KR20140012013A

KR20140012013A - 사상충 체내 감염증을 치료하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR20140012013A
Application number: KR1020137004492A
Authority: KR
Inventors: 패트릭트 포겟; 바실리어스 칼트사토스; 스테판 워린
Original assignee: 세바 상뜨 아니말르
Priority date: 2010-07-30
Filing date: 2011-07-29
Publication date: 2014-01-29
Also published as: HRP20190562T1; AU2011284658A1; CA2806153A1; MX2013001040A; US20130172281A1; CN103153313A; WO2012013791A1; CA2806153C; EP2598151A1; JP5981430B2; PT2598151T; AU2011284658B2; ES2717621T3; BR112013002175A2; HUE043877T2; EP2598151B1; JP2013532706A; US9351987B2; US20160250244A1

Abstract

본 발명은 애완용 동물 및 가축 동물을 위한 이베르멕탄, 가장 바람직하게는, 임플랜트(implant)로 제형화된 이베르멕탄에 관한 것이다. 이러한 제형은 종래 제형이 갖는 부수적인 부작용 위험이 없이 디로필라리아 기생충에 대한 장기간 보호효과를 제공한다. 본 발명의 바람직한 제형은 임플랜트 형태로서 년 2회 이상, 년 1회 또는 18 개월 내지 24개월 범위 중 1회 이상 투여되는 것이다.

Description

사상충 체내 감염증을 치료하기 위한 조성물 {COMPOSITIONS FOR TREATING HEARTWORM INFESTATION}

본 발명은 동물 객체에서 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 개선된 항기생충 조성물 (antiparasitic composition)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규 투여경로 및 투여 계획(regimen)을 제공한다.

사상충(Heartworm)은 모기가 무는 과정을 통하여 숙주로부터 숙주로 확산되는 기생성 사상충 {parasitic roundworm; 특히 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens)}이다. 상기 종숙주(definitive host)는 개이나, 고양이, 늑대, 코요테(coyotes), 여우 및 페렛(ferrets), 바다사자(sea lions) 등의 기타 동물 및 심지어 소과 짐승(bovines) 및 인간도 감염시킬 수 있다. 상기 기생충은 이들의 성장 주기의 성체 생식 단계 (adult reproductive stage)에 수년간 생존할 수 있는 숙주의 심장 우심실에 주로 거주하기 때문에 "사상충 (heartworm)"이라 통상 불리운다. 사상충 감염은 숙주에 심각한 질환을 유발할 수 있다. 모기가 감염된 동물을 무는 경우에 마이크로필라리아(microfilariae)라고 불리우는 어린 사상충이 모기 체내에 진입한다. 2 주 이내에 마이크로필라리아는 모기 체내에서 감염성 유충(infective larvae)으로 발전하고; 이러한 감염성 유충은 모기가 다음 혈액 공급시에 또 다른 동물로 전이될 수 있다. 일단 개의 순환계에 진입하면, 유충은 성숙하고 이들이 성장하고 번식되는 개의 심장으로 이동한다. 마이크로필라리아(microfilariae)라고 불리우는 디로필라리아 유충(Dirofilaria young)은 숙주 순환계를 돌아 다니고 감염된 숙주로부터 얻는 모기에 의하여 소화된다. 디로필라리아의 성장 주기는 모기에서 흡수된 마이크로필라리아가 감염성 유충으로 성숙시에 완성된다. 유충의 성체 사상충으로 성장하는 데는 개에서 약 180일이 소요된다.

디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis)는 1mm 평균 직경을 갖고 성체 수컷은 20cm 이내 (12-10cm) 및 성체 암컷은 31cm 이내 (25-31cm)로 성장하는 백색 바늘형 회충으로 존재한다. 이들은 상재적으로 유연한 각피를 갖는 특징을 나타낸다. 사상충은 낮은 충체부하(parasitic burden; < 50 충체)의 개의 폐동맥에서 주로 발견된다. 높은 충체부하(parasitic burden; > 50 충체)로 체내 감염되면, 이들은 우심실(right ventricle), 우심방(right atrium), 및 종종 대정맥(vena cava)에 까지 도달할 수 있다. 이 경우에 초기 반응으로는 소 폐동맥 팽차 및 혈액 응고 증상을 포함한다. 개의 폐 동맥 및 우심실에 상상충이 존재하고 이로 이한 조직 파괴는 스트레스 또는 과도한 운동 조건하에 치명적일 수 있는 호흡기 및 순환계 문제를 야기한다. 폐 고혈압(Pulmonary hypertension) 및 우심부전증( right-sided congestive heart failure)를 유발할 수 있다. 유의적인 정도로 혈류를 응고시키기에는 다수의 사상충이 요구되므로 사상충은 임상적 증상을 유발하기 2 또는 3년 전까지 심장내에 존재할 수 있다. 질환이 발전할 수록 폐 조직은 파괴되어 악화된 기침을 초래하고 기관으로의 감소된 혈류량에 기인하여 간 및 신장 손상을 유발할 수 있다. 만약 치료를 안하고 방치시에는 사상충 질환은 사망에 이르게 할 수 있다. 성체 사상충은 교미하여 미성숙 사상충을 생산한 후에 감염되지 않은 모기에 의하여 물린 감염된 개는 마이크로필라리아를 모기로 전염시켜 또 다른 순환 주기를 시작하게 한다. 사상충의 성장 주기는 약 6개월이다. 또한 사상충은 인체의 병소적(focal) 폐, 간, 눈 및 피부병변의 원인으로 나타났다 (Hamilton, R.G., et al, Exper. Parasitol., 56:298-313 (1983)).

