быть стерильной, и многодозовая композиция должна обладать антисептической эффективностью для сохранения стерильного состояния в течение периода применения.
В частности, неводная масляная инъекционная композиция может быть композицией, которую используют в качестве растворителя для растворения водонерастворимого лекарственного средства или иным образом приспосабливают масло в качестве среды для диспергирования или суспендирования активного ингредиента в форме порошка, который является неастворимым в масле. Многодозовая инъекционная композиция, основанная на вышеуказанном, должна обеспечивать высокую антисептическую эффективность и, следовательно, может иметь преимущества обеспечения повторного введения, таким образом обеспечивая удобство в применении и уменьшая потери лекарственного средства и/или тару для лекарственных средств. Однако необходимо особое внимание к стабильности и хранению композиции.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Активный ингредиент в терапевтически эффективном количестве может быть белковым или пептидным лекарственным средством и гиалуроновой кислотой или ее неорганической солью. Другие примеры активных ингредиентов могут включать сложный эфир тестостерона, сложный эфир прогестерона, сложный эфир галоперидола, деканоат нандролона, ундециленат болденона и др., без особого ограничения.
Активный ингредиент, описанный в настоящем изобретении, может быть включен в масло. В частности, активный ингредиент может быть растворен, диспергирован или суспендирован в масле, однако такой путь включения активного ингредиента в масло особо не ограничен вышеперечисленным.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения активный ингредиент может присутствовать в форме частиц, покрытых липофильным материалом на поверхности и диспергированных или суспендированных в масле. Такой липофильный материал может быть выбран из группы, состоящей из липидов, производных липидов, жирных кислот, солей жирных кислот, производных сложных эфиров жирных кислот, других производных жирных кислот, поверхностно-активных веществ, лецитина, гиалуроновой кислоты и восков. В этом отношении содержание корейского патента № 0329336, принадлежащего настоящему заявителю, включено в виде ссылки.
Термин ″терапевтически эффективное количество″ обозначает количество лекарственного средства, вводимое для облегчения или уменьшения, по меньшей мере, одного или более симптомов заболевания, которое лечат с использованием лекарственного средства, или количество активного ингредиента, эффективное для отсрочки развития клинических маркеров или симптомов заболевания, которое профилактируют. То есть терапевтически эффективное количество практически обозначает количество, выражающее (1) эффекты обратного развития прогрессирования заболевания; (2) в определенной степени эффекты ингибирования прогрессирования заболевания и/или (3) эффекты умеренного облегчения (предпочтительно устранения, по меньшей мере, одного или более симптомов, связанных с заболеванием. Терапевтически эффективное количество может быть определено из эмпирических результатов при исследовании соединения в моделях систем in vivo и/или in vitro.
В соответствии с настоящим изобретением маслом может быть растворитель, в котором растворен, диспергирован и/или суспендирован активный ингредиент, и может включать, например, моноглицерид, диглицерид, триглицерид, среднецепочечный триглицерид (MCT), кунжутное масло, арахисовое масло (масло земляного ореха), касторовое масло, оливковое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, соевое масло, масло мяты перечной, кокосовое масло, пальмовое масло, сафлоровое масло и др., без особых ограничений. Такие вещества могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более из них.
В соответствии с настоящим изобретением липофильным консервантом является компонент, предотвращающий дегенерацию и/или разложение инъекционной композиции, который добавляют для предотвращения разложения животных/растительных органических веществ под действием микроорганизмов. Консервант не должен быть вредным для человеческого организма, и эффективность и/или токсичность активного ингредиента не должна варьироваться и/или изменяться при добавлении консерванта.
Консерванты, используемые для водорастворимых инъекционных композиций, как основного типа инъекционных препаратов, могут включать, например, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, тиомеросал, хлорбутанол, феноксиэтанол и так далее. Однако в случае, когда неводные масляные инъекционные композиции по настоящему изобретению включают консервант, обычно используемый для водорастворимых инъекционных препаратов, трудно получить эффективность консервирования, по существу, равную таковой водорастворимой инъекционной композиции.
Липофильный консервант, применимый в настоящем изобретении, может быть, по меньшей мере, одним выбираемым из группы, состоящей из, например, фенола, м-крезола, бензилового спирта, метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония, тиомеросала, хлорбутанола, этанола, феноксиэтанола и феноксиэтанола, без особого ограничения ими.
Содержание липофильного консерванта может варьироваться от 0,01 до 20 мас./об.% в отношении общей массы композиции. В случае слишком низкого содержания трудно достичь консервирующего эффекта. Напротив, если содержание слишком высоко, могут проявляться токсические эффекты, что не является предпочтительным. Более предпочтительно содержание варьируется от 0,1 до 10 мас./об.% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5 мас./об.%.
