PL203478B1 - Zastosowanie pochodnych biguanidu i ich soli do wytwarzania leku do bliznowacenia - Google Patents

Description

Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych biguanidu i ich soli do wytwarzania leku do bliznowacenia ran. W szczególno sci wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych biguanidu lub ich soli akceptowanych pod wzgl edem farmaceutycznym, korzystnie metforminy, do wytwarzania leku wywo luj acego bliznowacenie. Generalnie bliznowacenie ran lub podobnych uszkodze n ró znego rodzaju tkanek zale zy od pro- liferacji nowych tkanek - nab lonkowej, sródb lonkowej i lacznej. Wiaze si e wi ec z szeregiem skoordy- nowanych zjawisk komórkowych i cz asteczkowych. Mo ze by c hamowane lub modyfikowane przez zaburzenia metaboliczne, które towarzysz a pewnym d lugotrwa lym chorobom takim jak niewydolnosc zy l, zapalenie t etnicy, cukrzyca, a nawet pewnym terapiom. Rynek farmaceutyczny proponuje obecnie wiele miejscowych preparatów zalecanych na bli- znowacenia ran. Sci sle bior ac, ich dzia lanie wynika z komplementarno sci ró znych produktów, z któ- rych sk ladaj a si e i które nadaj a im, w pewnym stopniu, w lasno sc wywo lywania bliznowacenia. Chroni a one rany przed otaczaj acym srodowiskiem przez antyseptyczny opatrunek. Stymuluj a rozwój unaczy- nienia i reguluj a wynaskórkowanie. Te miejscowe postacie sk ladaj a si e g lównie z mieszaniny lipidowej (lanolina, wazelina, gliceryna etc), do której dodaje si e kwasy (kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas jab lkowy), minera ly (tlenek cynku, tlenek tytanu) lub halogenki (jodek skrobi). Niektóre preparaty zawieraj a równie z kolagen, fibrynogen, produkty proteolizy enzymatycznej surowicy (dostarczenie aminokwasów) lub witaminy (witamina A) lub hormony (octan 4-chlorotestoste- ronu). Jest równie z ma sc (Madecasol® tulgras. z Laboratoires Syntex), której dzia lanie wywo luj ace bliznowacenie zapewnia dodanie mieszaniny trzech triterpenów wyekstrahowanych z korzeni ro sliny Centella asiatica (TCEA). Zwi azki te realizuj a sw a w lasno sc przez stymulowanie biosyntezy kolagenu i glikoaminoglikanów. Jednak ze ekstrakty te mog a równie z powodowa c u pacjentów alergie kontaktowe. Wiadomo jest, ze jednym z powik lan cukrzycowych jest pojawienie si e dolegliwo sci skórnych takich jak wrzody (lub nawet martwicze naczyniowe wrzodowe zapalenie skóry) lub dermatozy perfo- rujace, których nie potrafi si e zahamowa c ani leczy c klasycznymi lekami stosowanymi w leczeniu cu- krzycy. Farmaceutyczne kompozycje na bazie biguanidów s a ju z równie z znane. Stosuje si e je jednak- ze jedynie w leczeniu pewnych postaci cukrzycy, a g lównie w leczeniu cukrzycy insulinoniezale znej typu II, jako srodek przeciwhiperglikemiczny, który u latwia powrót go równowagi glikemicznej. Metfor- mina jest pochodn a biguanidu najczesciej stosowan a w tego typu leczeniu. Dzienna dawka wynosi mi edzy 500 mg i 3 g, zale znie od poziomu zawarto sci glukozy we krwi cukrzyka. Metformina ma wysoki margines terapeutyczny u czlowieka i uwa za si e j a za lek, który jest dobrze tolerowany. Uwa za si e, ze przeciwhiperglikemiczne dzia lanie metforminy jest spowodowane po pierwsze przez wzrost aktywno sci insuliny endogennej, a po drugie przez dzia lanie metforminy poprzez mecha- nizmy isulinozale zne. Szczególnie dzia lanie metforminy przejawia si e