CN103108624A - 显示防腐效力的非水油性可注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种优选的多剂量型非水油性可注射制剂，其包含：表现治疗效果的活性成分（药物），所述活性成分以治疗有效的量溶解、分散或悬浮在油中。所公开的非水油性可注射制剂可以包含：亲油性防腐剂和亲水性赋形剂，当将所述赋形剂与所述亲油性防腐剂混合时，所述亲水性赋形剂不会与所述亲油性防腐剂发生相分离。

Description

显示防腐效力的非水油性可注射制剂
技术领域
本发明涉及一种可注射制剂，其包含治疗有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、与所述油不会相分离的亲水性赋形剂和/或与所述亲水性赋形剂组合的油亲和性（通常称作“亲油性”）防腐剂，与单独施用所述防腐剂相比，其可以显示更高的防腐效力。
背景技术
在药物不具有适当的抗微生物活性的情况下，包含该药物的可注射制剂应该和抗微生物防腐剂或任何合适的添加剂一起提供以防止微生物的增殖或污染。
特别地，多剂量注射剂可能为如下制剂：其中，注射剂被多次从药水瓶中抽出（或取出），要不然，注射针多次刺入药筒中，而被使用。为了应对在反复使用时可能发生的微生物污染，需要高的抗微生物活性。
尽管对具有改进的防腐能力的水性可注射制剂已经完成了许多研究和调查，但是仍然需要去开发具有高防腐能力的非水可注射制剂。
发明内容
技术问题
本发明的发明人已经进行了广泛而深入的研究和多种实验，发现与单独施用亲油性防腐剂相比，根据本发明的如下所述的具有特定组分组成的可注射制剂可以令人惊奇地显示更高的防腐活性，由此完成了本发明。
技术方案
因此，本发明提供了一种可注射制剂，其包含生理学上有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、与所述油不会相分离的亲水性赋形剂和与所述亲水性赋形剂组合的亲油性防腐剂，与单独施用亲油性防腐剂相比，其显示更高的防腐能力（下文中，称作‘防腐效力’）。
所述可注射制剂通常用于如下情形中：应该快速达到所需的药物有效水平，所述药物不能经口施用，所述药物会被消化液变性或更少吸收，和/或所述药物刺激胃肠道（GI道）粘膜，并且可以通过皮内、皮下、肌内、静脉内或动脉内路径直接地施用。这种可注射制剂应该为无菌的，以及多剂量制剂应该具有防腐效力以在使用过程中保持无菌条件。
特别地，非水油性可注射制剂可以为如下的制剂：其被用作用于溶解水不溶性药物的溶剂，要不然，其采用油作为分散或悬浮粉末形式的活性成分（其在油中是不溶的）的介质。基于上述的多剂量可注射制剂必须确保高的防腐效力，而因此可以具有能够重复施用的优点，而因此提高了在使用中的便利性并减少药品和/或用于药品的容器的浪费。然而，必须特别注意制剂的稳定性和存储。
在下文中，将更加详细地描述本发明。
治疗有效量的活性成分可以为蛋白质或肽药物和透明质酸或其无机盐。所述活性成分的另一些实例可以包括：睾酮酯、孕酮酯、氟哌啶醇酯、诺酸龙癸酯（nandrolone decanoate）、十一碳烯酸去甲睾酮（boldenone undecylenate）等，而不特别限于此。
在本发明中描述的活性成分可以被包含在油中。更具体地，所述活性成分可以被溶解、分散或悬浮在油中，然而，在油中包含活性成分的这种方式不特别限于上述这些。
根据一个优选的实施方式，所述活性成分可以以在其表面上被亲油性物质包覆并分散或悬浮在油中的粒子形式存在。这种亲油性物质可以选自脂质、脂质衍生物、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸酯衍生物、其它脂肪酸衍生物、表面活性剂、卵磷脂、透明质酸和蜡。关于此，本发明申请人所拥有的韩国专利第0329336号的内容以引用的方式被并入。
术语“治疗有效量”表示减轻或缓解使用药物治疗的疾病的至少一种或多种症状所施用的药物量，或者有效延缓要预防疾病的临床标志或症状发作的活性成分量。也就是说，治疗有效量实际上表示表现如下效果的量：（1）疾病进展的逆转效果；（2）在一定程度上疾病进展的抑制效果；和/或（3）适当地减轻（优选消除）至少一种或多种与疾病相关的症状的效果。所述治疗有效量可以通过在体内和/或体外模型系统中测试化合物而由实验结果确定。