Гидрофильное вспомогательное вещество, используемое в настоящем описании, обозначает вспомогательное вещество, комбинируемое с липофильным консервантом и допускающее контакт между водной фазой, в которой присутствуют микроорганизмы, и липофильным консервантом. Практическим примером гидрофильного вспомогательного вещества может быть по меньшей мере один выбираемый из группы, состоящей из: пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерина, уксусной кислоты, лимонной кислоты, диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона (NMP) и диметилацетамида (DMA), без особого ограничения ими.
Пропиленгликоль в качестве гидрофильного вспомогательного вещества представляет собой вспомогательное вещество, обычно используемое в качестве сорастворителя для увеличения растворимости лекарственного средства в композиции типа водного раствора и/или в композиции эмульсии. Также известно, что пропиленгликоль обладает антисептической эффективностью и может быть использован в качестве дезинфицирующего средства. Однако с целью использования пропиленгликоля в качестве консервирующего компонента инъекционной композиции типа водного раствора он должен применяться в высокой концентрации. Следовательно, известно, что пропиленгликоль имеет трудности при применении в качестве обычного консерванта в инъекционной композиции для непосредственного введения раствора лекарственного средства в кровь, подкожную ткань, кожу или мышцы. Однако в соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что даже при добавлении небольшого количества пропиленгликоля вместе с липофильным консервантом к неводной инъекционной композиции эффективность консервирования может быть усилена.
В качестве других примеров гидрофильных вспомогательных веществ полиэтиленгликоль может иметь среднечисленную молекулярную массу, варьирующуюся от 200 до 10000000, тогда как полипропиленгликоль может иметь среднечисленную молекулярную массу от 200 до 5000.
Содержание вышеуказанного гидрофильного вспомогательного вещества может варьироваться от 0,01 до 20 мас./об.% относительно общей массы композиции. В случае, когда содержание слишком низкое, трудно достичь синергических эффектов антисептической эффективности. Наоборот, если содержание слишком высокое, могут проявляться токсические эффекты или может возникать разделение фаз, что не является предпочтительным. Более предпочтительно содержание варьируется от 0,1 до 10 мас./об.% и особенно предпочтительно от 0,1 до 5,0 мас./об.%.
Инъекционная композиция по настоящему изобретению может иметь высокую антисептическую эффективность. В общем, лишь некоторые микроорганизмы могут выживать в неводной масляной композиции в отсутствие воды, то есть в состоянии низкой водной активности. Однако в случае, когда инъекционную композицию вводят вместе со следами воды, окружающей микроорганизмы, некоторые могут случайно выживать в зависимости от типов микроорганизмов. В частности, S. aureus, A. niger, P. aeruginosa, C. albicans или подобные редко умирают, а сохраняют постоянное количество особей или чрезвычайно медленно умирают.
В свете характеристик инъекционной композиции для непосредственного введения раствора лекарственного средства в кровь, подкожную ткань, кожу или мышцы инъекционной композиции необходима более высокая антисептическая эффективность, чем таковая, при которой микроорганизмы не растут и которая является, по существу, неудовлетворительной для применения.
Соответственно настоящее изобретение отличается тем, что липофильный консервант может находиться в контакте с водной фазой, содержащей микроорганизмы, внесенные в нее, посредством комбинации липофильного консерванта с гидрофильным вспомогательным веществом, таким образом достигая превосходной антисептической эффективности по сравнению с использованием липофильного консерванта отдельно. В частности, антисептическая эффективность инъекционной композиции по настоящему изобретению (сокр. до ″композиция по изобретению″) может обозначать, что при добавлении от 105 до 106 бактерий к 1 мл или 1 г композиции по изобретению количество бактерий уменьшается до 103-104 или менее чем через 6 ч. Иным образом антисептическая эффективность может обозначать, что, когда от 105 до 106 бактерий добавляют к 1 мл или 1 г композиции по изобретению, количество бактерий уменьшается до 104-105 или меньше через 7 дней. В таком отношении бактериями могут быть S. aureus, P. aeruginosa, E. coli и др., без особого ограничения.
Так как антисептическая эффективность, достигаемая настоящим изобретением, выражена в отношении грибов, это может обозначать, что количество грибов уменьшается до 105 или 106 или меньше через 7 дней, когда 105-106 грибов добавляют к 1 мг или 1 г композиции по изобретению. Иным образом вышеуказанное может обозначать, что количество грибов уменьшается до 103-104 или меньше через 7 дней, когда от 105 до 106 грибов добавляют к 1 мг или 1 г композиции по изобретению. В таком случае такими грибами могут быть A. niger, C. albicans и др., без особого ограничения ими.
В таком отношении коэффициент распределения P распределения между неводной масляной фазой и водной фазой, содержащей микроорганизмы, может стать критерием для определения эффективности консервирования. Коэффициент распределения P представляет собой значение, рассчитанное путем деления концентрации консерванта в масляной фазе на концентрацию консерванта в водной фазе. Если коэффициент распределения высокий, концентрация консерванта в масляной фазе повышена, что затрудняет достижение консервирующего эффекта. Наоборот, если коэффициент распределения низкий, распределение между масляной фазой и водной фазой может быть улучшено, таким образом давая достаточные консервирующие эффекты даже в водной фазе. Соответственно, чем ниже коэффициент распределения, тем выше может быть оценена антисептическая эффективность масляной композиции в отношении бактерий или грибов, живущих в водной фазе.