przez zmniejszenie jelitowego wch laniania glukozy, zwi ekszenie komórkowego wch laniania glukozy we krwi i zmniejszenie wytwa- rzania glukozy przez w atrob e (likwidowanie glukoneogenezy), a tak ze ilo sci insuliny potrzebnej dla normalizacji obecno sci glukozy we krwi. Skutki te cz esciowo wynikaj a ze zdolno sci metforminy do wzmocniania dzia lania istniej acej insuliny przez zwi ekszenie aktywno sci enzymatycznej kinazy tero- zynowej receptora insulinowego, która wywo luje „poreceptorow a" kaskad e sygna lów. Zg loszenie patentowe FR 2 213 778 ujawnia nowe kompozycje do leczenia rozrostowych cho- rób skóry, które mog a zawiera c pochodn a biguanidu - fenoformin e. Rozrostowe choroby skóry s a to lagodne i z lo sliwe choroby skóry, które charakteryzuje chroniczna nadmierna proliferacja komórek naskórka, skóry w la sciwej i ich inkluzji. Kompozycje ujawnione w tym zg loszeniu patentowym zmniej- szaj a t e nadmiern a proliferacj e i dlatego nie wywo luj a bliznowacenia, to znaczy, przyspieszenia wzro- stu tkanek. Opis patentowy St. Zjedn. Am. P ln. nr 4 163 800 opisuje kompozycj e zawieraj ac a zwi azek nad- tlenkowy i zwi azek guanidyny do leczenia tr adziku i innych zmian patologicznych skóry do zastosowa- nia miejscowego. Jednak dokument ten wskazuje, ze tylko zwi azki nadtlenkowe a w szczególno sci nadtlenek benzoilu dzia la na choroby skóry i ze zwi azki guanidyny daj a efekt lagodz acy taki, ze po- dra znienie skóry cz esto powsta le po przed lu zonym miejscowym stosowaniu nadtlenku zmniejsza si e. Przeto dokument ten ani nie wskazuje ani nie sugeruje tego, ze zwi azki guanidyny same jedynie od- dzia luj a na zmiany patologiczne skóry.PL 203 478 B1 3 Niniejszy wynalazek dotyczy bliznowacenia ran drog a miejscowego stosowania kompozycji far- maceutycznej zawieraj acej pochodne biguanidyny o wzorze ogólnym I jako jedynego srodka do bli- znowacenia. A wi ec kompozycja farmaceutyczna wed lug niniejszego wynalazku nie mog laby zawiera c zwi az- ku nadtlenkowego jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. P ln. nr 4 163 800, poniewa z zwi azki nadtlenkowe s a znanym srodkiem do bliznowacenia. Obecnie wynalazcy niniejszego wynalazku wykazali nieoczekiwanie, ze pochodne biguanidu, a szczególnie metformina, maj a równie z silne w lasno sci bliznowacenia, to znaczy, maj a dzia lanie stymuluj ace z lo zone zjawisko fizjologiczne charakteryzuj ace si e, inter alia, zwi ekszonym wzrostem komórek w obszarze rany. Krótkotrwa la proliferacja pojawia si e w odpowiedzi na utrat e integralno sci skóry i zapewnia napraw e tkanki g lebokiej oraz odtworzenie naskórka w obszarze ran. Tak wi ec, miejscowe stosowanie tego zwi azku w postaci ma sci powoduje szybkie i d lugotrwa le wygojenie si e wrzodów na nogach u cukrzyków, a powtórzenie miejscowego stosowania czynnika aktywnego wzmacnia to dzia lanie. Ponadto, metformina przyspiesza równie z bliznowacenie ran ato- nicznych u osób niechoruj acych na cukrzyc e. Z uwagi na trudno sci napotykane przy kontroli jako sci naturalnych produktów wywo luj acych bli- znowacenie i wiele pracoch lonnych etapów wymaganych przy izolowaniu tych zwi azków, pochodne biguanidu, których synteza jest prosta, ca lkowita i szybka, wydaj a si e bardzo korzystnymi czynnikami aktywnymi. Niniejszy wynalazek dotyczy wi ec zastosowania pochodnej biguanidu o poni zszym wzorze ogólnym I: w