根据本发明，所述油可以为在其中溶解、分散和/或悬浮活性成分的溶剂，并且可以包括，例如，甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中链甘油三酯（MCT）、芝麻油、花生油（peanut oil）、蓖麻油、橄榄油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油（palm seed oil）、红花油等，而不特别限于此。这些物质可以单独使用或作为其中两种或更多种的混合物使用。
根据本发明，亲油性防腐剂是防止可注射制剂变质和/或分解的组分，也就是说，加入亲油性防腐剂以防止因微生物的活动而使动物/植物有机物质分解。所述防腐剂必须对人体无害，并且活性成分的效力和/或毒性不会因加入防腐剂而发生变化或改变。
用于作为注射剂主要类型的水溶性可注射制剂的防腐剂可以包括，例如，苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞（thiomerosal）、三氯丁醇、苯氧乙醇等。然而，在根据本发明的非水油性可注射制剂包含通常用于水溶性可注射制剂的防腐剂的情况下，难以达到与水溶性可注射制剂的防腐效力基本相同的防腐效力。
可用于本发明中的亲油性防腐剂可以为选自，例如，苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞、三氯丁醇和苯氧乙醇中的至少一种，而不特别限于此。
所述亲油性防腐剂的含量范围可以为相对于制剂总重量的0.01～20%（w/v）。在所述含量太低的情况下，难以达到防腐效果。相反地，如果所述含量太高，则会显示毒性效果，因此不优选。更优选地，所述含量范围为0.1～10%（w/v），以及最优选，0.1～5%（w/v）。
在此使用的亲水性赋形剂表示与亲油性防腐剂组合并且能够在水相（其中存在微生物）与亲油性防腐剂之间接触的赋形剂。亲水性赋形剂的现实实例可以为选自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、柠檬酸、二甲亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和二甲基乙酰胺（DMA）中的至少一种，而不特别限于此。
丙二醇作为亲水性赋形剂为这样一种赋形剂，其通常用作共溶剂来提高在水溶液型制剂和/或乳液制剂中的药物溶解度。已知还具有防腐效力的丙二醇可以被用作消毒剂。然而，为了将丙二醇用作水溶液型可注射制剂的防腐剂成分，其必须以高浓度应用。因此，已知丙二醇难以在可注射制剂中用作典型的防腐剂以直接向血液、皮下组织、皮肤或肌肉中施用药物溶液。然而，根据本发明，令人惊奇地确认，即使连同亲油性防腐剂一起向非水可注射制剂中加入少量的丙二醇，也可以提高所述制剂的防腐效力。
作为亲油性赋形剂的其它实例，聚乙二醇可以具有范围为200～10,000,000的数均分子量，而聚丙二醇可以具有200～5,000的数均分子量。
上述亲油性赋形剂的含量范围可以为相对于制剂的总重量的0.01～20%（w/v）。在所述含量太低的情况下，难以达到防腐效力的协同效应。相反地，如果所述含量太高，则可能显示毒性效果或可能发生相分离，因此不优选。更优选地，所述含量范围为0.1～10%（w/v），以及特别优选，0.1～5.0%（w/v）。
本发明的可注射制剂可以具有高防腐效力。一般而言，微生物几乎不能在缺少水的非水油性制剂中存活，也就是，以低水活性状态。然而，在所述可注射制剂与在微生物周围的痕量水一起被引入的情况下，根据微生物的种类，某些可能偶然地存活。特别地，金黄色葡萄球菌（S.aureus）、黑曲霉（A.niger）、铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）、白色念球菌（C.albicans）等，很少死亡，而是保持恒定数目的个体或极其缓慢地死亡。
