JP2013532706A - ハートワーム感染を治療するための組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、さらに、イベルメクチン、最も好ましくは愛玩動物および家畜に投与するためのインプラントとして製剤されているイベルメクチンに関する。また、これらの製剤は、従来の製剤の二次的有害反応のリスク無く、犬糸状虫寄生虫に対する長期防御能を提供する。好ましい製剤はインプラントであり、少なくとも年２回、年１回、または１８か月に１回、最長で２４か月に１回に投与される。
【選択図】なし

Description

本発明は、動物被検体におけるハートワーム感染を抑制するための改良された駆虫性組成物に関する。本発明は、新しい経路及び投与法も提供する。

ハートワームは、蚊の刺咬により宿主から宿主へ蔓延する寄生性蛔虫（特に、犬糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａｉｍｍｉｔｉｓ）および犬皮膚糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｒｅｐｅｎｓ））である。固有宿主は、イヌであるが、ネコ、オオカミ、コヨーテ、キツネ、および白イタチ、アシカなどの他の動物、ならびに、ウシおよびヒトさえ感染し得る。寄生虫は、一般に、「ハートワーム」と呼ばれる。なぜなら、その生活周期の成虫繁殖期は、その宿主の主に右心室に存在し、そこで何年間も生きることができるからである。ハートワーム感染は、宿主にとって重篤な疾患となることがある。蚊が感染した動物を刺咬した場合、ミクロフィラリア（ｍｉｃｒｏｆｉｌａｒｉａｅ）と呼ばれる幼虫ハートワームは、この蚊の系に入る。２週間以内に、該ミクロフィラリアは、蚊の内部で感染幼虫に成長する。これらの感染幼虫は、蚊が次に吸血する際に、別の動物へ伝染し得る。幼虫は、犬の循環系に入ると、成長し、犬の心臓へ移動し、心臓において成虫になり、増殖する。「ミクロフィラリア」と呼ばれるディロフィラリア幼虫は、宿主の循環系の至るところを移動し、そこで感染宿主を吸う蚊により摂取される可能性がある。ディロフィラリアの生活周期は、摂取されたミクロフィラリアが蚊の内部において感染幼虫に成長したところで完了する。犬において幼虫が成虫にまで成長するには約１８０日かかる。

犬糸状虫は、成虫のオス（１２ｃｍ〜２０ｃｍ）で最長２０ｃｍ、成虫のメス（２５ｃｍ〜３１ｃｍ）で最長３１ｃｍに達し、平均直径１ｍｍの白い糸状の蛔虫として存在する。これらは、比較的滑らかな角皮を特徴とする。ハートワームは、低い寄生中量（＜５０匹）で犬の肺動脈において主に見出される。高い寄生虫量（＞５０匹）での感染では、ハートワームは右心室、右心房に達し、場合によっては大静脈に達することもある。初期反応は、肺小動脈の膨張および血液凝固を含む。犬の心臓の肺動脈および右心室におけるハートワーム寄生虫の物理的存在、および、結果として生じる組織の破壊は、ストレスまたは激しい運動の条件下においては致命的であり得る呼吸および循環の問題を引き起こす。肺高血圧症および右側うっ血性心不全が結果として生じることがある。有意な程度まで血流に詰まるまでには多数のハートワームが必要なので、ハートワームは、臨床兆候が出るまでに最長２年または３年の間、心臓内に存在し得る。疾患が進行するにつれて、肺組織が破壊されて咳が悪化する可能性があり、肝臓および腎臓損傷がこれらの臓器への血流量の低下により起こり得る。もし治療しなければ、ハートワーム疾患は死につながる可能性がある。成虫ハートワームが交尾して幼虫ハートワームを産出した後、感染した犬が未感染の蚊により刺咬されると、ミクロフィラリアがこの蚊に伝染し、サイクルが再び始まる。ハートワームの生活周期は、約６か月である。ハートワーム寄生虫は、ヒトにおける局所的な肺、肝臓、目、および皮膚の病変の原因であることも示されている（Hamilton, R.G., et al., Exper. Parasitol, 56:298-313 (1983)）。