którym: grupy R1 i R2 stanowi a, niezale znie jedna od drugiej, atom wodoru, grup e alkilow a C 1 -C 7 , grup e cykloalkilow a C 3 -C 7 , grup e fenylow a ewentualnie podstawion a grup a alkilow a C 1 -C 7 , grup e fenyloalki- low a w której grupa alkilowa stanowi C 1 -C 7 alkil i grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona grup a alkilow a C 1 -C 7 , i grupa R3 stanowi amin e pierwszorz edow a, lub ich soli akceptowanych pod wzgl edem farma- ceutycznym jako jedynego aktywnego srodka powoduj acego bliznowacenie do wytwarzania leku do bliznowacenia, przy czym wy zej wspomniany lek ma posta c farmaceutyczn a do stosowania miejsco- wego. Korzystne rozwi azanie wynalazku stanowi zastosowanie okre slone wy zej do wytwarzania leku wywo luj acego bliznowacenie w postaci farmaceutycznej do stosowania miejscowego, przeznaczone- go do stosowania na skór e, korzystnie w postaci ma sci, ewentualnie umieszczonego lub zaimpregno- wanego na opatrunku, tak aby stworzy c opatrunek aktywny. Korzystnie rozwi azanie wed lug wynalazku stanowi zastosowanie pochodnej biguanidu o wzorze I lub jej soli do wytwarzania leku wywo luj acego bliznowacenie ran u cukrzyków, przy czym stosowan a pochodn a biguanidu jest metformina, korzystnie w postaci chlorowodorku. Dla celów niniejszego wynalazku termin „grupa alkilowa C 1 -C 7 " oznacza jak akolwiek grup e alki- low a C 1 -C 7 liniow a lub rozga lezion a, podstawion a lub niepodstawion a, tak a jak na przyk lad grupy me- tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa, a tak ze ich izomery. Dla celów niniejszego wynalazku termin „grupa cykloalkilowa" oznacza jak akolwiek grup e cy- kloalkilow a zawieraj ac a od 3 do 7 atomów w egla, tak a jak na przyk lad grupa cykloheksylowa. Dla celów niniejszego wynalazku termin „grupa alkilenowa C 2 -C 7 " oznacza jak akolwiek grup e alkilenow a C 2 -C 7 , tak a jak na przyk lad grupy etylenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa lub pentame- tylenowa. Dla celów niniejszego wynalazku termin „sól akceptowana pod wzgl edem farmaceutycznym" oznacza jak akolwiek sól wytworzon a z nietoksycznego kwasu akceptowanego pod wzgl edem farma- ceutycznym, w laczaj ac kwasy organiczne i nieorganiczne. Takie kwasy obejmuj a kwas octowy, kwas benzenosufonowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwasPL 203 478 B1 4 glukonowy, kwas glutaminowy, kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jab lkowy, kwas migda lowy, kwas metanosulfonowy, kwas sluzowy, kwas azotowy, kwas palmoic, kwas pantotenowy, kwas fosforowy, kwas bursztynowy, kwas winowy i kwas para- toluenosulfonowy. Korzystnie stosuje si e kwas chlorowodorowy. Dla celów niniejszego wynalazku termin „posta c farmaceutyczna do stosowania miejscowego" oznacza jak akolwiek posta c farmaceutyczn a przeznaczon a do stosowania na powierzchni e rany, szczególnie na skór e lub b lony sluzowe zewn etrzne lub wewn etrzne, i która dzia la miejscowo. Szcze- gólnie lek mo ze mie c posta c tak a jak olej, krem, pianka, p lyn do wcierania, p lyn do zmywania, ma sc, ciecz, zel, mleczko, proszek lub spray. Postacie te mog a zawiera c pod lo ze jednofazowe i mog a sk la- da c si e z neutralnego zelu hydroksypropylocelulozowego lub na ladowanego zelu utworzonego z kar- boksymetylocelulozy sodowej. Mo zliwe jest równie z wytwarzanie kremów, które maj a postacie zawie- rajace