考虑到用于将药物溶液直接施用至血液、皮下组织、皮肤或肌肉中的可注射制剂的特征，所述可注射制剂的防腐效力需要高于微生物不生长的水平和基本不能满足使用要求的水平。
因此，本发明的特征在于：与单独使用亲油性防腐剂相比，通过使亲油性防腐剂与亲水性赋形剂组合在一起，亲油性防腐剂可以与包含引入到其中的微生物的水相接触，从而达到优异的防腐效力。更特别地，根据本发明的可注射制剂（缩写为“本发明的制剂”）的防腐效力可以表示为：当将105～106个细菌加入到1ml或1g的本发明的制剂中时，在6小时后细菌的数量减少至103～104个以下。除此之外，防腐效力可以表示为：当将105～106个细菌加入到1ml或1g的本发明的制剂中时，在7天后细菌的数量减少至104～105个以下。关于此，所述细菌可以为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌（E.coli）等，而不特别限于此。
当通过本发明达到的防腐效力用真菌表示时，其可以表示为：当将105～106个真菌加入到1mg或1g的本发明的制剂中时，在7天后真菌的数量减少至105～106个以下。除此之外，上述防腐效力可以表示为：当将105～106个真菌加入到1mg或1g的本发明的制剂中时，在7天后真菌的数量减少至103～104个以下。在这种情况下，这种真菌可以为黑曲霉、白色念球菌等，而不特别限于此。
关于此，在非水油相和其中包含微生物的水相之间分配的分配系数‘P’可以成为确定防腐效力的标准。所述分配系数P为通过用在油相中的防腐剂的浓度除以在水相中的防腐剂的浓度计算得到的值。如果分配系数高，则防腐剂在油相中的浓度增加，因此导致难以到达防腐效果。相反地，如果分配系数低，则可以改善在油相与水相之间的分布，从而即使在水相中也会有足够的防腐效果。因此，可以认为分配系数越低，油性制剂对存活于水相的细菌或真菌的防腐效力越高。
这种分配系数可以根据油和/或防腐剂的种类而显著变化。例如，在通过使用中链甘油三酯（MCT）作为油和苯酚作为防腐剂（在本领域中最为常用）测量的分配系数的情况下，测量的分配系数可以为大约13.7，而关于LogP为1.1。这表示存在于水相中的苯酚的浓度仅为存在于油相中的苯酚的浓度的1/13.7，因此造成难以达到所需的防腐效力。
至于不包含用于本发明的亲水性赋形剂的制剂，由于分配系数非常高，亲水性防腐剂在水相中的浓度显著下降。相反地，包含所述亲水性赋形剂的制剂在水相中显示增加的浓度。
根据本发明的多剂量非水油性可注射制剂可以包含亲油性防腐剂和亲水性赋形剂，二者对油具有不同的亲和性，并不会显示亲水性赋形剂与油的相分离。
在亲油性防腐剂与亲水性赋形剂之间发生的相分离可以根据用于上述物质组合的材料的种类及其含量而局部地变化。其原因是基于如下的假定：在亲油性防腐剂和亲水性赋形剂的特定组合中，个体组分的固有特征可以彼此相互影响。因此，基于如上所述的本发明的整体说明，通过所选物质的反复实验，本领域的技术人员不难合适地确定非相分离的亲油性防腐剂和亲水性赋形剂的含量和含量比。尽管上述的一个实施方式是作为以下对比实施例1提出的，但是本发明的范围不特别限于此。
根据一个优选的实施方式，亲油性防腐剂与亲水性赋形剂的含量比可以根据所使用的材料的种类略有变化。然而，通常考虑到提高的防腐效力的表现，相分离的抑制等，所述含量比范围可以为1:10～10:1（重量比）。
根据一个示例性的实施方式，本发明的可注射制剂可以为包含如下组分的制剂：悬浮在中链甘油三酯（MCT）中的0.1～100mg/ml的hGH，0.1～1.5%w/v的丙二醇和0.1～1%w/v的苯酚。
当然，根据本发明的非水油性可注射制剂可以进一步包含相关领域内已知的其它组分。
有益效果
根据本发明的非水油性可注射制剂不显示相分离，是稳定的，并且展示非常高的防腐效力。因此，本发明的制剂可以有效地用作可注射制剂，特别地，多剂量型非水油性可注射制剂。
具体实施方式
在下文中，将通过下面的实施例详细地描述本发明的优选实施方式，然而，本发明的范围不特别限于这些实施例。
参考欧洲药典和美国药典进行评价防腐效力的方法，同时在多种细菌和真菌中集中注意具有高的存活特征的金黄色葡萄球菌和黑曲霉。