디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)으로 기인한 사상충 질환은 지난 수세기 동안 안전하고 매우 효과적이고 입수가능한 예방제가 시행되었음에도 불구하고, 개 및 기타 동물 (고양이, 소과 동물, 인간, 기니 피그 및 페렛)의 심각한 질환을 야기하고 사망에 이르게 한다). 게다가, 상기 기생충 및 벡터 모기(vector mosquitoes)는 이전에 보고된 바 없는 장소에 까지 확산된다. 이러한 기생충의 조절은 인간 및 동물 건강 관리 체계상 중요한 측면으로서 간주되어 왔다. 체내 감염증을 조절하기 위한 다수의 대책이 사용되었음에도 불구하고 이들은 제한된 활성 스펙트럼(limited spectrum), 반복 투여 필요(낮은 순응성) 및 심한 경우는 시생충의 내성 문제 등을 포함한 다양한 문제를 안고 있다.

현재 시판되는 치료제로는 2개의 비소성 유도체 (arsenic derivatives)가 감염된 개에게 임상적으로 사용되고 있는데, 먼저, 티아세타르사미드 (thiacetarsamide; Caparsolate® Abbott laboratories 회사 시판)으로 이는 예전 처방으로 심각한 부작용을 나타내고 다른 하나는 멜라르소민 염산염 (melarsomine dihydrochloride; Immiticide® Merial 회사 시판)으로서 이는 보다 부작용이 적은 보다 최근 약물이다.

화학적 예방법을 위하여, 2개의 대체용법이 개의 사상충 질환 예방에 사용가능하다: 디에틸카르하마진 시트레이트 (diethylcarhamazine citrate)의 매일 투여법 또는 매크로시크릭 락톤계 화합물 (macrocyclic lactones)의 매달 투여법이다.

다수의 매크로시크릭 락톤계 화합물이 상용화되어 되어 있는데, 예를 들어, Merial 회사 시판의 상품명, Ivomec®또는 Heartgard®의 이베르멕틴 (ivermectin), Pfizer Animal Health 회사 시판의 상품명 Dectomax®의 도라멕틴(doramectin), 목시데틴 (moxidectin) 및 아바멕틴(abamectin) (Avomec®Merial 회사 시판)이 있다.

또한, 6개월 이상 단일 용량으로 지속적 보호를 제공하는, 피하 주사형 목사덱틴-함침 지질 소구체 (moxidectin-impregnated lipid microspheres)의 서방성 제제 (slow release formulation)가 Moxidectin SR®, ProHeart 6® 또는 Guardian SR®상품명으로 Fort Dodge 회사에서 시판중이다. 그러나, 이 제품들은 안전성과 관련된 문제로 2004년 9월에 미국 시장에서 자발적으로 퇴출되었고 최근에는 위험성 최소화 및 제한된 분배 프로그램하에서 FDA에서 다시 승인되었다.

이베르멕틴은 U.S. 특허 4,199,569호에 개시된 바와 같이, 2개의 동질성 화합물들인 22, 23-디히드로아베르멕틴 (dihydroavermectin) B1a (H2Bla, 80%이상) 및 22, 23-디히드로아베르멕틴 (dihydroavermectin) B1b (H2Blb, 20%이하)의 혼합물로 구성되어 있다. 본 발명은 상기 혼합물의 사용과 관련된다.

이베르멕틴은 동물의 사상충을 포함한 다양한 유충성 내장 기생충 치료에 사용되어 왔다. 최근에 승인된 Heartgard® 저작형 정제(chewable tablets)는 6.0 mcg 이베르멕틴(ivermectin) /kg(2.72mcg/lb) 체중의 권장 최소 투여량으로 매월 간격으로 경구투여된다. Heartgard®는 서로 상이한 체중의 (68, 136 및 272 mcgs) 개들에게 3개의 투여량으로 사용된다. 돼지, 소, 양 및 말과 같은 기타 종의 동물에 대하여 이베르멕틴은 10 mg/ml 및 2.7 mg/m1 주사형; 0.153 % 및 1.87 % 페이스트 형 (paste form); 10 mg/ml 액체 경구형 (liquid oral form)으로 사용된다.

그러나, 전체 이베르멕틴의 고혈장 농도는 개 신경계에 위험인자로 간주된다. 36-일간 비이글 개 (beagle dogs)을 대상으로 이베르멕틴을 0.5 및 2.0 mg/kg 체중 (bw)으로 경구투여 실험시에, 혈장 H2B1a 농도가 3일 및 8일 사이에 매우 크게 증가하였으며, 약 3주후에 평형 상태 (steady-state)에 도달하였다. 개에서의 4배 증가는 혈장 수준에서 8배 증가를 초래한다. 이러한 높은 수준의 혈장 농도는 개에게 부작용을 야기하는 것으로 발견되었다. 비이글 개에서 산동(mydriasis)이 독성의 가장 민감한 표시자(indicator)였다. 보다 심각한 증상으로는 운동실조증 (ataxia) 및 진전(tremors) 증상을 포함한다. 혼수 상태이후에 사망에 이르렀다. 콜리 개 (collie dogs)의 약 30%가 이베르멕틴에 매우 민감하였고(개의 비-권장용량의 사용에 따른 보고서에 따름). 비이글 개 (4/성별/군당)를 대상으로 한 14주 경구투여 연구에서, 산동 및 적은 체중 감소 증상이 1.0 및 2.0 mg/kg bw에서 관찰되었다. 2.0 mg/kg bw 군의 4마리 개는 진전, 운동실조증, 식욕부진(anorexia) 및 탈수(dehydration)증으로 발전되었으며 연구 종료시에 도살하였다. 최대허용유효농도(No Observable Effect Levels; NOEL) 은 0.5mg/kg bw이다. 현재 콜리 개들이 가장 영향을 받는 개들로 보고되었다.