pod lo ze dwufazowe zawieraj ace faz e hydrofilow a rozproszon a w fazie lipofilowej. Lek ma ko- rzystnie posta c zelu lub ma sci. Lek mo ze korzystnie miec posta c opatrunku aktywnego, przy czym opatrunek ten sk lada si e z no snika, na którym pochodna (pochodne) biguanidu jest (s a) impregnowana (-e) lub umieszczona (-e), korzystnie w postaci zelu lub ma sci. Szczególnie opatrunek aktywny sk lada si e z po laczenia opatrunku hydrokoloidalnego i jednej lub wi ecej ni z jednej pochodnej biguanidu. Korzystnie stosowan a pochodn a biguanidu jest metformina, a nawet korzystniej w postaci chlo- rowodorku. W szczególnym przyk ladzie lek zawiera od 0,02% do 2% wagowych pochodnej biguanidu o wzorze ogólnym I lub jej soli akceptowanej pod wzgl edem farmaceutycznym i odpowiedni rozczyn- nik. Rozczynniki mo zna wybra c ze zwi azków o dobrej kompatybilno sci z tymi czynnikami aktywnymi. S a nimi, na przyk lad, polimery rozpuszczalne w wodzie typu polimeru naturalnego takie jak polisacha- rydy (guma ksantanowa, guma z chleba swi etoja nskiego, peptin etc.) lub polipeptydy, pochodne celu- lozy takie jak metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza lub alterna- tywnie polimery syntetyczne, polaksamery, karbomery, poli(alkohol winylowy) lub poliwinylopirolidon. W ko ncu, osoba do swiadczona w technice posiada wiedz e na temat dodawania do tych leków ró znych rozczynników, na przyk lad, ko-rozpuszczalników, na przyk lad, etanolu, glicerolu lub alkoholu benzylowego, srodków zwil zaj acych (glicerol), srodków u latwiaj acych dyfuzj e (transcurol, mocznik) lub przeciwbakteryjnych srodków konserwuj acych (0,15% p-hydroksybenzoesan metylu). Pochodne biguanidu lub ich sole akceptowane pod wzgl edem farmaceutycznym mo znaby po la- czy c z przynajmniej jednym czynnikiem aktywnym. Tym czynnikiem aktywnym móg lby by c, na przy- k lad, srodek antybiotykowy, przeciwgrzybiczny, przeciwwirusowy, co umo zliwia przyspieszenie bli- znowacenia uszkodzonych i zaka zonych tkanek, jednocze snie lub w polaczeniu z leczeniem zasadni- czego zaka zenia. Ten czynnik aktywny móg lby równie z sk lada c si e z innego czynnika, który poprawia bliznowa- cenie, takiego jak na przyk lad, czynnik wzrostu naskórka, czynnik wzrostu fibroblastu, czynnik wzrostu pochodnych p lytek etc. Pochodne biguanidu o wzorze ogólnym I i ich sole akceptowane pod wzgl edem farmaceutycz- nym, szczególnie metformina, korzystnie w postaci chlorowodorku, mog a wi ec poprawia c bliznowace- nie ran lub uszkodze n ka zdego typu. Tymi ranami lub uszkodzeniami mog a by c naci ecia chirurgiczne, oparzenia termiczne lub chemiczne, oparzenia spowodowane napromieniowaniem, otarcia, poszarpa- nia, amputacje, wrzody niedokrwione lub odlezyny, uszkodzenia i wrzody jamy ustnej lub uszkodzenia rogówkowe, a szczególnie rany i uszkodzenia spowodowane zabiegiem operacyjnym przeprowadzo- nym u osób os labionych, osób w starszym wieku leczonych radioterapi a lub chemioterapi a lub cukrzy- ków. Podobnie dzieje si e w przypadku wszystkich dermatoz obserwowanych u pacjentów, których krazenie skórne jest wadliwe (uszkodzenia rumieniowe, zapalenie naczy n) i wszystkich ran obserwo- wanych u cukrzyków. Kompozycje farmaceutyczne i leki wed lug wynalazku okazuj a si e równie z ko- rzystne w leczeniu martwicy tkanek, na przyk lad, pozakrzepowej martwicy tkanek. Poni zsze przyk lady