犬糸状虫、および／または、犬皮膚糸状虫によるハートワーム疾患は、安全で非常に効果的且つ便利な予防薬が過去２０年間利用可能であるにもかかわらず、世界の多くの場所でイヌおよび他の動物（ネコ、ウシ、ヒト、ギニーピッグ（ｇｕｉｎｅａｐｏｒｃｉｎｅ）、および白イタチ）において重篤な疾患および死さえ引き起こし続けている。さらに、寄生虫および媒介生物である蚊は、以前には報告されていなかったエリアへ広がり続けている。このような寄生虫の抑制は、ヒトおよび動物の健康法の重要な観点として長い間認識されている。感染を抑制するための多数の代替物が使用されているにもかかわらず、これらは、活性の制限された範囲、反復治療の必要性（順守の欠如）、および、珍しいケースでは寄生虫の抵抗力を含む様々な問題を抱えている。

現在は、治療的処置のために、２つのヒ素系誘導体、つまり、重篤な副作用を伴う古い薬剤であるシアセタルサミド（Ａｂｂｏｔｔｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社により販売されているＣａｐａｒｓｏｌａｔｅ（登録商標））、および、比較的最近の薬であり、副作用がより少ないメラルソミン・ジヒドロクロライド（Ｍｅｒｉａｌ社により販売されているＩｍｍｉｔｉｃｉｄｅ（登録商標））しか臨床的に感染させた犬に利用できない。

予防的化学療法については、犬におけるハートワーム疾患を予防するための２つの代替法：クエン酸ジエチルカルバマジンの連日投与、または大環状ラクトンの月１回投与が可能である。

多数の大環状ラクトンが商品化されており、例えば、Ｍｅｒｉａｌ社によってＩｖｏｍｅｃ（登録商標）またはＨｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）の名称で販売されているイベルメクチン、ドラメクチン（ＰｆｉｚｅｒＡｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ社によって販売されているＤｅｃｔｏｍａｘ（登録商標））、モキシデクチンおよびアバメクチン（Ｍｅｒｉａｌ社によって販売されているＡｖｏｍｅｃ（登録商標））がある。

また、６か月を超えて一回量の持続的防御能を提供する、皮下注射されるモキシデクチン含浸脂質ミクロスフェアの持続放出製剤は、ＭｏｘｉｄｅｃｔｉｎＳＲ（登録商標）、ＰｒｏＨｅａｒｔ６（登録商標）、またはＧｕａｒｄｉａｎ ＳＲ（登録商標）の名称でＦｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ者によって販売されている。しかしながら、この製品は、安全性に関する問題により２００４年９月に米国市場から自主的に引き上げられ、現在は、リスク最小化および制限された配布プログラムの下でＦＤＡにより再び許可されている。

イベルメクチンは、米国特許第４，１９９，５６９号明細書に記載のように２つの相同性化合物、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ（Ｈ２Ｂ１ａ、８０％以上）および２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ（Ｈ２Ｂ１ｂ、２０％以下）の混合物からなる。本発明は、前記混合物の使用に関する。

イベルメクチンは、動物におけるハートワームを含む、様々な蠕虫腸内寄生虫の治療のために販売されている。現在認可されているＨｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）の咀嚼錠は、体重１キログラムにつき６．０ｍｃｇ（２．７２ｍｃｇ／ｌｂ）のイベルメクチンの推奨最小用量レベルで月１回の間隔で経口投与される。Ｈｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）は、異なる体重の犬のために３つの有効性成分含量（６８ｍｃｇ、１３６ｍｃｇ、および２７２ｍｃｇ）で入手可能である。ブタ、ウシ、ヒツジ、およびウマなどの他の種については、イベルメクチンは、１０ｍｇ／ｍｌおよび２．７ｍｇ／ｍｌの注射用の形態；０．１５３パーセントおよび１．８７パーセントのペースト形態；１０ｍｇ／ｍｌの液状経口形態で入手可能である。