인간 및 몇몇 동물 종에서 p-당단백 (glycoprotein)의 전환된 발현 및 기능이 이베르멕틴의 뇌에서의 상승된 농도를 제공하여 심각한 신경독성을 생성함이 알려 졌다. 이베르멕틴에 대한 정상적인 투여 처방의 결과로, 처치된 동물은 연장된 기간에도 유효한, 상대적으로 고용량의 약물을 필연적으로 필요로 하게 된다. 결국, 치료하자마자 동물들은 혈류에 매우 높은 농도의 이베르멕틴을 나타내고 치료기간 이 후 동안에도 남은 농도로 지속된다.

더군다나, 현재 시판중인 이베르멕틴 제형(ivermectin formulations)들은 사용상의 주의를 안고 있다. 미국 사상충 학회 (The American Heartworm Society, AHS)는 몇몇 매크로시크릭 락톤계 화합물, 특히 이베르멕틴의 안전망 (또는 리치-백 효과 (reach-back effect)) 및 성충치료 특성 (adulticidal properties)을 인정하였다. 그러나, 사상충-양성 작용 개 (heartworm-positive working dogs)들은 혈전증 및 사망 위험성이 보다 증가할 수도 있다. 극히 제한된 운동으로 인하여 악화된 방사선 사진 (radiographic) 및 초음파 심장 검사기상 사진 (echocardiographic) 소견은 특정 상황에서의 금기사항을 의미한다. 게다가. 무증상 개에서 조차 매우 강한 주의하에 투여되어야 하고 적어도 4-6 개월당 1회에 수의사에 의한 검진을 필요로 한다. 유사하게, 이베르멕틴은 다른 개들보다 신경독성에 보다 취약한 콜리 개 및 쉐퍼드 개(shepherd dogs)에서 주의하여 사용되어야 한다.

결론적으로, 전술한 문제점들을 극복하기 위한 목적; 사상충 박멸에 있어서 유효성을 증대시키기 위한 목적; 및 이러한 약물의 보다 예측 가능한 약효발현을 제공하기 위한 목적으로 아베르멕틴 (avermectin)의 개선된 흡수 및 생체이용율 (bioavailability)을 제공하기 위한 투여형태, 보다 구체적으로는 이베르멕틴의 보다 낮은 최대혈장 농도 (maximum plasma concentration)를 갖는 투여형태에 대한 요구가 본 기술 분야에서 요구되어 왔다.

게다가 본 발명은 투여하기 용이하며 적어도 6개월 내지 적어도 12개월 이상 연장된 기간내내 유효 혈장 농도를 유지할 수 있는 신규 제형을 제공함을 목적으로 한다. 일반적으로, 다수의 제형들이 전신 투여시 안전하지 못하나, 국소사용은 수용가능하게 안전한 것으로 알려져 국소적 적용 (topical applications)이 바람직하다. 그러나, 다양한 국소적 약학 제형의 개발들이 몇몇 문제를 안고 있다. 몇몇 제형들은 동물에 적용하기에 너무 큰 양을 요구한다. 이는 상당한 문제를 야기하고 불쾌한 냄새를 유발 수도 있다. 추가적으로, 국소 제형이 너무 큰 부피인 경우에는 동물에 의하여 쉽게 파손되어 제형의 유효성을 감소시킨다. 또한, 동물이 애완동물인 경우에, 상기 제형이 인체 접촉에 안전해야 한다는 점에서 보다 추가적인 복잡성을 갖는다. 이들은 또한 가구, 카페트 등을 오염시키지 않아야 한다. 최종적으로, 안전하다라도 국소제형인 경우는 자극 또는 발진, 탈모를 유발하지 않아야 하고 기타 원하지 않는 부작용을 나타내지 않아야 한다.

따라서, 선행기술상의 문제점들을 극복한, 내부기생충(endoparasites) 및 외부기생충 (ectoparasites)의 치료(treatment)를 위한 개선된 제형에 대한 요구가 있다. 본 발명은 본원에서 상기 개선된 제형, 특히 이베르멕틴 (ivermectin) 단독 또는 적어도 하나 이상의 외부기생충 (ectoparasites) 또는 내부기생충 (endoparasites) 조절제 (controlling)와의 조합을 전달 가능한 임플랜트(implant) 형태의 제형이며, 6 내지 18 개월 이상 및 약 24개월까지 동안 내부기생충(endoparasites) 및 외부기생충(ectoparasites)에 장기간 유효한 활성을 제공 가능하다.