Такой коэффициент распределения может существенно варьироваться в зависимости от видов масла и/или консерванта. Например, в случае, когда коэффициент распределения измеряют с использованием среднецепочечного триглицерида (MCT) в качестве масла и фенола в качестве консерванта, которые являются наиболее часто используемыми в области техники, измеряемый коэффициент распределения может составлять около 13,7, наоборот составляя 1,1 в отношении Log P. Это обозначает, что концентрация фенола, присутствующего в водной фазе, составляет только 1/13,7 концентрации фенола, присутствующего в масляной фазе, таким образом затрудняя достижение желаемой антисептической эффективности.
Для композиции, которая не содержит гидрофильного вспомогательного вещества, используемого в настоящем изобретении, так как коэффициент распределения является очень высоким, концентрация липофильного консерванта в водной фазе существенно снижена. Наоборот, композиция, содержащая гидрофильное вспомогательное вещество, имеет повышенную концентрацию в водной фазе.
Неводные масляные инъекционные многодозовые композиции по настоящему изобретению могут включать липофильный консервант и гидрофильное вспомогательное вещество, оба из которых имеют различную афинность к маслу и проявляют нефазовое распределение гидрофильного вспомогательного вещества из масла.
Разделение фаз, возникающее между липофильным консервантом и гидрофильным вспомогательным веществом, может частично варьироваться в зависимости от типов материалов, используемых для комбинации вышеуказанных веществ, и их содержания. Предполагается, что причина этого заключается в том, что индивидуальные особенности отдельных компонентов в специфической комбинации липофильного консерванта и гидрофильного вспомогательного вещества могут обоюдно влиять одна на другую. Соответственно на основании полного описания настоящего изобретения, как описано выше, специалисту в области техники нетрудно соответствующим образом определить содержания и соотношения содержаний, не разделяемых по фазе липофильного консерванта и гидрофильного вспомогательного вещества, с помощью повторных экспериментов с выбранными веществами. Хотя один вариант осуществления вышеописанного изобретения предложен как сравнительный пример 1 ниже, рамки настоящего изобретения особо им не ограничены.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения соотношение содержания липофильного консерванта и гидрофильного вспомогательного вещества может слегка варьироваться в зависимости от типов используемых материалов. Однако, в общем, рассматривая показатели улучшенного антисептического консервирования, ингибирование разделения фаз или подобное, соотношение содержаний может варьироваться от 1:10 до 10:1 в отношении соотношения по массе.
В соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения инъекционной композицией по настоящему изобретению может быть композиция, включающая от 0,1 до 100 мг/мл hGH, от 0,1 до 1,5 мас./об.% пропиленгликоля и от 0,1 до 1 мас./об.% фенола, суспендированных в среднецепочечном триглицериде (MCT).
Конечно, неводная масляная инъекционная композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать другие компоненты, известные в связанной области техники.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неводная масляная инъекционная композиция по настоящему изобретению не дает разделения фаз, является стабильной и обладает очень высокой эффективностью консервирования. Следовательно, композиция по изобретению может быть эффективно использована в качестве инъекционной композиции, особенно неводной масляной инъекционной композиции многодозового типа.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем описании далее подробно будут описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения с помощью следующих примеров, однако рамки настоящего изобретения особо не ограничены указанными примерами.
Со ссылками на Европейскую Фармакопею и Фармакопею США использовали способ оценки антисептической эффективности, акцентируясь среди множества бактерий и грибов на S. aureus и A. niger с хорошими характеристиками выживаемости.
Эксперименты, чтобы определить обладают ли эффективностью обычные консерванты, используемые для лекарственных препаратов, относятся к исследованиям антисептической эффективности (PET). Такой PET необходим для определения вариации количества особей микроорганизмов с течением времени, после добавления микроорганизмов к композиции, содержащей консервант, для достижения 105-106 на 1 мл или 1 г композиции. PET характерно представлены в Европейской Фармакопее (EP 5.1.3 Efficacy of Antimicrobial Preservation) и Фармакопее США (USP 51 Antimicrobial Effectiveness Testing).
Настоящее изобретение будет более понятно из следующих примеров и сравнительных примеров.
Сравнительный пример 1
Тест для измерения стабильности фазы консерванта
Эксперимент проводили, чтобы определить, разделяется ли композиция на масляную фазу и водную фазу в случае, когда композицию хранят при 5°С, в качестве заранее определенных условий хранения в течение нескольких дней. Результаты эксперимента показаны в табл.1 ниже. В следующей таблице содержание представлено в единицах мас./об.%.