しかしながら、高い血漿総イベルメクチン濃度は、犬の神経系の疾患に対する危険因子と考えられる。イベルメクチンを体重（ｂｗ）１ｋｇ当たり０．５ｍｇおよび２．０ｍｇで経口投与したビーグル犬における３６日間の研究において、血漿中のＨ２Ｂ１ａの濃度は、第２日目と第８日目との間に劇的に増加し、約３週間の後に定常状態に達した。用量を４倍増加すると、血漿レベルは平均８倍増加した。このような高い血漿レベルは、犬において副作用を引き起こすことが観察されている。ビーグル犬では、散瞳が中毒性の最も感知しやすい指標であった。より深刻な兆候は、運動失調および振戦を含んでいた。死の前に昏睡状態が起こった。コリー犬の約３０％は、（薬の非推奨使用からの報告から推測される通り）イベルメクチンに対して非常に敏感であった。ビーグル犬（４／性別／群）での１４週間の経口研究において、１．０ｍｇ／ｋｇｂｗおよび２．０ｍｇ／ｋｇｂｗで散瞳およびわずかな体重減少が観察された。２．０ｍｇ／ｋｇｂｗの群における４匹の犬は、振戦、運動失調、食欲低下、および脱水症を起こし、研究の終了前に殺された。無影響量（ＮＯＥＬ）は０．５ｍｇ／ｋｇｂｗであった。コリーが最も頻繁に影響を受ける犬であることが報告されている。

ヒトおよびいくつかの動物種において、おそらく、ｐ−糖タンパク質の発現変化または機能がイベルメクチンの脳内濃度を上昇させ、重篤な神経毒性を生じさせる、ということが知られている。イベルメクチンについての通常投与計画の結果、治療された動物は長期間効力を発揮し続ける比較的大容量の薬を必然的に受ける。このことは、同様に、治療のすぐ後には動物は非常に高濃度のイベルメクチンをその血流に有しており、この濃度は、残りの期間に漸減するということを意味している。

さらに、現在販売されているイベルメクチン製剤には使用にいくつかの注意を伴う。全米フィラリア協会（ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔｗｏｒｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ； ＡＨＳ）は、いくつかの大環状ラクトン、特にイベルメクチンの安全網（すなわち遡及効果）および成虫駆除特性を認識している。しかしながら、ハートワーム陽性の使役犬は、重篤な血栓塞栓症を発症し、死ぬリスクにより晒されるかもしれない。運動を非常に制限した状態での、悪化した放射線および心エコー画像は、このような治療が禁忌であることを示唆している。さらに、無症状の犬においてさえ、それは、一層の注意を払って、４か月〜６か月毎に少なくとも１回獣医師による検査をする場合にのみ投与したほうがよい。同様に、イベルメクチンは、他の犬種よりもその神経毒性に敏感なコリーおよび関連のシェパード犬においては注意を払って使用しなければならない。

したがって、上記の問題を克服するため、ハートワームの根絶におけるアベルメクチンの効果を上げるため、および、この薬のより予測可能な性能を提供するために、アベルメクチンの、より正確には、比較的低い最大血漿濃度のイベルメクチンの向上した吸収およびバイオアビアビリティを可能にする剤形についての技術が必要である。

さらに、本発明は、投与が比較的簡単で、６か月もしくは１２か月以上、または１８か月以上、かつ２４か月以下の長期間に亘って有効血漿濃度を維持することのできる新しい製剤を提供することを目的とする。一般的に、局所適用が望ましい。なぜなら、多くの製剤は、局所使用される場合は十分に安全であるが、内服的に使用する場合は十分に安全ではないからである。しかしながら、種々の局所医薬製剤の開発は、多数の欠点をもたらしている。いくつかの製剤は、動物に大量に与えることが要求される。このことは、かなりの混乱を引き起こす可能性があり、悪臭につながり得る。その上、局所製剤の用量が大きな体積であるならば、動物がそれを簡単に振り落す可能性があり、それにより、製剤の効果が低減される。また、動物が屋内愛玩動物である場合、製剤にヒトが接触しても安全であるべきだというさらなる厄介な問題がある。さらに、製剤は、家具、カーペットなどを染色しないものでなければならない。最終的に、たとえ安全だとしても、局所製剤は、刺激性であってはならず、または、発疹、抜け毛、もしくは他の不都合な副作用につながってはならない。

したがって、従来技術の欠点を克服する内部寄生虫および外部寄生虫の治療のための改良した製剤が必要である。本発明は、本明細書において、このような改良した製剤を提供し、特に、イベルメクチンを単独で、または、外部寄生虫もしくは内部寄生虫の少なくとも１つの抑制剤と併用して搬送することのできるインプラントとして提供する。これにより、６か月〜１８か月以上、かつ約２４か月以下の間、内部および／または外部寄生虫に対する長期有効作用を提供する。