본 발명은 추가적으로 애완동물(pet) 및 가축(domestic animals)에 투여하기 위한, 이베르멕틴 (ivermectin), 가장 바람직하게는, 임플랜트(implant) 형태로 제형화된 이베르멕틴 (ivermectin)에 관한 것이다. 이러한 개선된 제형은 효과적인 혈장 수준으로 신속하게 달성이 가능하며, 저 농도의 약물에서는 보관시 안정하고 내약성 (tolerability) 특성을 발휘하는 것이다. 또한, 이러한 제형들은 기존 제형에서 발생하는 부차적인 부작용 위험이 없이 6개월 이상, 12개월 또는 18개월이상, 및 24개월까지 동안 기생충에 장기간 보호효과를 제공하는 것이다. 바람직한 제형은 임플랜트 형태이며 년 2회 이상, 년 1회, 년 2회, 및 가장 바람직하게는, 18 개월이내 1회 이상 투여되는 것이다.

본 발명은 종래의 아베르멕틴(avermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 아베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소시키기에 충분한 효과적인 양 (effective dose)의 아베르멕틴을 투여함으로서, 예를 들어, 개 심장사상충증 (dirofilariosis)과 같은 사상충 체내 감염증을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기에 유효한 양의 이베르멕틴(ivermectin)을 함유하는 조성물을 비 인간 동물 객체에 투여함을 포함하는(여기에서 상기 이베르멕틴 조성물은 임플랜트(implant) 형태의 제형이며, 상기 조성물은 년 2회 이상, 년 1회, 18개월 이내 1회, 또는 24개월 이내 1회 이상 투여함), 사상충 체내 감염증을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 종래의 아베르멕틴(avermectin) 제형과 비교시 보다 낮은 혈장 농도로, 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 유의적인 항기생충 활성을 갖는 아베르멕틴(avermectin) 제형을 추가적으로 제공한다. 본 제형은 사용시 안전하고 종래 제형의 많은 공통된 유해한 부작용을 회피한다.

본 발명은 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적일 수 있는 유효한 양의 아베르멕틴(avermectin)을 함유한 임플랜트(implant)을 추가적으로 제공한다. 또한 본원에서 파생된 상기 조성물은 기타 제형과 비교시 치료결과의 속도를 개선시키고 재발율을 감소시키는데 유용하다.

본 발명에 따른 제형은 년 2회 이상, 년 1회, 18개월 이내 1회, 또는 24개월 이내 1회 이상 투여 가능한 임플랜트(implant) 형태의 제형이다.

본 발명은 추가적으로 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 치료(treating) 및/또는 예방(preventing) 및/또는 조절(controlling)하기 위한 유효한 양의 이베르멕틴 (ivermectin)과 같은 아베르멕틴 단독 또는 하나 이상의 외부기생충 (ectoparasites) 또는 내부기생충 (endoparasites) 조절제와 연계(association) 또는 조합(combination)을 함유하는 항기생충 조합 (antiparasitic combination)을 제공한다.

본원에서 정의되는 용어인 아베르멕틴(avermectins)은 공지된 가장 강력한 구충성 (anthelmintic), 살충성(insecticidal) 및 진드기 구충성 (acaricidal) 약물을 의미한다. 이베르멕틴(ivermectin), 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴(doramectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 셀라멕틴(selamectin)을 포함하는 몇가지 아베르멕틴 (avermectins)이 개발되었다. 바람직하게는, 상기 이베르멕틴 (Ivermectin)은 본 발명에 따른 임플랜트(implant)과 같은 피내(intradermic) 및/또는 피하(subcutaneous) 조성물(composition), 및 방법(methods)으로 사용되는 것이다.

본원에서 정의되는 용어인 "종래 아베르멕틴 (Conventional avermectin formulations)"은 Merial 회사의 상품명 Heartgard® 저작형 정제(chewable tablets); Heartgard 10 mg/ml 및 2.7 mg/m1 주사형; 0.153 % 및 1.87 % 페이스트 형 (paste form); 10 mg/ml 액체 경구형 (liquid oral form)을 의미한다.

본원에서 정의되는 용어인 "객체 (Subject)" 또는 "동물 객체 (animal subject)" 는 예를 들어, 애완용 동물(pet animals)과 같은 사상충과 관련 병적 상태(pathologies)로 발전 가능한 임의의 비 인간 동물(non human animals)을 의미한다. 개과 동물(Canines) 들이 본 발명의 바람직한 객체일 수 있다. 상기 객체는 전형적으로, 비-인간 포유동물 (non-human mammal)이며 본원에서 언급된 임의의 동물일 수 있다.

본원에서 정의되는 용어인 "사상충(Heartworms)" 은 생존 주기의 최종 생식단계 동안에 숙주의 심장내에 전형적으로 존재하는 회충 (roundworms)을 포함할 수 있다. 몇몇 구체적인 사상충으로는 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens) 및 동일한 강(class) 또는 아강(subclass)에 속하는 기타 유사한 기생충을 포함 가능하다.

본원에서 정의되는 용어인 "조합(Combination)" 은 원하는 결과를 얻기 위하여 서로 물리적, 화학적 및/또는 적절하게 결합되는 2개 이상의 요소(elements) 또는 화합물(compounds)을 포함할 수 있다. 상기 조합의 모든 구성요소는 동시에 (simultaneously) 또는 연속적으로 (sequentially) 투여가능하고 분리된 투여 형태 또는 동일한 투여형태의 일부일 수 있다.