Таблица 1
Стабильность фазы с консервантом
  Консервант Пропиленгликоль Разделение фаз
Фенол/пропиленгликоль смесевая композиция 0,3% фенол 0,9% пропиленгликоль Отсутствие разделения фаз
0,3% фенол 1% пропиленгликоль Разделение фаз
Этанол/пропиленгликоль смесевая композиция 1% этанол 1% пропиленгликоль Отсутствие разделения фаз
1% этанол 2% пропиленгликоль Разделение фаз
Бензиловый спирт/пропиленгликоль смесевая композиция 1,5% бензиловый спирт 1% пропиленгликоль Отсутствие разделения фаз
1,5% бензиловый спирт 1,5% пропиленгликоль Разделение фаз
Как показано в вышепредставленной табл.1, разделение фаз варьировалось в зависимости от концентрации пропиленгликоля и консерванта, таким образом демонстрируя, что составляющая композиция, при которой возникает разделение фаз, не подходит для инъекционной композиции.
Сравнительный пример 2
Антисептическая эффективность добавления гидрофобного консерванта к неводной масляной композиции
В указанном эксперименте антисептическую эффективность консерванта оценивали в случае, когда консервант, такой как фенол, крезол, бензиловый спирт, хлорбутанол и другие, обычно доступные в инъекционных композициях, использовали отдельно в масле MCT.
В частности, после растворения консерванта в MCT в качестве неводного масла проводили тест на консервацию в условиях, перечисленных в табл.2 ниже, в соответствии с методами исследования в Европейской Фармакопее (″EP″) и/или Фармакопее США (″USP″). Измерение количества микроорганизмов в течение теста на консервацию проводили путем метода мембранной фильтрации. В частности, 1·105 - 1·106 КОЕ/мл каждого штамма добавляли к образцу для достижения 1 об./об.% с последующим пропусканием образца через 0,45 мкм фильтр из нитрата целлюлозы. Фильтр промывали три раза с использованием 100 мл буфера хлорида натрия-пептона (pH 7,0). Для культивирования бактерий фильтр переносили на триптиказа соевый агар. С другой стороны, для культивирования грибов фильтр переносили на декстрозный агар Sabouraud. Бактерии культивировали при 30-35°С, тогда как грибы культивировали при 20-25°С соответственно в течение 5 дней. Штаммы соответствующих культивируемых продуктов подсчитывали и оценивали их Log восстановленные значения. Чтобы соответствующим образом провести фильтрацию и разведение, раствор, полученный путем растворения поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80 в солевом растворе до концентрации 10%, использовали в качестве разводящего раствора в исходном разведении. Разбавленный раствор затем разводили в 1000 раз для получения однородного раствора. Дополнительное разведение применяли с использованием солевого раствора для разведения в 10 раз. В настоящем описании далее тесты на консервацию в следующих примерах проводили в соответствии с методиками настоящего исследования, если не указано иначе.
Результаты исследования показаны соответственно в табл.3 и 4 ниже.
Таблица 2
Композиция, содержащая только консервант, добавленный к маслу MCT
№ композиции Масло Консервант
1 MCT Нет
2 MCT 0,5% (масс./об.) фенол
3 MCT 1,5% бензиловый спирт
4 MCT 0,5% м-крезол
5 MCT 0,5% хлорбутанол
Таблица 3
Антисептическая эффективность композиции, содержащей только консервант, добавленный к маслу (S. aureus)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
1 0,2 0,4 1,6 2,0
2 0,0 <1 1,8 -
3 0,5 1,0 1,9 -
4 0,9 1,2 <2 -
5 0,2 0,4 1,4 -
Таблица 4
Антисептическая эффективность композиции, содержащей только консервант, добавленный к маслу MCT (A. niger)
№ композиции Log снижения
7 дней 14 дней
1 0 0
2 0 0,1
3 0,2 0,3
4 0,1 0
5 - -
Как показано в вышеуказанных табл.3 и 4, для обоих S. aureus и A. niger композиция, содержащая консервант, добавленный к ней, не имела заметных отличий по сравнению с композицией без консерванта. Полученные результаты демонстрируют, что липофильные консерванты, такие как фенол, крезол, бензиловый спирт, хлорбутанол и другие,не действовали в достаточной степени как консерванты в масле MCT в качестве неводного раствора.
Пример 1
Эффект пропиленгликоля (PG) в неводной масляной композиции
Настоящий эксперимент проводили для определения эффектов композиции, включающей смесь гидрофобного консерванта и гидрофильного вспомогательного вещества.
Как показано в таблице 5 ниже, пропиленгликоль соответствующим образом смешивали с этанолом, фенолом и бензиловым спиртом для получения композиции. Хотя пропиленгликоль сам по себе не смешивается с маслом MCT, он может смешиваться с MCT, если смешан с фенолом, бензиловым спиртом, этанолом и др. в соответствующем соотношении. Рассматривая влияние температуры, состав смеси может быть определен путем выбора двух отдельных композиций, имеющих соответствующие составляющие компоненты, в которых две вышеуказанные композиции могут быть хорошо смешаны без помутнения (или непрозрачности),даже если полученную композицию хранят при 5°С в течение нескольких дней.