确认用于药物的典型防腐剂是否展现防腐效力的实验参照防腐效力测试（PETs）。这种PET是在将微生物加入到包含防腐剂的制剂中以达到每1ml或1g的该制剂105～106微生物之后，测定微生物个体的数量随时间的变化。PETs在欧洲药典（EP5.1.3抗微生物防腐效力（EP5.1.3Efficacy ofAntimicrobial Preservation））和美国药典T（USP51抗微生物效力测试（USP51Antimicrobial Effectiveness Testing））中进行了代表性地说明。
从下面的实施例和对比实施例中将更加详细地理解本发明。
对比例1：用于测量由防腐剂引起的相稳定性的测试
实施实验以确认在按照预定的存储条件将制剂存储在5℃下数天的情况下制剂是否分离为油相和水相。实验结果示于下面的表1中。在下表中，含量是用wt%（w/v）的单位表示的。
[表1]
与防腐剂一起的相稳定性
Figure BDA00002913599700071
如在上表1中所示，相分离根据丙二醇和防腐剂的浓度而变化，因此说明，发生相分离的组分组成不适合用于可注射制剂。
对比例2：通过将疏水性防腐剂加入到非水油性制剂中的防腐效力
在本实验中，防腐剂的防腐效力是在将可注射制剂中常用的防腐剂（例如，苯酚、甲酚、苯甲醇、三氯丁醇等）单独用于MCT油中的情况下测定的。
更特别地，在将防腐剂溶解在作为非水性油的MCT中之后，根据欧洲药典（'EP'）和/或美国药典（'USP'）中的测试方法，在下面的表2中所列的条件下进行防腐测试。在防腐测试中，微生物的测量是通过膜过滤方法实施的。更特别地，将1×105～1×106CFU/mL的各菌株加入到样品中以达到1%（v/v），接着使样品流经0.45μm的硝酸纤维素滤膜。使用100mL的氯化钠-蛋白胨缓冲液（pH7.0）洗涤滤膜三次。为了细菌培养，将滤膜移至胰蛋白酶解酪蛋白大豆琼脂（Trypticase soy agar）中。另一方面，为了培养真菌，将滤膜移至沙保氏葡萄糖琼脂（Sabouraud dextrose agar）中。在30至35℃下培养细菌，而在20至25℃下培养真菌，分别培养5天。从各自的培养产品中，进行菌株计数并估算其Log下降值。为了适当地进行过滤和稀释，将通过在盐水溶液中溶解表面活性剂（也就是，聚山梨醇酯80）至浓度为10%制备的溶液用作初始稀释的稀释溶液。然后，将稀释溶液稀释1000倍得到均匀的溶液。使用盐水溶液进行进一步的稀释至稀释10倍。在下文中，除非特别指出，根据本发明的测试步骤实施在下面的实施例中的防腐测试。
测试结果分别示于下面的表3和4中。
[表2]
包含仅加入到MCT油中的防腐剂的制剂
制剂编号 油 防腐剂
1 MCT 无
2 MCT 0.5%（w/v）苯酚
3 MCT 1.5%苯甲醇
4 MCT 0.5%间甲酚
5 MCT 0.5%三氯丁醇
[表3]
包含仅加入到MCT油中的防腐剂的制剂的防腐效力（金黄色葡萄球菌）
Figure BDA00002913599700081
[表4]
包含仅加入到MCT油中的防腐剂的制剂的防腐效力（黑曲霉）
Figure BDA00002913599700091
如在上表3和4中所示，对于金黄色葡萄球菌和黑曲霉，与不含防腐剂的制剂相比，包含加入到其中的防腐剂的制剂并没有赋予显著的变化。这些结果说明，与非水性溶液一样，亲油性防腐剂（例如苯酚、甲酚、苯甲醇、三氯丁醇等）在MCT油中没有充分地起到防腐剂的作用。
实施例1：在非水油性制剂中的丙二醇（PG）的效果
进行本实验以确认包含疏水防腐剂和亲水性赋形剂的混合物的制剂的效果。
如在下面的表5所示，将丙二醇适当地与乙醇、苯酚和苯甲醇混合以制备制剂。尽管丙二醇本身与MCT油是不混溶的，但是，如果以适当的相对比与苯酚、苯甲醇、乙醇等混合，它可以是与MCT混溶的。考虑到温度的影响，可以通过选择具有适当的组分组成的两种单独的制剂确定混合比，其中，在所述组成组分下，上述两种制剂可以完全混合，即使将所制备的制剂在5℃下存储数天时也不会变混浊（或浑浊）。
对上述制剂进行防腐测试，以及其测试结果示于表6和7中。