본원에서 정의되는 용어인 "조절하는(Controlling)"은 광범위하게, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens) 및 동일한 강(class) 또는 아강(subclass)에 속하는 기타 유사한 기생충의 감소(reduction), 치료(treatment), 박멸(eradication) 및/또는 예방 (prevention)을 포함한다.

따라서, 본 발명은 현존하는 치료법의 결점 및 제한점을 극복하는 아베르멕틴 (avermectin), 특히, 이베르멕틴 (ivermectin)의 개선된 제형을 개발하고 체내 감염증을 조절하는 방법 및 사상충 체내 감염증(infestatinn)/감염증(infection)이 용이한 다수의 종(species)에 대하여 효과적인 반응을 달성하기 위하여 용이하고 안전하게 투여 가능한 용량 형태(dosage form)을 제공함이 그 목적이다.

현재 승인된 이베르멕틴의 투여량은 경구투여로 약 6 mcg/kg 또는 피하주사로 200 mcg/kg이다. 일반적으로 그 자체 6 mcg/kg 용량으로 투여된 이베르멕틴 (ivermectin)은 1개월된 사상충 유충을 효과적으로 치사시킬 수 있는 치사량으로 알려진 바 있다. 문헌(Cunningham CP et al ., Am. J. Vet. Res., 2006, 67)에서는 이러한 효과적인 비율이 가적인 혈장중 0.2 ng/mL 농도 보다 우수하거나 균등할 것이라는 근거를 제시하였다.

배경기술 분야에는 효력을 유지하고 개선된 안전성 프로파일(safety profile)을 발휘하면서, 종래의 이베르멕틴 투여로 얻어 지는 활성 이베르멕틴 약물 농도보다 낮은 효과적인 활성 이베르멕틴 농도를 제공하는 방법 또는 제형을 교시(teach) 또는 제시(suggest)되지 않았다. 본 출원인은 놀랍게도 혈장중 약 0.1 ng/mL 이베르멕틴 농도의 유효한 수준을 확립하였다. 또한, 본 발명에 따른 제형은 기생충에 기한 감염(infection)에 대하여 예를 들어, 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안 장기간 보호법 (long term protection)를 제공한다.

따라서, 본 발명의 바람직한 구현예로서, 본 발명은 쿠닝함 등의 문헌(Cunningham CP et al . Am. J. Vet. Res., 2006, 67)에 정의된 바와 같은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 동물 객체중 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)의 감소를 달성하는 치료학적으로 효과적 용량의 이베르멕틴을 투여함으로 사상충 체내감염증을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 약 0.09 ng/mL, 약 0.08 ng/mL, 약 0.07 ng/mL, 약 0.06 ng/mL 또는 약 0.1 ng/mL인 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위, 특히 바람직한 혈장 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50% 인 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 객체의 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 조성물 및 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 조성물의 용도 (상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형과 비교시에 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 효과적이고, 종래의 이베르멕틴 제형과 비교시에 보다 감소된 부작용 프로파일(side effect profile)을 발휘함)를 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 약 0.09 ng/mL, 약 0.08 ng/mL, 약 0.07 ng/mL, 약 0.06 ng/mL 또는 약 0.1 ng/mL인 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위, 특히 바람직한 혈장 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50% 인 것이다.

또한, 본 발명은 아베르멕틴, 바람직하게는 이베르멕틴 (ivermectin) 및 하나 이상의 내부기생충 (endoparasites) 또는 외부기생충 (ectoparasites)의 조절제와 조합을 함유한, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절(controlling) 또는 박멸하기(eradicating) 위한 신규 활성 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 투여 용량(dosage), 투여 기간(time period) 또는 (임플랜트; implanted) 제형을 포함한, 기타 조성물에 대하여 본원에 개시된 바가 같이 투여 및 사용가능하다.

바람직하게는, 본 발명의 제형은 성형제품(shaped articles)을 통한 피내적(intradermic) 및/또는 피하적 (subcutaneous) 적용법으로 투여되는 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 성형 제품은 임플랜트(implant) 형태인 것이다.

예를 들어, 매달 투여되는 저작형(chewables), 스팟형(spot), 장기간, 즉, 6-12개월 동안 투여되는 주사형 현탁액(injectable suspension) 제형과 같은 현존 치료 방법과 비교시에, 본 발명의 임플랜트 제형은 어떠한 공격성 용매(aggressive solvent, 제품에 스팟형 제형인 경우와는 달리)도 함유하지 않으며, 장기간의 효과를 갖는 등의 장점을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 임플랜트 제형은 전신 작용(systemic action)을 갖는 치료학적으로 유효한 양의 이베르멕틴 및/또는 내부 기생충 (internal parasites) 치료제를 포함하고 6개월, 12개월이내 1회 이상 투여하는 것이다.