Вышеуказанные композиции подвергали исследованиям консервации, и результаты таких исследований показаны в табл.6 и 7.
Таблица 5
Композиция, содержащая пропиленгликоль, а также консервант, добавленный к маслу MCT
№ композиции Масло Добавка (%(масс./об.))
6 MCT 0,75% пропиленгликоль (PG)+0,3% фенол
7 MCT 1% пропиленгликоль (PG)+1,5% бензиловый спирт
8 MCT 1% пропиленгликоль (PG)+2% этанол
Таблица 6
Антисептическая эффективность композиции, включающей пропиленгликоль, а также консервант, добавленный к маслу МСТ (S. aureus)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
6 N/R N/R N/R -
7 N/R N/R N/R -
8 N/R N/R N/R -
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 7
Антисептическая эффективность композиции, содержащей пропиленгликоль, а также консервант, добавленный к маслу MCT (A. niger)
№ композиции Log снижения
7 дней 14 дней
6 N/R N/R
7 N/R N/R
8 N/R N/R
N/R: отсутствие восстановления.
Как определено в вышеуказанных табл.6 и 7, композиция, включающая пропиленгликоль, смешанная с этанолом, фенолом и/или бензиловым спиртом, проявляла очень высокую антисептическую эффективность. Причиной этого считается тот факт, что пропиленгликоль проникает в фазу микроорганизмов и сохраняет очень высокую концентрацию в микроокружении, проявляя антисептическую эффективность пропиленгликоля, как такового. Более того, предполагают, что при повышении концентрации пропиленгликоля увеличение осмотического давления в микроокружении и, кроме того, увеличение концентрации (консерванта) из-за вариации коэффициента распределения также могут влиять на вышеуказанные результаты.
Пример 2
Антисептическая эффективность других гидрофильных вспомогательных веществ в неводной масляной композиции
Настоящий эксперимент проводили в соответствии с теми же методиками, как описано в примере 1, за исключением того, что пропиленгликоль заменяли полиэтиленгликолем (PEG 300) и полипропиленгликолем (PPG 400) (см. табл.8 ниже).
Его результаты показаны в табл.9 и 10 ниже.
Таблица 8
Композиция, содержащая консервант и PEG300 или подобное, добавленные к маслу MCT
№ композиции Масло Добавка (%(масс./об.))
9 MCT 1% полиэтиленгликоль(PEG 300)+0,5% фенол
10 MCT 1% полиэтиленгликоль(PEG 300)+1,5% бензиловый спирт
11 MCT 1% полиэтиленгликоль (PEG 300)+2% этанол
12 MCT 5% полипропиленгликоль (PPG 400)+0,5% фенол
Таблица 9
Антисептическая эффективность композиции, включающей консервант и PEG300 или подобные, добавленные к маслу MCT (S. aureus)
№ композиции Время (продолжительность)
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
9 1,5 N/R - -
10 2,3 N/R - -
11 >2 N/R - -
12 N/R N/R - -
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 10
Антисептическая эффективность композиции, содержащей консервант и PEG300 или подобное, добавленные к маслу MCT (A. niger)
№ композиции Время (продолжительность)
7 дней 14 дней
9 2,4 3,7
10 N/R N/R
11 2,7 2,9
12 4,4 N/R
N/R: отсутствие восстановления.
Как подтверждается результатами в вышеуказанных табл.9 и 10, композиции, включающие полиэтиленгликоль, смешанный с этанолом, фенолом, бензиловым спиртом и др., а также композиции, включающие полипропиленгликоль, смешанный с фенолом, проявляли очень высокую антисептическую эффективность. Как для пропиленгликоля, описанного в примере 1, причиной вышеуказанного считают тот факт, что при увеличении концентрации сорастворителя в микроокружении осмотическое давление повышается и, кроме того, концентрация (консерванта) вокруг микроорганизмов увеличивается из-за вариаций коэффициента распределения.
Пример 3
Антисептическая эффективность человеческого гормона роста замедленного высвобождения, содержащегося в неводном масле
Настоящий эксперимент проводили для исследования эффективности консервирования композиции типа длительного высвобождения (или замедленного высвобождения), содержащей человеческий гормон роста (SR-hGH), которую получали путем лиофилизации и суспендировали в MCT для получения 100 мг/мл по отношению к порошковой форме.
В частности, Tween 80 в качестве поверхностно-активного вещества добавляли в количестве 0,01 мас.% относительно общей массы буферного раствора к 5 мМ фосфатного буферного раствора, содержащего человеческий фактор роста, растворенный в нем с концентрацией 2 мг/мл. 2 мг/мл гиалуроната натрия, имеющего молекулярную массу 1000000, растворяли в вышеуказанном растворе для получения конечного раствора. Конечный раствор подавали со скоростью тока 3 мл/мин в лиофилизатор (Buchi 190), таким образом получая микрочастицы. Так температура сухого воздуха, поступающего в лиофилизатор, составляла 85°С, тогда как полученные микрочастицы имели средний диаметр частиц 3 мкм. 5 г микрочастиц гиалуроната натрия, содержащих человеческий гормон роста, диспергировали в 500 мл этанола, содержащего лецитин, растворенный в нем в концентрации 10 мг/мл для получения дисперсии. Дисперсию подавали в лиофилизатор (Buchi 190), таким образом, получая микрочастицы, покрытые лецитином и имеющие средний диаметр частиц 7 мкм. В таком случае типы добавок, используемых в нем, и их содержание показаны в табл.11 ниже.