[表5]
包含丙二醇和加入到MCT油中的防腐剂的制剂
制剂编号 油 添加剂（%（w/v））
6 MCT 0.75%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
7 MCT 1%丙二醇（PG）+1.5%苯甲醇
8 MCT 1%丙二醇（PG）+2%乙醇
[表6]
包含丙二醇和加入到MCT油中的防腐剂的制剂的防腐效力（金黄色葡萄球菌）
Figure BDA00002913599700101
N/R：无生长（no recover）
[表7]
包含丙二醇和加入到MCT油中的防腐剂的制剂的防腐效力（黑曲霉）
Figure BDA00002913599700102
N/R：无生长
如上面的表6和7所确认，包含混合有乙醇、苯酚和/或苯甲醇的丙二醇的制剂展示出非常高的防腐效力。其原因被认为是因为丙二醇迁移至微生物相中并在微环境中保持非常高的浓度，因此表现出丙二醇本身的防腐效力。此外，假定如下：随着丙二醇浓度的增加，微环境中的渗透压也升高，此外，由于分配系数的变化导致（防腐剂）浓度的增加，也可能影响上述结果。
实施例2：在非水油性制剂中的其它亲水性赋形剂的防腐效力
除了用聚乙二醇（PEG300）和聚丙二醇（PPG400）代替丙二醇之外，根据如在实施例1中描述的相同步骤进行本实验。
其结果示于下面的表9和10中。
[表8]
包含加入到MCT油中的防腐剂和PEG300等的制剂
制剂编号 油 添加剂（%（w/v））
9 MCT 1%聚乙二醇（PEG300）+0.5%苯酚
10 MCT 1%聚乙二醇（PEG300）+1.5%苯甲醇
11 MCT 1%聚乙二醇（PEG300）+2%乙醇
12 MCT 5%聚丙二醇（PPG400）+0.5%苯酚
[表9]
包含加入到MCT油中的防腐剂和PEG300等的制剂的防腐效力（金黄色葡萄球菌）
Figure BDA00002913599700111
N/R：无生长
[表10]
包含加入到MCT油中的防腐剂和PEG300等的制剂的防腐效力（黑曲霉）
Figure BDA00002913599700121
N/R：无生长
从上面的表9和10中的结果可以确认，包含混合有乙醇、苯酚、苯甲醇等的聚乙二醇的制剂，以及包含混合有苯酚的聚丙二醇的制剂展示非常高的防腐效力。与在实施例1中描述的丙二醇类似，上述的原因被认为如下：随着在微环境中的共溶剂的浓度增加，渗透压增加，此外，由于分配系数的变化，微生物周围的（防腐剂）的浓度增加。
实施例3：包含在非水性油中的缓释型人生长激素中的防腐效力
进行本实验以测试包含人生长激素的延长释放（或缓释）型制剂（SR-hGH）的防腐效力，所述制剂是通过喷雾干燥并且以粉末形式悬浮在MCT中以达到100mg/ml而制备的。
更特别地，将作为表面活性剂的吐温80以相对于缓冲溶液的总重量的0.01wt.%的量加入到5mM的包含以2mg/ml的浓度溶解在其中的人生长激素的磷酸盐缓冲溶液中。将2mg/ml的具有1,000,000分子量的透明质酸钠溶解在上述溶液中以制备最终溶液。将最终溶液以3ml/min的流速加料到喷雾干燥器（Buchi190）中，由此形成超细粒子。关于此，流进喷雾干燥器中的干燥空气的温度为85℃，而形成的超细粒子具有3μm的平均粒径。将5g的包含人生长激素的透明质酸钠超细粒子分散在500ml的包含以10mg/ml的浓度溶解在其中的卵磷脂的乙醇中，由此得到分散液。将分散液加料至喷雾干燥器（Buchi190），由此形成用卵磷脂包覆的且具有7μm的平均粒径的超细粒子。在这种情况下，用于此的添加剂的种类及其含量示于下面的表11中。
[表11]
SR-hGH悬浮制剂
制剂编号 油 超细粒子 添加剂（%（w/v））
13 MCT SR-hGH 无
14 MCT SR-hGH 0.75%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
15 MCT SR-hGH 1%丙二醇（PG）+1.5%苯甲醇
16 MCT SR-hGH 1%丙二醇（PG）+2%乙醇
基于上述描述，在多种微生物中进行测试，以及其结果示于下面的表12至16中。