kompozycji wed lug wynalazku podaje si e jako ilustracj e i nie maja one cha- rakteru ograniczaj acego. P r z y k l a d y Kilka postaci farmaceutycznych wytworzono bez srodka konserwuj acego. Sk lady procentowe s a wyra zone wagowo. P r z y k l a d Preparatu 1: Metformina: 1% wagowy w stosunku do masy zelu. Neutralny zel hydroksypropylocelulozy (Klu- cel z Agualon, typ 99 MF EP) w ilo sci 2,9%: pozosta losc do 100%.PL 203 478 B1 5 P r z y k l a d Preparatu 2: Metformina: 1% wagowy w stosunku do masy zelu. Na ladowany zel karboksymetylocelulozy sodowej (Agualon) w ilo sci 4,5%: pozosta losc do 100%. P r z y k l a d Preparatu 3: Metformina: 1% wagowy w stosunku do fazy lipofilowej. Emulsja hydrocerinowa (rozczynnik t luszczowy z Roc® zawieraj acy wazelin e, parafin e ciek la, triglicerydy, eter polioksyetylenowy i cerezyn e) w ilo sci 33% (H/L: faza hydrofilowa rozproszona w fazie lipofilowej); pozosta losc do 100%. Emulsj e t e wytwarza si e w 73°C przez wlanie wody, w której metformina rozpu scila si e w fazie t luszczowej, i mieszanie do och lodzenia. Inne przedmioty i korzy sci wynalazku stan a si e oczywiste dla osoby do swiadczonej w technice po zapoznaniu si e z poni zszym szczegó lowym opisem i po odniesieniu si e do nast epuj acych ilustra- cyjnych wykresów. Fig. 1 przedstawia dzia lanie ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3 zawieraj acej metformin e w ilo sci 1% wagowego w stosunku do fazy lipofilowej na bliznowacenie skórne. Fig. 2 przedstawia analiz e reakcji na dawk e ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3 zawieraj acego metformin e o ró znych st ezeniach na bliznowacenie skórne. Fig. 3 przedstawia wzgl edny obszar powierzchni zajmowanej przez wi azki kolagenowe w ziarni- nie w D4 wed lug sk ladu procentowego metforminy obecnej w ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3. Skutecznosc metforminy zbadano in vivo na ranach skóry reprodukuj acych owrzodzenie. U 14- tygodniowych szczurów Zucker fa-fa wytworzono wrzód rzekomy przez ubytek cia la o okr ag lym kszta lcie o srednicy 8 mm przez „przebicie" do warstwy mi esniowej. Dzienna terapia rany za pomoc a metforminy zawartej w ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3 w ró znych stezeniach metforminy syste- matycznie doprowadzi la do znacz acej poprawy bliznowacenia. Szybko sc bliznowacenia oceniono przez okre slenie obszaru ran za pomoc a kamery telewizyjnej polaczonej z komputerem wyposa zonym w oprogramowanie analizy obrazu. Leczenie ran w ci agu 10 dni (D0-D10) za pomoc a ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3 zawie- rajacej metformin e o st ezeniu 1% wagowego w stosunku do fazy lipofilowej umo zliwi lo makroskopowe wykazanie du zego zmniejszenia obszaru ran leczonych w stosunku do ran kontrolnych (Fig. 1). Mikro- skopowa ocena bliznowacenia w D5 i w D10 wykazuje zwi ekszenie jako sci tkanki bliznowaciej acej w ranach leczonych ma sci a wed lug Przyk ladu Preparatu 3 zawieraj ac a metformin e (lepiej wytworzona ziarnina, bardziej zaawansowane ponowne wynaskórkowanie). Ponadto, wydaje si e równie z, ze met- formina o st ezeniu 1% wagowego w stosunku do fazy lipofilowej wp lywa na nowe unaczynianie. Wp lyw ten staje si e bardziej widoczny w D5 poprzez wi eksz a g estosc naczy n w loskowatych na brze- gach rany u szczurów poddanych terapii w stosunku do szczurów kontrolnych. Wyniki