本発明は、さらに、イベルメクチン、最も好ましくは愛玩動物および家畜に投与するためのインプラントとして製剤されているイベルメクチンに関する。これらの改良された製剤は、比較的低い薬物濃度で有効血漿レベルを比較的速く達成し、貯蔵時に安定性があり、良好な忍容性特性を示す。また、これらの製剤は、従来の製剤の二次的有害反応のリスク無く、６か月以上、１２か月または１８か月以上、かつ２４か月以下の間に亘って、寄生虫に対する長期防御能を提供する。好ましい製剤はインプラントであり、少なくとも年２回、年１回、２年に１回、最も好ましくは少なくとも１８か月に１回投与される。

本発明は、被検体における犬糸状虫、および／または、犬皮膚糸状虫を低減するために十分な有効量のアベルメクチンを、従来のアベルメクチン製剤により得られる血漿アベルメクチン濃度と比べて比較的低いアベルメクチンの血漿濃度で投与することによって、例えばディロフィラリア症などのハートワーム感染を抑制する改良された方法を提供する。

また、本発明は、ハートワーム感染を抑制するための方法であって、犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を低減するための有効量のイベルメクチンを含有する組成物を非ヒト動物被検体に投与することを含み、該イベルメクチン組成物は、インプラントの形態で、少なくとも年２回、年１回、１８か月に１回、または２４か月に１回投与される方法を提供する。

さらに、本発明は、従来のアベルメクチン製剤と比べて比較的低い血漿濃度で、ハートワーム感染を抑制するための有意な殺寄生虫活性を有するアベルメクチン製剤を提供する。これらの製剤は、使用が安全であり、従来の製剤の多くの共通の有害な副作用を回避している。

また、本発明は、従来のアベルメクチン製剤と比べて比較的低い血漿濃度で、ハートワーム感染の抑制に有効であり得る有効量のアベルメクチンを含有するインプラントを提供する。本明細書において得られる組成物は、他の製剤に比べて、結果の出る速度を上げ、再発を減らすためにも有効である。好ましくは、そのインプラントは有効量のイベルメクチンを含有している。

本発明に係る製剤は、インプラントの形態で、少なくとも年２回、年１回、少なくとも１８か月または２４か月に１回投与してもよい。

さらに、本発明は、犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫を治療および／または予防および／または抑制するための、イベルメクチンなどの有効量のアベルメクチンを単独で、または、少なくとも１つの外部寄生虫もしくは内部寄生虫（抑制）剤と併用してまたは組み合わせて含有する駆虫剤の組み合せを提供する。

定義
本明細書中で使用される場合、アベルメクチンは、知られている最も可能性のある駆虫性、殺虫性、および殺ダニ性の化合物を指す。イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、およびセラメクチンを含むいくつかのアベルメクチンが開発されている。本発明に係る、インプラントなどの皮内および／または皮下の組成物ならびに方法においては、イベルメクチンを使用することが好ましい。

「従来のアベルメクチン製剤」は、Ｍｅｒｉａｌ社によって販売される咀嚼錠Ｈｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）、Ｈｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）１０ｍｇ／ｍｌおよび２．７ｍｇ／ｍｌの注射用の形態；０．１５３パーセントおよび１．８７パーセントのペースト形態、および１０ｍｇ／ｍｌの液体経口形態を指す。

「被検体」または「動物被検体」は、例えば、愛玩動物などのハートワームに関連する症状を発症し得る任意の非ヒト動物を指す。イヌ科動物は、本発明の好ましい被検体であろう。被検体は、典型的には非ヒト哺乳類であり、本明細書において言及される任意のこのような動物であってもよい。

「ハートワーム」は、一般的には、その生活周期の最終的繁殖期の間は宿主の心臓内に典型的に住み着く蛔虫を含んでいてもよい。いくつかの特定のハートワームは、犬糸状虫および犬皮膚糸状虫、ならびに、任意の他の類似の、同じ綱または亜綱の蠕虫を含んでいてもよい。

本明細書において使用される「組み合わせ」は、物理的に、化学的に、および／または、それ以外の場合は適切に互いに結合させて所望の結果を出す２つ以上の要素または化合物を広く含んでいてもよい。組み合わせの両構成要素は、同時または順番に投与されてもよく、個別の剤形であっても、または、同じ剤形の一部であってもよい。