Таблица 11
Композиция суспензии SR-hGH
№ композиции Масло Микрочастицы Добавки (%(масс./об.))
13 MCT SR-hGH Нет
14 MCT SR-hGH 0,75% пропиленгликоль (PG)+0,3% фенол
15 MCT SR-hGH 1% пропиленгликоль (PG)+1,5% бензиловый спирт
16 MCT SR-hGH 1% пропиленгликоль (PG)+2% этанол
На основании вышеуказанного описания проводили исследования множества микроорганизмов, и их результаты показаны в табл.12-16 ниже.
Таблица 12
Антисептическая эффективность композиции суспензии SR-hGH (S. aureus)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
13 0,1 0,4 1,3 2,4
14 3,3 3,7 4,0 -
15 3,1 3,8 N/R -
16 4,1 N/R N/R -
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 13
Антисептическая эффективность композиции суспензии SR-hGH (P. aeruginosa)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
13 - - - -
14 N/R N/R - -
15 - - - -
16 N/R N/R - -
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 14
Антисептическая эффективность композиции суспензии SR-hGH (E. coli)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
13 - - - -
14 N/R N/R - -
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 15
Антисептическая эффективность композиции суспензии SR-hGH (A. niger)
№ композиции Log снижения
7 дней 14 дней
13 0 0,1
14 2,0 -
15 >2,0 -
16 3,1 N/R
N/R: отсутствие восстановления.
Таблица 16
Антисептическая эффективность композиции суспензии SR-hGH (C. albicans)
№ композиции Log снижения
7 дней 14 дней
13 0,8 1,6
14 N/R -
15 - -
16 N/R -
N/R: отсутствие восстановления.
Из вышеуказанных табл.12-16 может быть видно, что композиции, включающие полипропиленгликоль, смешанный с консервантами (композиции 14-16), проявляли превосходную антисептическую эффективность по сравнению с композицией, не содержащей консерванта (композиция 13).
Пример 4
Антисептическая эффективность в масле, ином, чем MCT
Настоящий эксперимент проводили, чтобы определить, может ли применяться система консервантов, разработанная в соответствии с настоящим изобретением, с маслами иными, чем MCT. Кунжутное масло и арахисовое масло соответственно смешивали с пропиленгликолем и фенолом для получения композиций, в свою очередь, образующих суспензии SR-hGH, как описано в примере 3. Антисептическую эффективность каждой полученной суспензии сравнивали с композициями без консервантов. В таком случае типы масел, используемых в настоящем примере, и содержание добавок показаны в табл.17 ниже.
Таблица 17
Композиция, содержащая другое масло как замену для MCT
№ композиции Масло Микрочастицы Добавка (%(масс./об.))
17 Кунжутное масло SR-hGH нет
18 Кунжутное масло SR-hGH 0,75% пропиленгликоль + 0,3% фенол
19 Арахисовое масло SR-hGH нет
20 Арахисовое масло SR-hGH 0,75 пропиленгликоль + 0,3% фенол
Таблица 18
Антисептическая эффективность композиции, содержащей другое масло в качестве замены МТС (S. aureus)
№ композиции Log снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
17 1,0 <1,0 - -
18 3,6 3,9 - -
19 1,9 2,4 - -
20 3,1 4,2 - -
Как представлено в вышеуказанной таблице 18, было подтверждено, что консервант, состоящий из фенола и пропиленгликоля, который смешивали с MCT в предыдущем примере, также проявлял превосходную антисептическую эффективность в кунжутном масле и арахисовом масле, соответственно в качестве неводных растворов иных, чем MCT.
Пример 5
Антисептическая эффективность относительно концентрации пропиленгликоля
В настоящем примере композиции получали путем фиксации концентрации фенола в качестве липофильного консерванта на уровне 0,3%, варьируя концентрацию пропиленгликоля в диапазоне менее чем 1%, как показано в табл.19 ниже. Для полученных композиций проводили исследования консервации, и их результаты показаны в табл.20 ниже.
Таблица 19
Композиция суспензии SR-HGH с варьирующимися концентрациями в ней пропиленгликоля
№ композиции Масло SR-hGH Добавки (%(масс./об.))