analizy porównawczej „reakcji na dawk e" przeprowadzonej przy zastosowaniu ma sci wed lug Przyk ladu Preparatu 3 zawieraj acej metformin e o st ezeniach 0,02%, 0,1%, 1% i 2% wago- wych w stosunku do fazy lipofilowej wykazuj a dzia lanie wywo luj ace bliznowacenie dla wszystkich ba- danych st eze n. Dla czterech stosowanych st eze n metforminy zamkni ecie leczonych ran jest szybsze ni z w przypadku ran kontrolnych niepoddanych terapii (Fig. 2). Wyniki analizy mikroskopowej skrawka histologicznego ran zestawiono w poni zszej Tabeli 1. T a b e l a 1. Wp lyw ró znych st eze n wagowych metforminy w stosunku do fazy lipofilowej w ma sci wed lug Przykladu Preparatu 3 na tworzenie si e naskórka (biopsja pobrana z jednej trzeciej rany) Próbka kontrolna D4 D6 D8 D10 1 - - ± + 2 - - + + 3 - - + + 4 - ± + + 5 - + + + 6 - + + + Wzgl edna srednia 0% 50% 100% 100%PL 203 478 B1 6 Ma sc zawieraj aca 0,02% metforminy D4 D6 D8 D10 1 ± + + + 2 - + + + 3 + + + + 4 - + + + Wzgl edna srednia 50% 100% 100% 100% Ma sc zawieraj aca 0,1% metforminy D4 D6 D8 D10 1 - + + + 2 - ± + + 3 - + + + 4 - + + + Wzgl edna srednia 0% 100% 100% 100% Ma sc zawieraj aca 1% metforminy D4 D6 D8 D10 1 - + + + 2 - ± + + 3 ± + + + 4 - + + + Wzgl edna srednia 25% 100% 100% 100% Ma sc zawieraj aca 2% metforminy D4 D6 D8 D10 1 - + + + 2 - - - + 3 - + + + 4 ± ± ± + Wzgl edna srednia 25% 75% 75% 100% - : brak naskórka + : obecnosc naskórka ± : obecnosc naskórka w cz esci z biopsji Wyniki wyra znie wskazuj a na przyspieszenie wynaskórkowania u zwierz at poddanych terapii metformina w ró znych st ezeniach w porównaniu ze zwierz etami kontrolnymi niepoddanymi terapii. Ponadto, leczenie ran za pomoc a metforminy znacz aco zwi eksza szybko sc dojrzewania ziarni- ny, co przejawia si e, mi edzy innymi, zwi ekszeniem g esto sci kolagenu (Fig. 3). PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Zastosowanie pochodnej biguanidu o poni zszym wzorze ogólnym I: w którym:PL 203 478 B1 7 grupy R1 i R2 stanowi a, niezale znie jedna od drugiej, atom wodoru, grup e alkilow a C 1 -C 7 , grup e cykloalkilow a C 3 -C 7 , grup e fenylow a ewentualnie podstawion a grup a alkilow a C 1 -C 7 , grup e fenyloalki- low a w której grupa alkilowa stanowi C 1 -C 7 alkil i grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona grup a alkilow a C 1 -C 7 , i grupa R3 stanowi amin e pierwszorz edow a, lub ich soli akceptowanych pod wzgl edem farma- ceutycznym jako jedynego aktywnego srodka powoduj acego bliznowacenie do wytwarzania leku do bliznowacenia, przy czym wy zej wspomniany lek ma posta c farmaceutyczn a do stosowania miejsco- wego.

2. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, do wytwarzania leku wywo luj acego bliznowacenie w postaci farmaceutycznej do stosowania miejscowego, przeznaczonego do stosowania na skór e, korzystnie w postaci ma sci, ewentualnie umieszczonego lub zaimpregnowanego na opatrunku, tak aby stworzy c opatrunek aktywny.

3. Zastosowanie wed lug ka zdego z poprzednich zastrze ze n, do wytwarzania leku wywo luj acego bliznowacenie ran u cukrzyków.

4. Zastosowanie wed lug jakiegokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienne tym, ze stoso- wan a pochodn a biguanidu jest metformina, korzystnie w postaci chlorowodorku. RysunkiPL 203 478 B1 8PL 203 478 B1 9PL 203 478 B1 10 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL PL