本明細書において使用される「抑制する」は、犬糸状虫および犬皮膚糸状虫、ならびに任意の他の類似の、同じ綱または亜綱の蠕虫の低減、治療、根絶、および／または、予防を広く含んでいてもよい。

したがって、本発明は、既存の治療の不利点および制約を克服する、アベルメクチン、特にイベルメクチンの改良された製剤を開発することを目的とし、感染を抑制する方法、ハートワーム侵入・感染しやすい多くの種に亘って有効な反応を生じるように簡単且つ安全に投与できる剤形を提供する。

現在認可されているイベルメクチンの用量は、経口で約６ｍｃｇ／ｋｇまたは皮下で２００ｍｃｇ／ｋｇである。それ自体６ｍｃｇ／ｋｇで投与されたイベルメクチンは、生後１か月のディロフィラリア幼虫を効果的に殺すことができるということが一般的に報告されている。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＣＰら（Am. J. Vet. Res., 2006, 67）は、この有効率は、血漿中の約０．２ｎｇ／ｍＬイベルメクチンであろうという証拠を示した。

背景技術は、有効性を維持し、向上した安全性プロファイルを示しつつ、従来のイベルメクチン製剤の投与により結果として生じる有効濃度と比べて比較的低い有効濃度の活性イベルメクチン薬を提供するイベルメクチンの方法または製剤を教示も示唆もしていない。本発明は、驚くべきことに、血漿中の約０．１ｎｇ／ｍＬのイベルメクチンで有効率を確立した。また、本発明の製剤は、寄生虫により引き起こされる感染症に対する首輪、ストリップ首輪、またはメダル製剤に、長期の、例えば、６か月、１２か月または１８か月以上、２４か月以下の防御能を提供する。

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、被検体における犬糸状虫、および／または、犬皮膚糸状虫を低減する有効量のイベルメクチンを、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＣＰら（Am. J. Vet. Res., 2006, 67）によって定義されるような従来のイベルメクチン製剤によって得られる血漿中イベルメクチン濃度と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で投与することにより、ハートワーム感染症を抑制する方法を提供する。好ましい一実施形態において、該比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬ未満もしくは０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、約０．０９ｎｇ／ｍＬ、０．０８ｎｇ／ｍＬ、０．０７ｎｇ／ｍＬ、０．０６ｎｇ／ｍＬ、または、約０．１ｎｇ／ｍＬである。最も好ましい実施形態では、前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５％〜９５％、特に好ましい血漿濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５０％である。

別の好ましい一実施形態では、本発明は、被検体におけるハートワーム感染を抑制するための組成物、またはハートワーム感染を抑制するための組成物の使用であって、従来のイベルメクチン製剤に対して比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で有効であり、従来の製剤と比較して低減された副作用プロファイルを示す組成物を提供する。好ましい一実施形態では、前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬ未満もしくは０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、約０．０９ｎｇ／ｍＬ、０．０８ｎｇ／ｍＬ、０．０７ｎｇ／ｍＬ、０．０６ｎｇ／ｍＬ、または、約０．１ｎｇ／ｍＬである。別の好ましい一実施形態では、前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５％〜９５％、特に好ましい血漿濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５０％である。

本発明は、被検体における犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を抑制、または治療するための新しい活性組成物であって、アベルメクチン、好ましくはイベルメクチンと、少なくとも１つの他の外部寄生虫または内部寄生虫（抑制）剤との組み合わせを含む活性組成物も提供する。前記組成物は、用量、期間、または（インプラントの）形態を含む、他の組成物について本明細書に記載の用法で投与され、使用されてもよい。

本発明の製剤は、造形品によって皮内および／または皮下適用のために投与されることが好ましい。造形品はインプラントであることが最も好ましい。

既存の治療オプション、例えば、月１回投与されるチュアブル、スポットオン、長期、すなわち６か月〜１２か月の作用を有する注射用の懸濁液と比較した場合、インプラント製剤は、侵攻性溶剤を何ら含まず（スポットオン製品に反して）、長期間作用性を有している。好ましくは、本発明に係るインプラント製剤は、全身作用および／または内部寄生虫に対して作用する薬剤を有する治療有効量のイベルメクチンを含み、少なくとも６か月もしくは１２か月に１回、または１８か月に１回、最長で２年に１回動物に投与される。