17 MCT 20 мг/мл 0,6% пропиленгликоль + 0,3% фенол
18 MCT 20 мг/мл 0,7% пропиленгликоль + 0,3% фенол
19 MCT 20 мг/мл 0,8% пропиленгликоль + 0,3% фенол
Таблица 20
Композиция суспензии SR-HGH с различными концентрациями в ней пропиленгликоля
№ композиции Время (продолжительность)
6 часов 24 часа 7 дней
17 1,8 2,0 2,5
18 2,9 3,4 -
19 2,5 3,4 4,1
Как представлено в вышеуказанной табл.20, может быть видно, что превосходная антисептическая эффективность проявляется в диапазоне концентраций пропиленгликоля менее чем 1%.
Пример 6
Измерение содержания консерванта в водной фазе
Композицию получали путем добавления фенола отдельно к маслу MCT для достижения 0,5%, тогда как другую композицию получали путем дополнительного добавления полипропиленгликоля (PPG 400) для достижения 5%. Затем после добавления к композиции масла и солевого раствора в соотношении 19:1 и достаточном перемешивании такового, количество фенола, содержащееся в каждой фазе, оценивали количественно посредством ВЭЖХ для расчета коэффициента распределения. Результаты показаны в табл.21 ниже.
Таблица 21
Вариация коэффициента распределения при добавлении полипропиленгликоля
Композиция Коэффициент распределения (P) logP
9,5 мл MCT (0,5% (масс./об.) фенол) 0,5 мл солевого раствора 13,7 1,1
9,5 мл MCT (0,5% фенола, PPG 400) 0,5 мл солевого раствора 0,8 -0,1
Коэффициент распределения (P) = концентрация фенола в масляной фазе/концентрация фенола в солевом растворе.
Как представлено в вышеуказанной табл.21, композиция без полипропиленгликоля показала слишком высокий коэффициент распределения, таким образом имея очень низкую концентрацию фенола в солевом растворе. Наоборот, композиция, содержащая полипропиленгликоль, имела относительно высокую концентрацию полипропиленгликоля в солевом растворе. В результате может быть видно, что концентрация фенола, то есть консерванта, в фазе солевого раствора повышена, таким образом увеличивая антисептическую эффективность масляной композиции.
Как представлено выше в рамках настоящего изобретения специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, вероятно, может быть осуществлено множество модификаций и применений.

Claims (15)

1. Неводная инъекционная композиция, включающая:
физиологически эффективное количество активного ингредиента;
масло, содержащее активный ингредиент;
гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла; и
липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом,
которая проявляет более высокую антисептическую эффективность по сравнению с введением липофильного консерванта отдельно,
где липофильный консервант представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из фенола, м-крезола, бензилового спирта, метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония, тиомеросала, хлорбутанола, этанола и феноксиэтанола, и
где гидрофильное вспомогательное вещество представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерина, уксусной кислоты, лимонной кислоты, диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона (NMP) и диметилацетамида (DMA).
2. Неводная инъекционная композиция по п.1, где антисептическую эффективность выражают как 103-104 или меньше бактерий через 6 ч при добавлении 105-106 бактерий к 1 мл или 1 г неводной инъекционной композиции.
3. Неводная инъекционная композиция по п.1, где антисептическую эффективность выражают как 104-105 или меньше бактерий через 7 дней при добавлении 105-106 бактерий к 1 мл или 1 г неводной инъекционной композиции.
4. Неводная инъекционная композиция по п.2 или 3, где бактериями являются S. aureus, Р. aeruginosa или Е. coli.
5. Неводная инъекционная композиция по п.4, где бактериями являются S. aureus.
6. Неводная инъекционная композиция по п.1, где антисептическую эффективность выражают как 105-106 или меньше грибов через 7 дней при добавлении 105-106 грибов к 1 мл или 1 г неводной инъекционной композиции.
7. Неводная инъекционная композиция по п.1, где антисептическую эффективность выражают как 103-104 или меньше грибов через 7 дней при добавлении 105-106 грибов к 1 мл или 1 г неводной инъекционной композиции.
8. Неводная инъекционная композиция по пп.6 или 7, где грибами являются A. niger или С. albicans.
9. Неводная инъекционная композиция по п.8, где грибами являются A. niger.
10. Неводная инъекционная композиция по п.1, где активным ингредиентом является белковое или пептидное лекарственное средство и гиалуроновая кислота или ее неорганическая соль.
11. Неводная инъекционная композиция по п.1, где маслом является по меньшей мере одно или два или более, выбираемые из группы, состоящей из моноглицерида, диглицерида, триглицерида, среднецепочечного триглицерида (МСТ), кунжутного масла, арахисового масла (масла земляных орехов), касторового масла, оливкового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, соевого масла, масла мяты перечной, кокосового масла, пальмового масла и сафлорового масла.
12. Неводная инъекционная композиция по п.1, где липофильный консервант имеет концентрацию от 0,01 до 20 мас./об.%, тогда как гидрофильное вспомогательное вещество имеет концентрацию от 0,01 до 20 мас./об.%.
13. Неводная инъекционная композиция по п.1, где соотношение по массе липофильного консерванта к гидрофильному вспомогательному веществу варьируется от 1:10 до 10:1.