[表12]
SR-hGH悬浮制剂的防腐效力（金黄色葡萄球菌）
Figure BDA00002913599700131
N/R：无生长
[表13]
SR-hGH悬浮制剂的防腐效力（铜绿假单胞菌）
Figure BDA00002913599700132
N/R：无生长
[表14]
SR-hGH悬浮制剂的防腐效力（大肠杆菌）
Figure BDA00002913599700141
N/R：无生长
[表15]
SR-hGH悬浮制剂的防腐效力（黑曲霉）
Figure BDA00002913599700142
N/R：无生长
[表16]
SR-hGH悬浮制剂的防腐效力（白色念球菌）
Figure BDA00002913599700143
N/R：无生长
从上面的表12至16中，可以看出：与没有包含防腐剂的制剂（制剂13）相比，包含混合有防腐剂的丙二醇的制剂（制剂14-16）展示优异的防腐效力。
实施例4：在除MCT以外的其他油中的防腐效力
进行本实验以确认根据本发明开发的防腐体系是否可以应用于除MCT以外的其他油。如在实施例3中所述，将芝麻油和花生油分别与丙二醇和苯酚混合以制备制剂，依次形成SR-hGH悬浮液。比较各个得到的悬浮液与没有防腐剂的制剂的防腐效力。在这种情况下，用于此的油的种类及添加剂含量示于下面的表17中。
[表17]
包含作为MCT替代物的其它油的制剂
制剂编号 油 超细粒子 添加剂（%（w/v））
17 麻油 SR-hGH 无
18 麻油 SR-hGH 0.75%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
19 花生油 SR-hGH 无
20 花生油 SR-hGH 0.75丙二醇+0.3%苯酚
[表18]
包含作为MCT替换物的其它油的制剂的防腐效力（金黄色葡萄球菌）
Figure BDA00002913599700151
如在上表18中所示，可以确认：由苯酚和丙二醇组成的防腐剂（其在之前的实施例中与MCT混合），在芝麻油和花生油（作为非MCT的非水溶液）中也分别展示优异的防腐效力。
实施例5：随丙二醇浓度变化的防腐效力
如下面的表19所示，在本实施例中，通过将作为亲油性防腐剂的苯酚的浓度固定为0.3%，同时在小于1%的范围内变化丙二醇的浓度来制备制剂。对于制备的制剂，进行防腐测试，以及其结果示于下面的表20中。
[表19]
其中具有变化的丙二醇浓度的SR-HGH悬浮制剂
制剂编号 油 SR-hGH 添加剂（%（w/v））
17 MCT 20mg/ml 0.6%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
18 MCT 20mg/ml 0.7%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
19 MCT 20mg/ml 0.8%丙二醇（PG）+0.3%苯酚
[表20]
其中具有变化的丙二醇浓度的SR-HGH悬浮制剂
Figure BDA00002913599700161
如在上表20所示，可以看出在小于1%的丙二醇浓度范围内展示出优异的防腐效力。
实施例6：在水相中的防腐剂的含量的测量
通过单独将苯酚加入到MCT油中以达到0.5%而制备制剂，同时通过进一步加入聚丙二醇（PPG400）以达到5%而制备另一制剂。然后，在以19:1的比率将油和盐水溶液加料至制剂中并充分混合它们之后，通过HPLC定量各相中包含的苯酚的量以计算分配系数。其结果示于下面的表21中。
[表21]
因加入聚丙二醇而引起的分散系数的变化
Figure BDA00002913599700171
分配系数（P）=油相的苯酚浓度/盐水相的苯酚浓度
如在上表21中所示，没有聚丙二醇的制剂显示出过高的分散系数，因此在盐水相中具有非常低的苯酚浓度。相反地，包含聚丙二醇的制剂在盐水相中展示了相对高的聚丙二醇浓度。因此，可以看出：苯酚（也就是，防腐剂）的浓度在盐水相中增加了，因此提高了油性制剂的防腐效力。
如上所述，在本发明的范围内，在本发明所属领域内的技术人员可以做出多种变化或应用。