본 발명의 조성물은 6개월, 12개월 이상 또는 18개월 이상 및 24개월까지 동안 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.09 ng/mL, 약 0.08 ng/mL, 약 0.07 ng/mL, 약 0.06 ng/mL 또는 약 0.1 ng/mL의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유한 임플랜트(implant) 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 임플랜트 제형(implant formulation)은 돌출된(extruded) 막대(rod) 형태로 제조 가능하다. 호환적으로, 상기 임플랜트는 분산된 매트릭스 구조물(dispersed matrix structure) 형태로 제조가능하다. 막대형(Rod-like) 형태가 바람직하다. 상기 막대형 형태는 원형 실린더형 (circular cylinders), 프리즘형 (prisms), ? 타원 실린더형 (elliptical cylinders) 형태일 수 있다. 상기 임플랜트를 주사기형(injector-type) 기구를 이용하여 투여하는 경우는 원형 실린더형 기구 (circular cylinder device)가 바람직하다. 상기 임플랜트는 고체상(solid) 또는 속빈 기구(hollow devices)일 수 있으며, 다양한 몇 밀리미터(mm) 크기일 수 있으며, 따라서, 예를 들어, 0.2 mm 내지 4 mm크기의 단면적 직경(cross-sectional diameter) 약 0.2 내지 30 mm, 바람직하게는 0.5 내지 15 mm, 보다 바람직하게는, 약 1 내지 10 mm 의 축방향 길이(axial length)로 제조가능하다.

상기 막대형 임플랜트는 동물 객체의 이식을 위한 다양한 길이 및 크기를 갖을 수 있으며, 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안 상술한 바와 같은 이베르멕틴 혈장 농도를 달성하기 위하여 충분한 양의 이베르멕틴을 포함할 수 있다. 하나 이상의 막대를 개개 동물에 이식가능하다. 또한 이들은 아베르멕틴(avermectin), 바람직하게는 이베르멕틴(ivermectin)의 연장된 (extended) 또는 지속된 (sustained) 또는 조절된 (controlled) 분비가 가능하도록 구도될 수 있으며, 6개월, 12개월 이상 또는 18개월 이상 및 24개월까지 동안 종래 아베르멕틴 제형 혈장 농도의 1/2에서도 효과적이다.

상기 매트릭스 제형화 임플랜트(The matrix formulated implant)은 화합물이 서서히 용해하거나 또는 확산에 의하여 분비되는 저장소로서 유지되는, 동물 신체에 주사 또는 기타 외과 수술적으로 이식가능하다. 상기 매트릭스 제형은 식물성 왁스 (vegetable waxes), 고분자 폴리에틸렌 글리콜 (high molecular weight polyethylene glycols)와 같은 왁스형 반고체상 (waxy semi-solids)을 포함 가능하다. 매우 효과적인 지속 작용 (sustained action)은 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유한 임플랜트를 동물 객체에 도입함으로서 수득된다.

상기 임플랜트는 이미 수의학계에 잘 알려져 있으며, 생체적합성(biocompatible) 또는 생분해성(biodegradable) 재료로 제조가능하다. 상기 생분해성 재료로는 폴리에스테르(polyesters), 폴리아미노 산(polyamino acids), 실리콘 (silicones), 셀룰로오스 (cellulose), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(ethylene-vinyl acetate copolymers), 폴리비닐 알콜 (polyvinylalcohols), 및 실리콘 재료 (silicone material)를 들 수 있다. 상기 실리콘 재료는 다공성 실리콘 ( porous silicon) 또는 바이오 실리콘 재료 (biosilicon material)일 수 있다. 바람직한 임플랜트는 실리콘 고무 (silicon rubber) 또는 메타크릴레이트(methacrylate)과 같은 기타 중합성 플라스틱 (polymerized plastic) 소재일 수 있다. 생분해성 재료 (Biodegradable material)는 수용성 재료 (water-soluble material)로 제조가능하다. 상기 수용성 재료는 예들 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol), 폴리에틸렌 플로필렌 글리콜 (polyethylene propylene glycol)과 같은 합성 중합체(synthetic polymers), 또는 당 (sugars), 덱스트란 (dextran)과 같은 다당체 (polysaccharides), 아미노산 (amino acids), 미네랄 염 (mineral salts), 유기 염 (organic salts), 또는 젤라틴(gelatin) 및 콜라겐(collagen)과 같은 단백질일 수 있다.

본 발명에 따른 임플랜트는 추가적으로 담체 (carriers) 또는 부형제 (excipients), 윤활제 (lubricants), 충진제 (fillers), 가소제 (plasticizers), 결합제 (binding agent), 색소 (pigments), 및 안정화제 (stabilizing agents)을 포함할 수 있다. 적절한 충진제로는 예를 들어, 탈크(talc), 이산화 티탄(titanium dioxide), 전분(starch), 카올린(kaolin), 셀루로오스 (cellulose; 미세결정성 또는 분말화된) 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제로는 폴리비닐 피롤리딘 (polyvinyl pyrrolidine), 히드록시프로필 셀룰로오스 (hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (hydroxypropyl methyl cellulose) 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 활성 성분은 고체형 임플랜트(solid implant)을 통하여 분산되며, 속이 빈 임플랜트 내부에 존재한다. 상기 활성 성분은 먼저 중합체에 용해시키거나 또는 같이 혼합하거나 담체(carrier)에 용해시키거나 또는 같이 혼합되고, 중합체 내에서 분산된다. 이식과정 이후에 상기 활성 성분이 치료받을 동물의 체액으로 고체형 또는 속이 빈 임플랜트로부터 분산 또는 누출되어 나온다. 이베르멕틴이 임플랜트로부터 분비되는 속도 및 임플랜트가 유효 가능한 기간은 임플랜트중 이베르멕틴 농도의 적절한 조정, 임플랜트 외부 크기 및 담체의 양, 임플랜트의 외부 영역, 임플랜트를 제조하기 위한 중합체의 제형, 속이 빈 임플랜트의 벽 두께 및 임플랜트의 벽(wall) 또는 중합체의 특이적으로 고안된 봉단 마개 (end-plugs) 또는 임플랜트의 하나 이상의 표면을 형성하는 기타 막 (membrane)에 의한 또는 다공성 막 또는 속이 빈 임플랜트의 제 2차 분획(compartment)에 포함된 삼투 활성화된 활성 구성요소로의 체액 흡수로 활성된 삽투압 펌프(osmotic pump)에 의하여 강제로 분비되는 과정을 통하여 형성되는 이베르멕틴의 분산 특성들의 적절한 조정에 의한 우수한 정확성으로 조절되는 것이다.