14. Неводная инъекционная композиция по п.1, где неводная инъекционная композиция представляет собой композицию для многодозового введения.
15. Неводная инъекционная композиция по п.1, где от 0,1 до 100 мг/мл hGH, от 0,1 до 1,5 мас./об.% пропиленгликоля и от 0,1 до 1 мас./об.% фенола суспендированы в МСТ.
RU2013111743/15A 2010-09-16 2011-09-09 Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность RU2580292C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2010-0091036 2010-09-16
KR20100091036 2010-09-16
PCT/KR2011/006707 WO2012036430A2 (en) 2010-09-16 2011-09-09 Non-aqueous oily injectable formulation exhibiting preservative efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013111743A RU2013111743A (ru) 2014-10-27
RU2580292C2 true RU2580292C2 (ru) 2016-04-10

Family

ID=45832072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013111743/15A RU2580292C2 (ru) 2010-09-16 2011-09-09 Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9161981B2 (ru)
EP (1) EP2616047A4 (ru)
JP (1) JP5811421B2 (ru)
KR (1) KR101805087B1 (ru)
CN (1) CN103108624B (ru)
AU (1) AU2011302885B2 (ru)
BR (1) BR112013005690B1 (ru)
CA (1) CA2811526C (ru)
IL (1) IL224851A (ru)
MX (1) MX2013002952A (ru)
MY (1) MY173893A (ru)
RU (1) RU2580292C2 (ru)
WO (1) WO2012036430A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9901576B2 (en) 2015-11-20 2018-02-27 West-Ward Pharmaceuticals International Limited Stable formulation of phenobarbital sodium injection
KR20230133595A (ko) * 2022-03-11 2023-09-19 한국한의약진흥원 등검은말벌독에 함유된 세로토닌의 안정성을 유지하기 위한 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7109161B1 (en) * 1999-07-22 2006-09-19 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Preserved pharmaceutical formulations
US7432360B2 (en) * 1999-07-22 2008-10-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Multi-dose erythropoietin formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410637C1 (de) * 1994-03-26 1995-09-21 Boehringer Ingelheim Vetmed Injizierbare Lösungen von Dirithromycin
DE19613972A1 (de) * 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
KR100329336B1 (ko) 1999-01-18 2002-03-22 성재갑 히아루론산을 이용한 단백질 약물의 서방성 미세 입자 제형
WO2004091495A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods related to production of erythropoietin
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050287180A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Chen Andrew X Phospholipid compositions and methods for their preparation and use
BRPI0614084A2 (pt) * 2005-08-05 2011-03-09 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição estável de emulsão de óleo-em-água de propofol, administrável por via intranovesa; e processo de preparação de uma composição
US20070264349A1 (en) * 2006-03-07 2007-11-15 Novavax, Inc. Nano-structured compositions and methods of making and using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7109161B1 (en) * 1999-07-22 2006-09-19 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Preserved pharmaceutical formulations
US7432360B2 (en) * 1999-07-22 2008-10-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Multi-dose erythropoietin formulations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013111743A (ru) 2014-10-27
EP2616047A2 (en) 2013-07-24
AU2011302885A1 (en) 2013-03-28
JP2013537222A (ja) 2013-09-30
BR112013005690B1 (pt) 2021-07-06
MY173893A (en) 2020-02-26
CN103108624B (zh) 2016-05-18
EP2616047A4 (en) 2016-04-27
IL224851A (en) 2016-09-29
AU2011302885B2 (en) 2014-08-14
JP5811421B2 (ja) 2015-11-11
US20130210729A1 (en) 2013-08-15
KR20120029328A (ko) 2012-03-26
BR112013005690A2 (pt) 2016-05-03
WO2012036430A3 (en) 2012-05-31
US9161981B2 (en) 2015-10-20
WO2012036430A2 (en) 2012-03-22
MX2013002952A (es) 2013-04-24
KR101805087B1 (ko) 2017-12-05
CN103108624A (zh) 2013-05-15
CA2811526C (en) 2018-05-08
CA2811526A1 (en) 2012-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101922752B1 (ko) 사이클로덱스트린 및 소수성 약물을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법
US9572887B2 (en) Formulations of bendamustine
RU2580292C2 (ru) Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность
AU2001235489B2 (en) Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases
CN115804771A (zh) 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法
FR2609631A1 (fr) Compositions liquides stables a base de bithionol
EP3399964A1 (en) Cyclosporine a topical compositions
AU2001235489A1 (en) Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases
JP2013532706A (ja) ハートワーム感染を治療するための組成物
WO2019002367A1 (en) TOPICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DERMATOLOGICAL DISEASES
US20140093581A1 (en) Avian-Based Treatment for Microbial Infections
ES2387440B2 (es) Formulaciones topicas de anfotericina b y metodo de obtencion
WO2019002362A1 (en) TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A
PL203478B1 (pl) Zastosowanie pochodnych biguanidu i ich soli do wytwarzania leku do bliznowacenia

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20180213