本発明の組成物は、６か月もしくは１２か月以上、または１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において、０．２ｎｇ／ｍＬ未満もしくは０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、約０．０９ｎｇ／ｍＬ、０．０８ｎｇ／ｍＬ、０．０７ｎｇ／ｍＬ、０．０６ｎｇ／ｍＬ、または、約０．１ｎｇ／ｍＬである血漿濃度を達成するために十分な量のイベルメクチンを含むインプラントの形態であってもよい。

本発明に係るインプラント製剤は、押し出された棒の形態であってもよい。また、そのインプラントは、分散マトリックス構造で製剤されてもよい。棒状の形状が好ましい。このような棒状の形状は、円筒状、角柱状、および楕円円筒状であってもよい。インプラントは注射器型の器具によって投与される場合、円筒状装置が好ましい。このようなインプラントは、中実または中空装置であってもよく、数ｍｍの様々な大きさを有してもよく、したがって、例えば０．２ｍｍ〜４ｍｍの断面直径、約０．２ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは０．５〜１５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜１０ｍｍの軸長を有する。

棒状のインプラントは、動物被検体に移植されるために様々な長さおよび大きさを有してもよく、６か月、１２か月または１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において上記のようなイベルメクチン血漿濃度を達成するために、十分な量のイベルメクチンを含んでもよい。２つ以上の棒は、それぞれの動物に移植されることができる。また、それらの棒は、アベルメクチン、好ましくはイベルメクチンの持続放出を提供し、６か月、１２か月または１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において従来のアベルメクチン製剤の血漿濃度の半分で効果を発揮するように設計される。

マトリックス製剤されたインプラントは、体内に注入または外科的に移植してもよく、デポー製剤として体内に滞在して、化合物はそのデポー製剤から徐々に溶解するか、または拡散によって放出される。マトリックス製剤は、植物ワックスおよび高分子量ポリエチレングリコールなどのワックス状の半固体を含んでもよい。非常に効果的な持続作用は、有効量のイベルメクチンを含有するインプラントを動物被検体に導入することによって得られる。

このようなインプラントは、現在、獣医学分野でよく知られており、生体適合性または生分解性材料から形成されてもよい。生体適合性材料は、ポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、セルロース、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、およびシリコーン材料であってもよい。このようなシリコーン材料は、多孔質シリコン、またはバイオシリコン材料であってもよい。好ましいインプラントは、シリコンゴム、またはメタクリレートのような他の重合プラスチックで作られている。生分解性材料は、水溶性材料で形成されてもよい。水溶性材料は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンプロピレングリコールなどの合成ポリマー、または糖類、デキストランなどの多糖類、アミノ酸、ミネラル塩、有機塩、またはタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲン）であってもよい。

本発明に係るインプラントは、さらなる担体または賦形剤、潤滑剤、充填剤、可塑剤、結合剤、色素、および安定剤を含んでもよい。適切な充填剤は、例えば、タルク、二酸化チタン、デンプン、カオリン、セルロース（マクロクリスタラインまたは粉末）および/またはそれらの混合物であってもよい。結合剤は、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。

活性成分は、中実インプラントに亘って分散されているか、または中空インプラントの内部に含有されている。その活性成分は、最初に、ポリマーに溶解もしくはポリマーと混合されるか、または、担体に溶解もしくは担体と混合されることによって分散されており、それはポリマー内に分散されている。移植後、活性成分は中実または中空インプラントから、治療された動物の体液に拡散または浸出している。イベルメクチンがインプラントから放出される速度、それ故に、インプラントの効果が持続する時間の長さは、インプラントにおけるイベルメクチンの濃度と、インプラントにおける担体の外部領域および量と、インプラントの外部領域と、インプラントが製造されるポリマーの製剤と、中空インプラントの壁の厚さと、インプラントの壁、特別に設計されたポリマーの末端プラグ、もしくはインプラントの１つ以上の表面を形成する他の膜を通過するか、または体内の水分の吸収により活性化される浸透圧ポンプによって多孔質膜または隙間を通して中空インプラントの第２の区画に含まれる浸透活性成分に押し出される、イベルメクチンの拡散特性と、に対して適当に調整することによって、良好な精度で制御されている。