임플랜트에 의한 이베르멕틴 투여법이 특히 바람직한 구현예이다. 상기 투여법은 적절하게 고안된 임플랜트가 숙주 동물 조직중 화합물의 농도를 고정적으로 유지시키고 동물에 쉽게 삽입되므로 매우 경제적이며 효과적이다. 임플랜트 삽입후에는 더 이상 동물 관리 또는 투여 용량에 대한 사항이 필요없게 된다. 상기 임플랜트는 침식성(erodible)/용해성(soluble) 또는 생분해성 (biodegradable)으로서 동물 조직에 남겨둘 수 있으며 또는 불용성 (insoluble)/비침식성 (non-erodible)일 수 있으며 이는 이베르멕틴 성분이 소진된 후에 수술적 제거가능하다.

상기 투여형태는 단일 시간(예를 들어, 단일 투여용량) 또는 분리된 시간 포인트(time point)(예를 들어, 분할된 투여용량)에 투여가능하다. 본 발명에 따라, 상기 제형은 분리된 시간 포인트에 임플랜트 투여 용량에 따라 투여되고 상기 분할된 투여용량으로 분리된 투여싯점 사이 간격은 6개월, 12개월 이상, 바람직하게는 매 18개월 내지 24개월 마다의 간격일 수 있다. 사실상, 이베르멕틴 임플랜트 제형의 투여법은 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안의 장기간 기생충 보호효과를 제공한다.

본 발명의 추가적인 바람직한 구현예로서, 상기한 양의 화합물들은 기타 외부기생충 (ectoparasites) 또는 내부기생충 (endoparasites) 조절제와 조합가능하다.

본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 종래의 이베르멕틴(ivermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 이베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 동물 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소 또는 조절을 달성가능한 양의 이베르멕틴; 임의적으로, 외부기생충 (ectoparasites; 진드기, 벼룩 등) 또는 내부기생충 (endoparasites; 회충, 구충 등) 조절제; 임의적으로 담체(carrier); 및 기생충 체내 감염증 치료법을 위한 지시내용(instruction)을 포함하는, 객체의 사상충 조절(치료 및/또는 예방)에 유용한 키트(kit)를 제공한다.

본 발명의 상기한 측면들 및 장점들은 비제한적으로 설명한 곳으로 간주되어야 한 하기 실시예들을 통하여 보다 명확히 설명될 것이다.

하기한 실시예들은 본 발명의 범위를 한정함이 아니고 설명하고자 하는 것으로 간주되어야 한다.

실시예 1. 이베르멕틴 함유 임플랜트 제형의 제조 및 시험

하기 표 1에 나열된 바와 같은 조성으로 이베르멕틴을 함유한 이베르멕틴 임플랜트를 제조하였다.

ivermectin implant name	3%	4.5%	6%
성분	조성비 (Proportion) %
ivermectin (%)	15	22.5	30
Ca Hydrogen Phosphate	25	22.5	21.7
Ethyl cellulose N50	42	38.5	38.5
Sucrose	10	9	1.5
Ethyl cellulose N50	4	6	6
Lubritab	3	3	3
Aerosil 200	-	0.3	0.3
전 체	100	100	100

본 시험을 위하여, 6% 이베르멕틴 임플랜트를 두 마리 어른 개(dog A 및 B)에게 투여하였다. 1 마리 어른 개에는 4.5% 이베르멕틴 임플랜트 (dog C) 및 다른 1마리 어른 개에는 3% 이베르멕틴 임플랜트 (dog D)를 투여하였다.

혈장중 이베르멕틴 농도를 0일째 내지 429일째에 목정맥으로부터 회수한 혈장을 통해 측정하고 그 측정 결과를 하기 표 2에 표시하였다(ng/mL).

day	ivermectin (ng/ml)
day	Dog A	Dog B	Dog C	Dog D
1	6.25	3.50	6.93	7.63
2	5.29	3.04	6.42	6.95
4	5.25	2.62	4.77	4.35
10	2.56	0.97	2.64	3.82
21	1.35	1.92	2.14	1.23
30	0.91	1.01	1.79	1.54
39	1.09	1.02	1.74	1.15
60	0.76	0.51	0.28	0.84
78	0.67	0.29	0.17	0.52
99	0.26	0.11	0.21	0.69
120	0.44	0.30	0.27	0.87
141	0.28	0.23	0.26	0.65
162	0.18	0.10	0.17	0.45
183	0.13	0.11	0.17	0.51
211	0.14	0.24	0.15	0.29
239	0.10	0.05	0.11	0.18
266	0.12	0.10	0.13	0.22
295	0.07	0.06	0.13	0.13
329	0.06	-	0.06	0.13
365	0.14	0.06	0.16	0.09
380	0.14	0.06
395	0.17	0.08
429	0.20	0.06