Claims (17)

1.一种可注射制剂，其包含：
生理学上有效量的活性成分；
包含所述活性成分的油；
与所述油不会相分离的亲水性赋形剂；和
与所述亲水性赋形剂组合的亲油性防腐剂，
与单独施用所述亲油性防腐剂相比，所述可注射制剂显示更高的防腐效力。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下：当将105～106个细菌加入到1ml或1g的可注射制剂中时，在6小时之后所述细菌为103～104个以下。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下：当将105～106个细菌加入到1ml或1g的可注射制剂中时，在7天之后所述细菌为104～105个以下。
4.根据权利要求2或3所述的制剂，其中，所述细菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或大肠杆菌。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下：当将105～106个真菌加入到1ml或1g的可注射制剂中时，在7天之后所述真菌为105～106个以下。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下：当将105～106个真菌加入到1ml或1g的可注射制剂中时，在7天之后所述真菌为103～104个以下。
8.根据权利要求6或7所述的制剂，其中，所述真菌为黑曲霉或白色念球菌。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述真菌为黑曲霉。
10.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述活性成分为蛋白质或肽药物和透明质酸或其无机盐。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述油为选自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中链甘油三酯（MCT）、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油和红花油中的至少一种或两种以上。
12.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲油性防腐剂为选自苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞、三氯丁醇、乙醇和苯氧乙醇中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲水性赋形剂为选自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、柠檬酸、二甲亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和二甲基乙酰胺（DMA）中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲性油防腐剂的浓度为0.01～20%重量/体积（%（w/v）），而所述亲水性赋形剂的浓度为0.01～20%重量/体积（%（w/v））。
15.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲油性防腐剂与所述亲水性赋形剂的重量比的范围为1:10～10:1。
16.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述可注射制剂为用于多次剂量施用的制剂。
17.根据权利要求1所述的制剂，其中，0.1～100mg/ml的hGH、0.1～1.5%重量/体积（%（w/v））的丙二醇和0.1～1%重量/体积（%（w/v））的苯酚被悬浮在MCT中。
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