インプラントによるイベルメクチンの投与は、さらなる特に好ましい実施形態である。このような投与は、適切に設計されたインプラントが宿主動物の組織における化合物の濃度を一定に維持するので、非常に経済的かつ有効であり、また簡単に動物に挿入されている。さらなる動物の処理、または用量への関心は、インプラント挿入の後で行う必要はない。前記インプラントは、浸食され得る性質／水溶性または生分解性であってもよく、したがって、動物の組織に置かれてもよく、また、前記インプラントは不溶性／耐食性であって、イベルメクチンが完全に消耗された後で外科的除去に適しているものであってもよい。

上記の剤形は、単回で（例えば、１回量として）、または分散した時点で（例えば、分割量として）投与されてもよい。本発明によると、製剤はインプラント剤形として分散した時点で投与されてもよく、分割投与の間隔は、少なくとも６か月、１２か月であって、好ましくは１８か月に１回、最長で２４か月に１回である。実際、イベルメクチンインプラントの投与は、６か月または１２か月以上、１８か月以上〜２４か月以上の間に亘って、寄生虫に対する長期防御能を提供する。

更なる好ましい実施形態では、これらの量の化合物は、他の外部寄生虫または内部寄生虫の抑制剤と組み合わせてもよい。

特に好ましい実施形態では、本発明は、被検体におけるハートワーム感染の抑制（治療および／または予防）に有用なキットを提供する。このキットは、従来のイベルメクチン製剤により得られる血漿中イベルメクチン濃度と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で、任意には外部寄生虫（ダニ、ノミなど）または内部寄生虫（蛔虫、鉤虫など）剤との組み合わせで、被検体における犬糸状虫、および／または、犬皮膚糸状虫の感染を低減または抑制する用量のイベルメクチンを含み、担体と、寄生虫感染の治療または抑制についての説明書とを任意に含んでいる。

（実施例）
実施例１：イベルメクチンを含むインプラントの製造
以下の表１に挙げたようなイベルメクチンを含む以下のイベルメクチンインプラントを製造した。

表１：

試験のために、成犬２匹に６％イベルメクチンインプラント（犬Ａおよび犬Ｂ）を投与し、成犬１匹に４．５％イベルメクチンインプラント（犬Ｃ）を投与し、成犬１匹に３％イベルメクチンインプラント（犬Ｄ）を投与した。

０日目〜４２９日目に頸静脈において採取した血漿におけるイベルメクチンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、表２に示される。

表２：

実施例２：ディロフィラリア症感染試験
この試験のために、成犬７匹を２つの群、すなわち、実施例１に記載のイベルメクチンインプラントが投与される犬４匹の群と、何の治療も受けない犬３匹（犬Ｘ、犬Ｙ、犬Ｚ）の対照群とに分ける。

これら７匹の犬は、Ｄ３６５（７５犬糸状虫Ｌ３幼虫２ｍＬの皮下注射によってイベルメクチンインプラントを移植した後の３６５日目）で抗原投与された。

頸静脈に採取した血漿におけるイベルメクチンの濃度は、犬Ａおよび犬Ｂ（表２、実施例１）に対して４２９日間で評価されたか、または犬Ｃおよび犬Ｄに対してＤ３６５まで投与された。

Ｄ３６５ディロフィラリア抗原投与の後、１５０日目（Ｄ５１５）、１９５日目（Ｄ５６０）、または２４０日目（Ｄ６０５）に、犬糸状虫のＥｌｉｓａ検出試験（犬のハートワーム抗原試験キット、ＰｅｔＣｈｅｋ（登録商標）ＨＴＷＭＰＦ−Ｉｄｅｘｘ）によって行われた血清テストにより、犬糸状虫感染を評価した。

血清テストは、Ｄ５１５でインプラントを除去した後、犬Ａ〜犬Ｄに対してＤ５６０およびＤ６０５で行った。対照の犬３匹は、血清学的データを確実に制御するために、Ｄ５１５で安楽死された。対照の犬の検死により、蠕虫の半数は肺動脈に居り、半数は心臓に居たことが分かった。

感染結果は、以下の表３に示された。

表３：

Claims (24)