실시예 2. 사상충 체내감염증 시험법

시험을 위하여, 7마리 어른개를 2개 군으로 분류하였다: 첫번째 군(4마리)은 상기 실시예 1에 개시된 이베르멕틴 임플랜트를 투여하고 다른 두 번째 군의 3마리(Dog X, Y 및 Z)은 아무런 처치를 하지 않았다.

상기 7마리 개에게 365일째 (D 365)에 도전(challenge)하였다. 이베르멕틴 임플랜트를 이식 365일째, 2mL 75 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) L3 유충(larvae)을 피하주사하여 도전하였다.

목정맥으로부터 회수한 혈장중 이베르멕틴 농도를 일부 개들(Dog A 및 B)에게는 429일 동안, 또한 다른 개들 (Dog C 및 D)에게는 D365까지 투여후에 측정하였다.

상기 디로필라리아 도전 (D365)이후 150 일째 (D515), 195 일째 (D560) 또는 240 일째 (D605)에 탐지기구 (Elisa detection test of Dirofilaria immitis, Canine Heartworm Antigen Test Kit, PetChek™ HTWM PF-Idexx)를 이용한 혈청검사로 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) 체내감염증을 측정하였다.

임플랜트를 D515에 제거한 후에 D560 및 D605에 개들 (Dog A 내지 D)에 대한 혈청 검사를 수행하였다. 혈청 데이터를 완벽하게 통제하기 위하여 D515에 안락사시켰다. 대조용 개들의 검시결과는 기생충의 1/2이 폐 동맥에 1/2이 심장에 존재함을 보여주었다.

체내감염증 실험 결과는 하기 표 3에 표시하였다.

		Ivermectin (ng/ml)	Dirofilaria immitis 혈청 검사
		D365	D515	D560	D605
Implant	Dog A	0.14	음성	음성	음성
	Dog B	0.06	음성	음성	음성
	Dog C	0.16	음성	음성	음성
	Dog D	0.09	음성	음성	음성
Control	Dog X	-	양성	-	-
	Dog Y	-	양성	-	-
	Dog Z	-	양성	-	-

Claims

디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절시키기에 유효한 양의 이베르멕틴(ivermectin)을 함유하는 조성물을 비인간 동물 객체에 투여함을 포함하는(여기에서 상기 이베르멕틴 조성물은 임플랜트 형태이며, 상기 조성물은 년 2회 이상, 연 1회, 18개월 이내 또는 24개월 이내 1회 이상 투여함), 사상충 체내 감염증을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 비인간 동물 객체는 조성물은 개과 동물과 같은 애완용 동물임을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안 동물에서의 혈장 이베르멕틴 농도가 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL인을 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유하는 조성물임을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 동물 객체중 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유한 조성물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위임을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 방법.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하임을 특징으로 하는 방법.
비 인간 동물 객체의 사상충 질환 또는 사상충증을 조절하기 위한 수의학적 약물 조성물(상기 조성물은 임플랜트 형태이며, 상기 조성물은 유효한 양의 이베르멕틴을 함유하고 년 2회 이상, 연 1회, 18개월 내지 24개월 이내 1회 이상 투여함).
비 인간 동물 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)을 조절하기 위한 수의학적 약물 조성물(상기 조성물은 임플랜트 형태이며, 상기 조성물은 유효한 양의 이베르멕틴을 함유하고 년 2회 이상, 연 1회, 18개월 내지 24개월 이내 1회 이상 투여함).
제 9항 또는 제 10항에 있어서,
상기 비인간 동물 객체는 조성물은 개과 동물과 같은 애완용 동물임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 9항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 9항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도를 수득하기에 충분한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 12항 또는 제 13항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 14항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 12항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 6개월, 12개월 이상, 18개월 내지 24개월 이상 동안 동물 객체에서의 혈장 이베르멕틴 농도가 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL을 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유하는 조성물임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 16항에 있어서,
상기 조성물은 6개월, 12개월, 18개월 내지 24개월 이상 동안 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
제 9항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 기타 외부기생충 및/또는 내부기생충 조절제를 함유하고 임의적으로, 상기 이베르멕틴은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소 또는 조절하기 위하여 치료학적으로 유효한 양의 다른 아베르멕틴으로 치환가능함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물.
종래의 이베르멕틴(ivermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 이베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 동물 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴; 및 상기 객체에서 치료 및/또는 예방을 위한 지시내용을 포함하는 비 인간 동물 객체의 사상충의 기생충 체내 감염증을 조절하기 위한 키트(kit).
제 19항에 있어서,
상기 키트는 임의적으로 담체와 함께 외부기생충 및/또는 내부기생충 조절제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 키트.
제 19항 또는 제 20항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위임을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 키트
제 17항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 6개월, 12개월 이상 또는 18개월 내지 24개월 이상 동안 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 키트.
제 23항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 키트.