1. ハートワーム疾患を抑制する方法であって、
   犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を抑制するために、有効量のイベルメクチンを含有する組成物を、非ヒト動物被検体に投与することを含み、
   前記イベルメクチン組成物はインプラントの形態であり、前記組成物は少なくとも年２回、年１回、１８か月に１回、または２４か月に１回投与される方法。
2. 請求項１に記載の方法において、
   前記動物被検体は、犬などの愛玩動物である方法。
3. 請求項１または２に記載の方法において、
   前記組成物は、６か月または１２か月以上、１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において、０．２ｎｇ／ｍＬ未満、０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、または、約０．１ｎｇ／ｍＬであるイベルメクチンの動物における血漿濃度を達成するために十分な量のイベルメクチンを含有する方法。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法において、
   犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を抑制するための有効量のイベルメクチンを、従来のイベルメクチン製剤により得られる血漿中イベルメクチン濃度と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で含有する組成物を前記動物被検体に投与することを含む方法。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法において、
   前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５％〜９５％である方法。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法において、
   前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５０％である方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法において、
   前記比較的低い血漿濃度は、６か月または１２か月以上、１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において、０．２ｎｇ／ｍＬ未満、０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、または約０．１ｎｇ／ｍＬである方法。
8. 前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法において、
   前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬ未満である方法。
9. 非ヒト動物被検体におけるハートワーム疾患または犬糸状虫症を抑制する際に使用するための獣医用医薬品組成物であって、
   前記組成物は、インプラントの形態であり、
   前記組成物は、有効量のイベルメクチンを含有し、少なくとも年２回、年１回、１８か月に１回、最長で２４か月に１回投与される組成物。
10. 非ヒト動物被検体における犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫感染を抑制する際に使用するための獣医用医薬品組成物であって、
    前記組成物は、インプラントの形態であり、
    前記組成物は、有効量のイベルメクチンを含有し、少なくとも年２回、年１回、１８か月に１回、最長で２４か月に１回投与される組成物。
11. 請求項９または１０に記載の組成物において、
    前記動物被検体は、犬などの愛玩動物である組成物。
12. 請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物において、
    犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を抑制するのに十分である有効量のイベルメクチンを、従来のイベルメクチン製剤により得られる血漿中イベルメクチン濃度と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で含有する組成物。
13. 請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組成物において、
    従来のイベルメクチン製剤と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度を得るのに十分である有効量のイベルメクチンを含有する組成物。
14. 請求項１２または１３に記載の組成物において、
    前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５％〜９５％である組成物。
15. 請求項１４に記載の組成物において、
    前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５０％である組成物。
16. 請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物において、
    前記組成物は、６か月または１２か月以上、１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において、０．２ｎｇ／ｍＬ未満、０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、または、約０．１ｎｇ／ｍＬであるイベルメクチンの動物被検体における血漿濃度を達成するために十分な量のイベルメクチンを含有する組成物。
17. 請求項１６に記載の組成物において、
    前記比較的低い血漿濃度は、６か月、１２か月または１８か月以上、２４か月以下の期間において、約０．１ｎｇ／ｍＬである組成物。
18. 請求項９〜１７のいずれか１項に記載の組成物において、
    前記組成物は、他の外部寄生虫および／または内部寄生虫剤を含有し、
    犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を治療、および／または、予防するために、任意に前記イベルメクチンが治療有効量の他のアベルメクチンに置換されてもよい組成物。
19. 非ヒト動物被検体におけるハートワームの寄生虫感染を抑制するのに役立つキットであって、
    従来のイベルメクチン製剤によって得られる血漿中イベルメクチン濃度と比べて比較的低い血漿中イベルメクチン濃度で、犬糸状虫および／または犬皮膚糸状虫の感染を抑制するための有効量のイベルメクチンと、
    前記被検体における治療および／または予防のための説明書と、
    を含むキット。
20. 請求項１９に記載のキットにおいて、
    他の外部寄生虫および／または内部寄生虫の抑制剤と、任意選択の担体とをさらに含むキット。
21. 請求項１９または２０に記載のキットにおいて、
    前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５％〜９５％であるキット。
22. 請求項２１に記載のキットにおいて、
    前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、従来のイベルメクチン製剤の約５０％であるキット。
23. 請求項１７〜２２のいずれか１項に記載のキットにおいて、
    前記比較的低い血漿中イベルメクチン濃度は、６か月または１２か月以上、１８か月以上、かつ２４か月以下の期間において、０．２ｎｇ／ｍＬ未満、０．１５ｎｇ／ｍＬに達していないか、０．１ｎｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲に亘っているか、または約０．１ｎｇ／ｍＬであるキット。
24. 請求項２３に記載のキットにおいて、
    前記比較的低い血漿濃度は、約０．１ｇ／ｍＬであるキット。